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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008 Key words: insufficienza cardiaca, risincronizzazione cardiaca, linee guida @ 2008 ANCE Corresponding author: FRANCESCO ENIA VIA F. LISZT 47 - 90145 PALERMO E-MAIL: FRANCESCOENIA@GMAIL.COM La risincronizzazione cardiaca. IV° Il profilo del paziente candidato Cardiac resynchronization therapy. IV° The appropriate candidates F. Enia UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza cardiaca Le caratteristiche del paziente scompensato candidato alla risincronizzazione (in pratica i criteri di inclusione e di esclusione dei trial clinici specifici) sono: 1. etiologia dello scompenso ischemica e non-ischemica; 2. terapia medica ottimale; 3. classe NYHA III-IV; 4. FE 120 ms; 6. ritmo di base sinusale. CRT is recommended as a treatment option for people with heart failure who fulfil the following criteria: 1. ischemic and non-ischemic severe heart failure; 2. optimal medical therapy; 3. NYHA functional class III and IV; 4. depressed left ventricular function (EF 120 ms; 6. sinus rhythm. Current guidelines for CRT are based on inclusion and exclusion criteria in the large randomized trials that have been performed. (It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it Le principali fonti dalle quali ricavare le indicazioni alla risincronizzazione cardiaca (CRT: cardiac resynchronization therapy), in pratica i criteri di inclusione e di esclusione dei trial clinici specifici, sono: 1. l’update del 2005 delle linee guida dell’American Heart Association/ American College of Cardiology (AHA/ACC) per la diagnosi e la terapia dello scompenso cardiaco cronico nell’adulto (1); 2. le linee guida specifiche del 2005 dalla task force per la diagnosi e la terapia dello scompenso cardiaco della Società Europea di Cardiologia (ECS) (2); 3. le linee guida del 2006 per il trattamento dei pazienti con aritmie ventricolari e la prevenzione della morte improvvisa, frutto della collaborazione dell’AHA/ ACC e della ECS (3); 4. le linee guida del 2007 della task force della ECS per il pacing cardiaco e la CRT (4); l’indicazione alla CRT è trattata in modo più aggiornato e preciso rispetto alle precedenti linee guida del 2005 della task force europea per la diagnosi e la terapia dello scompenso (2); 26 5. le linee guida del 2007 dell’inglese National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE (5). Le caratteristiche del paziente candidato alla CRT sono le seguenti: ETIOLOGIA DELLO SCOMPENSO Uno dei criteri di inclusione nei trial è la presenza di scompenso cardiaco da almeno 6 settimane. La durata media dello scompenso nel COMPANION è 3.5 anni (6) e nel CARE- HF 3.1 anni (7). L’efficacia della CRT è stata dimostrata in tutte le etiologie dello scompenso, schematicamente indicate come ischemica e nonischemica. L’efficacia nei pazienti ischemici sembra minore rispetto ai non-ischemici, probabilmente per la presenza di estese zone di miocardio non vitale che possono interferire con la risincronizzazione e per la evolutività della malattia coronarica che condiziona la prognosi indipendentemente dalla CRT. In una piccola serie di 40 pazienti con scompenso cardiaco e aumento della durata del QRS, i pazienti con pattern diastolico di

iempimento tipo restrittivo non hanno benefici dalla CRT; non migliora il quadro clinico né vi è reverse remodeling (9). TERAPIA MEDICA Il paziente deve essere trattato con terapia medica ottimale, cioè con tutti i farmaci di dimostrata efficacia col dosaggio adeguato. La CRT infatti, in base ai dati attualmente disponibili, va proposta a quei pazienti che restano severamente sintomatici nonostante la terapia ottimale. Non sempre è così: almeno il 70% di pazienti inviati per CRT nei centri nordamericani non è trattato correttamente; dopo l’adeguato rinforzo della terapia, un terzo di questi pazienti non ha più l’indicazione alla CRT (9). CLASSE FUNZIONALE Il paziente deve essere in classe funzionale NYHA III- IV, con scompenso quindi severo nonostante la terapia medica ottimale. La classe IV invero è poco rappresentata nei trial specifici, dal 6% del CARE-HF (7) al 14% del COMPANION (6). Qualche AA ha anche supposto che la CRT nei pazienti in classe IV possa addirittura destabilizzare il quadro clinico, prolungando l’ospedalizzazione e aumentando la mortalità (10). Recentemente sono stati pubblicati i dati del COMPANION sull’outcome (valutato retrospettivamente) del sottogruppo di 217 pazienti in classe IV; nei gruppi CRT e CRT-D, rispetto al gruppo di controllo, aumenta la sopravvivenza libera da eventi (mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione); la mortalità dopo un anno è del 44% nel gruppo con sola terapia medica ottimale; del 36% nel gruppo CRT e del 30% nel gruppo CRT-D (11). Anche i pazienti in classe IV quindi traggono beneficio dalla CRT e dalla CRT-D. E’ interessante la puntualizzazione dell’AHA/ACC (1): la IV classe deve essere “ambulatoriale”, i pazienti cioè pur in IV classe devono poter essere gestiti ambulatoriamente (e i pazienti in classe IV del COMPANION lo erano); in tal modo sono esclusi quei pazienti in IV classe in condizione pre-terminale, ricoverati e obbligati a terapia endovenosa continua (per esempio con inotropi positivi), che non sono formalmente esclusi nelle altre linee guida. Vi sono comunque segnalazioni con piccole casistiche sull’utilità della CRT in pazienti “endstage inotrope-dependent class IV”: 10 pazienti tutti vivi dopo un follow-up maggiore di 1000 giorni; miglioramento clinico in 9 (passaggio alla II-III classe NYHA); trapianto cardiaco in 3 (12). In teoria anche i pazienti asintomatici o poco sintomatici in I e II classe NYHA potrebbero avvantaggiarsi della CRT non tanto per il miglioramento sintomatico quanto per l’ipotetico rallentamento della progressione della malattia. Sono in corso 2 trial clinici randomizzati policentrici, il REVERSE, Resynchronization reverses remo- 27 deling in systolic left ventricular dysfunction (è previsto l’arruolamento di 600 pazienti in I o II classe, etiologia ischemica o non-ischemica, terapia medica ottimale comprendente ACE-inibitore e beta-bloccante, ritmo sinusale, QRS >_ 120 ms, FE _ 130 ms e FE 30 mm/m 2 (superficie corporea) o > 30 mm/m (altezza) (4). DURATA DEL QRS E. Enia La risincronizzazione cardiaca. IV° Il profilo del paziente candidato L’asincronia cardiaca è manifestata dall’aumento della durata del QRS >_ 120ms. La durata media del QRS è 160 ms nel COMPANION (6) e 165 ms nel CARE-HF (7). I pazienti dei trial in genere presentano una morfologia elettrocardiografia da blocco di branca sinistra e molto più raramente (10% dei casi) da blocco di branca destra (6). Le linee guida NICE (5) contemplano una ulteriore caratterizzazione: se il QRS è >_ 150 ms è sufficiente la dimostrazione elettrocardiografica dell’asincronia; se il QRS è compreso tra 120 e 149 ms alla dimostrazione elettrocardiografica occorre aggiungere una dimostrazione ecocardiografica di asincronia. I criteri ecocardiografici, pur se non specificati, sono gli stessi del CARE- HF, da dove le line guida NICE derivano la peculiare tipizzazione elettro/ecocardiografica dell’asincronia (7): 1. ritardo > 140 ms della pre-eiezione aortica; 2. ritardo > 40 ms della sincronia interventricolare; 3. ritardo dell’attivazione della parete posterolaterale del ventricolo sinistro. L’espressione elettrocardiografica dell’asincronia è finora il punto chiave della corretta identificazione del paziente candidato alla CRT e quindi anche della reale cost/effectiveness della procedura. A differenza della terapia medica infatti i costi della CRT si concentrano pressoché totalmente nel momento dell’impianto: in termini di

iempimento tipo restrittivo non hanno benefici dalla<br />

CRT; non migliora <strong>il</strong> quadro cl<strong>in</strong>ico né vi è reverse remodel<strong>in</strong>g<br />

(9).<br />

TERAPIA MEDICA<br />

Il paziente deve essere trattato con terapia medica ottimale,<br />

cioè con tutti i farmaci di dimostrata efficacia col<br />

dosaggio adeguato. La CRT <strong>in</strong>fatti, <strong>in</strong> base ai dati attualmente<br />

disponib<strong>il</strong>i, va proposta a quei pazienti che restano<br />

severamente s<strong>in</strong>tomatici nonostante la terapia ottimale.<br />

Non sempre è così: almeno <strong>il</strong> 70% di pazienti <strong>in</strong>viati<br />

per CRT nei centri nordamericani non è trattato correttamente;<br />

dopo l’adeguato r<strong>in</strong>forzo della terapia, un terzo<br />

di questi pazienti non ha più l’<strong>in</strong>dicazione alla CRT (9).<br />

CLASSE FUNZIONALE<br />

Il paziente deve essere <strong>in</strong> classe funzionale NYHA III-<br />

IV, con scompenso qu<strong>in</strong>di severo nonostante la terapia<br />

medica ottimale.<br />

La classe IV <strong>in</strong>vero è poco rappresentata nei trial specifici,<br />

dal 6% del CARE-HF (7) al 14% del COMPANION<br />

(6). Qualche AA ha anche supposto che la CRT nei<br />

pazienti <strong>in</strong> classe IV possa addirittura destab<strong>il</strong>izzare <strong>il</strong><br />

quadro cl<strong>in</strong>ico, prolungando l’ospedalizzazione e<br />

aumentando la mortalità (10). Recentemente sono stati<br />

pubblicati i dati del COMPANION sull’outcome (valutato<br />

retrospettivamente) del sottogruppo di 217 pazienti<br />

<strong>in</strong> classe IV; nei gruppi CRT e CRT-D, rispetto al gruppo<br />

di controllo, aumenta la sopravvivenza libera da eventi<br />

(mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione); la<br />

mortalità dopo un anno è del 44% nel gruppo con sola<br />

terapia medica ottimale; del 36% nel gruppo CRT e del<br />

30% nel gruppo CRT-D (11). Anche i pazienti <strong>in</strong> classe<br />

IV qu<strong>in</strong>di traggono beneficio dalla CRT e dalla CRT-D.<br />

E’ <strong>in</strong>teressante la puntualizzazione dell’AHA/ACC (1):<br />

la IV classe deve essere “ambulatoriale”, i pazienti cioè<br />

pur <strong>in</strong> IV classe devono poter essere gestiti ambulatoriamente<br />

(e i pazienti <strong>in</strong> classe IV del COMPANION lo<br />

erano); <strong>in</strong> tal modo sono esclusi quei pazienti <strong>in</strong> IV classe<br />

<strong>in</strong> condizione pre-term<strong>in</strong>ale, ricoverati e obbligati a<br />

terapia endovenosa cont<strong>in</strong>ua (per esempio con <strong>in</strong>otropi<br />

positivi), che non sono formalmente esclusi nelle<br />

altre l<strong>in</strong>ee guida. Vi sono comunque segnalazioni con<br />

piccole casistiche sull’ut<strong>il</strong>ità della CRT <strong>in</strong> pazienti “endstage<br />

<strong>in</strong>otrope-dependent class IV”: 10 pazienti tutti vivi<br />

dopo un follow-up maggiore di 1000 giorni; miglioramento<br />

cl<strong>in</strong>ico <strong>in</strong> 9 (passaggio alla II-III classe NYHA);<br />

trapianto cardiaco <strong>in</strong> 3 (12).<br />

In teoria anche i pazienti as<strong>in</strong>tomatici o poco s<strong>in</strong>tomatici<br />

<strong>in</strong> I e II classe NYHA potrebbero avvantaggiarsi<br />

della CRT non tanto per <strong>il</strong> miglioramento s<strong>in</strong>tomatico<br />

quanto per l’ipotetico rallentamento della progressione<br />

della malattia. Sono <strong>in</strong> corso 2 trial cl<strong>in</strong>ici randomizzati<br />

policentrici, <strong>il</strong> REVERSE, Resynchronization reverses remo-<br />

27<br />

del<strong>in</strong>g <strong>in</strong> systolic left ventricular dysfunction (è previsto<br />

l’arruolamento di 600 pazienti <strong>in</strong> I o II classe, etiologia<br />

ischemica o non-ischemica, terapia medica ottimale<br />

comprendente ACE-<strong>in</strong>ibitore e beta-bloccante, ritmo<br />

s<strong>in</strong>usale, QRS >_ 120 ms, FE _ 130 ms e FE 30 mm/m 2<br />

(superficie corporea) o > 30 mm/m (altezza) (4).<br />

DURATA DEL QRS<br />

E. Enia La ris<strong>in</strong>cronizzazione cardiaca. IV° Il prof<strong>il</strong>o del paziente candidato<br />

L’as<strong>in</strong>cronia cardiaca è manifestata dall’aumento della<br />

durata del QRS >_ 120ms. La durata media del QRS è<br />

160 ms nel COMPANION (6) e 165 ms nel CARE-HF (7).<br />

I pazienti dei trial <strong>in</strong> genere presentano una morfologia<br />

elettrocardiografia da blocco di branca s<strong>in</strong>istra e molto<br />

più raramente (10% dei casi) da blocco di branca destra<br />

(6). Le l<strong>in</strong>ee guida NICE (5) contemplano una ulteriore<br />

caratterizzazione: se <strong>il</strong> QRS è >_ 150 ms è sufficiente la<br />

dimostrazione elettrocardiografica dell’as<strong>in</strong>cronia; se <strong>il</strong><br />

QRS è compreso tra 120 e 149 ms alla dimostrazione<br />

elettrocardiografica occorre aggiungere una dimostrazione<br />

ecocardiografica di as<strong>in</strong>cronia. I criteri ecocardiografici,<br />

pur se non specificati, sono gli stessi del CARE-<br />

HF, da dove le l<strong>in</strong>e guida NICE derivano la peculiare<br />

tipizzazione elettro/ecocardiografica dell’as<strong>in</strong>cronia (7):<br />

1. ritardo > 140 ms della pre-eiezione aortica; 2. ritardo<br />

> 40 ms della s<strong>in</strong>cronia <strong>in</strong>terventricolare; 3. ritardo dell’attivazione<br />

della parete posterolaterale del ventricolo<br />

s<strong>in</strong>istro.<br />

L’espressione elettrocardiografica dell’as<strong>in</strong>cronia è f<strong>in</strong>ora<br />

<strong>il</strong> punto chiave della corretta identificazione del<br />

paziente candidato alla CRT e qu<strong>in</strong>di anche della reale<br />

cost/effectiveness della procedura. A differenza della terapia<br />

medica <strong>in</strong>fatti i costi della CRT si concentrano pressoché<br />

totalmente nel momento dell’impianto: <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i di

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