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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008 COMPANION (15) per un totale di 1212 pazienti (617 braccio CRT e 595 braccio CRT-D). Nella tabella 2 è mostrato il paragone CRT vs terapia medica ottimale. Gli odds ratio dimostrano una diminuzione significativa delle ospedalizzazioni, della mortalità per tutte le cause e della mortalità cardiaca non improvvisa. Il numero di pazienti da trattare con CRT per evitare una morte è 29 pazienti in 6 mesi (18); in studi con follow-up più prolungati una morte è prevenuta trattando 13 pazienti in 2 anni e 9 pazienti in 3 anni (16). La riduzione della morte improvvisa non è significativa. Questi dati confermano una precedente metanalisi del 2006 che ha valutato l’effetto della sola CRT sulla mortalità in pazienti scompensati (21). Sono stati considerati 5 trial clinici randomizzati per un totale di 2371 pazienti (MUSTIC, MUSTIC-AF, MIRACLE, COMPANION e CARE-HF). La CRT da sola riduce significativamente del 29% la mortalità per ogni causa, con una riduzione assoluta della mortalità del 3.8%. In particolare, per quanto riguarda la causa, la CRT riduce del 38% la morte dovuta a progressione dello scompenso (6.7 vs 9.7%) ma non riduce la morte cardiaca improvvisa (6.4% vs 5.9%). Nella tabella 3 è mostrato il paragone CRT-D vs terapia medica ottimale. Gli odds ratio dimostrano una diminuzione significativa delle ospedalizzazioni, della mortalità globale e della morte improvvisa. La riduzione della mortalità cardiaca non improvvisa non è significativa. Le analisi coincidono dunque sulla diminuzione delle ospedalizzazioni e della mortalità globale, cioè sugli endpoint primari del COMPANION e del CARE-HF. C’è una divergenza (che non stupisce considerando la complessità del problema) su end point secondari come la mortalità cardiaca non improvvisa e la morte improvvisa. In base ai dati del terzo paragone (CRT vs CRT-D), alcuni AA sostengono l’opportunità di associare sempre il defibrillatore al CRT (22): nel gruppo CRT-D infatti vi è una più bassa incidenza di morte cardiaca non improvvisa (12.8% vs 17.1%) e di morte improvvisa (2.9% vs 7.8%). In realtà il trial COMPANION (sui cui dati si basa questo terzo paragone) permette di valutare in modo significativo soltanto differenze tra CRT vs pazienti con terapia medica ottimale e differenze tra CRT-D vs pazienti con terapia medica ottimale; i risultati ottenuti da queste due comparazioni sono a favore sia della CRT sia della CRT-D per quanto riguarda l’endpoint principale, cioè la combinazione di mortalità da ogni causa più ospedalizzazioni. L’eventuale vantaggio dell’associazione sistematica del defibrillatore alla CRT non può essere valutato comparando la CRT-D ai pazienti in terapia medica ottimale bensì comparando la CRT-D alla CRT semplice. Infatti il gruppo di controllo della CRT-D deve essere il gruppo col miglior trattamento disponibile (cioè la CRT con terapia medica ottimale) e non un gruppo con un trattamento del quale è nota la minor efficacia (nel nostro caso la sola terapia medica 24 pur se ottimale). In altri termini, se la CRT determina una riduzione del 30% della mortalità rispetto alla terapia medica e se si vuole dimostrare l’ipotesi che la CRT- D determina una ulteriore riduzione della mortalità (per esempio di un altro 5%) per rilevare tale evento è necessario disegnare un trial molto più numeroso del trial che ha dimostrato la riduzione di mortalità del 30%; molto più numeroso e quindi molto più costoso. Il COMPANION non è stato disegnato con la potenza adeguata per poter rilevare differenze significative tra CRT e CRT-D. I dati che si riferiscono al terzo paragone non sono quindi sufficientemente sicuri, poiché derivano dal solo COMPANION. La mortalità può dunque essere espressa in modi diversi: la mortalità da ogni causa e la mortalità specifica cardiologica (che a sua volta può essere la morte per progressione dello scompenso e la morte improvvisa). C’è una gerarchia degli end-point in ordine all’affidabilità di informazione: 1. la mortalità da ogni causa; 2. la mortalità specifica (nel nostro caso quella cardiologica); 3. eventi clinici non fatali (per esempio infarto miocardico, stroke ecc.); 4. sintomi, segni e misure paracliniche (23). Perché in questi trial è stata scelta la mortalità da ogni causa come endpoint primario (pur se combinato con l’ospedalizzazione)? I motivi sono i seguenti: 1. anche se la valutazione della morte specifica per malattia è teoricamente preferibile, non sempre è facile identificare con accuratezza la causa della morte (per esempio, la morte improvvisa è considerata sinonimo di morte aritmica ma non tutte le morti improvvise sono aritmiche; la morte da progressione dello scompenso, da disfunzione meccanica, può essere rapida, entro pochi minuti, ma non aritmica; viceversa, la morte aritmica può anche non essere improvvisa); la morte per tutte le cause è un’alternativa senza rischio di bias nella classificazione etiologica; basta soltanto sapere che il paziente è morto e quando l’evento è accaduto; 2. lo studio della morte per tutte le cause può intercettare insospettati effetti letali dei trattamenti; 3. in gruppi selezionati (per esempio pazienti con scompenso in classe NYHA III-IV) è verosimile che, nel breve periodo di tempo nel quale si svolge la sperimentazione, la maggior parte delle morti avvenga per motivi cardiovascolari; c’è una certa sovrapposizione quindi tra mortalità da ogni causa e mortalità cardiaca, a differenza di quanto accade negli studi osservazionali di lunga durata; 4. è probabile che le morti per motivi non cardiova-
scolari si suddividano equamente tra i due gruppi selezionati dalla randomizzazione; 5. la valutazione della mortalità specifica cardiovascolare viene pur sempre esplorata come endpoint secondario; in questo caso le discrepanze con l’endpoint primario vanno valutate con prudenza. Il problema comunque è comune ad altre sperimentazioni ed è oggetto di discussioni. BIBLIOGRAFIA 1. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T et al. Multisite stimulation in cardiomyopathies (MUSTIC). Effect of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001; 344: 873-80. 2. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL et al. Multisite Insync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE). Double-blind, randomized controlled trial of cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845-53. 3. Hasan A, Abraham WT. Cardiac resynchronization treatment of heart failure. Annu Rev Med 2007; 58: 63-74. 4. Lozano I, Bocchiardo M, Achtelik M et al. Impact of biventricular pacing on mortality in a randomized crossover study of patients with heart failure and ventricular arrhythmias (VENTAK CHF/CONTAK CD). Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23: 1711-2. 5. Molhoek SG, Bax JJ, Van Erven L et al. QRS duration and shortening to predict clinical response to cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27: 308-13. 6. Gerber TC, Nishimura RA, Holmes DR et al. Left ventricular and biventricular pacing in congestive heart failure. Mayo Clin Proc 2001; 76: 803-12. 7. Rajagopalan N, Suffoletto MS, Tanabe M et al. Right ventricular function following cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2007; 100: 1434-6. 8. Fruhwald FM, Fahrleitner-Pammer A, Berger R et al. Early and sustained effects of cardiac resynchronization therapy on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with moderate to severe heart failure and cardiac dyssynchrony. Eur Heart J 2007; 28: 1592-7. 9. Wasserman K, Sun XG, Hansen JE. Effect of biventricular pacing on the exercise pathophysiology of heart failure. Chest 2007; 132: 250-61. 10. Molhoek SG, Bax JJ, Bleeker GB et al. Long-term follow-up of cardiac resynchronization therapy in patients with end- 25 E. Enia La risincronizzazione cardiaca. III° I benefici stage heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 701-7. 11. Jansen AHM, van Dantzig J, Bracke F et al. Improvement in diastolic function and left ventricular filling pressure induced by cardiac resynchronization therapy. Am Heart J 2007; 153: 843-9. 12. St John Sutton M, Plappert T, Hilpisch KE et al Sustained reverse left ventricular structural remodeling with cardiac resynchronization at one year is a function of etiology. Circulation 2006; 113: 266-72. 13. Yu CM, Bleeker GB, Fung JW et al. Left ventricular reverse remodeling but not clinical improvement predicts longterm survival after cardiac resynchronization therapy. Circulation 2005; 112: 1580-6. 14. Vanderheyden M, Mullens W, Delrue L et al. Myocardial gene expression in heart failure patients treated with cardiac resynchronization therapy. JACC 2008; 51: 129-36. 15. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J et al. Comparison of medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure (COMPANION). Cardiac resynchronisation therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350: 2140-50. 16. Cleland J, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure (CARE-HF). N Engl J Med 2005; 352: 1539- 49. 17. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E et al. Longer term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure. CARE-HF trial extension phase. Eur Heart J 2006; 27: 1928-32. 18. Mc Alister FA, Ezekowitz J, Hooton N et al. Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction. A systematic review. JAMA 2007; 297: 2502-14. 19. Auricchio A, Metra M, Gasparini M et al. Long-term survival of patients with heart failure and ventricular conduction delay treated with cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol, 2007; 99: 232-8. 20. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). NICE technology appraisal guidance 120. Cardiac resynchronisation therapy for the treatment of heart failure. May 2007. Http://guidance.nice.org.uk. 21. Rivero-Ayerza M, Theuns D, Garcia-Garcia HM et al. Effects of cardiac resynchronization therapy on overall mortality and mode of death. A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2006; 27: 2682-8. 22. Friedewald VE, Boehmer JP, Kowal RC et al. The editor’s roundtable. Cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2007; 1145-52. 23. Lubsen J, Kirwan BA. Combined endpoints: can we use them? Stat Med 2002; 21: 2959-70.
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