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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
rapporto VE/VCO2 ecc.) che esplorano la gittata cardiaca
in corso di sforzo, la massima capacità anaerobica
sostenibile, il volume sistolico e il mismatch ventilazione/perfusione.
Questo miglioramento è maggiore nei
pazienti più gravi.
Gli effetti positivi durano nel tempo (2, 10).
L’effetto immediato della CRT è legato a modificazioni
emodinamiche precoci indipendenti dal reverse remodeling,
soprattutto alla riduzione della pressione di riempimento
del ventricolo sinistro; per l’effetto a distanza è
necessario il processo di reverse remodeling che si perde
se la CRT cessa (11).
Il remodeling del ventricolo sinistro è caratterizzato
dalla progressiva dilatazione/distorsione della cavità e
dalla riduzione della capacità contrattile. La CRT corregge
il remodeling, arrestandone le alterazioni strutturali
e fisiopatologiche, attraverso un processo di reverse
remodeling, testimoniato da una persistente riduzione
dei diametri e dei volumi telesistolico e telediastolico (è
considerata significativa una riduzione >_ 10% del volume
telesistolico). Il reverse remodeling avviene più frequentemente
nei pazienti con scompenso cardiaco da
etiologia non-ischemica e si mantiene in un follow-up
di 12 mesi (12); ha un forte valore prognostico, predicendo
una più bassa incidenza di morte ed eventi cardiaci
(predittività che invece manca ad altri parametri
come classe NYHA, 6 minute walking test, score della
qualità di vita) (13). Il remodeling è legato alla downregulation
dell’espressione di geni che regolano la contrattilità
cardiaca, attraverso la produzione di proteine
contrattili, peptidi natriuretici e sostanze che modulano
il metabolismo del calcio; il reverse remodeling è legato
all’upregulation degli stessi geni (14).
2. Effetti della risincronizzazione su endpoint hard.
I trial COMPANION e CARE-HF.
Due trial randomizzati, il COMPANION Comparison of
medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure
(15) e il CARE-HF The effect of cardiac resynchronization
on morbidity and mortality in heart failure (16), hanno
dimostrato un evidente beneficio anche per endpoint
hard. L’endpoint principale in entrambi gli studi è un
obiettivo combinato: la mortalità da tutte le cause più
22
le ospedalizzazioni (per tutte le cause nel COMPANION,
per eventi cardiovascolari maggiori nel CARE-HF). In
entrambi gli studi la mortalità da sola (per tutte le
cause, cardiaca e improvvisa) costituiva anche un
endpoint secondario, analizzato separatamente.
La scelta dell’obiettivo principale combinato, frequente
nei trial clinici, è legata alla necessità di raggiungere
un numero adeguato di pazienti che assicuri al trial la
potenza statistica necessaria per dimostrare l’obiettivo
con gli errori prefissati (probabilità del 5% di un risultato
falsamente positivo e del 10% di un risultato falsamente
negativo). La difficoltà del tema è testimoniata
dal fatto che dal 1999 al 2005 tutti i trial clinici policentrici
sulla CRT hanno arruolato poco più di 4000 pazienti
(termine di paragone possono essere i trial sulle statine
che hanno arruolato più di 80.000 pazienti). La scelta
dell’obiettivo combinato comporta la necessità
metodologica, per mantenere invariati gli errori prefissati,
di inserire, nel calcolo preliminare della dimensione
del campione, una variabile legata alla correlazione
tra gli elementi dell’end point. Lo svantaggio principale
dell’obiettivo combinato è che i singoli elementi sono
considerati equivalenti nell’analisi senza che venga
vagliata l’importanza per il paziente di ciascun elemento;
la morte o l’ospedalizzazione sono eventi ovviamente
diversi per il paziente ma per l’analisi hanno lo stesso
peso. I componenti dell’obiettivo inoltre possono essere
insidiosamente divergenti: se nel gruppo col trattamento
muoiono più pazienti ma se ne ricoverano di
meno, la somma degli eventi combinati può essere
paragonabile (o addirittura migliore) rispetto al gruppo
di controllo; può sfuggire in tal modo l’aumento di
mortalità col trattamento (da qui la necessità che i sin-
Anno Pazienti
CONTAK-CD (4) 2000 582
MUSTIC SR (1) Multisite stimulation in cardiomyopathies 2001 58
MIRACLE (2) Multicenter InSync randomized clinical evaluation 2002 524
COMPANION (15) The comparison of medical therapy, pacing and
defibrillation in heart failure
CARE-HF (16) The effect of cardiac resynchronization on morbidity
and mortality in heart failure
Tabella 1: Principali trial clinici sulla CRT
2004 1520
2005 813
goli elementi degli obiettivi combinati vengano scomposti
e analizzati anche separatamente).
Il COMPANION (supportato dalla Guidant) pubblicato
nel 2004, ha arruolato in 128 centri statunitensi
1520 pazienti con scompenso cardiaco, da etiologia
ischemica o non-ischemica, in classe NYHA III-IV, con FE
_ 120 ms. Questi pazienti sono
stati randomizzati in 3 gruppi: 308 pazienti con sola
terapia medica ottimale; 617 con terapia medica ottimale
e CRT e 595 con terapia medica ottimale e CRT