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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008 nabili ai benefici degli ACE-inibitori e dei beta-bloccanti e si sommano a questi, deve essere ben conosciuta dai cardiologi nei suoi punti assodati e in quelli ancora non chiari. E’ lo scopo di questa rassegna che si articola in 5 parti: 1. sincronia cardiaca e asincronia; 2. impianto della CRT; 3. benefici; 4. profilo del candidato alla procedura; 5. defibrillatore impiantabile associato alla CRT e valutazioni cost-effectiveness. SINCRONIA e ASINCRONIA Il cuore, per poter funzionare adeguatamente, ha bisogno del coordinamento successivo delle sue parti, con sincronia per esempio tra atri e ventricoli (atrioventricolare), tra i due ventricoli (interventricolare) e nella sequenza di contrazione del ventricolo sinistro (intraventricolare). La disfunzione ventricolare sinistra è causa di asincronia. L’asincronia (soprattutto quella intraventricolare) a sua volta genera ulteriore disfunzione contribuendo al remodeling, cioè alla riorganizzazione sempre più inefficace della struttura e della funzione cardiaca con progressiva dilatazione/distorsione della cavità e riduzione della capacità contrattile. In alcuni segmenti la contrazione è precoce (con pressione ancora bassa, senza che avvenga eiezione) mentre in altri è ritardata (fronteggiando uno stress più alto e determinando uno stiramento paradosso dei segmenti che si sono contratti precocemente). Le conseguenze sono: movimento paradosso del setto interventricolare e ritardo dell’attivazione della parete posterolaterale del ventricolo sinistro (nel caso più frequente); ridistribuzione del flusso miocardico; metabolismo regionale miocardico non uniforme; comparsa (o accentuazione) di insufficienza mitralica; alterazione del pattern di riempimento dei ventricoli; declino della performance sistolica; riduzione del dP/dT e della frazione d’eiezione (FE) del ventricolo sinistro; utilizzo inefficiente dell’energia miocardia con aumento dello stress parietale del ventricolo sinistro (1). E’ possibile distinguere un’asincronia elettrica e una meccanica. La correlazione elettro-meccanica, apparentemente ovvia (i fenomeni elettrici precedono quelli meccanici e l’asincronia elettrica porta all’asincronia meccanica), è in realtà problematica. 1. Asincronia elettrica. L’asincronia elettrica (criterio di selezione dei pazienti nei trial specifici) è espressa dall’aumento della durata del complesso QRS (il cui valore normale è _ 120ms. L’aumento di durata del QRS è correlato alla severità della disfunzione ventricolare sinistra: si trova nell’8% dei pazienti scompensati con funzione sistolica ventricolare sinistra conservata, nel 24% dei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra lieve e nel 38% dei pazienti con disfunzione moderata/severa (6, 7). In pazienti scompensati, una insufficienza mitralica moderata o severa si trova nell’8% dei pazienti con QRS < 120 ms e nel 20 % di quelli con QRS >_ 120 ms (8). La durata del QRS ha valore prognostico: in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra la mortalità dopo 45 mesi è del 34% se il QRS è < 120 ms e del 49% se il QRS è > 120 ms (9). Nel registro italiano, The italian network on congestive heart failure registry, in una serie ambulatoriale di 5517 pazienti con scompenso cardiaco, i pazienti con blocco di branca sinistra hanno, dopo un anno, una più alta mortalità da ogni causa (16.1% vs 10.5%) e un rischio maggiore di morte improvvisa (7.3% vs 4.9%) (10). Anche in soggetti sani, senza diagnosi di cardiopatie, i disturbi di conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistra e blocco di branca destra) con iperdeviazione assiale sinistra sono associati con una elevata morbilità e mortalità cardiovascolare (11). Nel 10% circa dei pazienti dei trial specifici l’aumento della durata del QRS ha la morfologia del blocco di branca destra. C’è differenza tra blocco di branca destra e blocco di branca sinistra? Nei pazienti scompensati, entrambi i blocchi di branca sono ugualmente predittivi di mortalità (12). Con mapping elettro-anatomico tridimensionale è stato dimostrato che l’entità del ritardo di attivazione e quindi l’asincronia del ventricolo sinistro nei pazienti con scompenso cardiaco è simile in caso di blocco di branca sinistra e di blocco di branca destra; il profilo clinico ed emodinamico invece è peggiore nei pazienti con blocco di branca destra (13). 2. Asincronia meccanica. Poiché la durata del QRS non predice la risposta alla CRT (14) e un terzo circa di pazienti si rivela a posteriori non-responder nonostante la CRT sia stata correttamente applicata (15), gli studiosi hanno spostato la loro attenzione dall’asincronia elettrica a quella meccanica, nella speranza di una migliore selezione dei pazienti. Nei pazienti con scompenso cardiaco l’asincronia meccanica (atrio-ventricolare, interventricolare e intraventricolare), abbastanza curiosamente, non coincide con l’asincronia elettrica: è presente infatti in più di un terzo dei pazienti con durata del QRS normale (16, 17)

ed è assente in un terzo circa di quelli con aumento della durata del QRS (18). Predice eventi cardiaci indipendentemente dalla durata del QRS (19), L’ecocardiografia identifica l’asincronia ventricolare in modo più preciso e completo rispetto all’elettrocardiografia che rivela essenzialmente la sola asincronia interventricolare (20, 21). L’asincronia atrio-ventricolare, secondaria a disfunzione del nodo del seno e/o del nodo atrio-ventricolare, può essere valutata ecocardiograficamente col PW Doppler analizzando il pattern di riempimento del ventricolo sinistro, l’onda E espressione del riempimento ventricolare passivo e l’onda A espressione del riempimento ventricolare secondario alla contrazione atriale. Vi è asincronia atrio-ventricolare se il tempo di riempimento ventricolare (misurato dall’inizio della E alla fine della A) è inferiore al 40% del ciclo cardiaco. La contrazione del ventricolo sinistro avviene in genere 10-20 ms dopo quella del ventricolo destro. Se questo intervallo supera 40 ms vi è asincronia interventricolare, che può essere misurata calcolando col PW Doppler l’intervallo tra la pre-eiezione polmonare (tempo che va dall’inizio del QRS all’inizio dell’eiezione polmonare) e quella l’aortica (tempo che va dall’inizio del QRS all’inizio dell’eiezione aortica). L’asincronia intraventricolare, la più importante tra le varie asincronie, può essere valutata con diversi metodi ecocardiografici, alcuni dei quali complessi e lunghi (20, 22, 23). 1. In M-mode è misurato l’intervallo tra il picco della contrazione settale e il picco della contrazione della parete posteriore; una durata > 130 ms è considerata espressione di asincronia. E’ il metodo più semplice ma non è sempre applicabile, soprattutto se sono presenti discinesie ischemiche. 2. Il tissue Doppler imaging è il metodo più adoperato. E’ possibile misurare le velocità sistoliche di picco in differenti regioni del miocardio, in relazione al QRS; si valutano i timing dei vari segmenti; se c’è sincronia (per esempio tra il setto basale e la parete laterale) le curve si sovrappongono; in caso di asincronia la velocità sistolica di picco tra i due segmenti è ritardata; un ritardo >_ 65 ms è considerato espressione di asincronia. In genere vengono valutati da 2 a 4 segmenti (settale, laterale, inferiore e anteriore). Questa analisi del movimento miocardico segmentale longitudinale non permette di differenziare il movimento da contrazione attiva di un segmento vitale dal movimento passivo di uno non vitale, trascinato dai segmenti vicini. 3. Con la tissue synchronization imaging i tempi dei picchi sistolici di velocità, calcolati automaticamente col Doppler tissutale, vengono tradotti in una mappa a colori sovrapposta su una immagine eco 2D del ventricolo sinistro, ove vengono visualizzati in colore verde i segmenti attivati precoce- 13 E. Enia La risincronizzazione cardiaca. I° Sincronia e asincronia mente e in colore rosso quelli attivati tardivamente, senza la necessità di analizzare le curve del Doppler tissutale. 4. Lo strain imaging, a differenza del Doppler tissutale che misura soltanto le velocità, misura l’entità della deformazione miocardica tra due punti nella regione di interesse (la variazione percentuale in lunghezza del miocardio); in tal modo può differenziare meglio (rispetto al Doppler tissutale) il movimento miocardico attivo da quello passivo. 5. E’ possibile quantificare la cinesi segmentale del ventricolo sinistro applicando un nuovo algoritmo tissue speckle-tracking imaging in scala di grigi di routine ottenuta da un’ecocardiografia 2D e calcolando lo strain miocardico in modo non dipendente dall’angolo di incidenza (a differenza del Doppler tissutale). Si ottengono, nel 90% dei pazienti studiati, informazioni sulla deformazione radiale e circonferenziale di tutti i segmenti esplorati, in una proiezione short-axis parasternale; un valore di asincronia radiale speckle-strain > 130 ms predice la risposta alla CRT (24). Non è chiaro ancora se la deformazione miocardica più significativa per caratterizzare l’asincronia sia quella radiale (valutabile con speckle-tracking radial strain, tissue Doppler radial strain o con risonanza magnetica cardiaca) o quella longitudinale (valutabile col Doppler tissutale di routine). 6. Con l’ecocardiografia tridimensionale real time si ottengono informazioni simultanee sul timing della contrazione di molti segmenti del ventricolo sinistro con eccellente risoluzione spaziale. Si calcolano le curve volume-tempo regionali; si comparano i tempi per raggiungere il minimo volume regionale per ogni segmento; l’indice di asincronia sistolica, indicatore di asincronia globale del ventricolo sinistro, è definito come la deviazione standard del tempo necessario per raggiungere il minimo volume regionale per ogni segmento. L’asincronia può essere valutata anche con la risonanza magnetica nucleare (25) che attualmente è considerata il gold standard per l’identificazione e la stima dell’estensione (longitudinale e transmurale) di miocardio cicatriziale post-infartuale non vitale. Un’estesa cicatrice nella regione miocardica posterolaterale è una della cause di non efficacia della CRT, anche in presenza di evidente asincronia. I dati della risonanza magnetica possono essere complementari ai dati ecocardiografici. In una serie di 14 pazienti con cicatrice posterolaterale alla risonanza magnetica, il Doppler tissutale mostrava una significativa asincronia (intervallo tra setto e parete laterale >_ 65 ms), giudicata meritevole di CRT, nel 78% dei casi (11 su 14); tutti gli 11 pazienti sono stati trattati con CRT; 9 erano non-responder dopo 6 mesi (26). La risonanza magnetica dunque aveva identificato correttamente la cicatrice mentre il Doppler tissutale aveva

ed è assente <strong>in</strong> un terzo circa di quelli con aumento<br />

della durata del QRS (18). Predice eventi cardiaci <strong>in</strong>dipendentemente<br />

dalla durata del QRS (19),<br />

L’ecocardiografia identifica l’as<strong>in</strong>cronia ventricolare <strong>in</strong><br />

modo più preciso e completo rispetto all’elettrocardiografia<br />

che rivela essenzialmente la sola as<strong>in</strong>cronia <strong>in</strong>terventricolare<br />

(20, 21).<br />

L’as<strong>in</strong>cronia atrio-ventricolare, secondaria a disfunzione<br />

del nodo del seno e/o del nodo atrio-ventricolare,<br />

può essere valutata ecocardiograficamente col PW<br />

Doppler analizzando <strong>il</strong> pattern di riempimento del ventricolo<br />

s<strong>in</strong>istro, l’onda E espressione del riempimento<br />

ventricolare passivo e l’onda A espressione del riempimento<br />

ventricolare secondario alla contrazione atriale.<br />

Vi è as<strong>in</strong>cronia atrio-ventricolare se <strong>il</strong> tempo di riempimento<br />

ventricolare (misurato dall’<strong>in</strong>izio della E alla f<strong>in</strong>e<br />

della A) è <strong>in</strong>feriore al 40% del ciclo cardiaco.<br />

La contrazione del ventricolo s<strong>in</strong>istro avviene <strong>in</strong> genere<br />

10-20 ms dopo quella del ventricolo destro. Se questo<br />

<strong>in</strong>tervallo supera 40 ms vi è as<strong>in</strong>cronia <strong>in</strong>terventricolare,<br />

che può essere misurata calcolando col PW<br />

Doppler l’<strong>in</strong>tervallo tra la pre-eiezione polmonare<br />

(tempo che va dall’<strong>in</strong>izio del QRS all’<strong>in</strong>izio dell’eiezione<br />

polmonare) e quella l’aortica (tempo che va dall’<strong>in</strong>izio<br />

del QRS all’<strong>in</strong>izio dell’eiezione aortica).<br />

L’as<strong>in</strong>cronia <strong>in</strong>traventricolare, la più importante tra le<br />

varie as<strong>in</strong>cronie, può essere valutata con diversi metodi<br />

ecocardiografici, alcuni dei quali complessi e lunghi<br />

(20, 22, 23).<br />

1. In M-mode è misurato l’<strong>in</strong>tervallo tra <strong>il</strong> picco della<br />

contrazione settale e <strong>il</strong> picco della contrazione<br />

della parete posteriore; una durata > 130 ms è<br />

considerata espressione di as<strong>in</strong>cronia. E’ <strong>il</strong> metodo<br />

più semplice ma non è sempre applicab<strong>il</strong>e, soprattutto<br />

se sono presenti disc<strong>in</strong>esie ischemiche.<br />

2. Il tissue Doppler imag<strong>in</strong>g è <strong>il</strong> metodo più adoperato.<br />

E’ possib<strong>il</strong>e misurare le velocità sistoliche di<br />

picco <strong>in</strong> differenti regioni del miocardio, <strong>in</strong> relazione<br />

al QRS; si valutano i tim<strong>in</strong>g dei vari segmenti;<br />

se c’è s<strong>in</strong>cronia (per esempio tra <strong>il</strong> setto basale<br />

e la parete laterale) le curve si sovrappongono; <strong>in</strong><br />

caso di as<strong>in</strong>cronia la velocità sistolica di picco tra<br />

i due segmenti è ritardata; un ritardo >_ 65 ms è<br />

considerato espressione di as<strong>in</strong>cronia. In genere<br />

vengono valutati da 2 a 4 segmenti (settale, laterale,<br />

<strong>in</strong>feriore e anteriore). Questa analisi del<br />

movimento miocardico segmentale longitud<strong>in</strong>ale<br />

non permette di differenziare <strong>il</strong> movimento da<br />

contrazione attiva di un segmento vitale dal movimento<br />

passivo di uno non vitale, trasc<strong>in</strong>ato dai<br />

segmenti vic<strong>in</strong>i.<br />

3. Con la tissue synchronization imag<strong>in</strong>g i tempi dei<br />

picchi sistolici di velocità, calcolati automaticamente<br />

col Doppler tissutale, vengono tradotti <strong>in</strong><br />

una mappa a colori sovrapposta su una immag<strong>in</strong>e<br />

eco 2D del ventricolo s<strong>in</strong>istro, ove vengono visualizzati<br />

<strong>in</strong> colore verde i segmenti attivati precoce-<br />

13<br />

E. Enia La ris<strong>in</strong>cronizzazione cardiaca. I° S<strong>in</strong>cronia e as<strong>in</strong>cronia<br />

mente e <strong>in</strong> colore rosso quelli attivati tardivamente,<br />

senza la necessità di analizzare le curve del<br />

Doppler tissutale.<br />

4. Lo stra<strong>in</strong> imag<strong>in</strong>g, a differenza del Doppler tissutale<br />

che misura soltanto le velocità, misura l’entità<br />

della deformazione miocardica tra due punti nella<br />

regione di <strong>in</strong>teresse (la variazione percentuale <strong>in</strong><br />

lunghezza del miocardio); <strong>in</strong> tal modo può differenziare<br />

meglio (rispetto al Doppler tissutale) <strong>il</strong><br />

movimento miocardico attivo da quello passivo.<br />

5. E’ possib<strong>il</strong>e quantificare la c<strong>in</strong>esi segmentale del<br />

ventricolo s<strong>in</strong>istro applicando un nuovo algoritmo<br />

tissue speckle-track<strong>in</strong>g imag<strong>in</strong>g <strong>in</strong> scala di grigi di<br />

rout<strong>in</strong>e ottenuta da un’ecocardiografia 2D e calcolando<br />

lo stra<strong>in</strong> miocardico <strong>in</strong> modo non dipendente<br />

dall’angolo di <strong>in</strong>cidenza (a differenza del<br />

Doppler tissutale). Si ottengono, nel 90% dei<br />

pazienti studiati, <strong>in</strong>formazioni sulla deformazione<br />

radiale e circonferenziale di tutti i segmenti esplorati,<br />

<strong>in</strong> una proiezione short-axis parasternale; un<br />

valore di as<strong>in</strong>cronia radiale speckle-stra<strong>in</strong> > 130 ms<br />

predice la risposta alla CRT (24). Non è chiaro<br />

ancora se la deformazione miocardica più significativa<br />

per caratterizzare l’as<strong>in</strong>cronia sia quella<br />

radiale (valutab<strong>il</strong>e con speckle-track<strong>in</strong>g radial stra<strong>in</strong>,<br />

tissue Doppler radial stra<strong>in</strong> o con risonanza magnetica<br />

cardiaca) o quella longitud<strong>in</strong>ale (valutab<strong>il</strong>e col<br />

Doppler tissutale di rout<strong>in</strong>e).<br />

6. Con l’ecocardiografia tridimensionale real time si<br />

ottengono <strong>in</strong>formazioni simultanee sul tim<strong>in</strong>g della<br />

contrazione di molti segmenti del ventricolo s<strong>in</strong>istro<br />

con eccellente risoluzione spaziale. Si calcolano<br />

le curve volume-tempo regionali; si comparano<br />

i tempi per raggiungere <strong>il</strong> m<strong>in</strong>imo volume regionale<br />

per ogni segmento; l’<strong>in</strong>dice di as<strong>in</strong>cronia<br />

sistolica, <strong>in</strong>dicatore di as<strong>in</strong>cronia globale del ventricolo<br />

s<strong>in</strong>istro, è def<strong>in</strong>ito come la deviazione standard<br />

del tempo necessario per raggiungere <strong>il</strong> m<strong>in</strong>imo<br />

volume regionale per ogni segmento.<br />

L’as<strong>in</strong>cronia può essere valutata anche con la risonanza<br />

magnetica nucleare (25) che attualmente è considerata<br />

<strong>il</strong> gold standard per l’identificazione e la stima dell’estensione<br />

(longitud<strong>in</strong>ale e transmurale) di miocardio<br />

cicatriziale post-<strong>in</strong>fartuale non vitale. Un’estesa cicatrice<br />

nella regione miocardica posterolaterale è una della<br />

cause di non efficacia della CRT, anche <strong>in</strong> presenza di<br />

evidente as<strong>in</strong>cronia. I dati della risonanza magnetica<br />

possono essere complementari ai dati ecocardiografici.<br />

In una serie di 14 pazienti con cicatrice posterolaterale<br />

alla risonanza magnetica, <strong>il</strong> Doppler tissutale mostrava<br />

una significativa as<strong>in</strong>cronia (<strong>in</strong>tervallo tra setto e parete<br />

laterale >_ 65 ms), giudicata meritevole di CRT, nel 78%<br />

dei casi (11 su 14); tutti gli 11 pazienti sono stati trattati<br />

con CRT; 9 erano non-responder dopo 6 mesi (26). La<br />

risonanza magnetica dunque aveva identificato correttamente<br />

la cicatrice mentre <strong>il</strong> Doppler tissutale aveva

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