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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
COMPANION (15) per un totale di 1212 pazienti
(617 braccio CRT e 595 braccio CRT-D).
Nella tabella 2 è mostrato il paragone CRT vs terapia
medica ottimale. Gli odds ratio dimostrano una diminuzione
significativa delle ospedalizzazioni, della mortalità
per tutte le cause e della mortalità cardiaca non improvvisa.
Il numero di pazienti da trattare con CRT per evitare
una morte è 29 pazienti in 6 mesi (18); in studi con
follow-up più prolungati una morte è prevenuta trattando
13 pazienti in 2 anni e 9 pazienti in 3 anni (16).
La riduzione della morte improvvisa non è significativa.
Questi dati confermano una precedente metanalisi del
2006 che ha valutato l’effetto della sola CRT sulla mortalità
in pazienti scompensati (21). Sono stati considerati
5 trial clinici randomizzati per un totale di 2371
pazienti (MUSTIC, MUSTIC-AF, MIRACLE, COMPANION
e CARE-HF). La CRT da sola riduce significativamente
del 29% la mortalità per ogni causa, con una riduzione
assoluta della mortalità del 3.8%. In particolare, per
quanto riguarda la causa, la CRT riduce del 38% la
morte dovuta a progressione dello scompenso (6.7 vs
9.7%) ma non riduce la morte cardiaca improvvisa
(6.4% vs 5.9%).
Nella tabella 3 è mostrato il paragone CRT-D vs terapia
medica ottimale. Gli odds ratio dimostrano una
diminuzione significativa delle ospedalizzazioni, della
mortalità globale e della morte improvvisa. La riduzione
della mortalità cardiaca non improvvisa non è significativa.
Le analisi coincidono dunque sulla diminuzione delle
ospedalizzazioni e della mortalità globale, cioè sugli
endpoint primari del COMPANION e del CARE-HF. C’è
una divergenza (che non stupisce considerando la complessità
del problema) su end point secondari come la
mortalità cardiaca non improvvisa e la morte improvvisa.
In base ai dati del terzo paragone (CRT vs CRT-D),
alcuni AA sostengono l’opportunità di associare sempre
il defibrillatore al CRT (22): nel gruppo CRT-D infatti vi
è una più bassa incidenza di morte cardiaca non
improvvisa (12.8% vs 17.1%) e di morte improvvisa
(2.9% vs 7.8%). In realtà il trial COMPANION (sui cui
dati si basa questo terzo paragone) permette di valutare
in modo significativo soltanto differenze tra CRT vs
pazienti con terapia medica ottimale e differenze tra
CRT-D vs pazienti con terapia medica ottimale; i risultati
ottenuti da queste due comparazioni sono a favore sia
della CRT sia della CRT-D per quanto riguarda l’endpoint
principale, cioè la combinazione di mortalità da ogni
causa più ospedalizzazioni. L’eventuale vantaggio dell’associazione
sistematica del defibrillatore alla CRT non
può essere valutato comparando la CRT-D ai pazienti in
terapia medica ottimale bensì comparando la CRT-D
alla CRT semplice. Infatti il gruppo di controllo della
CRT-D deve essere il gruppo col miglior trattamento
disponibile (cioè la CRT con terapia medica ottimale) e
non un gruppo con un trattamento del quale è nota la
minor efficacia (nel nostro caso la sola terapia medica
24
pur se ottimale). In altri termini, se la CRT determina
una riduzione del 30% della mortalità rispetto alla terapia
medica e se si vuole dimostrare l’ipotesi che la CRT-
D determina una ulteriore riduzione della mortalità (per
esempio di un altro 5%) per rilevare tale evento è
necessario disegnare un trial molto più numeroso del
trial che ha dimostrato la riduzione di mortalità del
30%; molto più numeroso e quindi molto più costoso.
Il COMPANION non è stato disegnato con la potenza
adeguata per poter rilevare differenze significative tra
CRT e CRT-D. I dati che si riferiscono al terzo paragone
non sono quindi sufficientemente sicuri, poiché derivano
dal solo COMPANION.
La mortalità può dunque essere espressa in modi
diversi: la mortalità da ogni causa e la mortalità specifica
cardiologica (che a sua volta può essere la morte
per progressione dello scompenso e la morte improvvisa).
C’è una gerarchia degli end-point in ordine all’affidabilità
di informazione:
1. la mortalità da ogni causa;
2. la mortalità specifica (nel nostro caso quella cardiologica);
3. eventi clinici non fatali (per esempio infarto miocardico,
stroke ecc.);
4. sintomi, segni e misure paracliniche (23).
Perché in questi trial è stata scelta la mortalità da ogni
causa come endpoint primario (pur se combinato con
l’ospedalizzazione)?
I motivi sono i seguenti:
1. anche se la valutazione della morte specifica per
malattia è teoricamente preferibile, non sempre è
facile identificare con accuratezza la causa della
morte (per esempio, la morte improvvisa è considerata
sinonimo di morte aritmica ma non tutte le
morti improvvise sono aritmiche; la morte da progressione
dello scompenso, da disfunzione meccanica,
può essere rapida, entro pochi minuti, ma
non aritmica; viceversa, la morte aritmica può
anche non essere improvvisa); la morte per tutte le
cause è un’alternativa senza rischio di bias nella
classificazione etiologica; basta soltanto sapere
che il paziente è morto e quando l’evento è accaduto;
2. lo studio della morte per tutte le cause può intercettare
insospettati effetti letali dei trattamenti;
3. in gruppi selezionati (per esempio pazienti con
scompenso in classe NYHA III-IV) è verosimile che,
nel breve periodo di tempo nel quale si svolge la
sperimentazione, la maggior parte delle morti
avvenga per motivi cardiovascolari; c’è una certa
sovrapposizione quindi tra mortalità da ogni causa
e mortalità cardiaca, a differenza di quanto accade
negli studi osservazionali di lunga durata;
4. è probabile che le morti per motivi non cardiova-