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Giornale
Italiano di
Cardiologia
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Italian
Journal of
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Cardiology
Periodico trimestrale
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Anno 6, Numero 1
Dicembre 2007 - marzo 2008
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S. Pede
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Res1984; 18:555-60
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Philadelphia, PA:WB Saunders, 1980: 778-817.
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Indice
Editoriale
Il management della malattia coronarica stabilizzata
P. Teoni, C. Fernandez Pag. 4
Forum virtuale
Cardiologia Molecolare
P. Teoni, C. Fernandez Pag. 6
La risincronizzazione cardiaca
C.F. Pag. 9
La risincronizzazione cardiaca
I° Sincronia e asincronia
F. Enia Pag. 11
La risincronizzazione cardiaca
II° Impianto e ottimizzazione del sistema
F. Enia Pag. 16
La risincronizzazione cardiaca
III° I benefici
F. Enia Pag. 21
La risincronizzazione cardiaca
IV° Il profilo del paziente candidato
F. Enia Pag. 26
La risincronizzazione cardiaca
V° Defibrillatore e CRT. Analisi cost-effectiveness
F. Enia Pag. 32
Stenosi valvolare aortica nell’anziano: quando intervenire? L’opinione del cardiologo clinico
G. Sicari Pag. 38
Malattia di Uhl: caso clinico ed implicazioni medico-legali
E. Borruso, S. Asciutto, F. Manzella, M. Piccioni, R. Orlando, G. Andolina, M. Caruso, S. Briganò, S. Angileri, E. Hoffmann Pag. 40
La cardiopatia ipertensiva: metodologia valutativa in ambito medico legale previdenziale
S. Castaldo, A. Piccioni, D. Cullia Pag. 44
Stress, lavoro e malattie cardiovascolari: problematiche medico-legali
S. Castaldo, A. Piccioni, V. Ramagli Pag. 49
Vino, cuore ed endotelio
C. Poli, C. Fernandez, A. Panconesi, N. Mondani Pag. 52
Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche
in pazienti con infezione da HIV trattata con farmaci antiretrovirali
R. Manfredi Pag. 59
RASSEGNA BIBLIOGRAFICA
European Heart Journal Pag. 72
Il solo massaggio cardiaco è ottimale nei pazienti in arresto cardiaco?
La mobilizzazione delle cellule staminali del midollo osseo può ridurre il danno ischemico
Pag. 73
nelle sindromi coronariche acute? Pag. 74
RECENSIONI
Patologie cardiovascolari e attività fisica Pag. 76
Cardiopatie congenite dell’adulto Pag. 76
MINI TEST
Il cardiologo ed il medico di fronte alla urgenza nelle sindromi coronariche acute Pag. 77
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
EDITORIALE
Il management
della malattia coronarica stabilizzata
P. Teoni, C. Fernandez
Il New England Journal of Medicine ha recentemente dedicato particolare attenzione ai
comportamenti dei medici di fronte alla malattia coronarica stabilizzata ed ha chiesto ai lettori
di esprimere il loro parere sul sito www.nezim.otg dando il voto ad una delle tre possibilità
terapeutiche li proposte.
L’articolo inizia con la premessa che in molti casi, in soggetti con età superiore a 60 anni,
di sesso maschile, ipertesi, obesi e diabetici, il curante ha da scegliere fra tre modelli decisionali
ugualmente validi anche se diversi.
Partiamo dai dati iniziali: il nostro paziente ha 65 anni ed è in terapia da circa 5 anni.
Assume 25 mg al giorno di idroclorotiazide; 500 mg di metformina due volte al di. La sua
pressione è di 130/80 mmHg, il suo body-mass index è di 32 e l’emoglobina glicosilata è
di mg 7,5%. Il nostro paziente soffre di stenocardia da sforzo anche lieve ed i vari esami
effettuati hanno confermato la diagnosi di ischemia miocardica diffusa, multivasale, con
discreto deficit del ventricolo sinistro.
Quale è il più corretto trattamento di questo paziente?
Le tre possibilità sono:
1) terapia medica ed attento regime di vita;
2) idem più intervento coronarico per cutaneo (PCI)
3) terapia medica più bay-pass (CABG)
Ferma restando l’attenzione al corretto regime di vita ed alla terapia, la seconda ipotesi è
quella del PCI. Ricordiamo che è un paziente con lesioni multivasali (70%) a carico della
coronaria sinistra discendente e che la circonflessa è parzialmente calcificata. Il PCI nei soggetti
con patologia multivasale, sia diabetici che no, non ha dato nel tempo buoni risultati,
sia per quanto attiene alla sintomatologia soggettiva (qualità di vita) che per la riduzione
della mortalità.
Il CABG a questa età non è esente dal rischio operatorio! resta quindi quale indicazione
marginale.
Non dimentichiamo che l’emoglobina glicosilata è di mg 7,5%, ed è indice di inadeguato
controllo del metabolismo glicemico.
Analogo risconto vale per l’assetto lipidico e per il peso corporeo: questi valori potrebbero
migliorare con la dieta, l’attività fisica e con miglior dosaggio della metformina (2g al di
se la funzionalità renale lo consente). La terapia potrebbe essere integrata con statine e sartani,
aspirina, betabloccanti e nitroderivati. La rivascolarizzazione dovrà essere presa in considerazione
solo se non si otterranno i risultati sperati. Questa, che è una delle risposte al
quesito, è quella formulata da Salim Yusuf ed Ernest Fallen!
Di parere un po’ diverso è Robert Harrington il quale dopo aver esaminato con molta
attenzione il caso in esame, si fa forte delle conclusioni alle quali è pervenuto lo studio COU-
RAGE, i cui risultati non mostrano alcun beneficio dal PCI per quanto attiene ai due endpoint:
morte ed infarto miocardio; mentre è marcato il miglioramento della qualità della
vita in coloro che sono stati sottoposti al PCI. In effetti Harrington dice (ed è anche il nostro
parere) che la buona compliance alla terapia medica aggressiva, impone sforzi erculei difficili
da ottenere nella pratica medica corrente specie per lungo tempo !
Tutto poi si complica nel momento in cui dobbiamo decidere se e quali stent medicati
4

andranno usati, perché nel diabetico lo stent a rilascio farmacologico graduale non sempre
da i risultati migliori. Comunque anche in questi pazienti bisognerà integrare la terapia con:
aspirina e clopidogrel, indefinitamente, con il rischio quindi di episodi emorragici; il parere
del nostro autore è comunque deciso (the best opinion) per lo stent sulla coronaria discendente
anteriore sinistra.
Il terzo Autore è Robert Guyton che con attento approfondimento scientifico ripercorre le
possibilità utili a frenare l’evoluzione dell’aterosclerosi e della patologia coronarica e concorda
anche lui sulla difficile valutazione del rischio beneficio nei confronti delle tre strategie:
terapia medica, PCI, CABG. A tal proposito cita i risultati dell’Arterial Revascularization
Therapies Study (ARTS) e dello Stent or Surgery Trial (SOS). La difficoltà di giudizio circa la
migliore scelta comportamentale è potenziata dalla patologia coronarica, se multivasale e
se siamo in presenza di alterato metabolismo glucidico ed obesità. L’altro elemento da valutare
è certamente la presenza di deficit vascolare multifocale, con malattia dei tre vasi con
stenosi uguale o inferiore al 50%, in soggetti con funzione “ibernata” e area iperfusa più o
meno ampia. Le sue conclusioni, fermo restando il dubbio metodico alla base del razionale,
conducono ad intesa terapia medica e CABG capaci insieme di migliorare anche la funzione
ventricolare.
Commento personale: Tre grandi cardiologi hanno espresso i loro pareri in merito ad un
problema che per noi “cardiologi del territorio” è molto frequente!
Non mi pare che le indicazioni siano nitide, tanto meno assolute; forse era da aggiungere
che, in ogni caso, è solo e soltanto la diretta conoscenza del paziente che ci potrà consentire
la “migliore” scelta. Il paziente va vissuto e solo dopo ciò potremo dargli l’aiuto di
cui ha bisogno e che lui desidera, anche dopo averlo informato dei rischi benefici.
Richiamandosi alle linee guida 2007 della European Society of Cardiology (ESC) in collaborazione
con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), al lontano ma
ancora importante studio CASS riteniamo che vi siano evidenze nel multivascolare a intervento
di rivascolarizzazione chirurgica coronarica.
Tale conclusione si basa sull’analisi di diversi studi di paragone, come gli studi BARI,
CAPRI, EAST e RITA che hanno evidenziato nel follow up prolungato (in alcuni casi superiore
a 7 anni) sopravvivenza superiore nel gruppo di pazienti diabetici sottoposti a by pass.
Ovviamente da Cardiologi del Territorio valgono le raccomandazioni per una prevenzione
secondaria molto attenta e cronica.
Si invitano tutti i lettori del Giornale Italiano di Cardiologia Pratica/Italian Journal
of Practice Cardiology a far pervenire il loro parere sull’argomento inviando
un e-mail a: segreteria@ancecardio.it le risposte saranno pubblicate sul nostro
Sito e sul prossimo numero del Giornale.
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Editoriale: Il management della malattia coronarica stabilizzata

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
FORUM VIRTUALE
Cardiologia Molecolare
Molecular Cardiology
Luigi D’Andrea, Carlo Fernandez, Vittorio Panetta
Ai lettori del Giornale Italiano di Cardiologia Pratica dell’ANCE
…”Bisogna avere un caos dentro di se per partorire una stella danzante”
F. Nietzsche – “Also sprach Zarathustra. Ein buch fur alle und keine“.
Adelphi Ed. S.p.a. Milano XXVI Ed. Ottobre 2005.
... "Nessuno accende una lucerna e la mette in luogo nascosto sotto il moggio, ma
sopra il lucerniere, perché quanti entrano vedano la luce" ... Luca, 11 ,33
Alcuni di noi si sono chiesti se è giunto il momento di pensare in termini di “cardiologia
molecolare” non quale speculazione scientifico-filosofica ma entità pratica, con particolare
riferimento alla funzione della struttura delle molecole coinvolte nella fisiologia e
nella regolazione farmacologica delle proprietà elementari del cuore, ipotizzando che la
molecola base che costituisce il farmaco cardioattivo, da noi utilizzato per agire sull’attività
cardiaca, possa interferire anche sulla catena molecolare a vari livelli. Questo
campo di esplorazione, in futuro, potrebbe essere molto utile per il cardiologo clinico che
opera sul territorio e che è a diretto contatto con il paziente, specie oggi, fase in cui la
patologia cardiovascolare e la terapia cardiaca hanno caratteristiche peculiari.
Il punto di vista del Biologo molecolare
La patologia, lo stato di malattia, descrive l’alterazione di uno stato di
omeostasi che è un equilibrio dinamico fra le parti di un sistema organizzato,
che per “esistere” deve utilizzare, o per meglio dire, essere capace di
trasformare l’energia in maniera costruttiva e ordinata. L’omeostasi di un
individuo “sano” è, quindi, quella che gli permette di essere ben strutturato
e ben organizzato, cioè compatibile con la vita, ed è la risultante di
più stati o “strati” di omeostasi che concorrono, si intersecano e si regolano
per il mantenimento del “sistema” uomo. È importante però precisare
che ognuno di questi stati di omeostasi, rappresentano diversi livelli di
strutturazione, più complessi via via che dalla funzione fisiopatologica si
perviene alla regolazione dell’interazione fra le molecole. In questa ottica,
le malattie cardiovascolari, così come tutte le patologie, possono essere
descritte come l’alterazione di uno stato di benessere, con evidenza dei
sintomi riscontrati, e questo è un primo livello; o come l’alterazione della
funzione fisiologica a cui l’organo è deputato (diverse alterazioni definiscono
altrettante specifiche patologie), e questo è un secondo livello; oppure,
infine, come alterazione di molecole chiave che determinano quella
funzione, e questo rappresenta un terzo livello di conoscenza.
La medicina classica, così come noi la conosciamo, è ferma al secondo
livello di conoscenza delle patologie.
Il cardiologo cura i propri pazienti con i dettami della medicina classica,
cercando, con i mezzi che ha a disposizione, di ripristinare l’equilibrio fisiologico
(omeostasi) dell’organo malato. Di fatto, i farmaci agiscono su funzioni
“sane” dell’organo o dell’organismo, potenziandone la funzione
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L. D’Andrea, C. Fernandez, V. Panetta Forum Virtuale: Cardiologia Molecolare
depressa o eliminando fattori di stress o di rischio. Questo modo di fare medicina è ovviamente
ottimo, ci ha permesso di curare molteplici patologie, ma con qualche sostanziale differenza,
grazie all’avvento della medicina molecolare. La cardiologia molecolare fa parte della medicina
molecolare. La sostanziale differenza fra la medicina classica e la medicina molecolare è la
ricerca di questa ultima della causa molecolare che determina la patologia e che quindi si pone
alla base dell’alterazione fisiopatologica dell’organo, che appare, in questa ottica, solo come la
conseguenza. È giusto, allora, correlare la cardiologia molecolare con la ricerca della causalità
delle patologie cardiovascolari in termini di difetti genetici, ma, a mio avviso, è poco probabile
che i farmaci utilizzati attualmente nella loro cura, possano perturbare o modificare il difetto
genetico o il genoma in generale: saremmo, allora, tutti dei mutanti! Piuttosto le conoscenze
genetiche possono aiutarci a trovare nuovi farmaci più specifici, che mirino alla causa, o a programmare
modelli di terapia genica, laddove siano fattibili.
Il sequenziamento del genoma umano è stato un’importante conquista della conoscenza
molecolare del corpo umano. Il genoma di ognuno di noi codifica tutte le strutture e tutte le
funzioni di cui abbiamo bisogno per crescere, svilupparci, vivere e riprodurci. È come dire:
“dal materiale grezzo non si può prescindere…”. Del resto, come spiegare che due individui
cresciuti nella stessa famiglia, e quindi sottoposti agli stessi fattori di rischio, possano sviluppare
l’uno una patologia cardiovascolare e l’altro no, se non con una differenza nei geni di
entrambi? Ciò ha portato a descrivere le patologie come la maggior parte dei fenomeni naturali,
cioè attraverso una curva gaussiana, in cui alle due estremità ci sono solo cause genetiche
o ambientali, e nel mezzo c’è tutta la variabilità che scaturisce dall’interazione dell’una e
dell’altra. Le malattie cardiovascolari ne sono un tipico esempio: esistono malattie cardiache
ad eziogenesi solo genetica che vanno dai fenomeni di dismofismo strutturale e funzionale
dell’apparato cardiaco, a malattie genetiche monofattoriali, a trasmissione mendeliana, che
sono però molto rare, cosi come quelle ad eziogenesi solo ambientale, come le cardiopatie
virali o batteriche. Il vero target, però, della cardiologia molecolare riguarda tutte quelle
patologie cardiovascolari che rappresentano la maggiore causa di morbilità e mortalità nei
Paesi Occidentali. I tradizionali fattori di rischio, come l'ipercolesterolemia, l'ipertensione, il
diabete, il fumo e l'obesità non rendono tuttavia ragione di tutti i casi di queste malattie.
Quale è, allora, l'anello mancante? La risposta è l'ereditarietà, o meglio la predisposizione
genetica ad acquisire un tipo di patologia cardiovascolare, piuttosto che un’altra. Gli stessi
fattori di rischio, inoltre, possono essere causati da difetti genetici che definiscono, a loro
volta, una specifica predisposizione genetica. È importante precisare che la predisposizione
genetica, può essere ereditata oppure no, o anche parzialmente ereditata, definendo solo la
possibilità di realizzarsi di una particolare caratteristica fisica (fenotipo malato). Il modo in cui
questa capacità potenziale viene sviluppata, dipende non solo dalle interazioni con altri geni
e i loro prodotti, ma anche da influenze ambientali e da eventi casuali di sviluppo (biologici,
sociali, culturali). Lo scopo principale della cardiologia molecolare è proprio quello di far luce
sui geni che determinano una predisposizione ad acquisire quella specifica patologia cardiovascolare.
I vantaggi che si possono ottenere sono notevoli:
1) a parità di fattore di rischio ambientale, per esempio, si potrebbe discriminare un paziente
con fattori genetici predisponenti una patologia cardiovascolare rispetto ad un altro
individuo che non ne ha, ed avviarlo ad un programma che ne minimizzi al massimo le
conseguenze;
2) una stessa patologia cardiovascolare potrebbe avere cause genetiche diverse ed essere
curata diversamente;
3) conoscendo la causa molecolare della patologia cardiovascolare o dei fattori di rischio che
la determinano, si possono progettare farmaci specifici diretti a correggere il fenotipo;
4) si potrebbe correggere il difetto genetico con la terapia genica che eliminerebbe il fattore
di rischio principale.
Alcuni importanti risultati si sono già raggiunti, ma molti altri devono essere compiuti per un
loro reale utilizzo nella pratica clinica del cardiologo. È certo, che nel prossimo futuro, il cardiologo,
dovrà, sempre più, far riferimento a queste conoscenze e annoverare fra le sue prescrizioni
anche quelle di un consulto genetico e di analisi genetiche mirate.
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Il punto di vista del Fisiologo clinico cardiovascolare
Per cardiologia molecolare si intende lo studio, la descrizione della struttura e delle funzioni
delle molecole coinvolte nella fisiologia e nella regolazione farmacologia delle proprietà elementari
del cuore (cronotropismo, dromotropismo, batmotroprismo, inotropismo).
Sono oggetto di studio:
a) le proteine contrattili e del citoscheletro del miocardio (actina, miosina, tubulina, desmina, etc.)
b) le molecole endoteliali e pericardiche. Dovranno essere valutate la loro formula chimica strutturale,
i gruppi funzionali, le caratteristiche biofisiche delle molecole.
c) I farmaci cardioattivi: Digitale, Diuretici, ACE inibitori, ARA, Antiaggreganti ed Anticoagulanti,
Calcio antagonisti, Ipolipemizzanti, Ansiolitici ed Antidepressivi.
Sarà necessario valutare la loro formula chimica e strutturale con rilievo per i gruppi funzionali
ed effettuare un esame comparativo con le strutture molecolari costitutive del cuore.
Il punto di vista del Cardiologo Clinico
Per cardiologia clinico-molecolare si intende lo studio del farmaco o più precisamente l’analisi
della molecola base da cui esso è costituito; non relativamente al "sintomo" ma rispetto alle
mutazioni che questo può indurre sulla struttura miocardica e secondariamente sull’alterata
funzione o sull’evento causa della malattia.
E' difficile accettare ciò per noi che da molti anni (50 e più) curiamo le malattie cardiache
avendo quale obiettivo primario la riduzione o la scomparsa del sintomo (ipertensione, patologia
delle coronarie, scompenso cardiaco) etc.
L’ipotesi molecolare potrebbe divenire nel tempo un modello utile per valutare il rapporto
diretto o mediato sulla funzione organica, non solo in termini correttivi (riduzione dei valori
pressori; scomparsa dell'angor; della dispnea; correzione del cronotropismo; del l'aggregazione)
etc. ma funzionali.
Questa tesi qui esposta si avvicina alla "utopia", almeno per ora, ma è possibile che sarà il cardiologo
clinico colui che potrà più in la guidare la ricerca partendo dall'anello terminale del processo
patologico. La componente genetica dell'individuo gioca un ruolo fondamentale nei confronti
dell' ambiente, dei fattori di rischio ed in altre parole, su tutto ciò che alla fine "causa" la
malattia.
Poter agire modificando la componente genetica, anche poco (cellule staminali ed altro!)
potrà rendere l'individuo meno aperto alla malattia o con malattia in corso modificarne l'andamento.
Quanto abbiamo in atto a disposizione (farmaci) può aiutarci a percepire azioni e reazioni non
legate o dipendenti solo e soltanto dalla correzione della sintomatologia ? meditare su tutto ciò
potrà staccarci dall' attuale rapporto sintomo-farmaci.
E' possibile che le molecole che utilizziamo oggi, specie le nuove, quelle più complesse,
abbiano anche la capacità di agire sull'assetto genetico di per se, o marginalmente, dando
comunque inizio al processo terapeutico con azione sulla genomica dell'individuo.
Il cardiologo clinico è colui che è a più diretto contatto con il paziente e potrà percepire
l'evento "molecolare" sulla malattia al di la della risoluzione sintomatologica e nel lungo tempo
di osservazione che la patologia "cronica" gli concede!
Le domande che facciamo ai lettori sono:
1) Quale è il peso della biologia molecolare nel contesto globale della scienza cardiovascolare,
rispetto ai problemi diagnostici, terapeutici e bioetici?
2) Esiste un rapporto costante e definito tra struttura molecolare del farmaco e le modificazioni
fisiopatologiche indotte dai processi morbosi cardiovascolari?
3) Quali difetti genetici noti riconosci utili per contribuire alla diagnosi e terapia delle malattie
cardiovascolari?
Restiamo in attesa delle risposte dei nostri lettori!
8

La risincronizzazione cardiaca
Cardiac resynchronization
Ai nostri lettori,
questo numero del Giornale Italiano di Cardiologia Pratica/Italian Journal of Practice
Cardiology offre ai lettori una rassegna sulla risincronizzazione cardiaca (CRT: cardiac
resynchronization therapy) o stimolazione biventricolare, terapia non farmacologica che,
quando applicata correttamente nel paziente scompensato, determina un beneficio paragonabile
ai benefici degli ACE-inibitori e dei beta-bloccanti e cumulabile con questi.
La rassegna, curata da Francesco Enia (associate editor del Giornale Italiano di
Cardiologia pratica, direttore dell’UO Cardiologia 2 dell’AO “V. Cervello” di Palermo e
responsabile del Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza
cardiaca) è divisa in 5 parti autonome. In ognuna delle parti è articolata la risposta
a differenti domande.
In che cosa consiste l’asincronia ventricolare e in che modo agisce la CRT?
In alcuni pazienti con severa disfunzione del ventricolo sinistro, attraverso la stimolazione
elettrica transvenosa dei due ventricoli, si cerca di risincronizzare alcune asincronie correlate
allo scompenso stesso (ne sono espressione e lo aggravano), correggendo in tal
modo il remodeling ventricolare con un processo di reverse remodeling. E’ interessante rilevare
come nell’identificazione dell’asincronia ventricolare ci sia stato – per così dire – un
iniziale viaggio di andata dall’elettrocardiografia all’ecocardiografia e un recente viaggio
di ritorno dall’Eco all’Ecg.
Come si impianta la CRT?
Secondo le modalità standard dell’impianto transvenoso di un pace-maker, si inserisce
un generatore sottocutaneo collegato a 3 elettrocateteri, uno posizionato in atrio
destro, uno in ventricolo destro e il terzo in una vena posterolaterale tributaria del seno
coronarico, da dove sia possibile stimolare il ventricolo sinistro. La mortalità operatoria
è dello 0.3%.
Nel 10% dei casi l’impianto fallisce in genere per la difficoltà nel cateterizzare il seno
coronarico e nel posizionare in modo ottimale l’elettrodo. Il problema più rilevante della
CRT è che un terzo circa dei pazienti non ne trae vantaggio, nonostante l’impianto sia
stato eseguito a regola d’arte con rispetto dei criteri di selezione. E’ stata fino ad ora
insoddisfacente la ricerca di elementi clinici e/o strumentali che, potendo predire la risposta
(o la non risposta) alla CRT, permettano una migliore selezione dei pazienti.
Quali sono i benefici della CRT?
Ci sono effetti positivi, dimostrati in modo evidente, su endpoint soft: persistenti miglioramenti
clinici (sintomi, capacità d’esercizio, qualità di vita) ed ecocardiografici (incremento
della funzione sistolica, riduzioni delle dimensioni del ventricolo sinistro, riduzione
dell’insufficienza mitralica). Recentemente due trial clinici randomizzati (il COMPA-
NION e il CARE-HF) hanno dimostrato l’efficacia della CRT su endpoint hard (obiettivo
combinato: morte da ogni causa più ospedalizzazioni). I dati sono stati confermati da
review sistematiche: la riduzione delle ospedalizzazioni è del 37% (95% CI: 7-57%); la
riduzione della mortalità per tutte le cause è del 22% (95% CI: 9-33%).
9
E. Enia La risincronizzazione cardiaca

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Come identificare il paziente candidato alla CRT?
Si adoperano in pratica i criteri di inclusione e di esclusione dei trial clinici specifici. Il
paziente deve essere severamente sintomatico (classe NYHA III-IV) per scompenso cardiaco
(di etiologia ischemica o non-ischemica) nonostante la terapia medica ottimale, con
FE ≤ 35%, in ritmo sinusale e con asincronia espressa dalla durata del QRS > 120 ms.
L’indicazione alla CRT è giudicata nelle varie linee guida come una indicazione di classe
I, cioè con evidenza e/o accordo generale che il trattamento possa apportare benefici, è
utile ed efficace.
Bisogna associare sempre un defibrillatore al paziente che ha l’indicazione all’impianto
di CRT? La morte del paziente con scompenso cardiaco può avvenire per progressione
dello scompenso o per aritmia improvvisa. La CRT inverte il remodeling e riduce la mortalità
per pump failure. Il defibrillatore riduce il rischio di morte improvvisa. Teoricamente
CRT e defibrillatore agiscono su meccanismi diversi di morte.
Si confrontano due tattiche:
1. è opportuna l’applicazione sistematica associata di CRT e defibrillatore;
2. in assenza di dati sicuri, considerando anche parametri economici, è opportuno limitare
l’impianto associato soltanto a quei pazienti che, oltre all’indicazione alla CRT,
hanno una indicazione specifica al defibrillatore.
Riteniamo possa essere molto utile questo complesso ed attento lavoro svolto da
Francesco Enia e penso che molti dei nostri lettori saranno a lui molto grati.
Tutte le volte che avremo di fronte un paziente scompensato, severamente sintomatico,
con bassa frazione di eiezione, in ritmo sinusale ma con asincronia del QRS, tutto ciò
malgrado la migliore terapia che noi si possa aver tentato, dovremo prendere in considerazione
di consigliare la CRT per provare a migliorare la sua qualità di vita e dargli non
solo “vita in più ma vita migliore”.
C. F.
10

La risincronizzazione cardiaca.
I° Sincronia e asincronia
Cardiac resynchronization therapy.
I° Synchrony and dyssynchrony
F. Enia
UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo
Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza cardiaca
Molti pazienti con scompenso cardiaco presentano asincronia elettrica e meccanica del ventricolo
sinistro. La risincronizzazione cardiaca (conosciuta anche come stimolazione biventricolare) è una
nuova ed efficace terapia che cerca di migliorare l’efficienza della pompa cardiaca risincronizzando
le asincronie miocardiche riscontrate in questi pazienti. Il remodeling ventricolare è corretto con un
processo di reverse remodeling. L’asincronia elettrica è evidenziata dalla presenza di blocco di branca
con aumento della durata del QRS > 120 ms. L’asincronia meccanica (atrio-ventricolare, interventricolare
e intraventricolare) è evidenziata soprattutto dall’ecocardiografia (in particolare il Doppler
tissutale).
Many patients with heart failure have electrical and mechanical left ventricular dyssynchrony. Cardiac
resynchronization therapy (CRT) is a novel and effective therapy for patients with heart failure. The aim
of CRT (also known as biventricular pacing) is to improve the heart’s pumping efficiency by the resynchronization
of the chambers. The left ventricular remodeling is counterbalanced by a process of reverse remodeling.
Electrical dyssynchrony shows itself as bundle branch block with prolongation of QRS > 120 ms.
Mechanical dyssynchrony (atrioventricular, interventricular and intraventricular) is evidenced by echocardiographic
parameters (predominantly tissue Doppler imaging).
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
Una delle novità più interessanti della ricerca
cardiologia degli ultimi 10 anni riguarda
la risincronizzazione cardiaca (CRT: cardiac
resynchronization therapy), una efficace terapia
non farmacologica, costosa e relativamente
invasiva, con la quale, in alcuni
pazienti con severa disfunzione del ventricolo
sinistro, attraverso la stimolazione elettrica
transvenosa dei due ventricoli, si cerca di
risincronizzare alcune asincronie correlate
allo scompenso stesso (ne sono espressione
e lo aggravano). La CRT (conosciuta anche
come stimolazione biventricolare per la
peculiare stimolazione contemporanea dei
due ventricoli) corregge in tal modo il remodeling
ventricolare con un processo di reverse
remodeling. I benefici, dimostrati in modo
evidente, consistono in persistenti miglioramenti
clinici (sintomi, capacità d’esercizio,
qualità di vita), miglioramenti ecocardiografici
(incremento della funzione sistolica, riduzioni
delle dimensioni del ventricolo sinistro,
riduzione dell’insufficienza mitralica, reverse
remodeling), riduzione delle ospedalizzazioni
e riduzione della mortalità. L’indicazione alla
CRT è giudicata nelle varie linee guida come
una indicazione di classe I, cioè con evidenza
e/o accordo generale che il trattamento
apporta benefici, è utile ed efficace. Il
paziente candidato alla CRT deve essere
severamente sintomatico (classe NYHA III-IV)
per scompenso cardiaco (di etiologia ischemica
o non-ischemica) nonostante la terapia
medica ottimale, con FE 120 ms. Il problema più rilevante
della CRT è che un terzo dei pazienti (dal
15 al 45% nelle varie casistiche) non ne trae
vantaggio, nonostante il successo dell’impianto
e il rispetto dei criteri di selezione. E’
stata fino ad ora insoddisfacente la ricerca di
elementi clinici e/o strumentali che, potendo
predire la risposta (o la non risposta) alla
CRT, permettano una migliore selezione dei
pazienti.
Questa terapia, i cui benefici sono parago-
11
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. I° Sincronia e asincronia
Key words:
insufficienza cardiaca,
asincronia elettrica,
asincronia meccanica,
risincronizzazione
cardiaca
@ 2008 ANCE
Corresponding author:
FRANCESCO ENIA
VIA F. LISZT 47 -
90145 PALERMO
E-MAIL:
FRANCESCOENIA@GMAIL.COM

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
nabili ai benefici degli ACE-inibitori e dei beta-bloccanti
e si sommano a questi, deve essere ben conosciuta
dai cardiologi nei suoi punti assodati e in quelli ancora
non chiari.
E’ lo scopo di questa rassegna che si articola in 5 parti:
1. sincronia cardiaca e asincronia;
2. impianto della CRT;
3. benefici;
4. profilo del candidato alla procedura;
5. defibrillatore impiantabile associato alla CRT e
valutazioni cost-effectiveness.
SINCRONIA e ASINCRONIA
Il cuore, per poter funzionare adeguatamente, ha
bisogno del coordinamento successivo delle sue parti,
con sincronia per esempio tra atri e ventricoli (atrioventricolare),
tra i due ventricoli (interventricolare) e
nella sequenza di contrazione del ventricolo sinistro
(intraventricolare).
La disfunzione ventricolare sinistra è causa di asincronia.
L’asincronia (soprattutto quella intraventricolare) a
sua volta genera ulteriore disfunzione contribuendo al
remodeling, cioè alla riorganizzazione sempre più inefficace
della struttura e della funzione cardiaca con progressiva
dilatazione/distorsione della cavità e riduzione
della capacità contrattile. In alcuni segmenti la contrazione
è precoce (con pressione ancora bassa, senza che
avvenga eiezione) mentre in altri è ritardata (fronteggiando
uno stress più alto e determinando uno stiramento
paradosso dei segmenti che si sono contratti
precocemente). Le conseguenze sono: movimento
paradosso del setto interventricolare e ritardo dell’attivazione
della parete posterolaterale del ventricolo sinistro
(nel caso più frequente); ridistribuzione del flusso
miocardico; metabolismo regionale miocardico non
uniforme; comparsa (o accentuazione) di insufficienza
mitralica; alterazione del pattern di riempimento dei
ventricoli; declino della performance sistolica; riduzione
del dP/dT e della frazione d’eiezione (FE) del ventricolo
sinistro; utilizzo inefficiente dell’energia miocardia
con aumento dello stress parietale del ventricolo sinistro
(1).
E’ possibile distinguere un’asincronia elettrica e una
meccanica. La correlazione elettro-meccanica, apparentemente
ovvia (i fenomeni elettrici precedono quelli
meccanici e l’asincronia elettrica porta all’asincronia
meccanica), è in realtà problematica.
1. Asincronia elettrica.
L’asincronia elettrica (criterio di selezione dei pazienti
nei trial specifici) è espressa dall’aumento della durata
del complesso QRS (il cui valore normale è _ 120ms.
L’aumento di durata del QRS è correlato alla severità
della disfunzione ventricolare sinistra: si trova nell’8%
dei pazienti scompensati con funzione sistolica ventricolare
sinistra conservata, nel 24% dei pazienti con
disfunzione ventricolare sinistra lieve e nel 38% dei
pazienti con disfunzione moderata/severa (6, 7). In
pazienti scompensati, una insufficienza mitralica moderata
o severa si trova nell’8% dei pazienti con QRS <
120 ms e nel 20 % di quelli con QRS >_ 120 ms (8).
La durata del QRS ha valore prognostico: in pazienti
con disfunzione ventricolare sinistra la mortalità dopo
45 mesi è del 34% se il QRS è < 120 ms e del 49% se il
QRS è > 120 ms (9). Nel registro italiano, The italian
network on congestive heart failure registry, in una serie
ambulatoriale di 5517 pazienti con scompenso cardiaco,
i pazienti con blocco di branca sinistra hanno, dopo
un anno, una più alta mortalità da ogni causa (16.1%
vs 10.5%) e un rischio maggiore di morte improvvisa
(7.3% vs 4.9%) (10).
Anche in soggetti sani, senza diagnosi di cardiopatie,
i disturbi di conduzione intraventricolare (blocco di
branca sinistra e blocco di branca destra) con iperdeviazione
assiale sinistra sono associati con una elevata morbilità
e mortalità cardiovascolare (11).
Nel 10% circa dei pazienti dei trial specifici l’aumento
della durata del QRS ha la morfologia del blocco di
branca destra. C’è differenza tra blocco di branca destra
e blocco di branca sinistra? Nei pazienti scompensati,
entrambi i blocchi di branca sono ugualmente predittivi
di mortalità (12). Con mapping elettro-anatomico tridimensionale
è stato dimostrato che l’entità del ritardo
di attivazione e quindi l’asincronia del ventricolo sinistro
nei pazienti con scompenso cardiaco è simile in caso di
blocco di branca sinistra e di blocco di branca destra; il
profilo clinico ed emodinamico invece è peggiore nei
pazienti con blocco di branca destra (13).
2. Asincronia meccanica.
Poiché la durata del QRS non predice la risposta alla
CRT (14) e un terzo circa di pazienti si rivela a posteriori
non-responder nonostante la CRT sia stata correttamente
applicata (15), gli studiosi hanno spostato la loro
attenzione dall’asincronia elettrica a quella meccanica,
nella speranza di una migliore selezione dei pazienti.
Nei pazienti con scompenso cardiaco l’asincronia
meccanica (atrio-ventricolare, interventricolare e intraventricolare),
abbastanza curiosamente, non coincide
con l’asincronia elettrica: è presente infatti in più di un
terzo dei pazienti con durata del QRS normale (16, 17)

ed è assente in un terzo circa di quelli con aumento
della durata del QRS (18). Predice eventi cardiaci indipendentemente
dalla durata del QRS (19),
L’ecocardiografia identifica l’asincronia ventricolare in
modo più preciso e completo rispetto all’elettrocardiografia
che rivela essenzialmente la sola asincronia interventricolare
(20, 21).
L’asincronia atrio-ventricolare, secondaria a disfunzione
del nodo del seno e/o del nodo atrio-ventricolare,
può essere valutata ecocardiograficamente col PW
Doppler analizzando il pattern di riempimento del ventricolo
sinistro, l’onda E espressione del riempimento
ventricolare passivo e l’onda A espressione del riempimento
ventricolare secondario alla contrazione atriale.
Vi è asincronia atrio-ventricolare se il tempo di riempimento
ventricolare (misurato dall’inizio della E alla fine
della A) è inferiore al 40% del ciclo cardiaco.
La contrazione del ventricolo sinistro avviene in genere
10-20 ms dopo quella del ventricolo destro. Se questo
intervallo supera 40 ms vi è asincronia interventricolare,
che può essere misurata calcolando col PW
Doppler l’intervallo tra la pre-eiezione polmonare
(tempo che va dall’inizio del QRS all’inizio dell’eiezione
polmonare) e quella l’aortica (tempo che va dall’inizio
del QRS all’inizio dell’eiezione aortica).
L’asincronia intraventricolare, la più importante tra le
varie asincronie, può essere valutata con diversi metodi
ecocardiografici, alcuni dei quali complessi e lunghi
(20, 22, 23).
1. In M-mode è misurato l’intervallo tra il picco della
contrazione settale e il picco della contrazione
della parete posteriore; una durata > 130 ms è
considerata espressione di asincronia. E’ il metodo
più semplice ma non è sempre applicabile, soprattutto
se sono presenti discinesie ischemiche.
2. Il tissue Doppler imaging è il metodo più adoperato.
E’ possibile misurare le velocità sistoliche di
picco in differenti regioni del miocardio, in relazione
al QRS; si valutano i timing dei vari segmenti;
se c’è sincronia (per esempio tra il setto basale
e la parete laterale) le curve si sovrappongono; in
caso di asincronia la velocità sistolica di picco tra
i due segmenti è ritardata; un ritardo >_ 65 ms è
considerato espressione di asincronia. In genere
vengono valutati da 2 a 4 segmenti (settale, laterale,
inferiore e anteriore). Questa analisi del
movimento miocardico segmentale longitudinale
non permette di differenziare il movimento da
contrazione attiva di un segmento vitale dal movimento
passivo di uno non vitale, trascinato dai
segmenti vicini.
3. Con la tissue synchronization imaging i tempi dei
picchi sistolici di velocità, calcolati automaticamente
col Doppler tissutale, vengono tradotti in
una mappa a colori sovrapposta su una immagine
eco 2D del ventricolo sinistro, ove vengono visualizzati
in colore verde i segmenti attivati precoce-
13
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. I° Sincronia e asincronia
mente e in colore rosso quelli attivati tardivamente,
senza la necessità di analizzare le curve del
Doppler tissutale.
4. Lo strain imaging, a differenza del Doppler tissutale
che misura soltanto le velocità, misura l’entità
della deformazione miocardica tra due punti nella
regione di interesse (la variazione percentuale in
lunghezza del miocardio); in tal modo può differenziare
meglio (rispetto al Doppler tissutale) il
movimento miocardico attivo da quello passivo.
5. E’ possibile quantificare la cinesi segmentale del
ventricolo sinistro applicando un nuovo algoritmo
tissue speckle-tracking imaging in scala di grigi di
routine ottenuta da un’ecocardiografia 2D e calcolando
lo strain miocardico in modo non dipendente
dall’angolo di incidenza (a differenza del
Doppler tissutale). Si ottengono, nel 90% dei
pazienti studiati, informazioni sulla deformazione
radiale e circonferenziale di tutti i segmenti esplorati,
in una proiezione short-axis parasternale; un
valore di asincronia radiale speckle-strain > 130 ms
predice la risposta alla CRT (24). Non è chiaro
ancora se la deformazione miocardica più significativa
per caratterizzare l’asincronia sia quella
radiale (valutabile con speckle-tracking radial strain,
tissue Doppler radial strain o con risonanza magnetica
cardiaca) o quella longitudinale (valutabile col
Doppler tissutale di routine).
6. Con l’ecocardiografia tridimensionale real time si
ottengono informazioni simultanee sul timing della
contrazione di molti segmenti del ventricolo sinistro
con eccellente risoluzione spaziale. Si calcolano
le curve volume-tempo regionali; si comparano
i tempi per raggiungere il minimo volume regionale
per ogni segmento; l’indice di asincronia
sistolica, indicatore di asincronia globale del ventricolo
sinistro, è definito come la deviazione standard
del tempo necessario per raggiungere il minimo
volume regionale per ogni segmento.
L’asincronia può essere valutata anche con la risonanza
magnetica nucleare (25) che attualmente è considerata
il gold standard per l’identificazione e la stima dell’estensione
(longitudinale e transmurale) di miocardio
cicatriziale post-infartuale non vitale. Un’estesa cicatrice
nella regione miocardica posterolaterale è una della
cause di non efficacia della CRT, anche in presenza di
evidente asincronia. I dati della risonanza magnetica
possono essere complementari ai dati ecocardiografici.
In una serie di 14 pazienti con cicatrice posterolaterale
alla risonanza magnetica, il Doppler tissutale mostrava
una significativa asincronia (intervallo tra setto e parete
laterale >_ 65 ms), giudicata meritevole di CRT, nel 78%
dei casi (11 su 14); tutti gli 11 pazienti sono stati trattati
con CRT; 9 erano non-responder dopo 6 mesi (26). La
risonanza magnetica dunque aveva identificato correttamente
la cicatrice mentre il Doppler tissutale aveva

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
evidenziato una significativa asincronia senza distinguere
tra una contrazione attiva e un movimento passivo
del segmento, trascinato dai segmenti vicini.
Lo sforzo fisico ha effetti variabili: in alcuni pazienti
compare un’asincronia non presente a riposo (tra questi
è frequente l’etiologia ischemica), in altri l’asincronia
diminuisce (verosimilmente per il prolungamento dell’attivazione
elettromeccanica di segmenti attivati precocemente
prima dello sforzo), in altri ancora non c’è
differenza tra sforzo e riposo (27).
Nonostante questa abbondanza di dati non c’è consenso
sull’utilizzo dell’ecocardiografia per identificare
l’asincronia cardiaca e predire la risposta alla CRT. Il
trial osservazionale multicentrico PROSPECT (Predictors
of response to cardiac resynchronization therapy) era
stato disegnato proprio per valutare i parametri ecocardiografici
di asincronia e la loro capacità nel predire
la risposta alla CRT (28). Le conclusioni dello studio,
comunicate nel 2007 al congresso della Società
Europea di Cardiologia a Vienna (29) e al congresso
della Heart Failure Society of America a Washington (30)
sono: 1. la durata del QRS rimane il principale criterio
di identificazione di asincronia per la selezione dei
pazienti candidati alla CRT (pur con tutti i limiti rilevati);
2. nessuna stima ecocardiografica di asincronia
meccanica può attualmente migliorare la selezione di
questi pazienti. In conclusione, il criterio elettrocardiografico
di aumento della durata del QRS resta il gold
standard di asincronia, pur con la consapevolezza che
l’ecocardiografia rivela in modo più preciso l’asincronia
meccanica. Come spiegare questo paradosso? I motivi
sono due. Il primo è legato a un eccesso di informazioni
ecocardiografiche che alla fine risulta paralizzante.
La durata del QRS è un criterio semplice e applicabile
da tutti, nonostante i suoi limiti. I criteri ecocardiografici
sono complessi; derivano da studi su popolazioni
piccole e altamente selezionate; la loro analisi è spesso
lunga e strettamente dipendente dall’operatore. E’
improbabile che vengano applicati da tutti. Il secondo
motivo è legato al riscontro sempre più frequente di
asincronia meccanica mediante tecnologie sempre più
raffinate. Kass parla di una “epidemia di asincronia”
(31). In una serie di 90 pazienti con scompenso cardiaco
e FE < 35%, asincronia meccanica ecocardiografica
è stata trovata nel 27% di pazienti con QRS stretto (<
120 ms), nel 60% di pazienti con QRS tra 120 e 150
ms e nel 70% di pazienti con QRS > 150 ms (32). Con
la risonanza magnetica, l’asincronia meccanica è trovata
in quasi tutti i pazienti con scompenso cardiaco e
bassa FE, indipendentemente dalla durata del QRS
(25). L’asincronia inoltre è presente anche nei pazienti
con scompenso diastolico e FE >_ 50% (33,34). E’ probabile
inoltre che il termine “asincronia” venga applicato
a fenomeni diversi: ritardata attivazione di una
regione rispetto a un’altra; contrazione più forte di un
segmento rispetto a un altro, ma con attivazione simultanea,
ecc. La sovrabbondanza di asincronia meccanica
ne fa perdere la capacità discriminante.
14
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
risincronizzazione
cardiaca,
ottimizzazione
non-responder
@ 2008 ANCE
Corresponding author:
FRANCESCO ENIA
VIA F. LISZT 47 -
90145 PALERMO
E-MAIL:
FRANCESCOENIA@GMAIL.COM
La risincronizzazione cardiaca.
II° Impianto e ottimizzazione del sistema
Cardiac resynchronization therapy.
II° Implantation and optimal device
programming
F. Enia
UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo
Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza cardiaca
L’impianto della risincronizzazione cardiaca avviene secondo le modalità standard dell’impianto transvenoso
di un pace-maker, utilizzando 3 elettrocateteri, uno posizionato in atrio destro, uno in ventricolo
destro e il terzo in una vena posterolaterale tributaria del seno coronarico, da dove sia possibile
stimolare il ventricolo sinistro. Alla CRT può essere associato anche l’impianto di un defibrillatore.
Mortalità operatoria: 0.3%. Altre complicanze: 10%. Nel 10% dei casi l’impianto fallisce in genere
per la difficoltà nel cateterizzare il seno coronarico e nel posizionare in modo ottimale l’elettrocatetere.
In un terzo dei pazienti (non-responder) la risincronizzazione non determina alcun beneficio
significativo.
Cardiac resynchronization therapy involves implantation in the upper chest of a pulse generator from
which three lead descend via veins into the heart. It involves simultaneous pacing of both the left and
right ventricle with transvenous right-sided chamber lead placement similar to standard dual-chamber
implantation and transvenous left ventricular lead usually placed via the coronary sinus into a lateral or
posterior branch. A cardioverter-defibrillator function can be included with the pulse generator. The estimate
of peri-operative death associated with CRT was 0.3%. There was a 10 % rate of complications,
similar to those seen in standard pacemaker placement. In 10% of patients there was an implant failure
due to the difficulty in accessing the coronary sinus. Approximately one third of patients are non-responder
with no significant improvement after the implantation.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
1. Impianto della CRT e complicanze
La risincronizzazione cardiaca (CRT: cardiac
resynchronization therapy) è una modalità
di stimolazione elettrica cardiaca che
mira alla ri-sincronizzazione delle asincronie
presenti nella disfunzione del ventricolo sinistro
(quella tra atri e ventricoli, quella tra i
due ventricoli e soprattutto quella intraventricolare)
correggendo in tal modo il remodeling
ventricolare con un processo di reverse
remodeling. Alla CRT può essere associato
l’impianto di un defibrillatore con lo stesso
device (CRT-D). E’ possibile anche impiantare
altri moduli che monitorizzano alcuni
parametri: variazioni della frequenza cardiaca,
impedenza intratoracica (dalla quale si
possono ricavare notizie sui volumi dei fluidi)
e status del livello di attività fisica (1).
16
L’impianto di CRT o di CRT-D avviene
secondo le modalità standard dell’impianto
transvenoso di un pace-maker, utilizzando 3
elettrocateteri (fig. 1). Un elettrocatetere è
posizionato in atrio destro e uno in ventricolo
destro, come in un impianto bicamerale
standard; in tal modo è possibile assicurare
la migliore sequenza di attivazione atrioventricolare,
potendo modificare i parametri
di stimolazione (compreso l’intervallo atrioventricolare).
Un terzo elettrocatetere, sempre
attraverso la stessa via venosa, è posizionato
nel seno coronarico e da qui in una
vena posterolaterale tributaria del seno, da
dove sia possibile stimolare il ventricolo sinistro
(dall’epicardio all’endocardio); in tal
modo, insieme alla sincronia atrio-ventricolare,
possiamo regolare la sincronia interventricolare
e soprattutto correggere l’asin-

Figura 1: L’impianto di CRT avviene secondo le modalità standard
dell’impianto transvenoso di pace-maker, utilizzando
3 elettrocateteri: uno è posizionato in atrio
destro, uno in ventricolo destro, come in un impianto
bicamerale standard; un terzo, sempre attraverso
la stessa via venosa, è posizionato nel seno coronarico
e da qui in una vena posterolaterale tributaria del
seno, da dove sia possibile stimolare il ventricolo sinistro
(dall’epicardio all’endocardio).
cronia intraventricolare causa della ritardata attivazione
in genere della parete posterolaterale del ventricolo
sinistro. Questo terzo elettrocatetere, in caso di
necessità, può anche essere inserito chirurgicamente
sull’epicardio del ventricolo sinistro con una mini-toracotomia
(che comporta anestesia generale e quindi un
significativo aumento della mortalità e delle complicanze).
La CRT è chiamata anche stimolazione biventricolare
in quanto, con cateteri diversi, vengono stimolati
entrambi i ventricoli, il destro dall’endocardio e
il sinistro dall’epicardio.
E’ stata sperimentata anche una stimolazione cosiddetta
triangolare con due elettrocateteri per il ventricolo
destro (uno nell’apice e uno nel tratto di efflusso)
e uno per il ventricolo sinistro (nella posizione standard),
in base all’osservazione che la stimolazione
bifocale del ventricolo destro può migliorare l’asincronia
del ventricolo sinistro, con meccanismi non ancora
chiariti. In una piccola serie di 21 pazienti questa
stimolazione ha determinato una migliore risincronizzazione,
soprattutto della parete anteriore del ventricolo
sinistro (2).
17
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. II° Impianto e ottimizzazione del sistema
La mortalità operatoria dell’impianto transvenoso
della CRT è dello 0.3% (95% CI: 0.1-0.6%) (3).
Le complicanze possono essere perioperatorie (dal
giorno dell’impianto fino ai 7 giorni successivi) e
postoperatorie (dall’ottavo giorno fino al sesto mese).
La frequenza di problemi perioperatori è del 14%;
quella dei postoperatori è del 10%. Alle complicanze
tipiche dell’impianto di un pace-maker (pneumotorace,
emotorace, perforazione cardiaca, ematoma, infezioni,
sindrome della vena cava superiore, stimolazione
diaframmatica, dislocazione dei cateteri ecc.) bisogna
aggiungere la peculiare complicanza costituita
dalla perforazione/dissecazione del seno coronarico
nello 0.4-4% dei casi, in genere risolvibile senza
sequele (il versamento pericardico con tamponamento
è raro) (4). In un follow-up di 11 mesi compaiono
problemi agli elettrocateteri (dislocazione ecc.) nel
6.6% di pazienti e malfunzionamenti del sistema nel
5% (3). Un reintervento si rende necessario nell’8%
dei casi (5).
Nel 10% dei casi l’impianto fallisce in genere per la
difficoltà nel cateterizzare il seno coronarico e nel
posizionare in modo ottimale l’elettrocatetere (punto
cruciale della procedura). E’ necessaria una valutazione
contrastografica preliminare dell’anatomia del seno
coronarico per decelare anomalie del drenaggio venoso,
stenosi o vasi di calibro insufficiente che possano
precludere il successo dell’impianto. Questa anatomia
può essere adeguatamente esplorata anche con la
tomografia computerizzata multislice (6). Talora si
manifestano imprevedibili problemi di sensing e di stimolazione,
nonostante un posizionamento ottimale
degli elettrocateteri. La presenza di fibrillazione atriale
cronica e la dimensione antero-posteriore dell’atrio
sinistro > 4.85 cm predicono l’insuccesso dell’impianto
(7).
Questi dati provengono dai centri che hanno partecipato
ai trial clinici sull’argomento. Come avvicinare
il mondo reale al mondo del trial? E’ necessario pretendere
che l’addestramento dei medici che impiantano
la CRT rispetti una precisa curva di apprendimento
che richiede: 1. l’esecuzione in prima persona di almeno
200 procedure (tra studi elettrofisiologici, procedure
interventistiche e impianti di pace-maker/defibrillatore)
e 2. l’impianto in prima persona di almeno 50
CRT (8). Il rispetto di questa curva d’apprendimento
assicura la stessa probabilità di successo dei trial (vicina
al 90%). L’operatore mantiene la competenza
impiantando almeno 20 CRT ogni anno (8).
2. Ottimizzazione del sistema.
La programmazione iniziale del device comporta
anzitutto la selezione della modalità di pacing (VDD,
DDD, DDDR o VVIR), i limiti superiori e inferiori della
frequenza di stimolazione e, in caso di CRT-D, i trigger
che attivano la terapia antitachicardia.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
E’ stata proposta anche una messa a punto ecocardiografica
del sistema, definita “ottimizzazione”.
La posizione dell’elettrocatetere in seno coronarico è
ottimizzata ricercando la eventuale presenza di cicatrice
e identificando la zona con più tardiva attivazione,
che si trova nel 35% dei casi a livello della parete laterale,
nel 26% a livello della parete anteriore, nel 23%
a livello della parete posteriore e nel 16% a livello della
parete inferiore/settale (9). Il catetere va posizionato
il più vicino possibile a questa zona. E’ un momento
fondamentale della tecnica: la CRT infatti corregge
l’asincronia stimolando proprio la zona con attivazione
spontanea più ritardata per anticiparne la contrazione.
Un catetere posizionato in un punto sbagliato
può teoricamente aggravare l’asincronia.
L’ottimizzazione atrio-ventricolare si ottiene valutando,
col PW Doppler, il pattern di riempimento del ventricolo
sinistro attraverso il flusso transmitralico. Si
saggiano intervalli atrio-ventricolari diversi (80, 120,
140 e 160 ms) e si sceglie l’intervallo che permette il
più lungo tempo di riempimento diastolico completo
prima della contrazione ventricolare. Un intervallo
troppo lungo determina un ridotto riempimento con
fusione dell’onda E con l’onda A; un intervallo troppo
corto determina un ridotto contributo atriale, con
onda A troncata dalla chiusura della mitrale, interrotta
dall’inizio della sistole ventricolare. In genere l’ottimizzazione
si traduce in un intervallo atrio-ventricolare >
140 ms (10).
Per l’ottimizzazione interventricolare si può optare o
per un’attivazione ventricolare simultanea o per una
pre-attivazione di 30 ms di uno dei ventricoli; metà
dei pazienti si avvantaggia della pre-attivazione del
ventricolo sinistro, l’altra metà della pre-attivazione
del ventricolo destro (11). E’ considerato ottimale l’intervallo
che permette la miglior sincronia intraventricolare
testimoniata dalla maggior sovrapposizione
delle curve del Doppler tissutale di due opposte pareti
del ventricolo sinistro (per esempio laterale e settale
in 4-camere o anteriore e inferiore in 2-camere).
Qual è l’entità del vantaggio di una ottimizzazione
atrio-ventricolare e interventricolare “personalizzata”,
ricercando i parametri emodinamicamente più efficaci,
rispetto a una programmazione standard del device
con intervalli fissi (per esempio intervallo atrio-ventricolare
120 ms e attivazione ventricolare simultanea)?
Nei pazienti con parametri ottimizzati, rispetto a quelli
con parametri fissi, si ha un maggior aumento della
gittata sistolica del ventricolo sinistro e, dopo 6 mesi,
è coperta una distanza leggermente più lunga al 6
minute walking test; l’ottimizzazione non riduce la percentuale
di non-responder o l’estensione del reverse
remodeling ventricolare (12). L’ottimizzazione atrioventricolare
e interventricolare produce dunque soltanto
un lieve incremento dei benefici clinici della
CRT; per questo motivo non è eseguita di routine: il
limitato vantaggio clinico non controbilancia il costo e
il tempo richiesto per la procedura. Si opta in genere
18
per una programmazione standard con intervallo
atrioventricolare tra 100 e 120 ms e attivazione interventricolare
simultanea. L’ottimizzazione è tentata soltanto
in caso di non-risposta alla CRT.
La risincronizzazione più utile indotta dalla CRT è
dunque quella intraventricolare che si ottiene col
pacing del ventricolo sinistro. Considerando che i vantaggi
dell’ottimizzazione atrio-ventricolare e interventricolare
sono limitati, possiamo chiederci se, per i
benefici della CRT, sia sufficiente la sola stimolazione
ventricolare sinistra senza pacing destro. Ancora non
c’è una risposta attendibile. Gasparini et al hanno
pubblicato i risultati del trial randomizzato multicentrico
BELIEVE (Bi versus left ventricular pacing: an international
pilot evaluation on heart failure patients with
ventricular arrhythmias) che ha confrontato la stimolazione
biventricolare con la sola stimolazione del ventricolo
sinistro in 69 pazienti seguiti per 12 mesi.
Criteri di selezione: classe NYHA II-IV, FE _ 130 ms e
indicazione di classe I all’impianto di un defibrillatore.
Il miglioramento della FE, la mortalità e la morbilità
sono paragonabili nei 2 gruppi (13). Sono in corso di
svolgimento altri trial: il CONTAK RENEWAL 2,
l’EASYTRACK, il DECREASE-HF e il B-LEFT (Biventricular
versus left univentricular pacing with ICD in heart failure
patients trial).
3. I non-responder.
Un terzo circa dei pazienti (percentuale variabile dal
15 al 45% dei casi) non trae beneficio dalla CRT nonostante
l’impianto sia stato correttamente indicato ed
eseguito a regola d’arte (4). Il mancato miglioramento
è valutato con l’assenza dell’attesa variazione di criteri
soft: qualità di vita, tolleranza alla sforzo, classe
NYHA (miglioramento almeno di una classe), FE
(incremento del 15%), volume telesistolico (riduzione
> 10%) ecc. La quantificazione del fenomeno è resa
complicata dall’aleatorietà del criterio valutativo adoperato
(la percentuale dei non-responder varia molto
se invece della riduzione del 10% si adotta la riduzione
del 15% del volume telesistolico) e dal fatto che
talora può comparire miglioramento clinico (secondario
all’effetto placebo) in assenza di miglioramento dei
parametri ecocardiografici. In effetti manca ancora
una chiara definizione di cosa sia la risposta alla CRT.
In una serie di 100 pazienti consecutivi con CRT,
dopo 6 mesi l’85% era responder (con una riduzione >
10% del volume telesistolico del ventricolo sinistro) e
il 15% non-responder. Tra i due gruppi non vi erano
differenze cliniche ed ecocardiografiche. In un’analisi
multivariata l’unica differenza era la presenza immediata
di risincronizzazione dopo l’impianto e la sua
percentuale rispetto al totale delle attivazioni cardiache;
in particolare i pazienti che presentavano subito
dopo l’impianto un’attivazione risincronizzante < 20%

erano non-responder dopo 6 mesi; quelli con un’attivazione
risincronizzante > 20% erano responder dopo 6
mesi (14). La conclusione degli AA è meno lapalissiana
di quanto sembra: “left ventricular resynchronization
is mandatory for response to cardiac resynchronization
therapy”.
E’ stata fino ad ora insoddisfacente la ricerca di elementi
clinici e/o strumentali che, potendo predire la
risposta (o la non risposta) alla CRT, permettano una
migliore selezione del paziente. Nessuno dei criteri di
selezione standard predice prima dell’impianto la
risposta; neanche la durata del QRS di base (15).
Vi sono alcune possibili spiegazioni della non-risposta.
1. La posizione non ottimale dell’elettrodo, che
deve essere il più vicino possibile alla zona con
attivazione più ritardata.
2. La presenza, in corrispondenza dell’elettrocatetere,
di un’ampia zona di tessuto cicatriziale non
vitale che ostacola la normale attivazione del
miocardio, pur in presenza di asincronia di base
(16). E’ possibile calcolare uno score di cicatrizzazione
quantificando la cicatrice da 0 (assenza) a
4 (vistosa); in una mappa di 17 segmenti, lo score
va da 0 a 68 (17x4); la non-risposta alla CRT può
dipendere dalla quantità totale di miocardio cicatriziale
(valutata con imaging di perfusione miocardica),
dal numero di segmenti coinvolti e dalla
densità della cicatrice in corrispondenza del catetere
per il ventricolo sinistro (17).
3. La mancanza di una adeguata quantità di miocardio
vitale, non soltanto in corrispondenza dell’elettrodo.
In una piccola serie di 31 pazienti è
stata studiata la riserva contrattile miocardia con
infusione di dobutamina a piccole dosi prima dell’applicazione
della CRT. Un miglioramento della
riserva contrattile globale con aumento della FE >_
7.5% predice la risposta alla CRT dopo 6 mesi,
come reverse remodeling (diminuzione del volume
telesistolico del ventricolo sinistro >_ 15%),
con una sensibilità del 76% e una specificità
dell’86%; la riserva contrattile locale nella regione
del pacing ventricolare sinistro (con l’analisi
speckle-tracking) è presente solo nei responder
(18).
4. L’assenza di asincronia ventricolare, prima dell’impianto,
nonostante l’aumento della durata
del QRS. Pazienti con un ritardo meccanico _ 15% della FE) nel 95% dei casi; se vi
è un solo pattern di asincronia la risposta alla CRT
è predetta nel 59% dei casi; se entrambe le asin-
19
cronie sono negative la risposta alla CRT è predetta
soltanto nel 21% dei casi (20).
5. Diaz-Infante et al hanno rilevato come la presenza
contemporanea di etiologia ischemica, severa
insufficienza mitralica e diametro telediastolico
del ventricolo sinistro > 75 mm comporti una
probabilità di risposta alla CRT del 27% soltanto
(21). Anche la presenza o la comparsa di fibrillazione
atriale è stata considerata responsabile di
non-risposta.
6. Il remodeling ventricolare è legato alla downregulation
dell’espressione di geni che regolano la
contrattilità cardiaca; la risposta cronica alla CRT
(reverse remodeling) è correlata con l’upregulation
degli stessi geni, attraverso la normalizzazione
della produzione di proteine contrattili, peptidi
natriuretici e sostanze che modulano il metabolismo
del calcio. Questa upregulation manca nei
non-responder, che hanno un paradossale profilo
molecolare migliore dei responder, con remodeling
molecolare di base di minor entità e quindi
minore probabilità di trarre beneficio dalla
CRT(22). Uno dei campi più stimolanti della
ricerca è lo studio del remodeling molecolare che
è alla base del remodeling più grossolano delle
cavità cardiache; tra le prospettive auspicabili, la
conferma che l’espressione genica di base possa
predire meglio la risposta alla CRT.
4. Il follow-up.
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. II° Impianto e ottimizzazione del sistema
Il paziente con CRT va seguito con periodici controlli
clinici, elettrocardiografici, laboratoristici (dosaggio
di BNP) e strumentali (ecocardiografia) per confermare
il successo dell’impianto e per monitorarne il funzionamento.
Può accadere infatti che il device perda la
sua capacità di catturare il ventricolo sinistro e quindi
di risincronizzare; in questo caso si perdono i benefici
della CRT, con progressivo deterioramento clinico. In
una serie di 443 pazienti con CRT riuscita, in un follow-up
medio di 2.5 anni si aveva una interruzione
della CRT in 161 pazienti (36%) (23). Le cause più frequenti
erano la comparsa di aritmia atriale (18%) e la
perdita della cattura del ventricolo sinistro (10%).
Nella maggior parte dei casi è stato possibile ricostituire
la CRT, col ripristino del ritmo sinusale o col riposizionamento
dell’elettrodo per il ventricolo sinistro.
Alla fine soltanto in 20 pazienti dei 443 (5%) la perdita
della CRT era permanente.
E’ possibile diagnosticare la perdita della cattura del
ventricolo sinistro con procedure semplici, senza ricorrere
a complesse tecnologie? E’ possibile con l’elettrocardiogramma
standard, analizzando il rapporto R/S
nelle derivazioni V1 e D1 (24). Dapprima si esamina la
derivazione precordiale V1; se il rapporto R/S è >_ 1, il
device cattura il ventricolo sinistro; se il rapporto è < 1

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
si passa a esaminare la derivazione D1; se in D1 il rapporto
R/S è 1 la cattura non avviene. Infatti nella risincronizzazione
con cattura del ventricolo sinistro il vettore
elettrico principale è diretto verso V1 con una morfologia
tipo blocco di branca destra, anche se, considerando
il concomitante pacing dall’apice del ventricolo
destro o il blocco di branca sinistra di base, è raro
avere una immagine da blocco di branca destra completo.
In D1 l’attivazione del ventricolo sinistro determina
una deflessione prevalentemente negativa poiché
il vettore principale è diretto da sinistra a destra e
si allontana da D1.
La sensibilità di questo algoritmo nell’identificare la
mancata cattura del ventricolo sinistro è 94%; la specificità
è 93%; il likelihood ratio della risposta positiva
è 12.8; il likelihood negativo è 0.06.
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La risincronizzazione cardiaca.
III° I benefici
Cardiac resynchronization therapy.
III° Benefit
F. Enia
UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo
Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza cardiaca
I benefici della risincronizzazione cardiaca sono stati inizialmente dimostrati con endpoint soft (sintomatologia,
classe NYHA, six minute walking test, qualità di vita, FE). Recentemente due trial clinici
randomizzati ben condotti (il COMPANION e il CARE-HF) hanno dimostrato l’efficacia della risincronizzazione
su endpoint hard (obiettivo combinato: morte da ogni causa più ospedalizzazioni). I
dati sono stati confermati da review sistematiche. La riduzione delle ospedalizzazioni è del 37% (95%
CI: 7-57%); la riduzione della mortalità per tutte le cause è del 22% (95% CI: 9-33%).
The beneficial effect of CRT on soft endpoints (symptoms, NYHA class, six minute walking test, quality of
life score, FE) was demonstrated in the earliest randomized clinical trials. The benefit on hard endpoints
(combined endpoint of all-cause mortality and hospitalization) was recently demonstrated in well-conducted
randomized clinical trials (the COMPANION and the CARE-HF). These data were confirmed in a systematic
review. The hospitalization was reduced by 37% (95% CI: 7-57%); the all-cause mortality was reduced
by 22% (95% CI: 9-33%).
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
1. Effetti della risincronizzazione su
endpoint soft.
Gli effetti della risincronizzazione cardiaca
(CRT: cardiac resynchronization therapy) iniziano
a manifestarsi entro un mese dall’impianto.
Migliorano tutti gli end-point soft
esplorati nei vari trial (1-4): la sintomatologia;
la classe funzionale NYHA; la qualità di vita
(misurata col questionario Minnesota living
with heart failure). Migliora la tolleranza allo
sforzo, saggiata col 6 minute walking test (è
considerato significativo un incremento del
10% della distanza percorsa) (1,2).
La durata del QRS diminuisce: una riduzione
di 10 ms ha una sensibilità del 73% e una
specificità del 44% nell’indicare (a posteriori)
l’efficacia della CRT; una riduzione > 50 ms
ha una sensibilità del 18% e una specificità
dell’88% (5); l’effetto della CRT sull’elettrocardiogramma
è comunque da considerare
variabile e non correlato al miglioramento clinico
e della funzione sistolica ventricolare. Si
ha inoltre riduzione del movimento paradosso
del setto; miglioramento del movimento
parietale del ventricolo sinistro; aumento
della FE e riduzione del diametro telediastolico
del ventricolo sinistro (immediati in
pazienti con etiologia non-ischemica; più
lenti in pazienti con etiologia ischemica);
miglioramento del dP/dT; aumento dell’indice
cardiaco; aumento della pressione sistolica;
riduzione dell’insufficienza mitralica (sia
per l’immediata riduzione dell’asincronia tra
il muscolo papillare anteriore e il posteriore
sia per il più lento reverse remodeling); riduzione
della pressione di riempimento del ventricolo
sinistro; riduzione della pressione
capillare polmonare; riduzione della pressione
in arteria polmonare; miglioramento della
funzione del ventricolo destro e riduzione
dell’insufficienza tricuspidale (indipendente
dall’asincronia di partenza e dal miglioramento
della funzione ventricolare sinistra);
riduzione dei livelli di Nt-pro-BNP (1-4, 6-8).
Uno studio policentrico ha analizzato col
test cardiopolmonare gli effetti della CRT
sulla fisiopatologia dello sforzo in pazienti
scompensati (9). Migliorano tutti i parametri
esplorati (VO2 di picco, soglia anaerobica,
21
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. III° I benefici
Key words:
insufficienza cardiaca,
risincronizzazione
cardiaca
trial Companion,
trial care-HF
@ 2008 ANCE
Corresponding author:
FRANCESCO ENIA
VIA F. LISZT 47 -
90145 PALERMO
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
rapporto VE/VCO2 ecc.) che esplorano la gittata cardiaca
in corso di sforzo, la massima capacità anaerobica
sostenibile, il volume sistolico e il mismatch ventilazione/perfusione.
Questo miglioramento è maggiore nei
pazienti più gravi.
Gli effetti positivi durano nel tempo (2, 10).
L’effetto immediato della CRT è legato a modificazioni
emodinamiche precoci indipendenti dal reverse remodeling,
soprattutto alla riduzione della pressione di riempimento
del ventricolo sinistro; per l’effetto a distanza è
necessario il processo di reverse remodeling che si perde
se la CRT cessa (11).
Il remodeling del ventricolo sinistro è caratterizzato
dalla progressiva dilatazione/distorsione della cavità e
dalla riduzione della capacità contrattile. La CRT corregge
il remodeling, arrestandone le alterazioni strutturali
e fisiopatologiche, attraverso un processo di reverse
remodeling, testimoniato da una persistente riduzione
dei diametri e dei volumi telesistolico e telediastolico (è
considerata significativa una riduzione >_ 10% del volume
telesistolico). Il reverse remodeling avviene più frequentemente
nei pazienti con scompenso cardiaco da
etiologia non-ischemica e si mantiene in un follow-up
di 12 mesi (12); ha un forte valore prognostico, predicendo
una più bassa incidenza di morte ed eventi cardiaci
(predittività che invece manca ad altri parametri
come classe NYHA, 6 minute walking test, score della
qualità di vita) (13). Il remodeling è legato alla downregulation
dell’espressione di geni che regolano la contrattilità
cardiaca, attraverso la produzione di proteine
contrattili, peptidi natriuretici e sostanze che modulano
il metabolismo del calcio; il reverse remodeling è legato
all’upregulation degli stessi geni (14).
2. Effetti della risincronizzazione su endpoint hard.
I trial COMPANION e CARE-HF.
Due trial randomizzati, il COMPANION Comparison of
medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure
(15) e il CARE-HF The effect of cardiac resynchronization
on morbidity and mortality in heart failure (16), hanno
dimostrato un evidente beneficio anche per endpoint
hard. L’endpoint principale in entrambi gli studi è un
obiettivo combinato: la mortalità da tutte le cause più
22
le ospedalizzazioni (per tutte le cause nel COMPANION,
per eventi cardiovascolari maggiori nel CARE-HF). In
entrambi gli studi la mortalità da sola (per tutte le
cause, cardiaca e improvvisa) costituiva anche un
endpoint secondario, analizzato separatamente.
La scelta dell’obiettivo principale combinato, frequente
nei trial clinici, è legata alla necessità di raggiungere
un numero adeguato di pazienti che assicuri al trial la
potenza statistica necessaria per dimostrare l’obiettivo
con gli errori prefissati (probabilità del 5% di un risultato
falsamente positivo e del 10% di un risultato falsamente
negativo). La difficoltà del tema è testimoniata
dal fatto che dal 1999 al 2005 tutti i trial clinici policentrici
sulla CRT hanno arruolato poco più di 4000 pazienti
(termine di paragone possono essere i trial sulle statine
che hanno arruolato più di 80.000 pazienti). La scelta
dell’obiettivo combinato comporta la necessità
metodologica, per mantenere invariati gli errori prefissati,
di inserire, nel calcolo preliminare della dimensione
del campione, una variabile legata alla correlazione
tra gli elementi dell’end point. Lo svantaggio principale
dell’obiettivo combinato è che i singoli elementi sono
considerati equivalenti nell’analisi senza che venga
vagliata l’importanza per il paziente di ciascun elemento;
la morte o l’ospedalizzazione sono eventi ovviamente
diversi per il paziente ma per l’analisi hanno lo stesso
peso. I componenti dell’obiettivo inoltre possono essere
insidiosamente divergenti: se nel gruppo col trattamento
muoiono più pazienti ma se ne ricoverano di
meno, la somma degli eventi combinati può essere
paragonabile (o addirittura migliore) rispetto al gruppo
di controllo; può sfuggire in tal modo l’aumento di
mortalità col trattamento (da qui la necessità che i sin-
Anno Pazienti
CONTAK-CD (4) 2000 582
MUSTIC SR (1) Multisite stimulation in cardiomyopathies 2001 58
MIRACLE (2) Multicenter InSync randomized clinical evaluation 2002 524
COMPANION (15) The comparison of medical therapy, pacing and
defibrillation in heart failure
CARE-HF (16) The effect of cardiac resynchronization on morbidity
and mortality in heart failure
Tabella 1: Principali trial clinici sulla CRT
2004 1520
2005 813
goli elementi degli obiettivi combinati vengano scomposti
e analizzati anche separatamente).
Il COMPANION (supportato dalla Guidant) pubblicato
nel 2004, ha arruolato in 128 centri statunitensi
1520 pazienti con scompenso cardiaco, da etiologia
ischemica o non-ischemica, in classe NYHA III-IV, con FE
_ 120 ms. Questi pazienti sono
stati randomizzati in 3 gruppi: 308 pazienti con sola
terapia medica ottimale; 617 con terapia medica ottimale
e CRT e 595 con terapia medica ottimale e CRT

OR 95% CI
Mortalità da ogni causa 0.71 0.58-0.87
Mortalità cardiaca 0.62 0.46-0.83
Morte improvvisa 0.75 0.45-1.18
Ospedalizzazioni 0.48 0.37-0.61
Tabella 2: Paragone CRT vs terapia medica ottimale (20). Gli
odds ratio dimostrano una diminuzione significativa
delle ospedalizzazioni, della mortalità per tutte le
cause e della mortalità cardiaca non improvvisa. La
riduzione della morte improvvisa non è significativa.
associato al defibrillatore (CRT-D). L’obiettivo primario è
stato raggiunto: riduzione significativa del 20% della
mortalità da tutte le cause più le ospedalizzazioni da
tutte le cause. E’ stata rilevata inoltre una riduzione
significativa del 36% della mortalità da ogni causa nel
gruppo CRT-D; anche nel gruppo CRT la mortalità da
ogni causa si riduceva ma non in modo significativo
(questi ultimi dati sono da valutare con cautela: si tratta
di endpoint secondari e di analisi di sottogruppo).
Il CARE-HF (sponsorizzato dalla Medtronic) pubblicato
nel 2005, ha arruolato in 82 centri europei 813
pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV,
con FE _ 120 msec (per valori
compresi tra 120 e 149 msec erano previsti anche criteri
ecocardiografici di asincronia ventricolare); il followup
medio è stato di 29.4 mesi. Non sono stati impiantati
defibrillatori. L’endopoint primario è stato raggiunto:
riduzione del 37% della mortalità da tutte le cause
più le ospedalizzazioni per eventi cardiovascolari maggiori,
indipendentemente dall’etiologia dello scompenso
(ischemica o non-ischemica). E’ stato raggiunto
anche l’endpoint secondario costituito dalla riduzione
significativa (del 37%) della mortalità da tutte le cause.
Nel 2006 è stata pubblicata la CARE-HF trial extension
phase, cioè i dati relativi a un follow-up medio di 3
anni dei pazienti del trial: la mortalità per tutte le
cause nel gruppo CRT è del 24.7% (incidenza: 7.9%
per anno), nel gruppo trattato con sola terapia medica
è del 38.1% (incidenza: 12.2% per anno). I benefici
offerti dalla CRT continuano dunque nel follow-up.
La riduzione della mortalità dipende dalla riduzione sia
delle morti per scompenso (3 vs 5.1% per anno) sia
delle morti improvvise (2.5 vs 4.3% per anno) (17). La
sola CRT può dunque ridurre anche la morte improvvisa.
3. Review sistematiche e registri osservazionali.
Questi dati sono stati confermati da una review sistematica
del 2007 che ha analizzato 14 trial randomizzati
(4420 pazienti) per valutare l’efficacy della CRT e 106
studi osservazionali (9209 pazienti) per valutarne l’effectiveness
(18). In lingua inglese il termine efficacy indica
23
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. III° I benefici
OR 95% CI
Mortalità da ogni causa 0.65 0.49-0.85
Mortalità cardiaca 0.73 0.47-1.11
Morte improvvisa 0.44 0.23-0.86
Ospedalizzazioni 0.59 0.49-0.70
Tabella 3: Paragone CRT-D vs terapia medica ottimale (20). Gli
odds ratio dimostrano una diminuzione significativa
delle ospedalizzazioni, della mortalità globale e della
morte improvvisa. La riduzione della mortalità cardiaca
non improvvisa non è significativa.
l’efficacia teorica valutata col trial, il termine effectiveness
indica l’efficacia pratica realizzabile e sostenibile
nel lavoro clinico del mondo reale, che è alquanto
diverso dal mondo del trial (i pazienti sono più anziani,
hanno più comorbidità, gli impianti sono fatti da medici
meno esperti ecc.). In questa review la riduzione delle
ospedalizzazioni è del 37% (95% CI: 7-57%); la riduzione
della mortalità per tutte le cause è del 22% (95% CI:
9-33%). L’effetto della CRT sulla mortalità è già evidente
dopo 6 mesi di trattamento ma diventa maggiore nei
trial con follow-up più lungo. Non ci sono differenze di
mortalità tra CRT e CRT-D.
Nel 2007 sono stati pubblicati i dati del registro
MILOS sull’outcome di 1303 pazienti consecutivi con
scompenso cardiaco (ischemico e non-ischemico), terapia
medica ottimale e CRT (44%) o CRT-D (56%),
seguiti in 4 centri europei (19). Endopoint primario era
la sopravvivenza libera da eventi (mortalità per tutte le
cause, trapianto cardiaco urgente, impianto di device
per assistenza meccanica). Dopo un anno sopravviveva
senza eventi il 92% dei pazienti (95% CI: 91-94); dopo
5 anni il 56% (95% CI: 48-64). L’associazione del defibrillatore
non determinava significativa diminuzione
della mortalità ma era associata a una significativa protezione
contro la morte improvvisa (gruppo CRT-D: 2
morti improvvise su 726 pazienti, cioè 0.14% per anno;
gruppo CRT: 34 morti improvvise su 572 pazienti, cioè
3.1% per anno).
4. Paragoni possibili: CRT vs terapia medica ottimale;
CRT-D vs terapia medica ottimale; CRT vs CRT-D.
Da una meta-analisi dei 5 principali trial randomizzati
sull’argomento (tabella 1) sono possibili 3 paragoni
(20):
1. CRT vs terapia medica ottimale, combinando i dati
di MUSTIC SR (1), MIRACLE (2), COMPANION
(15) e CARE-HF (16), per un totale di 2320 pazienti;
2. CRT-D vs terapia medica ottimale, combinando i
dati di CONTAK CD (4) e COMPANION (15) per
un totale di 1485 pazienti;
3. CRT vs CRT-D, valutabile soltanto con i dati del

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
COMPANION (15) per un totale di 1212 pazienti
(617 braccio CRT e 595 braccio CRT-D).
Nella tabella 2 è mostrato il paragone CRT vs terapia
medica ottimale. Gli odds ratio dimostrano una diminuzione
significativa delle ospedalizzazioni, della mortalità
per tutte le cause e della mortalità cardiaca non improvvisa.
Il numero di pazienti da trattare con CRT per evitare
una morte è 29 pazienti in 6 mesi (18); in studi con
follow-up più prolungati una morte è prevenuta trattando
13 pazienti in 2 anni e 9 pazienti in 3 anni (16).
La riduzione della morte improvvisa non è significativa.
Questi dati confermano una precedente metanalisi del
2006 che ha valutato l’effetto della sola CRT sulla mortalità
in pazienti scompensati (21). Sono stati considerati
5 trial clinici randomizzati per un totale di 2371
pazienti (MUSTIC, MUSTIC-AF, MIRACLE, COMPANION
e CARE-HF). La CRT da sola riduce significativamente
del 29% la mortalità per ogni causa, con una riduzione
assoluta della mortalità del 3.8%. In particolare, per
quanto riguarda la causa, la CRT riduce del 38% la
morte dovuta a progressione dello scompenso (6.7 vs
9.7%) ma non riduce la morte cardiaca improvvisa
(6.4% vs 5.9%).
Nella tabella 3 è mostrato il paragone CRT-D vs terapia
medica ottimale. Gli odds ratio dimostrano una
diminuzione significativa delle ospedalizzazioni, della
mortalità globale e della morte improvvisa. La riduzione
della mortalità cardiaca non improvvisa non è significativa.
Le analisi coincidono dunque sulla diminuzione delle
ospedalizzazioni e della mortalità globale, cioè sugli
endpoint primari del COMPANION e del CARE-HF. C’è
una divergenza (che non stupisce considerando la complessità
del problema) su end point secondari come la
mortalità cardiaca non improvvisa e la morte improvvisa.
In base ai dati del terzo paragone (CRT vs CRT-D),
alcuni AA sostengono l’opportunità di associare sempre
il defibrillatore al CRT (22): nel gruppo CRT-D infatti vi
è una più bassa incidenza di morte cardiaca non
improvvisa (12.8% vs 17.1%) e di morte improvvisa
(2.9% vs 7.8%). In realtà il trial COMPANION (sui cui
dati si basa questo terzo paragone) permette di valutare
in modo significativo soltanto differenze tra CRT vs
pazienti con terapia medica ottimale e differenze tra
CRT-D vs pazienti con terapia medica ottimale; i risultati
ottenuti da queste due comparazioni sono a favore sia
della CRT sia della CRT-D per quanto riguarda l’endpoint
principale, cioè la combinazione di mortalità da ogni
causa più ospedalizzazioni. L’eventuale vantaggio dell’associazione
sistematica del defibrillatore alla CRT non
può essere valutato comparando la CRT-D ai pazienti in
terapia medica ottimale bensì comparando la CRT-D
alla CRT semplice. Infatti il gruppo di controllo della
CRT-D deve essere il gruppo col miglior trattamento
disponibile (cioè la CRT con terapia medica ottimale) e
non un gruppo con un trattamento del quale è nota la
minor efficacia (nel nostro caso la sola terapia medica
24
pur se ottimale). In altri termini, se la CRT determina
una riduzione del 30% della mortalità rispetto alla terapia
medica e se si vuole dimostrare l’ipotesi che la CRT-
D determina una ulteriore riduzione della mortalità (per
esempio di un altro 5%) per rilevare tale evento è
necessario disegnare un trial molto più numeroso del
trial che ha dimostrato la riduzione di mortalità del
30%; molto più numeroso e quindi molto più costoso.
Il COMPANION non è stato disegnato con la potenza
adeguata per poter rilevare differenze significative tra
CRT e CRT-D. I dati che si riferiscono al terzo paragone
non sono quindi sufficientemente sicuri, poiché derivano
dal solo COMPANION.
La mortalità può dunque essere espressa in modi
diversi: la mortalità da ogni causa e la mortalità specifica
cardiologica (che a sua volta può essere la morte
per progressione dello scompenso e la morte improvvisa).
C’è una gerarchia degli end-point in ordine all’affidabilità
di informazione:
1. la mortalità da ogni causa;
2. la mortalità specifica (nel nostro caso quella cardiologica);
3. eventi clinici non fatali (per esempio infarto miocardico,
stroke ecc.);
4. sintomi, segni e misure paracliniche (23).
Perché in questi trial è stata scelta la mortalità da ogni
causa come endpoint primario (pur se combinato con
l’ospedalizzazione)?
I motivi sono i seguenti:
1. anche se la valutazione della morte specifica per
malattia è teoricamente preferibile, non sempre è
facile identificare con accuratezza la causa della
morte (per esempio, la morte improvvisa è considerata
sinonimo di morte aritmica ma non tutte le
morti improvvise sono aritmiche; la morte da progressione
dello scompenso, da disfunzione meccanica,
può essere rapida, entro pochi minuti, ma
non aritmica; viceversa, la morte aritmica può
anche non essere improvvisa); la morte per tutte le
cause è un’alternativa senza rischio di bias nella
classificazione etiologica; basta soltanto sapere
che il paziente è morto e quando l’evento è accaduto;
2. lo studio della morte per tutte le cause può intercettare
insospettati effetti letali dei trattamenti;
3. in gruppi selezionati (per esempio pazienti con
scompenso in classe NYHA III-IV) è verosimile che,
nel breve periodo di tempo nel quale si svolge la
sperimentazione, la maggior parte delle morti
avvenga per motivi cardiovascolari; c’è una certa
sovrapposizione quindi tra mortalità da ogni causa
e mortalità cardiaca, a differenza di quanto accade
negli studi osservazionali di lunga durata;
4. è probabile che le morti per motivi non cardiova-

scolari si suddividano equamente tra i due gruppi
selezionati dalla randomizzazione;
5. la valutazione della mortalità specifica cardiovascolare
viene pur sempre esplorata come endpoint
secondario; in questo caso le discrepanze con l’endpoint
primario vanno valutate con prudenza.
Il problema comunque è comune ad altre sperimentazioni
ed è oggetto di discussioni.
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
insufficienza cardiaca,
risincronizzazione
cardiaca,
linee guida
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FRANCESCO ENIA
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La risincronizzazione cardiaca.
IV° Il profilo del paziente candidato
Cardiac resynchronization therapy.
IV° The appropriate candidates
F. Enia
UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo
Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza cardiaca
Le caratteristiche del paziente scompensato candidato alla risincronizzazione (in pratica i criteri di
inclusione e di esclusione dei trial clinici specifici) sono: 1. etiologia dello scompenso ischemica e
non-ischemica; 2. terapia medica ottimale; 3. classe NYHA III-IV; 4. FE
120 ms; 6. ritmo di base sinusale.
CRT is recommended as a treatment option for people with heart failure who fulfil the following criteria:
1. ischemic and non-ischemic severe heart failure; 2. optimal medical therapy; 3. NYHA functional class
III and IV; 4. depressed left ventricular function (EF 120 ms; 6. sinus
rhythm. Current guidelines for CRT are based on inclusion and exclusion criteria in the large randomized
trials that have been performed.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
Le principali fonti dalle quali ricavare le
indicazioni alla risincronizzazione cardiaca
(CRT: cardiac resynchronization therapy), in
pratica i criteri di inclusione e di esclusione
dei trial clinici specifici, sono:
1. l’update del 2005 delle linee guida
dell’American Heart Association/
American College of Cardiology
(AHA/ACC) per la diagnosi e la terapia
dello scompenso cardiaco cronico nell’adulto
(1);
2. le linee guida specifiche del 2005 dalla
task force per la diagnosi e la terapia
dello scompenso cardiaco della Società
Europea di Cardiologia (ECS) (2);
3. le linee guida del 2006 per il trattamento
dei pazienti con aritmie ventricolari e
la prevenzione della morte improvvisa,
frutto della collaborazione dell’AHA/
ACC e della ECS (3);
4. le linee guida del 2007 della task force
della ECS per il pacing cardiaco e la CRT
(4); l’indicazione alla CRT è trattata in
modo più aggiornato e preciso rispetto
alle precedenti linee guida del 2005
della task force europea per la diagnosi
e la terapia dello scompenso (2);
26
5. le linee guida del 2007 dell’inglese
National Institute for Health and Clinical
Excellence, NICE (5).
Le caratteristiche del paziente candidato
alla CRT sono le seguenti:
ETIOLOGIA DELLO SCOMPENSO
Uno dei criteri di inclusione nei trial è la
presenza di scompenso cardiaco da almeno 6
settimane. La durata media dello scompenso
nel COMPANION è 3.5 anni (6) e nel CARE-
HF 3.1 anni (7).
L’efficacia della CRT è stata dimostrata in
tutte le etiologie dello scompenso, schematicamente
indicate come ischemica e nonischemica.
L’efficacia nei pazienti ischemici
sembra minore rispetto ai non-ischemici,
probabilmente per la presenza di estese
zone di miocardio non vitale che possono
interferire con la risincronizzazione e per la
evolutività della malattia coronarica che
condiziona la prognosi indipendentemente
dalla CRT.
In una piccola serie di 40 pazienti con
scompenso cardiaco e aumento della durata
del QRS, i pazienti con pattern diastolico di

iempimento tipo restrittivo non hanno benefici dalla
CRT; non migliora il quadro clinico né vi è reverse remodeling
(9).
TERAPIA MEDICA
Il paziente deve essere trattato con terapia medica ottimale,
cioè con tutti i farmaci di dimostrata efficacia col
dosaggio adeguato. La CRT infatti, in base ai dati attualmente
disponibili, va proposta a quei pazienti che restano
severamente sintomatici nonostante la terapia ottimale.
Non sempre è così: almeno il 70% di pazienti inviati
per CRT nei centri nordamericani non è trattato correttamente;
dopo l’adeguato rinforzo della terapia, un terzo
di questi pazienti non ha più l’indicazione alla CRT (9).
CLASSE FUNZIONALE
Il paziente deve essere in classe funzionale NYHA III-
IV, con scompenso quindi severo nonostante la terapia
medica ottimale.
La classe IV invero è poco rappresentata nei trial specifici,
dal 6% del CARE-HF (7) al 14% del COMPANION
(6). Qualche AA ha anche supposto che la CRT nei
pazienti in classe IV possa addirittura destabilizzare il
quadro clinico, prolungando l’ospedalizzazione e
aumentando la mortalità (10). Recentemente sono stati
pubblicati i dati del COMPANION sull’outcome (valutato
retrospettivamente) del sottogruppo di 217 pazienti
in classe IV; nei gruppi CRT e CRT-D, rispetto al gruppo
di controllo, aumenta la sopravvivenza libera da eventi
(mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione); la
mortalità dopo un anno è del 44% nel gruppo con sola
terapia medica ottimale; del 36% nel gruppo CRT e del
30% nel gruppo CRT-D (11). Anche i pazienti in classe
IV quindi traggono beneficio dalla CRT e dalla CRT-D.
E’ interessante la puntualizzazione dell’AHA/ACC (1):
la IV classe deve essere “ambulatoriale”, i pazienti cioè
pur in IV classe devono poter essere gestiti ambulatoriamente
(e i pazienti in classe IV del COMPANION lo
erano); in tal modo sono esclusi quei pazienti in IV classe
in condizione pre-terminale, ricoverati e obbligati a
terapia endovenosa continua (per esempio con inotropi
positivi), che non sono formalmente esclusi nelle
altre linee guida. Vi sono comunque segnalazioni con
piccole casistiche sull’utilità della CRT in pazienti “endstage
inotrope-dependent class IV”: 10 pazienti tutti vivi
dopo un follow-up maggiore di 1000 giorni; miglioramento
clinico in 9 (passaggio alla II-III classe NYHA);
trapianto cardiaco in 3 (12).
In teoria anche i pazienti asintomatici o poco sintomatici
in I e II classe NYHA potrebbero avvantaggiarsi
della CRT non tanto per il miglioramento sintomatico
quanto per l’ipotetico rallentamento della progressione
della malattia. Sono in corso 2 trial clinici randomizzati
policentrici, il REVERSE, Resynchronization reverses remo-
27
deling in systolic left ventricular dysfunction (è previsto
l’arruolamento di 600 pazienti in I o II classe, etiologia
ischemica o non-ischemica, terapia medica ottimale
comprendente ACE-inibitore e beta-bloccante, ritmo
sinusale, QRS >_ 120 ms, FE _ 130 ms e FE 30 mm/m 2
(superficie corporea) o > 30 mm/m (altezza) (4).
DURATA DEL QRS
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. IV° Il profilo del paziente candidato
L’asincronia cardiaca è manifestata dall’aumento della
durata del QRS >_ 120ms. La durata media del QRS è
160 ms nel COMPANION (6) e 165 ms nel CARE-HF (7).
I pazienti dei trial in genere presentano una morfologia
elettrocardiografia da blocco di branca sinistra e molto
più raramente (10% dei casi) da blocco di branca destra
(6). Le linee guida NICE (5) contemplano una ulteriore
caratterizzazione: se il QRS è >_ 150 ms è sufficiente la
dimostrazione elettrocardiografica dell’asincronia; se il
QRS è compreso tra 120 e 149 ms alla dimostrazione
elettrocardiografica occorre aggiungere una dimostrazione
ecocardiografica di asincronia. I criteri ecocardiografici,
pur se non specificati, sono gli stessi del CARE-
HF, da dove le line guida NICE derivano la peculiare
tipizzazione elettro/ecocardiografica dell’asincronia (7):
1. ritardo > 140 ms della pre-eiezione aortica; 2. ritardo
> 40 ms della sincronia interventricolare; 3. ritardo dell’attivazione
della parete posterolaterale del ventricolo
sinistro.
L’espressione elettrocardiografica dell’asincronia è finora
il punto chiave della corretta identificazione del
paziente candidato alla CRT e quindi anche della reale
cost/effectiveness della procedura. A differenza della terapia
medica infatti i costi della CRT si concentrano pressoché
totalmente nel momento dell’impianto: in termini di

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cost/effectiveness non ha molto senso identificare il
paziente non-responder dopo che è stato impiantato il
device; ogni sforzo deve essere fatto per una corretta
identificazione prima, per poter ridurre il numero di
impianti non appropriati e probabilmente anche il numero
di non-responder (attualmente un terzo circa delle varie
casistiche). Dobbiamo continuare a basarci sul solo criterio
elettrocardiografico oppure dobbiamo sottoporre
tutti i pazienti candidati alla CRT ad altre indagini che
permettano una migliore caratterizzazione dell’asincronia,
anche se lunghe e costose? Che valore dare alla valutazione
ecocardiografica dell’asincronia meccanica? Una
risposta la possiamo trovare nelle conclusioni del trial
PROSPECT, comunicate nel 2007 (13): la durata del QRS
rimane il principale criterio di identificazione di asincronia
per la selezione dei pazienti candidati a CRT (pur con
tutti i limiti rilevati); nessun parametro ecocardiografico
di asincronia meccanica può al momento migliorare la
selezione di questi pazienti. Il trial PROSPECT (Predictors
of response to cardiac resynchronization therapy) era stato
disegnato proprio per identificare i parametri ecocardiografici
di asincronia e valutare la loro capacità nel predire
la risposta alla CRT (14).
Il problema ha anche un altro interessante aspetto.
Poiché l’asincronia meccanica può essere presente in
assenza di asincronia elettrica, come comportarsi con
quei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro,
durata del QRS normale e segni ecocardiografici di asincronia
meccanica? Alcuni studi non controllati di piccole
dimensioni (118 pazienti in totale) suggeriscono che
anche questi pazienti possano trarre beneficio dalla CRT
sia come miglioramento dei sintomi sia come reverse
remodeling (15, 16). Questi dati non sono stati confermati
dal trial RETHINQ Cardiac resynchronization therapy
in patients with heart failure and narrow QRS (17), studio
policentrico randomizzato a doppio cieco, che ha
reclutato 172 pazienti con indicazione standard all’applicazione
del defibrillatore, scompenso cardiaco ischemico
e non-ischemico, FE

all’ablazione del nodo atrio-ventricolare. Questa conclusione
va interpretata con cautela. Lo studio infatti
non è randomizzato e i gruppi non sono paragonabili.
Inoltre non si ha la certezza che il beneficio sia dovuto
alla CRT; può essere la sola ablazione del nodo atrioventricolare
associata al pacing semplice bicamerale
(strategia definita ablate and pace) a determinare l’attenuazione
dei sintomi e la migliore capacità funzionale,
soprattutto in caso di elevata e irregolare frequenza
ventricolare.
Un risultato simile è stato riportato in una serie di 263
pazienti consecutivi con CRT, 167 (63%) in ritmo sinusale
e 96 (37%) in fibrillazione atriale cronica (21). Le
caratteristiche cliniche di base dei due gruppi erano
simili, con la sola differenza che nel gruppo di pazienti
con aritmia i volumi telesistolico e telediastolico del
ventricolo sinistro erano più piccoli e le dimensioni dell’atrio
sinistro maggiori. Il 22% di pazienti con fibrillazione
atriale era stato sottoposto ad ablazione del nodo
atrioventricolare (prima o dopo la CRT). Il beneficio
della CRT (iniziale, dopo 3 mesi e dopo 12 mesi) era
uguale nei due gruppi in termini di classe NYHA, 6
minute walking test, qualità di vita, FE, insufficienza
mitralica, reverse remodeling ventricolare e riduzione
delle ospedalizzazioni. La sopravvivenza a lungo termine
era la stessa. La percentuale dei non-responder era la
stessa. Dopo 1 anno, nel 25% di pazienti inizialmente
in fibrillazione atriale si era ripristinato il ritmo sinusale.
Le conclusioni degli AA sono che i pazienti in fibrillazione
atriale possono essere considerati candidati alla CRT,
soprattutto se si effettua l’ablazione del nodo atrio-ventricolare.
Un trial multicentrico randomizzato a doppio cieco è
in corso e si concluderà nel 2008, l’AVERT-AF, Atrio-ventricular
junction ablation followed by resynchronization
therapy in patients with congestive heart failure and atrial
fibrillation. L’obiettivo è dimostrare che la strategia
“ablazione più CRT” migliora la capacità di esercizio e
lo stato funzionale rispetto alla strategia “controllo farmacologico
della frequenza cardiaca” in pazienti con
fibrillazione atriale cronica e FE ridotta, indipendentemente
dalla durata del QRS. Si prevede l’arruolamento
di 180 pazienti. End point primario: durata dello sforzo
fisico. Considerando il disegno della sperimentazione,
non è difficile immaginare che i problemi resteranno
irrisolti.
La CRT riduce il rischio di fibrillazione atriale?
E’ logico supporre che un intervento che determina il
miglioramento della funzione sistolica del ventricolo
sinistro, il miglioramento del riempimento diastolico e
la riduzione dell’insufficienza mitralica, riduca anche il
rischio di aritmie atriali, attraverso un reverse remodeling
atriale, caratterizzato dalla riduzione delle dimensioni
atriali. In realtà i dati in proposito sono contraddittori.
Sia nel COMPANION (6) che nel CARE-HF (7) la CRT
non riduce il rischio di fibrillazione atriale.
In uno studio caso-controllo, ogni paziente di un
29
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. IV° Il profilo del paziente candidato
gruppo di 27 in ritmo sinusale e con tentativo fallito di
impianto di CRT è stato abbinato con altri due pazienti
in ritmo sinusale e impianto di CRT riuscito, uno responder
e l’altro non-responder. Il matching è stato fatto in
base a età, sesso, etiologia dello scompenso (ischemico
o non-ischemico) e storia di fibrillazione atriale parossistica.
Il follow-up medio è stato di 386 giorni. L’aritmia
è stata documentata con l’analisi periodica del sistema
di sorveglianza intrinseco al device. Nonostante il reverse
remodeling del ventricolo sinistro e il miglioramento
clinico, la CRT non riduce il rischio di fibrillazione atriale
nei responder paragonati ai non-responder e al gruppo
nel quale è fallito l’impianto; la CRT ritarda soltanto
l’esordio di una nuova fibrillazione atriale. Manca quindi
un reverse remodeling atriale clinicamente significativo
(22).
A conclusioni differenti era pervenuto un altro studio
caso-controllo (23). E’ stata studiata l’incidenza di fibrillazione
atriale in un gruppo di 36 pazienti consecutivi in
ritmo sinusale con CRT abbinati a un gruppo di controllo
senza CRT, con matching fatto in base all’età, al sesso
e alla FE. La CRT in un anno riduce il rischio di aritmia
del 77% (2.8% vs 10.2%). Questo studio è stato criticato
perché: 1. la diagnosi di aritmia non si basa sull’analisi
sistematica del sistema di monitoraggio continuo
del device; 2 il matching limitato alla FE non pareggia
la severità dello scompenso (22). Lo stesso gruppo
ha successivamente confermato, in una casistica di 107
pazienti (58% responder e 42% non-responder) seguiti
per 3 mesi, un miglioramento nei responder della funzione
di entrambi gli atri, con miglioramento della compliance,
reverse remodeling atriale e riduzione delle
dimensioni dell’atrio prima e dopo ogni sistole (24).
In una serie di 28 pazienti con scompenso cardiaco e
con pace-maker convenzionale, l’upgrade a CRT-D ha
determinato (negli stessi pazienti, che costituiscono
quindi un controllo di sé stessi: prima e dopo la CRT-D),
accanto al miglioramento clinico e alla riduzione delle
ospedalizzazioni, una significativa riduzione del rischio
di tachiaritmia atriale (episodi di aritmia per anno:
prima 181; dopo 50) e della durata dell’aritmia (prima
87 s; dopo 28 s). Il beneficio è continuato in un followup
di 2 anni (25).
Secondo altri AA, la CRT, almeno con una particolare
sequenza di stimolazione atrio-biventricolare, può favorire
la comparsa di fibrillazione atriale. In una serie di
309 pazienti con CRT, è stato studiato retrospettivamente
l’effetto del pacing atriale nella stimolazione
atrio-biventricolare DDD o DDDR; vi era una correlazione
tra percentuale di pacing atriale e rischio di fibrillazione
atriale, indipendente da altri fattori di rischio dell’aritmia.
E’ preferibile, quando possibile, la modalità di
stimolazione VDD (adoperata in genere nei trial sulla
CRT) che comporta l’attivazione atriale spontanea; si
evita in tal modo il ritardo di conduzione intra-atriale
secondario al pacing atriale e la successiva interferenza
diastolica con aumento delle pressioni di riempimento
del ventricolo sinistro (26).

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Per poter avere idee più chiare su questo tema, sono
necessari studi policentrici con casistiche più numerose
e follow-up più prolungati (è verosimile infatti che il
reverse remodeling atriale richieda tempi lunghi).
Pazienti scompensati con necessità di pacing convenzionale.
Un altro problema concernente il ritmo di base
riguarda i pazienti scompensati con necessità di pacing
convenzionale. In questi è opportuno impiantare un
sistema di stimolazione con CRT? Inoltre nei pazienti
scompensati con pace-maker classico già impiantato è
opportuno programmare l’upgrade del device a CRT?
E’ noto da tempo che il pacing convenzionale transvenoso
dell’apice del ventricolo destro, inducendo un’attivazione
elettrica non fisiologica (tipo blocco di branca
sinistra), può determinare asincronia del cuore e comprometterne
la performance emodinamica (27, 28). Il
trial UKPACE, United Kingdom Pacing and Cardiovascular
Events, pubblicato nel 2005 permette di quantificare
l’entità del problema, che non è rilevante: in 2021
pazienti con blocco atrio-ventricolare avanzato (2/3 dei
quali con scompenso cardiaco in classe II-III NYHA) l’incidenza
annuale di scompenso cardiaco è 3.2% nei
pacing monocamerali (ventricolo destro) e 3.3% nei
pacing bicamerali (atrio e ventricolo destro) (29). Nello
studio HOBIPACE, trial clinico randomizzato di piccole
dimensioni, sono stati studiati 30 pazienti con indicazione
al pacing permanente antibradicardia e disfunzione
del ventricolo sinistro con FE ≤40%; utilizzando un
disegno cross-over sono stati valutati, nello stesso
paziente, periodi di 3 mesi di CRT e periodi di 3 mesi di
pacing ventricolare destro classico; il risultato è stato un
miglioramento della funzione del ventricolo sinistro,
della tolleranza allo sforzo e della qualità della vita con
la CRT ma non col pacing ventricolare semplice (30).
Sono in corso altri trial clinici randomizzati (BIOPACE,
BLOCK-HF) per dimostrare la superiorità del pacing
biventricolare in pazienti con indicazioni classiche
all’impianto di pace-maker.
Per quanto riguarda l’upgrade sembra opportuno programmarlo
in quei pazienti già portatori di pace-maker
classico che hanno anche l’indicazione alla CRT.
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Sono proprio i casi clinici di più semplice soluzione o di minore emergenza a 'inguaiare' i medici. Se in situazioni
apparentemente meno complicate qualcosa va storto e il paziente finisce per essere danneggiato, i
camici bianchi sono chiamati a rispondere di "colpa grave". A stabilirlo è una sentenza della Corte dei Conti
della sezione Sicilia, che ha condannato due medici per aver "omesso di compiere un'attività diagnostica e
terapeutica routinaria, atta a scongiurare determinate complicazioni". I due camici bianchi sono stati condannati
al pagamento di 27.398 euro a favore dell'Ausl 9 di Trapani che, nel maggio 2004, era stata a sua
volta condannata dalla Corte d'Appello di Palermo come responsabile civile, a causa della erronea prestazione
sanitaria resa a un paziente dai due medici in questione. Il comportamento dei due camici bianchi è stato
considerato dalla Corte "gravemente negligente in considerazione dell'assoluta prevedibilità dell'evento". A
farne le spese è stato un giovane che, in seguito a un incidente, ha riportato "frattura al femore sinistro, frattura
al piatto tibiale sinistro e trauma contusivo al capo con ferita lacero-contusa".
Il trauma ha generato un processo ischemico "irreversibile", che ha reso necessaria l'amputazione della
gamba del ragazzo. Amputazione che forse poteva essere evitata, dal momento che i giudici hanno riscontrato
un comportamento negligente dei medici, "colpevoli - secondo la Corte - di non aver eseguito un'adeguata
ispezione dell'arto". Secondo i giudici, dunque, la colpa del medico è grave qualora "non si presenti
una situazione emergenziale, il caso non implichi problemi di particolare difficoltà o quando si omette di
compiere un'attività diagnostica e terapeutica routinaria, atta a scongiurare determinate complicazioni".
Viene invece esclusa la colpa grave quando il medico "deve risolvere problemi diagnostici e terapeutici di
difficile soluzione, in presenza di quadro patologico complesso e passibile di diversificati esiti, ovvero si trovi
nella necessità di agire in una situazione di emergenza o di urgenza, e la sua scelta nel caso concreto appaia
comunque ragionevole avuto riguardo alle conoscenze scientifiche e alla prassi medica".
Massimo Romano

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
insufficienza cardiaca,
risincronizzazione
cardiaca, defibrillatore
impiantabile, analisi
cost-effectiveness
@ 2008 ANCE
Corresponding author:
FRANCESCO ENIA
VIA F. LISZT 47 -
90145 PALERMO
E-MAIL:
FRANCESCOENIA@GMAIL.COM
La risincronizzazione cardiaca.
V° Defibrillatore e CRT.
Analisi cost-effectiveness
Cardiac resynchronization therapy.
V° Defibrillators and CRT.
Cost-effectiveness analysis
F. Enia
UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo
Centro di riferimento regionale per l’epidemiologia clinica dell’insufficienza cardiaca
La morte del paziente con scompenso cardiaco può avvenire per progressione dello scompenso o
per aritmia improvvisa. La CRT inverte il remodeling e riduce la mortalità per pump failure. Il defibrillatore
riduce il rischio di morte improvvisa. Bisogna associare sempre un defibrillatore al paziente
che ha l’indicazione all’impianto di CRT? In assenza di dati sicuri, è opportuno limitare l’impianto
associato CRT-defibrillatore soltanto a quei pazienti che, oltre all’indicazione alla CRT, hanno una
indicazione specifica all’impianto del defibrillatore.
Con le analisi cost-effectiveness, il costo incrementale di una CRT per QUALY è di 17.000 sterline; il
costo incrementale di una CRT-D per QUALY è di 40.000 sterline.
CRT decreases death from progressive heart failure. Implanted-defibrillator decreases the incidence of sudden
cardiac death. The indications for CRT and defibrillator insertion overlap. Should a defibrillator be
included in all patients having CRT? Nowadays CRT with a defibrillator device may be considered for people
who fulfil the criteria for implantation of a CRT device and who also separately fulfil the criteria for the
implantation of a defibrillator device.
In the cost-effectiveness analysis CRT is associated with an incremental cost of £ 17,000 per QUALY; CRT-
D is associated with an incremental cost of £ 40,000 per QUALY.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
DEFIBRILLATORE E
RISINCRONIZZAZIONE CARDIACA
La morte del paziente con scompenso cardiaco
può avvenire per progressione dello
scompenso o per aritmia improvvisa; muore
improvvisamente il 36% dei pazienti del
COMPANION (1) e il 35 % del CARE-HF (2).
La risincronizzazione cardiaca (CRT: cardiac
resyncronization therapy) attenua la sintomatologia,
migliora parametri funzionali, riduce
le ospedalizzazioni, tende a rallentare e invertire
il remodeling migliorando la performance
elettro-meccanica e riduce la mortalità. Il
defibrillatore impiantabile riduce il rischio di
morte improvvisa senza interferire col processo
di remodeling né con la progressione della
pump failure.
Ci sono criteri affidabili che permettano di
32
valutare l’opportunità o meno di impiantare
un defibrillatore nei pazienti con indicazione
alla CRT? Oppure bisogna associare sempre
un defibrillatore alla CRT (CRT-D), senza ulteriori
approfondimenti, accettando il costo
maggiore? Queste domande non hanno
ancora una risposta precisa. Gli studi sul defibrillatore
e quelli sulla CRT in pazienti con
scompenso cardiaco hanno seguito infatti
percorsi diversi.
1. Prevenzione della morte improvvisa.
Il defibrillatore è impiantato per la prevenzione
secondaria e per quella primaria della
morte improvvisa.
La prevenzione secondaria ha l’obiettivo di
evitare un altro episodio in pazienti che hanno
già avuto un’aritmia potenzialmente fatale e
sono sopravvissuti. Le linee guida NICE (3)

suggeriscono l’impianto del defibrillatore per prevenzione
secondaria in pazienti che, in assenza di una causa
trattabile, 1. sono sopravvissuti a un arresto cardiaco da
tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare; 2. presentano
tachicardie ventricolari spontanee sostenute che
causano sincope o significativo deterioramento emodinamico;
3. presentano tachicardie ventricolari sostenute
senza sincope né arresto cardiaco ma con FE < 35% e
classe funzionale non peggiore della III NYHA.
La prevenzione primaria ha l’obiettivo di ridurre il
rischio della morte improvvisa prima ancora di qualunque
manifestazione. La popolazione oggetto di prevenzione
primaria, molto più numerosa di quella oggetto
di prevenzione secondaria, è costituita soprattutto dai
pazienti con disfunzione ventricolare sinistra nei quali il
rischio di morte improvvisa è raddoppiato (4). Una
parte di questi pazienti ha anche l’indicazione alla CRT.
I principali trial dai quali deriva l’indicazione all’impianto
del defibrillatore in questa popolazione sono il
MADIT II, Multicenter Automatic Defibrillator
Implantation Trial, del 2002 (5) e lo SCD-HeFT, Sudden
Cardiac Death in Heart Failure Trial, del 2005 (6).
Nel MADIT II sono stati studiati 1232 pazienti con infarto
miocardico avvenuto almeno da un mese; l’impianto
del defibrillatore nel gruppo di pazienti con FE

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cazioni (6). Le recenti linee guida NICE (3) suggeriscono
di applicare il defibrillatore soltanto a quei pazienti
che, oltre all’indicazione alla CRT, hanno una indicazione
specifica all’impianto di defibrillatore. In attesa di un
trial clinico randomizzato disegnato in modo adeguato
(che difficilmente verrà progettato) occorre decidere
caso per caso.
Il paragone delle indicazioni per i due tipi di device,
secondo le specifiche linee guida, permette di valutare
punti di coincidenza e discordanze.
Le indicazioni di classe I (evidenza e/o accordo generale
che il trattamento apporta benefici, è utile ed efficace)
alla CRT sono: pazienti in classe III-IV; FE _ 120 ms; terapia
medica ottimale (v. parte quarta di questa rassegna).
Le indicazioni di classe I all’impianto del defibrillatore
per la prevenzione primaria della morte improvvisa,
secondo le linee guida del 2006 per il trattamento dei
pazienti con aritmie ventricolari e la prevenzione della
morte improvvisa, frutto della collaborazione
dell’American Heart Association/American College of
Cardiology (AHA/ACC) con la Società Europea di
Cardiologia (17), sono: 1. pazienti con cardiomiopatia
ischemica (infarto miocardio occorso almeno 40 giorni
prima) e FE

al 7.5%) quando un solo test è positivo (23). Nel
gruppo con test positivo, si salva una vita applicando
9 defibrillatori; nel gruppo con test negativo si
salva una vita applicando 76 defibrillatori (24). Non
sono stati ancora pubblicati nemmeno i risultati
definitivi del MASTER, Microvolt T Wave Alternans
Testing for Risk Stratification, studio aperto non randomizzato,
che ha arruolato 575 pazienti con pregresso
infarto miocardico e FE _ 2.5 mg/dl; la mortalità da ogni
causa dopo 2 anni è del 43% (con morte prevalentemente
non improvvisa) e non è modificata
dall’impianto del defibrillatore. Gli altri pazienti
(definiti “non a rischio alto”) sono stratificati con
un sistema a punteggio di 5 variabili cliniche, ricavate
con analisi multivariata: 1. classe NYHA > II;
2. presenza di fibrillazione atriale; 3. durata del
QRS > 120 ms; 4. età > 70 anni; 5. BUN > 26
mg/dl (ma < 50 mg/dl; in caso contrario il paziente
sarebbe “ad alto rischio”); ad ognuna di queste
variabili è attribuito un valore 1, con un range che
va da 0 a >_ 3. E’ possibile in tal modo distinguere
un secondo gruppo con rischio basso e un terzo
con rischio intermedio. Il secondo gruppo è costituito
da 345 pazienti (un terzo di tutta la serie)
con score di O (assenza delle 5 variabili cliniche
analizzate); la mortalità da ogni causa dopo 2
anni è dell’8% e l’applicazione del defibrillatore
non apporta alcun beneficio. Il pattern di rischio
può cambiare in un follow-up più lungo; le variabili
infatti variano dinamicamente: i pazienti
diventano più anziani, il compenso può deteriorarsi,
può comparire fibrillazione atriale ecc. Il
terzo gruppo è quello più numeroso: è costituito
dai 786 pazienti con score >_ 1; la mortalità da
ogni causa dopo 2 anni è del 28% (intermedia
35
E. Enia La risincronizzazione cardiaca. V° Defibrillatore e CRT. Analisi cost-effectiveness
rispetto a quella dei due gruppi precedenti); questi
pazienti hanno il maggior vantaggio dall’impianto
del defibrillatore: riduzione del rischio di
morte del 49%; il beneficio è maggiore in chi ha
soltanto 1 o 2 fattori di rischio (metà circa di tutta
la popolazione).
2. Per l’indicazione all’impianto del defibrillatore è
necessaria un’attesa di vita con buono stato funzionale
maggiore di un anno; questa non è richiesta
formalmente per l’applicazione della CRT.
Questa attesa di vita deve essere valutata tenendo
conto di vari fattori: condizione generale del
paziente, età biologica, comorbidità che possono
influenzare la prognosi ecc.
3. I pazienti in classe IV non hanno indicazione all’impianto
del defibrillatore ma hanno indicazione alla
CRT (pur con la precisazione della ACC/AHA: IV
classe ambulatoriale). Nel mondo del trial randomizzato
la percentuale dei pazienti in IV classe va
dal 6% del CARE-HF (2) al 14% del COMPANION
(1); nel mondo reale questa percentuale è più alta.
Se l’impianto della CRT riesce, il paziente in classe
IV ha una probabilità teorica del 70% (considerando
la percentuale media di non-responder) di passare
almeno in classe III; acquisterà cioè l’indicazione
all’impianto del defibrillatore. In base a tale
previsione è opportuno applicare subito il defibrillatore
o bisogna aspettare il miglioramento di classe
e aggiornare dopo il sistema? Quale delle due
tattiche è più cost-effective? La domanda ancora
non ha una risposta soddisfacente.
4. I pazienti in classe II hanno una indicazione all’impianto
del defibrillatore ma non alla CRT. La mortalità
aumenta proporzionalmente alla gravità
dello scompenso cardiaco e quindi alla classe
NYHA; però il rapporto morte improvvisa/morte
globale è più alto nei pazienti con scompenso
meno severo: frequenza di morte improvvisa 64%
in classe II, 59% in classe III, 33% in classe IV (27);
in altri termini i pazienti con scompenso lieve
hanno una più alta incidenza di morte improvvisa
mentre quelli con scompenso severo hanno una
più alta incidenza di morte per deterioramento
dello scompenso; in termini assoluti la morte
improvvisa è un evento frequente anche nelle classi
più severe: 59% di tutte le morti nella classe III e
33% nella classe IV (27).
Le costruzioni basate sulla classe funzionale NYHA
devono però confrontarsi con una obiezione difficilmente
superabile: non sempre la classe NYHA è
chiaramente definibile. Questa classificazione
infatti è doppiamente soggettiva: consiste in un
giudizio soggettivo del medico espresso vagliando
elementi soggettivi narrati dal paziente; non riflette
la gravità oggettiva o la stabilità/instabilità del
quadro clinico, che deve essere valutata in altro
modo, articolando elementi clinici, strumentali,
biochimici e parametri funzionali.

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5. I pazienti in fibrillazione atriale hanno l’indicazione
all’impianto di defibrillatore ma non alla CRT.
ANALISI COST-EFFECTIVENESS
Anche in Medicina l’utilizzo di risorse è correlato agli
esiti sanitari secondo quella che in Economia è definita la
“legge della diminuzione degli utili”. Questa legge è
espressa da una curva cartesiana (in ordinate l’esito sanitario;
in ascisse le risorse impegnate) che ha alcuni punti
costanti, in successione cronologica: 1. inizialmente la
curva cresce con un andamento ripido: aumentando le
risorse gli esiti migliorano rapidamente; i trattamenti cioè
sono vantaggiosi; 2. in una fase successiva la pendenza
della curva diminuisce: aumentando sempre le risorse, il
vantaggio è sempre presente ma rallenta, si pone cioè a
livello di rapporto cost/effectiveness inferiore; 3. a un certo
punto la curva si appiattisce: nonostante l’ulteriore
aumento delle risorse gli esiti non migliorano più; 4. infine
la curva si inverte: continuando ad aumentare le risorse,
si ha un paradossale peggioramento degli esiti (per
esempio per le complicanze iatrogene o per gli effetti collaterali
del trattamento). Il decisore politico deve lavorare
affinché l’assistenza sanitaria operi utilizzando tutte le
risorse necessarie ma senza raggiungere la fase di appiattimento
della curva. E’ necessario fermarsi prima. Le risorse
infatti che vengono spese per mantenere una curva
piatta possono essere utilizzate meglio per altri obiettivi.
Il confronto tra il costo della CRT e il suo esito (valutazione
cost-effectiveness) è stato esaminato soprattutto
da AA inglesi (3).
Il prezzo di un CRT è di 4.000 sterline; il prezzo di un
CRT-D è di 16.000 sterline. Il costo è diverso dal prezzo,
è più complesso: per conoscere il costo bisogna
valutare i prezzi dei trattamenti, la degenza ospedaliera,
le complicanze, i vantaggi (come la riduzione delle
ospedalizzazioni successive), la diversa durata dei device
(10 anni per il CRT e 5 anni per il CRT-D) ecc. Peraltro,
variando i sistemi sanitari, i costi non possono essere
estrapolati da un paese all’altro; in Italia è probabile che
non possano essere estrapolati nemmeno da una regione
all’altra o addirittura da un’azienda sanitaria a un’altra.
Il significato di costo si comprende meglio per contrasto:
il costo di un programma è ciò a cui si deve
rinunziare per poterlo finanziare. In tal modo si capisce
anche la definizione di “duplice agente” coniata dalla
Angell per il medico (28); il medico deve soppesare nel
suo agire sia le necessità del paziente (è opportuno
impiantare un CRT-D?) sia i bisogni della società (questo
intervento ha una validità scientifica che ne giustifichi
il costo affrontato dalla società, che proprio per questo
rinunzia ad altro?).
L’efficacia di un intervento medico deve essere valutata
su risultati che riguardano direttamente il paziente. Il
beneficio può essere espresso come anni di vita guadagnati.
E’ opportuno però pesare in termini reali (durata
della vita, sofferenza ecc.) i vari stati di salute, in base
36
alle preferenze soggettive (utilità) di campioni di
pazienti o della popolazione generale. Non è lo stesso
vivere un anno senza disturbi o un anno in IV classe
NYHA. Bisogna quindi tentare di attribuire un valore
numerico alle opinioni che le persone hanno della qualità
di vita collegata ai vari stati di salute, in una scala
che va da 0 (la morte) a 1 (la salute piena). La sopravvivenza
associata a questo tentativo di valutazione qualitativa
è espressa in QUALY (quality adjusted life year).
Le domande sono: quanti QUALY guadagna il paziente
col CRT o col CRT-D? Quanto costa un QUALY?
Basandosi sui dati dei trial disponibili (soprattutto il
COMPANION) il costo di una CRT per QUALY è di
17.000 sterline; il costo di una CRT-D per QUALY è di
24.000 sterline.
Ottenuti questi dati, è necessario valutare qual è la
spesa che il Sistema Sanitario è in grado di sostenere. Se
la spesa sostenibile è 30.000 sterline, c’è una probabilità
dell’80% che l’applicazione della CRT-D (che costa
24.000 sterline per QUALY) sia cost-effective. Se invece
la spesa sostenibile è 20.000 sterline, la probabilità che
l’intervento sia cost-effective è soltanto del 20%.
Anche nell’analisi cost-effectiveness occorre considerare
la significatività dei dati disponibili. Il costo di 24.000
sterline per QUALY del CRT-D deriva dal paragone nel
trial COMPANION tra CRT-D e popolazione con terapia
medica ottimale. In realtà il paragone, come abbiamo
già detto, va fatto tra CRT-D e CRT e in questo caso i
costi sono maggiori: si passa da 24.000 ad almeno
40.000 sterline per QUALY e questo “would not represent
an efficient use of NHS resources” (29).
Altri AA hanno riportato quantificazioni economiche
diverse. In un lavoro statunitense del 2004 (basato su
studi con follow-up limitati e prima dei dati del CARE-HF)
il costo per QUALY della CRT era di 107.000 dollari (30).
Il follow-up è importante perché quanto più i benefici si
protraggono nel tempo tanto più i costi inizialmente
sostenuti vengono ammortizzati e quindi giustificati sul
piano economico (non dimenticando il limite costituito
dalla durata del device). In studi successivi il costo per
QUALY della CRT è stato valutato intorno a 15.000-
29.000 sterline; 19.000 dollari; 20.000 euro (31-33). Il
costo per QUALY della CRT-D oscilla da 48.000 sterline
(32) a 160.000 dollari (34). Negli USA interventi che
costano 100.000
dollari per QUALY economically unattractive.
L’analisi dei QUALY è indubbiamente problematica.
Taylor definisce causticamente “calcoli grotteschi” questi
parametri che misurano la vita umana in dollari (o sterline
o euro) (35). Prendendo le opportune precauzioni però, i
QUALY possono essere utili per paragonare diversi trattamenti.
A titolo esemplificativo ricordiamo alcuni costi per
QUALY in sterline, calcolati sempre da medici inglesi (36):
controllo del pattern lipidico e dieta 200; terapia anti-ipertensiva
per prevenire l’ictus 940; impianto di pace-maker
1100; sostituzione valvolare aortica 1200; by-pass aortocoronarico
per tronco comune 2100; by-pass aorto-coro-

narico per malattia di un vaso e angina lieve 19.000; trapianto
di rene 5000; trapianto di cuore 8000; dialisi domiciliare
18.000; dialisi ospedaliera 22.000; eritropoietina in
pazienti dializzati con anemia, ipotizzando una riduzione
di mortalità del 10%, 55.000; eritropoietina in pazienti
dializzati con anemia, ipotizzando assenza di effetti sulla
sopravvivenza, 127.000.
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
stenosi aortica;
paziente anziano;
sostituzione valvolare ?
@ 2008 ANCE
Ricevuto 7/11/2007
Accettato 4/02/2008
Corresponding author:
GAETANO SICARI
VIA S.G. LA PUNTA N.4 -
95030
TREMESTIERI ETNEO (CT)
TEL. 368 3685100-
E-MAIL SICARIGAE@VIRGILIO.IT
Stenosi valvolare aortica nell’anziano:
quando intervenire?
L’opinione del cardiologo clinico
Aortic valve stenosis in the elderly
what management? The clinic opinion
G. Sicari
Cardiologo Ambulatoriale ASL 3 - Catania
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
Demografia dell’invecchiamento
Alla fine dell’ottocento l’aspettativa di vita
media nei paesi occidentali era di poco superiore
ai 40 anni. Oggi risulta mediamente e
rispettivamente di 78,6 anni per i maschi e
di 84,1 anni per le femmine.
Nel 1990 erano presenti nel mondo da 10
a 17 milioni di soggetti con età superiore a
65 anni. Nel 1992 tale fascia di età era costituita
da 340 milioni circa.
Nel 2050 risulterà composta da circa 2,5
miliardi di individui anziani.L’Italia risulta
attualmente il paese più vecchio del mondo a
causa della bassa natalità e della più alta percentuale
di ultrasessantenni. Si parla infatti di
una vera e propria “emergenza anziani”.
Classificazione degli anziani
A) “Young old” vecchi giovani 65 – 75 anni
B) “Old old “ vecchi vecchi 75 – 85 anni
C) “Oldest old” vecchi più vecchi oltre 85 anni
Aspettativa di vita media per sesso
nelle diverse classi di età in Italia
Aspettativa di vita (anni)
Maschi Femmine
In Italia 78,6 84,1
a 60 anni 17,5 22,4
a 65 anni 14,2 18,5
a 70 anni 11,3 14,8
a 75 anni 8,8 11,5
a 80 anni 6,7 8,6
a 85 anni 5,0 6,3
Eziologia della valvulopatia aortica
A meno 70 anni Oltre i 70 anni
57% Congenite 27% Congenite
25% Postinfiammatorie 23% Postinfiammatorie
18% Degenerative 50% Denegerative
38
Il 25% della popolazione con età superiore
ai 65 anni è portatore di una sclerosi aortica
emodinamicamente non significativa.
Il 3% della popolazione di età compresa tra i
75 e 86 anni è affetto da stenosi aortica critica.
Il 5% è affetto da una forma moderata.
La metà circa dei casi è asintomatica.
Storia Naturale
La stenosi aortica è una condizione patologica
a lenta progressione, caratterizzata da
un lungo periodo di asintomaticità della
durata anche di diversi decenni.
Infatti il sovraccarico di pressione è compensato
dall’ipertrofia concentrica del ventricolo
sinistro che mantiene per anni una
buona funzione ventricolare sinistra.
La durata media di vita, in assenza di intervento
chirurgico è di 3-5 anni dopo l’insorgenza
di angina pectoris, di 2-3 anni dopo la
prima sincope e di soli 1,5-2 anni dopo
scompenso cardiaco.
Indicazioni all’intervento di sostituzione
valvolare aortica
L’American College of Cardiology e
l’American Heart Association distinguono due
grandi gruppi di pazienti con stenosi aortica
severa (area valvolare aortica > a 1 cm2) con
normale funzione ventricolare sinistra:
A) Sintomatici
B) Asintomatici
I primi hanno indicazione chirurgica obbligata
mentre i secondi possono essere sottoposti
ad un accurato follow-up clinico-strumentale
sino alla comparsa dei sintomi.

Tabella 1. Criteri di classificazione della stenosi valvolare
aortica
AVA (CM 2) AVA/m2
Stenosi Aortica lieve >1.5 >0,69
Stenosi Aortica
moderata
>1-1.5 > 0.6-0.9
Stenosi Aortica severa 75 anni.
- Per quanto riguarda l’indicazione chirurgica dobbiamo
prendere in considerazione i pazienti con
stenosi aortica severa sintomatici.
- Nei cosiddetti “vecchi più vecchi” quelli oltre gli 85
anni la scelta terapeutica è particolarmente difficile
e dovrà tenere conto di parametri che vanno al di la
della semplice valutazione della valvulopatia.
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
malattia di Uhl;
cardiomiopatia
aritmogena del
ventricolo destro;
scompenso cardiaco
@ 2008 ANCE
Corresponding author:
ENRICO HOFFMANN,
VIA STESICORO, 4 -
90151 PALERMO
TEL. 3288105689
E-MAIL: HOFFMANN@UNIPA.IT
Malattia di Uhl:
caso clinico ed implicazioni medico-legali
Uhl’s anomaly:
case report and legal inplications
E. Borruso (1) ; S. Asciutto (4) ; F. Manzella (1) ; M. Piccioni (2) ; R. Orlando (3) ; G.
Andolina (4) ; M. Caruso (4) ; S. Briganò (4) ; S. Angileri (4) ; E. Hoffmann (4)
(1) Unità Operativa di Cardiologia P.O.Alcamo, (2) INPS Roma, (3) INPS Trapani, (4) Dipartimento di Medicina Interna, malattie cardiovascolari
e nefrourologiche. Università degli Studi di Palermo.
L’anomalia di Uhl è una patologia caratterizzata dall’assenza del foglietto miocardico del ventricolo
destro con l’apposizione del foglietto endocardico su quello epicardico. È stata spesso confusa con
la cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro; sembrerebbe essere una malattia congenita,
anche se è raramente associato a malformazioni cardiache. Lo scompenso cardiaco congestizio rappresenta
il sintomo d’esordio, ma sono state spesso osservate aritmie ed episodi di morte improvvisa.
L’eziologia è ancora scarsamente conosciuta. L’ecocardiografia e la risonanza magnetica (RM)
sono le indagini fondamentali per la diagnosi. La terapia è principalmente sintomatica mediante il
controllo delle aritmie e dello scompenso cardiaco. In alcuni casi vi è indicazione al trapianto cardiaco.
Il caso giunto alla nostra osservazione riguarda una giovane donna di 34 anni con severe manifestazioni
di scompenso cardiaco alla quale era stata diagnosticata una cardiomiopatia aritmogena
del ventricolo destro. L’impiego della RM ci ha consentito di fare diagnosi di Malattia di Uhl.
Uhl's anomaly is characterized by absence of the myocardial layer of the right ventricle, with apposition
of the endocardium and epicardium. It has often been confused with arrythmogenic right ventricular
dysplasia. It appears to be of congenital origin but is rarely associated with other cardiac malformations.
Congestive cardiac failure is the usual mode of presentation, but arrythmias or heart block are sometimes
observed. Etiology has not been clearly determined yet. Diagnosis is generally suggested by echocardiography
or Magnetic Resonance Imaging (MRI). Medical management of any congestive heart failure or
arrhythmias relies on palliative care but surgery, including cardiac transplantation, offers the only hope of
extended survival. Our expierence is based on a young women suffering of congestive cardiac failure and
tachycardia. MRI let us to do diagnosis.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
CASO CLINICO
Paziente di sesso femminile, 34 anni.
Anamnesi familiare: morte improvvisa in
culla di un fratello. Anamnesi fisiologica: la
crescita e lo sviluppo psico-somatico della
paziente sono stati regolari (ha conseguito il
diploma di scuola secondaria superiore);
non fuma e non beve. Amamnesi patologica
remota: dall’età di 10 anni la paziente ha
cominciato a lamentare facile faticabilità,
dispnea per sforzi lievi e tachicardia, accompagnata
da sensazione soggettiva di cardiopalmo.
Per tale motivo ha consultato uno
specialista cardiologo che ha effettuato un
ECG che ha mostrato un ritmo sinusale, con
sovraccarico ventricolare destro ed ipertro-
40
fia ventricolare destra. Ha effettuato quindi
un esame ecocardiografico che mostrava
una moderata dilatazione delle sezioni
destre del cuore con assottigliamento delle
pareti ventricolari destre, funzione ventricolare
sinistra moderatamente compromessa;
al doppler un’insufficienza tricuspidale lieve.
Sulla base di tali reperti e del quadro clinico
è stata posta diagnosi di sospetta displasia
aritmogena del ventricolo destro. La
paziente è andata incontro negli anni a frequenti
ricoveri in ambiente ospedaliero cardiologico
per la comparsa di manifestazioni
di scompenso cardiaco. È stata praticata
terapia con diuretici con discreto vantaggio
clinico. La paziente è giunta di recente alla
nostra osservazione. È stato effettuato un

esame elettrocardiografico (fig. 1), che ha mostrato
un ritmo sinusale con anomalia atriale destra ed ipertrofia
ventricolare destra (immodificato rispetto ai precedenti
eseguiti). È stato effettuato un elettrocardiogramma
dinamico secondo Holter, risultato normale
nell’arco delle 24 ore e che non ha mai evidenziato
aritmie ipo o ipercinetiche.
Un esame ecocardiografico (fig.2) ha mostrato dilatazione
delle sezioni destre con assottigliamento delle
pareti ventricolari destre, con compressione delle
sezioni sinistre e sbandieramento a sinistra del setto
interventricolare. Funzione ventricolare sinistra severamente
compromessa (FE 25%). Al Doppler insufficienza
tricuspidale moderata (V max 1,4 m/sec).
Pressione in arteria polmonare circa 50 mmHg.
Dilatazione della vena cava inferiore e delle vene
sovraepatiche.
Allo scopo di verificare la precedente diagnosi di cardiomiopatia
aritmogena del ventricolo destro è stata
eseguita anche una risonanza magnetica (RM) (fig. 3)
che ha evidenziato un ventricolo sinistro normale per
dimensioni endocavitarie, cinesi segmentaria e globale
con stroke volume pari a 43 ml (indicizzato 26 ml/m2),
e con riduzione degli indici di massa ventricolare sinistra
(44gr, indicizzato 27 gr/m2, v.n. 37-67 gr/m2). La
parete ventricolare sinistra presenta nelle sequenze
analizzate un aspetto tipo “miocardio non compattato”.
Ventricolo destro con dimensioni endocavitarie
aumentate (volume tele-diastolico 288 ml, indicizzato
G. Sicari Stenosi valvolare aortica nell’anziano: quando intervenire? L’opinione del cardiologo clinico
Figura 1: Elettrocardiogramma a 12 derivazioni: sovraccarico atriale destro ed ipertrofia ventricolare destra
41
178 ml/m2, v.n. 48-103 ml/m2; volume tele-sistolico
233 ml, indicizzato 144 ml/m2). Severo assottigliamento
del miocardio ventricolare destro, con discinesie
parietali. Severa riduzione della funzione sistolica
globale con FE pari al 19%. Minimo versamento pericardico.
Fegato da stasi con ectasia delle vene sovraepatiche
e della vena cava inferiore.
A seguito delle indagini eseguite e soprattutto della
risonanza magnetica, è stata posta diagnosi di malattia
di Uhl.
L’anomalia di Uhl, descritta per la prima volta nel
1952, è una rara ipoplasia congenita del ventricolo
destro caratterizzata dalla presenza di un ventricolo
destro formato dalla semplice apposizione del foglietto
endocardico con quello epicardico, in presenza di
una valvola tricuspide normale. L’anomalia di Uhl va
tenuta distinta dalla cardiomiopatia aritmogena del
ventricolo destro, che è caratterizzata da una parziale
sostituzione del tessuto miocardico con tessuto fibroso
e adiposo.
L’eziologia del difetto non è del tutto chiara: Uhl
propose che la malattia avesse un’origine embriologica
avendola riscontrata anche in gemelli identici adulti,
entrambi morti per aritmia ventricolare. L’anomalia
potrebbe essere il risultato di un difetto genetico a
diverso grado di espressione, con variabili gradi di
severità nella stessa famiglia. È stata anche proposta
l’ipotesi dell’apoptosi dei miocardiociti. Molto interesse
è stato posto sul possibile ruolo della “crista supra-

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Figura 2: Ecocardiogramma: in alto a sinistra proiezione 4 camere apicale, in basso a sinistra proiezione parasternale asse corto, a destra
immagini M-Mode. Dilatazione delle sezioni destre con assottigliamento delle pareti ventricolari destre, compressione delle sezioni sinistre
e sbandieramento a sinistra del setto interventricolare
ventricularis”, distrutta nel corso dello sviluppo
embriologico con un ruolo nella perdita della sincronia
interventricolare .
Dal punto di vista fisiopatologico vi è una insufficiente
o assente contrattilità del ventricolo destro: la
circolazione polmonare è garantita quasi esclusiva-
Figura 3: Immagini ottenute mediante apparecchiatura GE Signa
Excite HD 1,5T. In alto a sinistra: immagine FIESTA sul piano
sagittale ad 8 mm di spessore; in alto a destra: Immagine TRIPLE
sul piano sagittale (TI 150; 8 mm di spessore con gap di 1mm)
evidenziante la marcata dilatazione del ventricolo destro con
notevole assottigliamento della parete e compressione del ventricolo
sinistro, che quindi appare di volume ridotto
42
mente dalla contrazione atriale e dal movimento paradosso
del setto interventricolare. Con il tempo si
instaurano elevate pressioni in atrio destro che si riflettono
in un aumento contestuale della pressione in
ventricolo destro ed in arteria polmonare.
La presentazione clinica varia a seconda dell’età dei
pazienti e della severità dell’insufficienza ventricolare
destra. Sono stati riportati diversi casi di sopravvivenza
sino all’età adulta, tuttavia la maggior parte dei
pazienti muore durante l’infanzia o l’adolescenza. Il
quadro clinico è dominato dai segni e dai sintomi
dello scompenso cardiaco destro; vi sono casi di morte
improvvisa, dovuti ad aritmie ventricolari maligne. In
questi pazienti l’attività fisica può causare sincopi, aritmie
sino alla morte improvvisa stessa.
Nelle donne con malattia di Uhl la gravidanza è ad
alto rischio sia per la madre che per il nascituro, tuttavia
in letteratura sono segnalati casi di pazienti che
arrivano al parto e sopravvivono .
La diagnosi si basa su tecniche di imaging: quelle
più usate risultano tutt’ora l’ecocardiografia e la RM.
Sono indicate tutte le cure palliative per il trattamento
sintomatico dello scompenso cardiaco, inclusi

gli anti-aritmici quando indicati. Potrebbe rendersi
utile il drenaggio dei versamenti pericardici, pleurici e
peritoneali ove presenti. Per ciò che riguarda il trattamento
chirurgico sono percorribili almeno tre strade.
L’approccio più frequente è l’esclusione del ventricolo
destro con la chiusura dell’orificio della valvola tricuspide,
con una settectomia atriale e una Glenn bidirezionale.
Una modifica di questo approccio prevede
una combinazione della settectomia atriale e dello
shunt Glenn bidirezionale con una parziale ventricolectomia
destra, la cosiddetta “one-and-a-half ventricular
repair” (fig. 4). Alcuni pazienti sono stati sottoposti
con successo al trapianto cardiaco.
Nel caso della nostra paziente la diagnosi di certezza
è stata possibile attraverso l’impiego della RM, che
ci ha consentito di escludere la presenza di una cardiomiopatia
aritmogena del ventricolo destro e che ci ha
dato utili informazioni anche sul ventricolo sinistro, la
cui parete ventricolare presenta un aspetto “tipo miocardio
non compattato” che condiziona in maniera
critica i parametri di funzione ventricolare sinistra. La
terapia delle manifestazioni di scompenso cardiaco è
stata sempre sintomatica, anche perché la pressione
arteriosa sistemica si è sempre mantenuta su valori al
di sotto di 100mmHg. Non sono mai state documentate
aritmie maligne. La paziente è in lista d’attesa per
un trapianto cardiaco.
PROBLEMATICHE MEDICO-LEGALI
La paziente godeva da alcuni anni di un assegno di
invalidità di modesta entità. Infatti, la commissione
medica di verifica provinciale del Ministero del Tesoro
aveva valutato la capacità lavorativa della stessa, in
ambito di invalidità civile, ridotta all’80%.
Successivamente la paziente, che non ha mai praticato
alcuna attività lavorativa, ha fatto istanza al Centro
Medico Legale (C.M.L.) INPS di Trapani intesa ad ottenere
l’erogazione degli assegni familiari sulla pensione
goduta dalla madre. Il requisito di legge richiesto per
ottenere questa prestazione è quello di essere giudicata
inabile a proficuo lavoro. L’equipe medico-legale, adottando
il protocollo valutativo raccomandato dalla
Società Italiana di Cardiologia Forense (SICF), ha riconosciuto
la paziente inabile a proficuo lavoro. Secondo
i protocolli SICF, lo studio medico-legale valutativo delle
malattie cardiovascolari deve tener conto di quattro
componenti: funzione ventricolare, ritmo cardiaco, circolo
coronarico e funzione valvolare. Alla luce di quanto
detto, considerate nel caso in questione, la precaria
funzione ventricolare destra e sinistra e l’elevato rischio
aritmogeno della malattia, il giudizio emesso è apparso
incontrovertibile.
G. Sicari Stenosi valvolare aortica nell’anziano: quando intervenire? L’opinione del cardiologo clinico
43
Figura 4: Glenn bidirezionale, “one-and-a-half ventricular repair”
CONCLUSIONI
Il C.M.L., quindi, è andato oltre il giudizio della
commissione medica del Ministero del Tesoro, in
quanto ha riconosciuto, in effetti, la paziente inabile
assolutamente a proficuo lavoro. Casi di questo genere,
peraltro assai rari, necessiterebbero di una legislazione
sicuramente più disponibile al riconoscimento di
una invalidità civile del 100% ed anche alla necessità
di un assegno di accompagnamento.
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
Cardiopatia ipertensiva,
valutazione medicolegale,
invalidità
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 19/11/2007
Accettato il 29/12/2007
Corresponding author:
STEFANO CASTALDO
Via Medina, 61
80133 NAPOLI
Tel. 081-7948177
E-mail
esse.castaldo@libero.it
La cardiopatia ipertensiva:
metodologia valutativa
in ambito medico legale previdenziale
Hypertensive heart disease: medico legal
evaluation for work and daily life disability
S. Castaldo*, A. Piccioni**, D. Cullia***
* Dirigente Medico di II livello - Coordinatore Sanitario Regionale INPS per la Campania
** Interno Istituto di Cardiologia – Policlinico Gemelli- Roma
*** Dirigente Medico di I livello - Servizio di Fisiopatologia Cardiovascolare - Sede Regionale INPS della Campania
La valutazione della cardiopatia ipertensiva in ambito medico-legale previdenziale deve tenere conto
dall’esame delle alterazioni morfo-strutturali e funzionali presenti e della possibilità di evidenziarle
con accertamenti non invasivi. L’utilizzo dell’ECG e dell’Ecocardiogramma consente pertanto un corretto
inquadramento prognostico-funzionale. Ulteriori accertamenti saranno necessari in base ai
riscontri clinico-anamnestici e alle risultanze dei due esami-chiave. La valutazione medico-legale
dovrà inoltre tenere conto anche dei risultati della terapia farmacologia che si è dimostrata capace
di modificare significativamente la storia naturale dei pazienti ipertesi
Medico legal evaluation of hypertensive heart disease is mostly based on results of ECG and
Echocardiogram. These tests are related pathological and functional changes caused by hypertension and
supply most information to evaluate work and daily life disability. Other test are required on the basis of
the results of these key tests. Finally, evaluation must consider progresses improvement of disease as result
of medical or surgical therapy.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
La valutazione della cardiopatia ipertensiva
in ambito medico-legale previdenziale
deve partire necessariamente dall’esame
delle alterazioni morfo-strutturali e funzionali
che caratterizzano questa patologia,
premessa indispensabile per selezionare gli
accertamenti da utilizzare e i parametri che
da questi debbono essere ricavati.
Il danno d’organo nella cardiopatia ipertensiva
è caratterizzato dalla comparsa di
ipertrofia ventricolare sinistra che veniva
considerata un fenomeno compensatorio
prodotto dall’aumento delle resistenze periferiche
e finalizzata a normalizzare lo stressdi
parete. In realtà, essa non ha le caratteristiche
della ipertrofia fisiologica.
L’aumento di volume dei cardiomiociti si
associa infatti a:
a) Fibrosi interstiziale e perivascolare e
successivamente alla formazione di
cicatrici microscopiche (1). La fibrosi
44
aumenta con il grado di ipertrofia (2)
ed è probabilmente reversibile nelle
fasi iniziali, prima che sia evidenziabile
il tessuto cicatriziale (1).
b) Mancato adeguamento della rete
capillare al grado di ipertrofia e presenza
di disfunzione endoteliale (3).
Le principali alterazioni fisiopatologiche
conseguenti a questo quadro anatomopatologico
sono caratterizzate da (3) (4)
(5):
a) Ridotta riserva coronaria con comparsa
di ischemia da sforzo;
b) alterato rilasciamento dei cardiomiociti
e ridotta compliance correlata alla
fibrosi miocardica con comparsa di
disfunzione diastolica
c) comparsa nelle fasi avanzate anche di
disfunzione sistolica del ventricolo sinistro
ed evoluzione verso la scompenso
cardiaco conclamato

ESAMI STRUMENTALI
DI BASE PER VALUTARE ENTITÀ
ED EVOLUZIONE DEL DANNO D’ORGANO
Tenendo in considerazione le alterazioni anatomofunzionali
riscontrate nella cardiopatia ipertensiva, è
chiaro che la maggior parte delle informazioni necessarie
ad un corretto inquadramento medico-legale
possono essere fornite dall’ECG e dall’Ecocardiogramma
ECG
GRADO DI
DISFUNZIONE
DIASTOLICA
I
Alterato
rilasciamento
II
Pseudonormalizzazione
III
Restrizione
reversibile
IV
Restrizione
irreversibile
Legenda:
DTI: Doppler tissutale dell’annulus mitralico
Fonti: (12) (13) (14) (15) (16) (17)
FLUSSO
TRANSMITRALICO
Rapporto E/A 50 aa)
La presenza di anomalie della fase di ripolarizzazione
ventricolare con il quadro del sovraccarico sistolico
del ventricolo sinistro si associa ad una ipertrofia
ventricolare sinistra di grado più severo (6) (7), e fornisce
informazioni prognostiche aggiuntive rispetto
all’ecocardiogramma (8).
Infatti, in pazienti con un quadro di sovraccarico
sistolico il rischio di insorgenza di scompenso cardiaco
incrementa a 5 anni più di tre volte (9) , mentre se ad
esso si associano anche i criteri di voltaggio, il rischio
di cardiopatia ischemia a 4 anni aumenta più di 4
volte (10).
FLUSSO VENOSO
POLMONARE
45
E. Borruso et all. Malattia di Uhl: caso clinico ed implicazioni medico-legali
Tab. 1: CLASSIFICAZIONE DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA
Normale rapporto
E/A ma
Ridotto del 50%
o 2
Tempo di
decelerazione onda
E < 140 msec
Rapporto E/A > 2
Non modificato
dalla manovra di
Valsalva e/o
dalla terapia diuretica
Tempo di decelerazione
onda E < 140 msec
ECOCARDIOGRAMMA
DTI ANNULUS
MITRALICO
Onda S > onda D Rapporto onda E/onda
e 1 al DTI _ 10 cm/sec
Onda S < onda D
Durata onda IA=
Durata onda A
flusso transmitralico
+ 30 msec
Durata onda IA=
Durata onda A
flusso transmitralico
+ 30 msec
Onda S < onda D
Durata onda IA=
Durata onda A
flusso transmitralico
+ 30 msec
Rapporto onda E/onda
e 1 al DTI >_ 10.
Velocità onda e 1 < 10 cm/sec
Rapporto onda E/onda
e 1 al DTI >_ 10.
Velocità onda e 1 < 10 cm/sec
Rapporto onda E/onda
e 1 al DTI >_ 10.
Velocità onda e 1 < 10 cm/sec
CLASSE
NYHA
L’ecocardiogramma è un esame non invasivo, accessibile,
ripetibile, che, a fronte di costi contenuti, offre,
rispetto all’ECG, un numero maggiore di informazioni,
sia sul piano morfologico che prognostico-funzionale.
Infatti, con l’integrazione delle varie metodiche e i
progressi tecnologici che hanno migliorato la definizione
delle immagini, è possibile valutare:
1) Presenza, tipo e grado di ipertrofia ventricolare
sinistra. L’ esame M-Mode su controllo bidimensionale
permette di calcolare la massa ventricolare
sinistra. Si distinguerà una ipertrofia lievemedia
(150-175g/m2) rispetto ad un’ipertrofia di
grado medio-severo (> 175 g/m2) (11).
2) Funzione ventricolare sinistra:
a) Calcolo della frazione di eiezione del ventricolo
sinistro per la determinazione della funzione
sistolica
b) Esame Doppler pulsato del flusso transmitralico
e del flusso venoso polmonare e Doppler
Tissue Imaging dell’annello mitralico per la
valutazione della funzione diastolica. (12).
Nella Tab. 1 sono riportati i vari pattern di
disfunzione diastolica e la loro correlazione
con le classi funzionali NYHA.
I-II
II-III
III-IV
IV

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Livello di gravità ECG ECOCARDIOGRAMMA Valutazione ML
I
Ipertensione senza
significativo impegno
cardiaco
II
Ipertensione
con iniziale
impegno cardiaco
III
Cardiopatia
ipertensiva
con impegno
cardiaco
di grado medio
IV
Cardiopatia
ipertensiva con
impegno cardiaco
di grado
medio-severo
V
Cardiopatia
Ipertensiva
scompensata
ULTERIORI ACCERTAMENTI
Soprattutto in presenza di ipertrofia ventricolare
sinistra accertata all’Ecocardiogramma o di un quadro
di sovraccarico sistolica all’ECG, è necessario valutare
la presenza di diabete mellito e/o di insufficienza renale
, che si associano ad una prognosi peggiore, e
all’esecuzione di un monitoraggio ambulatoriale della
pressione arteriosa nelle 24 ore. Con quest’ultimo
esame, infatti, si potrà rilevare in particolare il comportamento
della pressione arteriosa nelle ore notturne
: un calo inferiore al 10% identifica i soggetti come
“non dippers” (18) e in questo caso, è stato evidenziato
che il rischio di eventi mortali aumentava del 21%
per ogni incremento di 10 mmHg della pressione arteriosa
media (19). Questi risultati andranno poi “letti”
anche in relazione alla eventuale presenza di stress
lavorativo (job strani, job imbalance, lavoro a turni)
(20).
Tab. 2 CARDIOPATIA IPERTENSIVA
Linee guida valutative (INVALIDITA’ INPS)
Normale
oppure
Sospetta IVS
(Solo criteri di voltaggio)
Normale
oppure
Sospetta IVS
(Solo criteri di voltaggio)
IVS con sovraccarico
sistolico
IVS con sovraccarico
sistolico
IVS
Con sovr.
sist. o
BBS
Normale morfologia ventricolare
Normale funzione diastolica
o alterato rilasciamento
Ipertrofia VS
di grado lieve-medio
Normale funzione diastolica
o alterato rilasciamento
Ipertrofia VS di grado
lieve-medio
Normale funzione diastolica
o alterato rilasciamento
Ipertrofia VS di grado mediosevero
più alt. rilasciamento o
Ipertrofia e/o dilatazione
VS più disfunz. diastolica
di grado medio-severo
(pseudonormalizzazione disf.
diast. avanzata reversibile)
e/o ischemia da sforzo
Dilataz. VS con disf. sistolica
(EF≤30%) e/o
Disf. Diastolica
severa irreversibile
46
IL RUOLO DELLA TERAPIA MEDICA.
La storia naturale dei pazienti ipertesi è stata modificata
significativamente a seguito dell’introduzione di
nuovi farmaci, in particolare degli ACE-inibitori e degli
antagonisti dell’angiotensina-2.
Questi farmaci si sono dimostrati capaci non solo di
stabilizzare la malattia, rallentandone l’evoluzione
verso lo scompenso, ma anche di prevenire la comparsa
di complicanze vascolari o di insufficienza renale e
di indurre la regressione, almeno nelle fasi iniziali,
della ipertrofia ventricolare sinistra e della fibrosi associata
(21) (22).
VALUTAZIONE MEDICO LEGALE
NON
INVALIDITA’
NON
INVALIDITA’
(per compatibilità a lavori
pesanti e/o stressanti:
fattori di rischio*)
INVALIDITA’/NON
INVALIDITA’
(Valutare fattori di rischio*,
danno d’organo
extracardiaco, riserva
coronarica e aritmie;
occupaz. confacenti )
INVALIDITA’
Compatibili solo attività
sedentarie
(Valutare danno d’organo
extracardiaco, riserva
coronarica e aritmie)
INABILITA’
* Fattori di rischio: Diabete mellito, Insufficienza renale, Mancata caduta della PA nelle ore notturne (Non dippers). Considerare in primo luogo la possibilità di un riadattamento
lavorativo nell’ambito del D Lgs 626/94
Fonte: (16) (17) modificata
Esaminato allora l’iter diagnostico, possiamo allora
delineare un algoritmo valutativo nell’ambito dell’in-

Tab. 3 CARDIOPATIA IPERTENSIVA
Proposta valutativa nell’ambito
della invalidità civile
Livello di gravità Valutazione
percentualistica
I - Ipertensione senza
significativo impegno
cardiaco
II - Ipertensione con
iniziale impegno cardiaco
III - Cardiopatia
ipertensiva con impegno
cardiaco di grado medio
IV - Cardiopatia
ipertensiva
con impegno cardiaco
di grado medio-severo
V - Cardiopatia
Ipertensiva scompensata
0-10%
21-30%
41-50%
(Valutare fattori di
rischio*, danno d’organo
extracardiaco, riserva
coronarica e aritmie)
71-80%
(Valutare fattori di
rischio* danno d’organo
extracardiaco, riserva
coronarica e aritmie)
100%
* Fattori di rischio: Diabete mellito, Insufficienza renale, Mancata caduta della
PA nelle ore notturne (Non dippers).
• Una revisione della percentuale di invalidità deve essere prevista nei soggetti
giovani, se è prospettabile un miglioramento a seguito di terapia medica
e/o una emendabilità chirurgica in caso di forme secondarie.
Fonte: (23), modificata
validità pensionabile INPS (Vedi Tab2). In ambito INPS
sono previste due prestazioni:
• Assegno Ordinario di Invalidità, previsto dall’Art.
1 della L 222/84 che richiede una riduzione permanente
della della capacità lavorativa attitudinale
a meno di un terzo, ha durata triennale, è
confermabile a richiesta per un periodo di uguale
durata e diventa definitivo dopo tre riconoscimenti.
Le caratteristiche di questa prestazione
appaiono adeguate sia alla naturale evoluzione
sia all’apprezzabile miglioramento che può intervenire
con la terapia farmacologia, ovvero, in
caso di ipertensione secondaria, a seguito di
rimozione della patologia di base (si pensi al
caso di un feocromocitoma o di un adenoma
surrenalico, ovvero di una ipertensione renovascolare
quando sussiste ed è praticabile l’opzione
chirurgica).
• Pensione Ordinaria di Inabilità, prevista dall’Art. 2
della L 222/84, quando il lavoratore si trovi nella
assoluta e permanente impossibilità di svolgere
qualsiasi attività lavorativa. In questo caso, la
compromissione anatomo-funzionale e prognostica
deve configurarsi come avanzata e presumibilmente
irreversibile.
Analogamente, sulla base quindi della stessa criteriologia
valutativa, è possibile anche procedere ad una
47
valutazione tabellare nell’ambito dell’invalidità civile
(Vedi Tab. 3).
BIBLIOGRAFIA
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Circulation. 2004;110:1456-1462.
23. De Luca F, Zappatera F. (a cura di): Invalidità civile,
cecità civile, sordomutismo, handicap, disabilità. 2006-
Corso Formativo per Dirigenti Medici INPS
In una luminosa giornata di agosto, pochi giorni dopo il suo 93 compleanno, è morto a Chianciano, sede
costante della sua lunga attività professionale, il dott. Bruno Ferranti. La sua lucida longevità gli aveva già
da diversi anni conferito quel titolo di "decano" dei cardiologi extraospedalieri toscani, che tanto lo inorgogliva,
e con il quale tantissimi di noi lo ricordano.
Di Bruno ci rimarranno tanti insegnamenti, e tra questi alcuni fondamentali, come il suo innato amore per
la libertà, le sue "crociate" per una vita sana, il suo solido convincimento sul ruolo prioritario della prevenzione.
E di Bruno cardiologo ricorderemo l'appassionato ruolo nella fondazione dell' Associazione Nazionale dei
Cardiologi Extraospedalieri, della quale fu il primo segretario della provincia di Siena, società scientifica, nella
quale tanto impegno aveva profuso.
Oggi le ceneri di Bruno riposano nella sua nativa Ferrara: il suo ricordo è indelebile, oltre che nel cuore della
figlia professoressa Gabriella, anche in quello dei tanti amici che lo hanno amato ed apprezzato.
Giorgio Spagnolo

S. Castaldo, A. Piccioni, V. Ramagli Stress, lavoro e malattie cardiovascolari: problematiche medico-legali
Stress, lavoro e malattie cardiovascolari:
problematiche medico-legali
Work stress and heart disease:
medico-legal issues
S. Castaldo*, A. Piccioni**, V. Ramagli*** b
* Dirigente Medico di II livello - Coordinatore Sanitario Regionale INPS per la Campania
** Interno Istituto di Cardiologia – Policlinico Gemelli - Roma
*** Dirigente Medico di I livello - CML INPS Napoli - Arzano
Una condizione di stress lavorativo può determinare la comparsa e/o aggravare il decorso di una cardiopatia.
Vengono al riguardo discussi alcuni modelli (“job strain”, “job imbalance”) e alcuni tipi di
lavoro (lavoro a turni) che sono stati associati a patologie cardiovascolari e le problematiche medico-legali
connesse alla prevenzione e al riconoscimento di un rapporto causale.
Work stress is associated to development of heart disease. We report two models (“job strain” and “Job
imbalance”) and other patterns like shift work and discuss relative medico-legal issues.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
E’ evidenza ormai consolidata che una condizione
di stress cronico può determinare o
accelerare l’insorgenza o il decorso dell’aterosclerosi
e quindi di un quadro clinico riconducibile
alla cardiopatia ischemica (1) (2).
D’altra parte, numerosi studi hanno evidenziato
come lo stress possa essere legato al
lavoro e come le caratteristiche dell’attività
lavorativa possano in questo senso giocare
un ruolo più o meno preminente (2) (3) .
Nella Tab. 1 vengono riportati termini e definizioni
di comune impiego in tema di stress.
Come riportato nella Fig. 1, lo stress lavorativo
può agire direttamente, con l’attivazione
di meccanismi neuroumorali, ma anche in
maniera indiretta, inducendo modificazioni
dello stile di vita (aumentato consumo di
sigarette, pasti irregolari, dieta ad alto contenuto
di grassi saturi) oppure inducendo o
accentuando disturbi psichici, in particolare
depressione (2) (6) (7) (8) (9).
Sono stati proposti modelli o sono state
identificate tipologie lavorative correlate
all’insorgenza di stress e di patologie cardiovascolari.
Il Modello di Karasek (“Job strain”)
(vedi Fig. 1) è caratterizzato da 1) elevato
impegno lavorativo richiesto (ad esempio in
rapporto a ritmi di lavoro, numero di ore lavorative,
natura impositiva dell’organizzazione)
e 2) basso controllo decisionale (mansioni
ripetitive; ridotte possibilità di aggiornamento;
ridotte opportunità di valorizzare le proprie
competenze; ridotte possibilità del lavoratore
di intervenire sulla programmazione e
organizzazione del lavoro) (2). Una condizione
di “job strain” viene comunque influenzata
dal grado di supporto sociale che riceve il
lavoratore (10). Rientrano in questo modello,
ma richiederebbero una dettagliata trattazione
a parte che va oltre lo scopo di questa rassegna,
situazioni che si stanno delineando in
questi ultimi anni nell’ambito dei rapporti
organizzativi e interpersonali nell’ambiente di
lavoro e con il tipo di lavoro (si pensi ad esempio
al mobbing o al burn-out) (11).
Accanto a questo modello, possono essere
identificate altre situazioni in cui si determina
uno stress lavorativo (vedi Tab. 2)
Quali sono le implicazioni in ambito medico-legale
che il cardiologo deve tenere in
considerazione?
In primo luogo, si può essere chiamati a
valutare l’esistenza di uno stress lavorativo
come causa di una cardiopatia ischemica. In
questo caso, bisogna tenere conto di alcuni
punti chiave, risultato degli studi clinici
disponibili:
• Il lavoro o determinati tipi di lavoro non
49
Key words:
Work stress, heart
disease, job strain
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 19/11/2007
Accettato il 29/12/2007
Corresponding author:
DOTT. STEFANO CASTALDO
Via Medina, 61 80133
Napoli
Tel. 0817948177
E-mail:
stefano.castaldo@inps.it

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Figura 1 Fonti: (2) (6) (7) (8) (9)
rappresentano automaticamente e in maniera
esclusiva la causa di uno stress e della successiva
comparsa di cardiopatia ischemica (2) (3) (7). E’
difficile oggi distinguere tra rischio extralavorativo
di tipo familiare o ambientale e quello che si con-
Fonti: (1) (2) (3) (4) (5)
TABELLA 1: GLOSSARIO
STRESS: Situazione in cui di fronte ad un cambiamento,
rappresentato da forze interne o esterne (“stresors),
si attiva una risposta geneticamente programmata
e costantemente modulata da fattori
ambientali (risposta allostatica)
STRESSOR: Uno stimolo che tende a compromettere
l’omeostasi dell’organismo. Gli stimoli possono
essere fisici, psicologici e sociali.
FATTORE PSICOSOCIALE: Parametro che potenzialmente
correla alcuni aspetti psicologici all’ambiente
sociale e alla comparsa di alterazioni funzionali
STRESS LAVORATIVO: L’insieme di reazioni fisiche ed
emotive dannose che si manifesta quando le
richieste poste dal lavoro non sono commisurate
alle capacità, risorse ed esigenze del lavoratore.
(NIOSH 1999).
Origina da un’interazione tra le condizioni psicofisiche
del lavoratore e le richieste dell’ambiente
di lavoro. Si verifica quando queste vengono
superano la capacità del lavoratore di
affrontarle (o controllarle).
50
cretizza negli ambienti di lavoro. Molto spesso, il
lavoro assume un ruolo concausale, secondo il
modello delle “work related disease”: rappresenta
una condizione necessaria ma non sufficiente a
produrre l’evento. Quindi va studiata attentamente
la tipologia dell’attività lavorativa, con riferimento
soprattutto ad alcuni parametri oggettivi e
di immediato riscontro (6) (16) (17):
1) Durata in ore dell’attività lavorativa; utlizzo
degli straordinari.
2) Per il lavoro a turni: durata in anni; modalità
della turnazione; lavoro prevalentemente o
esclusivamente notturno.
3) Caratteristiche dell’ambiente di lavoro (rumorosità
eccessiva)
4) Dinamiche di carriera
5) Relazioni aziendali (attribuzione di compiti
all’interno di un gruppo di lavoro)
• Inoltre, deve essere rispettato un criterio cronologico.
Lo stress lavorativo è una condizione cronica
che per intervenire sulla progressione della malattia
aterosclerotica richiede un congruo lasso di
tempo, che orientativamente non dovrebbe essere
inferiore a 10 anni (18).
• Infine, i fattori individuali debbono essere tenuti in
considerazione quando, per le loro caratteristiche
avrebbero dovuto fare escludere e/o limitare l’utilizzo
del lavoratore in una situazione stressogena.
E qui veniamo al secondo punto, che riguarda strettamente
la prevenzione. Se alcune tipologie lavorative
determinano condizioni di stress, è opportuno che soggetti
con cardiopatia ischemica conclamata ne siano

tendenzialmente esclusi (2) (7) (19). Questo riguarda in
particolare il lavoro a turni, specie se prevalentemente
o esclusivamente notturno e rumoroso (13) (14), ma
anche il lavoro eccessivamente protratto mediante il
ricorso a prestazioni straordinarie. Inoltre, occorre individuare
situazioni riconducibili ai modelli di Karasek e
Siegrist, per modificare, oltre che le caratteristiche dell’ambiente
di lavoro, la percezione che il soggetto ha
del suo ruolo e del significato del suo impegno in seno
all’azienda in cui opera. D’altra parte, il cardiologo
ambulatoriale, di fronte a pazienti con patologie cardiovascolari
che non rispondono adeguatamente alla terapia
o che non seguono le norme igienico-dietetiche
prescritte, deve chiedersi se questo non dipenda dall’intervento
di fattori psicosociali e, nello specifico, dalla
presenza di stress lavorativo. In presenza di stress lavorativo,
può essere infatti difficile arrivare all’abolizione
del fumo o far rispettare una dieta ipolipidica e ipocalo-
Figura 2: Fonti: (2) (6) (7) (8) (9)
rica, come pure può essere difficile un adeguato controllo
farmacologico della ipertensione arteriosa (2) (8).
Così arriviamo al terzo punto. I soggetti non affetti da
cardiopatia ischemica conclamata, ma a rischio intermedio
o elevato di eventi cardiovascolari debbono essere
sottoposti a frequenti controlli clinici e la informazione
sui fattori di rischio deve essere particolarmente puntuale
(2) (8). Analogamente, se impegnati in turnazioni,
bisognerebbe controllare che l’alimentazione sia
adeguata sia per quanto riguarda la composizione che
per gli orari di assunzione dei pasti (17).
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S. Castaldo, A. Piccioni, V. Ramagli Stress, lavoro e malattie cardiovascolari: problematiche medico-legali
51
TABELLA 2: ALTRE SITUAZIONI
ASSOCIATE A STRESS LAVORATIVO
• Modello di Siegrist (“Job imbalance”)
Utilizza due parametri: 1) elevato impegno da
parte del lavoratore (“overcommittment”); 2) scarse
gratificazioni (non solo di carattere economico;
rientrano in questo concetto anche prestigio sociale
e progressioni di carriera)
• Lavoro a turni (specie se prevalentemente notturno)
• Lavoro esclusivamente notturno
• Lavoro rumoroso
• Durata eccessiva della prestazione lavorativa
Fonti: (2) (12) (13) (14) (15)
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Key words:
wine, endothelium
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 12/12 /2007
Accettato il 22/02/2008
Corresponding author:
CLAUDIO POLI
Via G. Garibaldi,12
50123 Firenze
Tel 055 29856
Cel. 3382355529
e-mail:
claudio106@yahoo.it
Vino, cuore ed endotelio
Wine, heart and endothelium
C. Poli*, C. Fernandez**, A. Panconesi°, N. Mondani§
*Cardiologo, Rianimatore Ospedale S. Maria Nuova Firenze - Segretario ANCE Firenze
**Carlo Fernandez Direttore College Cardiologia Pratica ANCE
° Internista, M M G Montespertoli ASL 11
§ Urologo, Andrologo Ospedale SS. Annunziata (Bagno a Ripoli-Firenze)
La presenza del vino in letteratura è molto antica in quanto ne parlano Ippocrate, Galeno, Platone e
San Paolo che ne indicano i benefici specie se assunto in quantità moderata. Nel 1980 il “paradosso
francese” ha stimolato ulteriori ricerche che hanno evidenziato le qualità protettive del vino nella
popolazione francese che ha notoriamente alimentazione molto ricca di grassi e di altri alimenti dannosi.
Gli studi attuali mostrano che il vino rosso, per mezzo di numerose sue qualità, ha effetti positivi
non solo sulla circolazione con riduzione del rischio di cardiopatie ischemiche, ma anche sulle
malattie polmonari ostruttive (COPD) e sulla ipertensione polmonare. Recenti ricerche in Toscana
hanno mostrato effetti positivi del vino rosso anche sulle cefalee e sulla attività sessuale della donna
e dell’uomo.
Un bicchiere di vino al giorno toglie il medico d’intorno!
Ever since ancient times, literates such as Hyppocrates, Galenus, Plato and St. Paul have been indicating
the beneficial virtues of wine, if taken in moderate quantities.
In the 1980s research on the famous "French paradox" pointed out the fact that, despite a fat-rich diet,
the French population was showing a low incidence of ischemic cardiopathy, thanks to red wine.
Current studies show that red wine, through various mechanisms, not only has a positive effect on circulation,
thus reducing the risk of ischemic cardiopathy, but also on chronic obstructive pulmonary disease
(COPD), and pulmonary hypertension. Recent Tuscan studies have also been showing the positive effect
of red wine on migraine as well as on female, and possibly on male, sexual function.
One glass of wine a day keeps the doctor away!
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
Vino: un poco di storia
Si dice che il vino nasca con l’uomo, ma la
pianta della vite è molto più antica; i ricercatori
dell’Università di Siena hanno scoperto
nei depositi di lignite vicino a Cavriglia
(Arezzo) un fossile di “vitis vinifera” risalente
a oltre 2 milioni di anni addietro!
L’origine del vino-bevanda è ovviamente
molto più tarda ed è probabilmente da addebitare
alla fermentazione accidentale dell’uva.
Una leggenda persiana racconta che alla
corte del mitico re Iamsheed l’uva venisse
conservata in vasi, per poi essere consumata
fuori stagione. Uno dei vasi che emanava un
certo odore, e nel quale l’uva aveva prodotto
una schiuma, venne scartato perché ritenuto
avariato e, forse, velenoso. Una damigella dell’harem,
tormentata da una terribile emicrania
tentò di darsi la morte con questo presun-
52
to veleno. Sorprendentemente, però, dopo
averlo ingerito provò un piacevole senso di
allegria seguito da un sonno ristoratore. La
damigella, svegliatasi, informò il re che allora
ordinò di produrne una certa quantità per
berla a corte: la bevanda nata per caso era
buona e provocava effetti benefici.
L’etimologia sanscrita della parola spiega il
concetto che ne avevano gli antichi: vino
deriva da “vena” che vuol dire amare. Dalla
stessa radice deriva Venus – Venere….
Cicerone invece dà a “vino” un etimologia
latina altrettanto bella: VINUM-vino deriverebbe
da VIR-uomo e VIS-forza.
Se è vero che il vino nasce con l'uomo, solo
una minoranza privilegiata ha avuto la fortuna
di conoscerlo, almeno agli inizi .
La prima vinificazione di cui si ha notizia è
nella zona del Caucaso. Il sistema è semplicissimo:
si affossano in terra delle giare da vino

(Kewuri), ci si mette l'uva, si pigia, si fa fermentare ed in
primavera si travasa la parte liquida in un recipiente
analogo sempre interrato e chiuso con un tappo di
legno di quercia.
Il primogenito del barrique era nato!
Il primo Kewuri di cui si ha notizia è stato scoperto nel
1996 a Tepe (Iran) da un gruppo di archeologi toscani
e risale al 5100 a.C.
La viticoltura si diffuse col tempo dal Caucaso-
Mesopotamia alle coste del Mar Nero e quindi all’Egitto
ed alle Coste Mediterranee (comunque la produzione
della birra proveniente dalla fermentazione dei cereali
pare abbia preceduto quella del vino).
Anche la Bibbia descrive l’origine del vino, nel nono
capitolo della Genesi: dopo il Diluvio Universale Noè,
(10^generazione dopo Adamo) “che era agricoltore,
principiò a lavorare la terra ed a piantare una vigna”..
Col frutto della vite Noè fece il vino, lo bevve, si ubriacò
e si addormentò nudo nella sua tenda, dove fu visto
dal figlio Cam che non mostrò il giusto rispetto ridendo
di lui insieme ai fratelli (come mostra Andrea Pisano in
una delle formelle del Battistero di Firenze).
Al risveglio Noè maledì non Cam ma suo figlio
Canaan (“Maledizione dei Cananiti”).
La storia assegna a Noè il compito di ripopolare la
terra di viti; la vite è il simbolo dell'Antico testamento, il
simbolo profetico del Cristo che dovrà venire: nel
Vecchio testamento il vino viene citato 650 volte.
In Egitto la viticoltura raggiunse livelli di attenzione e
di perfezione incredibili, sia in termini di coltivazione,
che dal punto di vista tecnico (le sbarre trasversali per
la pigiatura; il torchio a sacco per la spremitura; la sifonatura
per i travasi; il tappo d'argilla per la chiusura
definitiva delle anfore; la etichettatura con tutte le notizie
relative al vino prodotto, esattamente come si
dovrebbe fare oggi).
Gli egiziani (Faraone NEMES NARMIER I° 3.100 a. C.)
erano più che esperti viticultori ed una delle prime
parole ad essere decifrate dalla scrittura con geroglifici
è "OEREP" che vuol dire appunto "vino" .
Il vino è bevanda e farmaco: per oltre 2000 anni è
stato l'unico antisettico usato per disinfettare le ferite e
per rendere potabile l'acqua da bere. Da Ippocrate a
Cicerone, passando per Galeno, Asclepiade, Platone e
San Paolo, molti grandi studiosi hanno enunciato le rare
e salvatrici doti di questa bevanda.
Il vino trova spazi sociali, culturali, religiosi ed economici
importanti sia nella cultura greca che in quella latina
(il vino è il cardine dei culti dionisiaci prima e di
Bacco poi): lo sviluppo della Roma imperiale ne diffonde
la conoscenza in tutto il mondo allora abitato.
L’Italia, in particolare, sotto l'impulso e la conquista
territoriale dei fenici, dei cartaginesi, dei greci e dei
romani diviene la terra del vino "ENOTRIA".
Nel Nuovo testamento il primo miracolo che fa Gesù
è la trasformazione dell'acqua in vino alle nozze di Cana.
Nell'Ultima Cena il vino si identifica con il sangue di
Cristo, versato per la salvezza del genere umano.
53
Dopo la caduta dell'impero romano (476 dopo
Cristo) è la chiesa che tutela la cultura/coltura del vino.
Come esempio citiamo due famosissime Abbazie del
nord (per non far torto a nessuno in Toscana: l’Abbazia
di Novacella (1142) celebre centro Agostiniano vicino a
Bressanone, dove si coltivano tuttora eccellenti uve
bianche da cui derivano famosi vini come Sylvaner,
Gewurztraminer etc., e l’Abbazia di San Colombano
(614) vicino a Piacenza, sede di una delle più grandi
biblioteche del Medioevo (che ha ispirato Umberto Eco
per il suo romanzo Il nome della Rosa) dove i novizi, per
essere accettati e divenire monaci, dovevano, oltre che
avere fede, possedere nozioni di agricoltura.
Il “buon vinello bianco mordace e frizzante” famoso
prodotto delle colline bolognesi deriva appunto dall’uva
pignoletta prodotta, selezionata e migliorata da
questi monaci-agricoltori medioevali.
In un periodo di invasioni barbariche le abbazie difendevano
e preservavano non solo la cultura cristiana ma
anche la coltura della vite e la cultura del vino!
Il rientro nelle città, seconda metà del Medioevo, dà
inizio all’era moderna del vino. Il passaggio dal feudalesimo
ad un nuovo sistema economico apre nuovi tipi di
rapporto tra contadini e proprietari terrieri e nuove
forme commerciali (nascono le prime fiere del vino); i
nuovi rapporti europei (specie tra Spagna ed Impero
Asburgico) provocano un rapidissimo e proficuo interscambio
e sviluppo.
Nascono i distillati di vino (probabilmente provenienti
dal mondo mediorientale, visto che alambicco è parola
araba), nuovi tipi di vino (tra i più significativi porto
e champagne) e nuovi metodi e tecnologie per la conservazione
e l’invecchiamento (nel XVII secolo si diffondono
le bottiglie di vetro col tappo di sughero, peraltro
già conosciute dai romani). Infine il Nuovo Mondo nel
XIX secolo ci manda nuovi vitigni resistenti alla fillossera
ed anche la cultura del vino passito.
E siamo arrivati ai giorni nostri, era dei vini a denominazione
geografica protetta, controllata e garantita,
dove il problema non è solo produrre vino buono, ma
difenderlo dalle adulterazioni e dalle sofisticazioni.
In conclusione possiamo dire che comunque lungo
l'arco dei secoli il vino è sempre stato legato allo sviluppo
della cultura ed è stato presente in moltissime manifestazioni
artistiche fino al giorno d'oggi. (1)
Cos’è il Vino?
C. Poli, C. Fernandez, A. Panconesi, N. Mondani Vino, cuore ed endotelio
Il vino contiene oltre 600 componenti, molti dei quali
però in quantità millesimale. Il 70-80 % è acqua, il 7-18
% alcool etilico (etanolo) ed il 5-12% glicerolo (ecco
perché il vino ghiaccia a temperatura inferiore a quella
dell’acqua!). Ci sono poi acidi organici, (tartarico, malico,
citrico, succinico, acetacetico, formico…), minerali
(calcio, ferro, rame, silicio, magnesio, sodio, potassio),
tante vitamine (vitamina PP, mesoinisitolo e vitamina C
ad alte dosi ed anche, a dosi minori, la A e la E, l’acido

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
folico e tutto il complesso B). Infine (ultimi ma come
vedremo importantissimi) ci sono tannini flavonoidi,
aldeidi, polifenoli, terpeni, sostanze aromatiche e
sostanze gommose (avete mai assaggiato il Retsina, il
vino bianco greco resinato?).
Infine dobbiamo citare i solfiti (nome comune del
biossido di zolfo), antiossidanti naturali che sono contenuti
naturalmente nel vino fino a 10 mg per litro. Se la
dose è superiore la legge obbliga il produttore a scriverlo
sull’etichetta.
Quando nella lavorazione del vino la buccia rimane a
lungo a contatto con la polpa (vinificazione in rosso) ci
sono tanti solfiti naturali e quindi è quasi inutile aggiungerne.
Invece nella vinificazione in bianco si effettua la
“sgrondatura del pigiato”, cioè si separa precocemente
il mosto dalla frazione contenente le bucce, ed i solfiti
naturali rimasti sono insufficienti come antiossidanti. In
questo caso, come nei vini rosè, i produttori sono
costretti ad aggiungere discrete quantità di solfiti per
motivi di conservazione.
Discorso diverso per i vini dolci, specie quando lo zucchero
è aggiunto artificialmente: il saccarosio inattiva in
buona parte i solfiti naturali, quindi vanno aggiunti in
alta quantità i solfiti esogeni per permettere la conservazione.
I solfiti ad alta dose (più di 20-30 mg/litro), possono
dare reazioni allergiche anche gravi in soggetti predisposti
e, molto più spesso, provocano emicrania.
In linea di massima possiamo dire che i vini commerciali
contengono molti più solfiti dei vini T, IGT, DOC e
DOCG.
L’ “effetto Bordeaux“,
ovvero il “Paradosso Francese”.
Da molti anni gli epidemiologi (medici-statistici, studiosi
che guardano “dall’alto” l’evoluzione nel tempo
della salute delle popolazioni) avevano accertato che le
popolazioni che seguivano la cosiddetta “dieta mediterranea”
(verdure, frutta, olio e vino) avevano una ridotta
incidenza di molte malattie, in particolare dell'apparato
cardiovascolare.
Di pari passo avevano notato con sorpresa che c’era
una “forte e specifica associazione negativa tra la cardiopatia
ischemica ed il consumo di vino”. Leger e
Cochrane lo scrissero sul Lancet, forse la piu’ prestigiosa
rivista medica del mondo, nel Maggio del 1979. (2)
In altre parole la correlazione tra alcool e mortalità dà
una “curva ad U”: gli astemi hanno mortalità cardiovascolare
più elevata rispetto ai moderati bevitori, ed< i
forti bevitori hanno di nuovo un’alta mortalità, ma fondamentalmente
per cause non cardiache, come per
esempio la cirrosi epatica.
Il Lancet nel 1981 affermava che “chi beve una moderata
quantità di alcool tutti i giorni ha una mortalità per
tutte le cause sensibilmente più bassa degli astemi!”. (3)
Anche il famosissimo studio di Framinghan (registro
54
di pazienti tenuto fin dal 1949 dai Medici di famiglia
della cittadina di Framinghan nel Massachusetts) affermò
nel 1983 che la mortalità cardiovascolare era più
bassa nei moderati consumatori di alcool. (4)
Osservando meglio le varie realtà nazionali, all'inizio
degli anni '90 il grande e rigorosissimo studio epidemiologico
MONICA rilevò che in molte città francesi la
mortalità cardiovascolare, sia nei maschi che nelle femmine,
era di gran lunga più bassa di quella riscontrata
in tante altre città specie in quelle dell'Europa del Nord,
nonostante un’assunzione di grassi uguale se non superiore
(basti pensare al formaggio Camembert, al burro
salato etc).
In particolare ogni 100.000 uomini di età compresa
tra 45 e 64 anni si osservavano annualmente circa 400
decessi per coronaropatia in Finlandia, Irlanda del
Nord e Scozia, in Italia 136, in Spagna 104 ed in
Francia solo 94.
In Italia e Spagna la minore incidenza di cardiopatie
era sempre stata spiegata come il risultato di un regime
povero di grassi e con le altre caratteristiche che rientrano
nella nota dieta mediterranea. Ciononostante la
Francia, con una dieta più grassa, presentava un'incidenza
di coronaropatie inferiore a quella dell'Italia.
“Vino, alcool, piastrine ed il paradosso francese della
cardiopatia ischemica”, scrissero appunto Renaud e De
Lorgeril nel 1992 (5).
Nella sua popolare trasmissione “Sessanta minuti”,
Morely Safer, noto presentatore televisivo americano
della CBS, aveva infatti coniato il termine "Paradosso
Francese" od “Effetto Bordeaux” per spiegare che
nonostante l'alta esposizione ai principali fattori di
rischio, ai grassi in particolare, i francesi presentavano
una mortalità cardiovascolare significativamente inferiore
rispetto a quella di tutti gli altri paesi europei, per
merito del loro vino rosso.
Per essere onesti qualcuno aveva obiettato che il
merito andava attribuito non al vino ma alla dieta ricca
di folati (verdure crude) dei francesi oggetto dello studio
(“Il paradosso francese smascherato: il ruolo dei
folati” Parodi nel 1992), ma come vedremo dopo alcune
rigorose metanalisi (rielaborazioni statistiche a
posteriori di molti altri studi) hanno confermato senza
ombra di dubbio l’effetto benefico di un moderato consumo
di alcool nel ridurre l’incidenza delle malattie
coronariche. (6)
In effetti il consumo di latticini di formaggi e grassi da
latticini, burro in particolare, nonchè di carni ricche di
colesterolo è certamente assai piu elevato in Francia
rispetto a quello degli altri paesi europei e l'analisi multivariata
delle abitudini alimentari dei francesi, inserendo
nel calcolo un altissimo numero di variabili, ha evidenziato
che il fattore più correlabile con la bassa mortalità
è il consumo procapite di vino rosso.
A questo punto sorge spontanea una domanda:
Il merito è dell’alcool o del vino?
E quale sarebbe il meccanismo d’azione positivo del
vino?

Non è facile valutare separatamente gli effetti dell’alcool
e del vino ma usando sofisticate metodiche, tipo la
gascromatografia di massa e l’analisi polimolecolare, si
sono individuate e studiate alcune sostanze diverse dall’alcool
che hanno reale potere protettivo nei confronti
dell'organismo umano: sono i polifenoli (resveratrolo,
quercetina, epicatechine) ed i polifenoli ad alto peso
molecolare, presenti nella buccia del'acino dell'uva, e
che si ritrovano specialmente nei vini rossi (ma non
esclusivamente!).
I flavonoidi sono contenuti anche nella birra e nel
cioccolato.
In generale le loro concentrazioni nel vino sono correlate
con il grado di maturazione del grappolo dell'uva;
in particolare contano molto lo spessore della
buccia dell’acino d’uva, l’insolazione della vigna, ed i
tempi e modi di macerazione del mosto. Nel vino rosso
ne sono contenuti circa 1200 mg/litro, nella vinificazione
in bianco circa 50-100 mg/litro.
Il resveratrolo era un ingrediente noto ed usato nella
medicina cinese e giapponese, il kojo-kona adoperato
quale farmaco per molte malattie ma in particolare per
l'aterosclerosi .
Ma qual è il meccanismo benefico ipotizzato per i
polifenoli del vino?
E’ necessaria una piccola premessa.
Come è noto il colesterolo non si trova libero nel sangue,
ma viene veicolato dall’intestino al fegato e quindi
ai tessuti utilizzatori da apposite lipoproteine di trasporto,
tra cui quelle a bassa densità (LDL, il cosiddetto
“colesterolo cattivo”) e quelle ad alta densità (HDL, il
cosiddetto “colesterolo buono”).
Ogni qualvolta si ha l'ossidazione dei lipidi, specie
delle LDL, si interrompe questa funzione di trasporto, le
lipoproteine ossidate si accumulano in modo disordinato
sulla parete tissutale a livello degli strati più interni
del vaso sanguigno ed alla fine li superano, provocando
un danno all’endotelio. L’endotelio è l’epitelio di rivestimento
dei vasi e del cuore. Le cellule endoteliali non
sono passive “mattonelle di rivestimento”, ma un vero
e proprio organo diffuso (l’area di tutti i vasi del corpo
umano supera i 600 metri quadrati!) che tramite la
secrezione di ormoni e gas, come il fondamentale e
benefico ossido nitrico, regolano vasodilatazione e
vasocostrizione, la permeabilità dei vasi, la coagulazione
del sangue e tante altre funzioni.
Il danno endoteliale è il tassello iniziale di quel processo
tragicamente attuale chiamato aterosclerosi.
Questo fenomeno è facilmente visibile se, per esempio,
diamo ad animali erbivori come i conigli una dieta
ricca di grassi: dopo poche settimane le loro arterie
sono letteralmente ricoperte da strie gialle che sono
appunto fatte da colesterolo penetrato nell’endotelio.
La terapia attuale tenta di opporsi a questa patologia
riducendo il livello di LDL nel sangue tramite le statine
ed altri farmaci e tentando di diminuire i processi ossidativi
delle stesse LDL.
Ed il resveratrolo, e le altre componenti del vino,
55
C. Poli, C. Fernandez, A. Panconesi, N. Mondani Vino, cuore ed endotelio
come entrano in questo processo?
Diversi esperimenti “in vitro” hanno confermato che
l'assunzione di quantità moderate di vino aumenta il
colesterolo-HDL, riduce le lipoproteine aterogene (colesterolo-LDL)
ed effettua anche una funzione anti-aggregante
piastrinica (aspirino simile!).
Frankel nel 1993 mostrò sperimentalmente l'inibizione
della ossidazione delle LDL in presenza dei polifenoli del
vino anche a concentrazioni molto basse (1/1000) ed in
misura molto più elevata di quanto possa avvenire in
presenza di vitamine, quali appunto la vitamina E. (7)
In altre parole, i composti fenolici del vino, flavonoidi
e non flavonoidi, nel corso dei normali processi digestivi
agirebbero sia direttamente sulle LDL, che indirettamente
tramite l'attivazione nel plasma di sostanze
anti ossidanti naturali quali il beta e l'alfacarotene,
sostanze che sembra possano essere "rigenerate" dai
fenoli del vino (Rendurthi nel 1999). (8)
Inoltre i composti fenolici del vino agirebbero anche
sulle LDL già ossidate ed assorbite dalla parete vasale (le
strie gialle del povero coniglietto) riducendone la tossicità
sull’endotelio, e modificherebbero in senso positivo
il metabolismo dell’acido arachidonico (sì, proprio quello
delle noccioline) dal quale derivano sia le prostacicline
che il trombossano, proaggregante piastrinico, riducendone
la produzione, con effetto finale aspirino-simile
(Alcohol Clinical Esperimental Research 2001). (9)
Comunque anche l’alcool del vino (etanolo) non è
negativo: ha effetti notevoli sull'assetto emostatico.
L'aggregazione piastrinica, fattore correlato alla patologia
cardiovascolare, è significativamente ridotta da questo
tipo di alcool se assunto quotidianamente in moderata
quantità.
Thomas Wallerath, studioso di Mainz in Germania,
nel 2003 mise in incubazione delle cellule edoteliali nel
vino rosso francese (squisito “brodo di coltura”!) e ne
studiò la capacità di produrre il famoso gas nitrossido
vasodilatatore, prima e dopo la cura: le “cellule ubriache”
avevano una capacità tre volte superiore di produrre
il nitrossido!
Ovvero: moderate quantità di vino rosso fanno molto
bene all’endotelio! Per completezza, e per il piacere
delle cellule endoteliali “assaggiatrici”, paragonò il vino
rosso francese “en barrique” (quello invecchiato in piccole
botti di rovere di Slavonia) a quello “non-barrique”:
non c’erano differenze.
Ripetè l’esperimento col vino rosso di casa sua, cioè
col vino tedesco del Reno, e questo non produsse alcun
effetto positivo sulle cellule endoteliali. Il sole ha la sua
importanza! (10)
Ci sono però delle obiezioni, come notò Goldbergh
nel 2003, dopo uno studio su volontari sani che assumevano
estratti di polifenoli derivati dal vino, ma senza
alcool; il resveratrolo fa bene, eccome, (pare abbia
effetti positivi anche nelle pneumopatie croniche
ostruttive!) ma considerando le basse dosi contenute
nel vino, bisognerebbe bere così tanto vino, che prima
dei benefici effetti arriverebbe la cirrosi epatica! (11)

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Comunque, prima di vedere gli studi recenti ricordiamo
che nel vino non ci sono solo i polifenoli!
Robert Corder ha dimostrato su Nature nel 2001 un
altro effetto dell’assunzione abituale di piccole quantità
di vino rosso, non legato ai polifenoli: l’inibizione della
sintesi del peptide Endotelina-1 che è il peptide più attivo
nel determinare vasocostrizione delle arterie, coronarie
e non solo, ed elemento cruciale per lo sviluppo e
l’aggravamento dell'aterosclerosi e dell’ipertensione
polmonare. (12)
Studi recenti italiani ed internazionali
Siamo agli studi contemporanei, tutti positivi, che si
riferiscono ad una quantità giornaliera di vino compresa
tra gli 80 ed i 200 ml. Sono stati studiati vini di tutto
il mondo. Citiamo solo i più interessanti, e, solo alla fine
per educazione, citeremo i recentissimi ed originali
“studi toscani”.
Augusto Di Castelnuovo, dell’Istituto Mario Negri
Sud, su Circulation del 2002, esaminando i più seri fra
gli studi recenti in una rigorosa metanalisi, riconferma
che una moderata dose di vino riduce il rischio cardiovascolare
(cosa non dimostrata per la birra). (13)
Una nuova edizione dello studio epidemiologico
MONICA nel 2004, studiando le abitudini alimentari di
Ausburg (Baviera), dove bevono prevalentemente birra,
Glasgow (Scozia, birra e whiskey scozzese) e Lilla
(Francia del Nord, vino rosso francese e birra) ha confermato
che il moderato uso di vino rosso fa bene, il
whiskey e la birra no. (14)
Mark Pletcher, un epidemiologo di S. Francisco
(California) che da 15 anni studia le abitudini dei giovani
nel 2005 ha paragonato i giovani che di settimana
sono astemi ed invece durante il week end “sballano”
bevendo ogni sorta di alcolici (si chiamano “binge drinkers”)
con altri giovani che bevono modiche quantità di
vino rosso tutti i giorni (forse i figli dei produttori di vino
della Napa Valley?). (15)
I bevitori di vino avevano le coronarie praticamente
sane, come gli astemi, mentre i bevitori degli intrugli
alcolici del sabato sera, avevano un’incidenza nettamente
maggiore di alterazioni coronariche di tipo aterosclerotico.
A proposito, Pletcher segnala che l’effetto positivo del
vino non vale per la razza negra, che subisce effetti
negativi anche per piccole dosi!
Sempre nel 2005 Christos Pitsavos, cardiologo di
Atene esperto delle abitudini alimentari del suo paese,
riferendosi a 3000 pazienti mostrò che il moderato uso
di vino riduce i livelli di omocisteina ematica, riducendo
così i fattori di rischio cardiovascolare. Se la persona
beve anche superalcolici il vantaggio svanisce. Anche
nei diabetici, a maggior rischio cardiovascolare per definizione,
moderate dosi di vino fanno bene. (16)
Anche i vini brasiliani, a dosi moderate, fanno bene,
come hanno scritto nel 2004 i cardiologi universitari di
56
San Paolo del Brasile PL da Luz e Silvano Coimbra. (17)
In Argentina, nel 2005, due studiose di La Plata
(Buenos Aires), Juliana Fantinelli e Susana Mosca hanno
somministrato a topini, sottoposti in laboratorio ad
ischemia coronarica (gli provocavano dei piccoli infarti
miocardici!), un estratto NON alcoolico di Cabernet
Sauvignon argentino, ottenendo un recupero dall’infarto
molto migliore che nei topini “astemi”.
Un piacevole modello di riabilitazione post infartuale!
(18)
Nel 2008 alcuni ricercatori di Gerusalemme hanno
somministrato a volontari sani un pasto grasso (250 gr.
di tacchino arrosto) accompagnato da acqua minerale
e dopo la digestione hanno trovato nel sangue alte dosi
dei famosi e pericolosi grassi ossidati, in specie la
malondialdeide, legati strettamente all’aterosclerosi. Se
il grasso tacchino era accompagnato da 200 ml. di vino
rosso israeliano, o, meglio ancora, se era anche cotto
nel vino rosso la tossica malondialdeide, risultava quasi
assente dal sangue! Da qui la teoria che i polifenoli del
vino rosso prevengano l’assorbimento dei tossici lipidi
ossidati. (19)
Vino e cefalea; vino e sesso.
Lasciamo per un momento da parte le coronarie ed il
cuore e vediamo l’effetto del vino su due distretti dove,
ovviamente, l’endotelio vasale è fondamentale: il cervello
e l’apparato sessuale.
Già Celso (vissuto dal 25 a.C. al 50 d.C.) sosteneva
che il vino può scatenare un attacco di cefalea. In tempi
recenti si è discusso molto dell’argomento: Littlewood
(Lancet 1988) studiando un gruppo di bevitori di vino
e superalcoolici (tipo vodka) a parità di quantità di alcool
ha sostenuto che il vino di per sé è un trigger della
cefalea. (20)
In Friuli Venezia Giulia Relja nel 1993 ha osservato 380
pazienti sofferenti di cefalea e bevitori di vino. Di questi
171 (il 45%) avevano cefalea dopo aver bevuto vino
bianco, e non avevano nulla bevendo il vino rosso. (21)
Allora c’è un fattore scatenante specifico presente nel
vino bianco? Sono forse i solfiti, più usati nella vinificazione
in bianco?
O forse la colpa è delle amine biogene del vino (istamina,
tiramina)?
Kenny nel 2001 ha somministrato a cefalalgici dosi
uguali di vino ricco e povero di istamina: nessuna differenza.
(2)
Panconesi e Sicuteri (Cephalalgia 1997) hanno studiato
fra i possibili agenti scatenati contenuti nel vino
gli agenti serotoninergici, ed il rilascio, mediato dai flavonoidi,
di nitrossido e CGRP (potenti vasodilatatori
naturali), con risultati non chiarissimi. (23)
Per cercare di risolvere il quesito Alessandro Panconesi
(Neurologo che vive e lavora nella patria del Vino
Chianti, Montespertoli) ha effettuato uno studio epidemiologico
“sul campo” osservando 100 donne soffe-

enti di cefalea, di età compresa tra 18 e 54 anni. (24)
Di queste 58 NON consumavano vino, 38 lo bevevano
regolarmente e 4 occasionalmente. Chiedendo
alle bevitrici se ritenevano un particolare vino “fattore
scatenante” della cefalea 6 hanno risposto il vino bianco
un trigger, 2 il vino rosso e 2 entrambi. Per curiosità
8 giudicavano il cioccolato un potente fattore scatenante.
Quindi il vino NON appare essere un importante
trigger della cefalea (la maggior parte delle
donne con cefalea sono astemie!), ed in ogni caso il
vino bianco appare più responsabile, verosimilmente
per i solfiti.
Anne Aamodt (una neurologa svedese che si occupa
di cefalea) nel 2006 ha pubblicato uno studio, basato su
di un questionario somministrato ad oltre 5000 persone
sofferenti di cefalea, in cui conferma i dati di
Panconesi dimostrando addirittura una correlazione
inversa tra vino e cefalea: un moderato uso del vino
riduce la frequenza degli attacchi di cefalea. Invece il
vino ad alta dose scatena la cefalea. (25)
Quindi, esattamente come nel campo dell’aterosclerosi
coronarica, anche in chi soffre di cefalea un moderato
uso del vino (preferibilmente rosso e con pochi solfiti)
è positivo. La leggenda della damigella persiana che
guarisce dalla cefalea bevendo vino è quindi vera!
In altro campo ci sono pochi dati, e tante leggende,
sul rapporto tra vino ed eros. Ma uno studio recentissimo
esiste!
Gli Andrologi dell’ospedale di S. Maria Annunziata a
Ponte a Niccheri (non per nulla chiamato “Ospedale del
Chianti”), coordinati da Nicola Mondaini, in uno studio
condotto su 800 donne residenti nel Chianti confermano
che due bicchieri di vino al giorno migliorano l’attività
sessuale delle donne. (26)
In base ad un questionario, costituito da 19 domande
che studiano 6 aspetti della sessualità (desiderio, lubrificazione,
orgasmo, interesse, soddisfazione, dolore) chi
consuma da 1 a 2 bicchieri di vino al giorno (17%) ha
una vita sessuale migliore rispetto alle astemie (34,5%).
I parametri dove si sono mostrate le maggiori differenze
sono stati quelli della lubrificazione e del desiderio.
I motivi? Sono da ricercare in alcune delle componenti
polifenoliche del vino. Tra queste componenti emerge
ancora una volta il resveratolo. E’ in corso la parte
dello studio che riguarda gli uomini, ma è verosimile,
dai risultati preliminari, che, tramite la produzione del
già citato nitrossido, aumenti l’afflusso di sangue nel
membro maschile, favorendone così l’ erezione, indubbio
effetto benefico senza dover ricorrere all’aiuto della
chimica.
L’unica accortezza da adottare è quella di evitare di
“fare il pieno”: i dottori consigliano un bicchiere a
pasto, evitando quindi di concentrare tutto alla cena
pena l’ottenimento dell’effetto contrario!
Ma non avevamo detto che il resveratrolo si trova
principalmente nei vini rossi? E’ vero, e, salvo ricerche
contrarie, magari sponsorizzate dai vignaioli della vinificazione
in bianco, saremo costretti a dimenticare le
57
romantiche cenette a base di ostriche e champagne,
per far posto a serate dove la passione si scatena grazie
alla presenza sulla tavola di vini come Brunello, Chianti
Classico o Morellino!
Conclusioni
In conclusione appare oggi evidente che il vino, specialmente
il vino rosso, con vari meccanismi (antiossidante
naturale, riduzione dell’ossidazione delle lipoproteine,
riduzione della sintesi dell’endotelina-1, aumento
della sintesi endoteliale del vasodilatatore nitrossido,
riduzione dell’assorbimento dei lipidi, riduzione della
sintesi endoteliale di trombossano e quindi azione antitrombotica…
ed altri ancora sconosciuti), a bassi
dosaggi abbia un effetto positivo non solo sul circolo,
riducendo o migliorando i processi aterosclerotici, ma
anche sulla cardiopatia ischemica, sulla broncopneumopatia
cronica ostruttiva, sulla cefalea e sulla funzione
sessuale femminile e forse anche maschile.
Questa azione terapeutica benefica svolta da piccole
quantità di vino non può più essere ignorate e sottovalutata
dai medici!
Non è da sottovalutare anche la possibilità di una
migliore qualità di vita, per molti pazienti cardiopatici,
specie se cronici, ove la correzione dietetica, con l'aggiunta
di piccole quantità di vino ai pasti, potrebbe espletare
il duplice ruolo di integratore dietetico e terapeutico,
almeno in termini di prevenzione secondaria, con probabile
gradita accettazione da parte dei pazienti.
La identificazione di quei vini, o meglio di quei vitigni
particolarmente ricchi di polifenoli, costituirà ulteriore
elemento preferenziale da parte del consumatore di
vino il quale cercherà sempre più spesso di abbinare la
qualità del prodotto alle sue qualità positive, stimolando
anche i vignaioli alla produzione di qualità e non
solo di quantità.
Morale della Favola
C. Poli, C. Fernandez, A. Panconesi, N. Mondani Vino, cuore ed endotelio
Nicholas Wald, un londinese professore di medicina
preventiva, nel 2003, in un famoso articolo sul British
Medical Journal, propose una “polipillola” (chiamata “il
pillolone” da Renzo Arbore) contenente una statina, tre
mezze dosi di farmaci per abbassare la pressione, aspirina
ed acido folico, da somministrare a tutta la popolazione
dopo una certa età, promettendo di ridurre
dell’80 % l’insorgenza di cardiopatia ischemica, ictus,
ipertensione etc. (27)
La cosa ovviamente provocò molte polemiche, sia per
il costo sia per la possibile incidenza di effetti avversi in
persone che magari non avevano alcun bisogno di assumere
farmaci.
Noi, basandoci su quanto discusso finora e seguendo
quanto scritto nel 2004 sempre sul British Medical
Journal da un gruppo di ricercatori di Rotterdam,

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Bruxelles e Melbourne, guidati da Oscar Franco, proponiamo
qualcosa di più sicuro, più naturale e sicuramente
più gradevole…….
”Il polipasto, una strategia per ridurre di più del 75%
il rischio cardiovascolare” (28)
• Aglio (1 gr secco al giorno o 2-3 gr fresco)
• Pesce ricco di omega 3, almeno 1 hg quattro volte
a settimana,
• cioccolata fondente 1 hg al giorno
• frutta e verdura almeno 4 hg al giorno
• mandorle 70 gr al giorno
• vino 150 ml al giorno
ed, aggiungerei:
• regolare e divertente attività fisica!
Un bicchiere di vino al giorno leva il medico di torno,
ovvero non sempre prevenire e curare le malattie è
amaro come la medicina di Pinocchio.
Tre tazze di vino io preparo per gli uomini moderati:
- una per la salute, che essi vuoteranno per prima
- la seconda per l’amore ed il piacere
- la terza per il sonno
- la quarta tazza non appartiene più a noi, ma alla
violenza
- la quinta alle esplosioni delle passioni
- la sesta alle intemperanze degli ubriachi
Eubulus (Poeta ateniese della commedia di mezzo,
circa 370 dopo Cristo)
BIBLIOGRAFIA
1) Fernandez C., Rolloni M. Cuore e vino. Conoscere e curare
il cuore 1996; 55-68
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compound found in wine, inhibits tissue factor
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58
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R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
Gestione, trattamento e prevenzione
del rischio cardiovascolare connesso
con le alterazioni dismetaboliche in
pazienti con infezione da HIV trattata
con farmaci antiretrovirali
Management, treatment, and prevention
of cardiovascular risk associated with
dysmetabolic abnormalities in patients
with HIV infection treated with antiretroviral
compounds
R. Manfredi
Dipartimento di Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale, Sezione di Malattie Infettive,“Alma Mater Studiorum” Università degli Studi di
Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
A seguito della disponibilità di potenti terapie antiretrovirali di combinazione (highly active antiretroviral
therapy, o HAART) per il trattamento dell’infezione da HIV, viene riportata una crescente frequenza
di seri fattori di rischio cardiovascolare, ivi compresa un’iperlipidemia mista, un’aumentata
adiposità viscerale, l’insulino-resistenza, il diabete mellito, e l’ipertensione arteriosa (parte della cosiddetta
sindrome metabolica). Statine, fibrati, ed acidi grassi polinsaturi omega-3 rappresentano i farmaci-chiave
per il controllo dell’iperlipidemia (frequentemente mista) che interessa i soggetti HIVpositivi
trattati con HAART, sebbene i clinici debbano tenere in attenta considerazione le tossicità
intrinseche di alcuni di questi agenti e le loro potenziali interazioni farmacologiche, che sono attese
con superiore frequenza e severità proprio in corso di infezione da HIV trattata con combinazioni di
molecole antiretrovirali, altri agenti antimicrobici, ed altri farmaci.
After the availability of potent combination antiretroviral therapies (highly active antiretroviral therapy, o
HAART) for the treatment of HIV infection, an increasing frequency of serious risk factors for cardiovascular
disorders is reported, including mixed dyslipidemia, visceral adiposity, insulin resistance, diabetes mellitus,
and arterial hypertension (the so-called metabolic syndrome). Statins, fibrates, and omega-3 polyunsaturated
fatty acids are the key drugs for controlling the frequent, mixed hyperlipidemia which affects
HIV-infected subjects treated with HAART, although clinicians have to take into careful account of the
intrinsic toxicity of some of these agents, and their potential drug-drug interactions, which are expected
to be more frequent and severe just during HIV disease treated with combined antiretrovirals, other antimicrobial
agents and other pharmacological compounds.
(It.J.Practice cardiol. 1/2008) - http://www.ancecardio.it
INTRODUZIONE
Nel nostro precedente contributo sono stati
brevemente delineati i fattori di rischio connessi
all’infezione da HIV ed all’impiego di
terapie antiretrovirali di combinazione (highly
active antiretroviral therapy, o HAART), come
determinanti di un rischio cardiovascolare
significativamente incrementato [1]. Se la
disponibilità dell’HAART ha radicalmente
modificato il decorso e la prognosi dell’infezione
da HIV e dell’AIDS, tuttavia le numerose,
inattese tossicità a lungo termine (tra cui
quelle dismetaboliche), pongono a grave
rischio la prognosi a lungo termine dei
pazienti HIV-positivi, favorevolmente modifi-
59
Key words:
Infezione da HIV,
terapia antiretrovirale,
dismetabolismo,
iperlipidemia, rischio
cardiovascolare,
gestione, trattamento,
prevenzione, acidi
grassi polinsaturi
omega-3
@ 2008 ANCE
Corresponding author:
ROBERTO MANFREDI
Malattie Infettive,
Policlinico S. Orsola
Via Massarenti, 11 –
40138 Bologna
Telefono: 051-6363355
Telefax: 051-343500
E-mail:
roberto.manfredi@unibo.it

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Figura 1: Interazioni molteplici tra infezione da HIV, terapia combinata con HAART, e danno endoteliale nella patogenesi dell’accelerata
aterogenesi, secondo l’elegante modello recentemente proposto da K. De Gaetano Donati et al. [5].
cata proprio grazie alle terapie antiretrovirali di combinazione
[2, 3]. Recenti dati patogenetici suggeriscono
inoltre che una disfunzione endoteliale, un’alterata fibrinolisi,
e la compresenza di processi infiammatori locali,
possano essere più comuni tra i pazienti HIV-positivi
rispetto alla popolazione generale [4, 5], contribuendo
all’insorgenza di dismetabolismo ed all’accresciuto
rischio cardiovascolare (Figura 1). Sul versante clinico,
l’osservazione di un’inspessimento degli strati mediointimali
delle arterie carotidi e il rilievo di placche ateromasiche
e di calcificazioni a livello delle arterie coronarie,
rappresentano evidenti segni di un’aumentata e
soprattutto accelerata aterogenesi in corso di malattia
da HIV trattata con HAART [6], che sempre più spesso si
complica con una precoce predisposizione alla malattia
metabolica ed all’ipertensione arteriosa. Nonostante che
l’astensione dal fumo, un regime dietetico ipolipidemico,
e l’incremento dell’attività fisica, siano ampiamente
consigliati ai pazienti con infezione da HIV e possano
contribuire ad ottenere un miglioramento del quadro
dislipidemico e dell’eventuale, concomitante insulinoresistenza,
la modifica degli schemi HAART tradizionali
con la sostituzione dell’inibitore delle proteasi con altri
farmaci (es. inibitori non-nucleosidici della trascriptasi
inversa, o non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors o
NNRTI, quali efavirenz e nevirapina), e degli inibitori
60
nucleosidici (NRTI) ritenuti a più elevata tossicità mitocondriale
(es. stavudina, zalcitabina, didanosina, zidovudina)
con molecole di nuova generazione (es. abacavir,
tenofovir), nella maggioranza dei casi si deve tuttavia
ricorrere ad una terapia farmacologica aggiuntiva (ipolipemizzante
e/o ipoglicemizzante), in presenza di indici
di rischio elevati e di una persistenza prolungata nel
tempo delle alterazioni laboratoristiche. Purtroppo, l’aggiunta
di ulteriori trattamenti farmacologici, oltre a
costituire un aggiuntivo ostacolo psicologico e a rappresentare
un aumentato rischio di ridotta aderenza da
parte dei pazienti, deve tener conto di problematiche
aggiuntive derivanti dalle interazioni farmacologiche
con gli antiretrovirali e con altri farmaci eventualmente
prescritti, e dalla tossicità intrinseca di statine, fibrati,
ipoglicemizzanti orali, ed altre molecole, in soggetti già
predisposti ad eventi avversi farmacologici, quali i soggetti
affetti da infezione da HIV ed AIDS [7, 8] (Figura 2).
GESTIONE E TRATTAMENTO DELLA DISLIPIDEMIA
IN CORSO DI INFEZIONE DA HIV
Linee-guida e generalità
Poiché casistiche aneddotiche, studi osservazionali

R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
retrospettivi e prospettici, e valutazione parallela dei
markers clinici, strumentali e laboratoristici surrogati,
concordano tutti nel suggerire che l’infezione da HIV ed
ancor più la somministrazione delle terapie antiretrovirali
di combinazione (HAART) siano al centro della patogenesi
di un accresciuto rischio vascolare proprio nei
pazienti che ne hanno beneficiato allungando la propria
aspettativa di vita e vedendosi fortemente ridotte
morbilità e mortalità associate alla malattia da HIV, la
gestione dei fattori di rischio più rilevanti si rende vieppiù
necessaria, e deve entrare a far parte del bagaglio
culturale e tecnico dei Professionisti della salute che
seguono e gestiscono a livelli specialistico o multidisciplinare
i pazienti con infezione da HIV.
Per quanto concerne nello specifico il monitoraggio e
la correzione delle dislipidemia, la Infectious Disease
Society of America (IDSA), insieme all’Adult AIDS Clinical
Trials Group (AACTG) hanno provveduto alla stesura ed
all’aggiormento periodico di raccomandazioni specifiche
per il monitoraggio e la gestione delle diverse
forme di iperlipidemia in corso di infezione da HIV trattata
con HAART [9], estrapolando quanto già suggerito
in tema dalle linee-guida statunitensi stilate dal National
Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III
(NCEP ATP III) [10].
Secondo quanto premesso, la valutazione dell’iperlipidemia
non può prescindere dal monitoraggio del profilo
ematochimico lipidico a digiuno, che deve com-
61
prende quanto meno il dosaggio del colesterolo totale,
delle sue frazioni HDL e LDL, e dei trigliceridi, da monitorare
in corso di HAART con una frequenza simile a
quella con cui si effettuano i controlli virologici ed
immunologici standard relativi all’andamento dell’infezione
da HIV (vale a dire, almeno trimestralmente).
Secondo uno specifico sistema di score (punteggio), il
numero di fattori favorenti il rischio cardiovascolare (età
superiore o uguale a 45 anni per gli uomini, superiore o
uguale a 55 anni per le donne; familiarità per cardiovasculopatia
in parenti di primo grado di età inferiore a 55
anni per i maschi, ed inferiore a 65 anni per le femmine;
pressione arteriosa superiore o uguale a 140/90
mmHg, o terapia antiipertensiva già in atto; fumo di
tabacco; livelli di colesterolo HDL inferiori a 40 mg/dL)
[10], determina il rischio di incorrere in un infarto miocardico
nell’arco dei successivi dieci anni, raccomanda i
livelli ottimali di colesterolo LDL sotto i quali il paziente
deve essere mantenuto, e secondariamente determina
il grado di “interventismo” in base al quale modulare gli
interventi nutrizionali, metabolici e farmacologici che si
rendono di volta in volta necessari (Tabella 1). In particolare,
in presenza di due o più fattori di rischio, l’incidenza
assoluta di infarto del miocardio o di morte cardiovascolare
nei successivi 10 anni può essere facilmente
calcolato sulla base di un algoritmo informatizzato
(Framingham risk factor calculator) [9, 10]. A parziale critica
di questo consolidato e validato supporto, resta il
Figura 2: Fattori di rischio cardiovascolare in corso di infezione da HIV: un approccio eziologico e patogenetico globale.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Tabella 1. Raccomandazioni relative alla gestione dell’ipercolesterolemia in relazione ai valori del colesterolo LDL
plasmatico, secondo le linee-guida aggiornate a cura del National Cholesterol Education Program statunitense [9]*.
Fattori di rischio
Per cardiopatia ischemica
Obiettivo - valori da
considerare ottimali
(mg/dL)
fatto che importanti fattori favorenti le patologie cardiovascolari
(tra cui ad esempio l’obesità, l’attività fisica,
e lo status socioeconomico), non vengono tenuti in
alcuna considerazione, e che l’arco di tempo di predittività
limitato a dieci anni mal si adatta alla speranza di
vita attuale della popolazione generale. Ancor meno,
tali parametri si adattano alla popolazione di soggetti
HIV-positivi, che a tutt’oggi hanno ancora un’età media
più bassa di quella considerata da tali algoritmi ai fini di
predire il rischio di eventi vascolari maggiori, e che
poco frequentemente soffrono di ipertensione sistolica
e diabete mellito conclamato, già in trattamento con
farmaci specifici [11]. Da ciò consegue che gli specifici
fattori di rischio inerenti l’infezione da HIV e l’HAART
precedentemente discussi dovrebbero essere oggetto
di una disamina separata, o quanto meno di una diversa
considerazione, al momento di stilare eventuali raccomandazioni
preventive ed interventi farmacologici
mirati, che tengano conto dell’aumentato rischio di
questi soggetti rispetto alla popolazione generale [12].
Secondo gli attuali algoritmi (Tabella 1), sono considerati
pazienti “ad alto rischio” coloro che hanno una
coronaropatia nota, o che sono affetti da condizioni
“equivalenti” sul piano del danno vascolare, quali cerebrovasculopatie,
malattia aterosclerotica periferica con
insufficienza arteriosa, diabete mellito franco, o la presenza
di almeno due fattori di rischio predittivi di infarto
miocardico o di morte cardiaca con incidenza superiore
al 20%, nei successivi dieci anni. I soggetti “a
rischio moderato” sono invece rappresentati da coloro
che hanno almeno due dei fattori di rischio sopra elencati,
ma il cui rischio di un evento vascolare maggiore
nell’arco dei successivi dieci anni resti inferiore o ugua-
62
Cambiamenti dello
stile di vita, misure
dietetiche, ed esercizio
fisico (mg/dL)
Terapia farmacologica
ipocolesterolemizzante
(mg/dL)
0 – 1 fattori di rischio _160 >_190
2 o più fattori di rischio, e
rischio di coronaropatia o morte
cardiaca _130
>_100 >_100
*In caso di ipertrigliceridemia (trigliceridi plasmatici superiori a 200 mg/dL), con colesterolo LDL non determinabile, si deve fare riferimento al “colesterolo non-
HDL” (che corrisponde al colesterolo plasmatico totale a cui va sottratto il colesterolo HDL). I livelli di riferimento del colesterolo non-HDL sono di 30 mg/dL superiori
rispetto ai rispettivi valori del colesterolo LDL.
le al 20%. Tutti i pazienti restanti, sono categorizzati “a
basso rischio” per malattia coronarica (Tabella 1). Gli
atteggiamenti comportamentali e terapeutici consigliate
dal National Cholesterol Education Program treatment
decisions based on LDL cholesterol levels degli Stati Uniti,
sono brevemente riassunti nella Tabella 1 [10]. Con l’eccezione
dei soggetti che presentino livelli plasmatici di
trigliceridi particolarmente elevati (superiori a 500
mg/dL), in cui risulta necessario ridurre l’ipertrigliceridemia
ed il rischio di pancreatite acuta e di trombosi
[13, 14], si desume che il target principale di tutti gli
interventi sanitari si concentri quindi essenzialmente
sulla riduzione dei livelli di colesterolo LDL (cosiddetto
“colesterolo cattivo”).
Come anticipato, la stratificazione del rischio nei
pazienti HIV-positivi è più difficilmente schematizzabile,
ed il rischio cardiovascolare assoluto appare comunque
maggiore, a parità di condizioni predisponenti proprie
della popolazione generale. Ad esempio, quando i
pazienti in terapia HAART presentano valori di trigliceridemia
superiori a 200 mg/dL, contemporaneamente
sale il contenuto in colesterolo delle lipoproteine ricche
in trigliceridi, e i valori calcolati di colesterolo LDL possono
far sottostimare il numero reale di particelle aterogeniche.
In questo caso, il colesterolo non-HDL (calcolato
sulla base del colesterolo totale, a cui viene sottratto
il colesterolo HDL), diviene l’obiettivo secondario
dell’intervento clinico; l’obiettivo da raggiungere per il
colesterolo non-HDL equivale al target del colesterolo
LDL, a cui vanno aggiunti 30 mg/dL. Nei pazienti con
infezione da HIV, appare quindi di estrema importanza
tenere in considerazione le concentrazioni di colesterolo
non-HDL (o il suo equivalente calcolato come sopra,

R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
Figura 3: Alcuni dati tratti dallo studio internazionale “SWAN”, relativi al minor rischio di dislipidemia a seguito del passaggo da regimi
contenenti altri inibitori delle proteasi, al più recente inibitore delle proteasi atazanavir (ATV), usato da solo, o previo aggiunta di ritonavir
“booster” (ATV/rtv).
cioè il rapporto tra colesterolo totale e la sua frazione
HDL), nel valutare l’iperlipidemia HIV- ed HAART-associata,
poiché negli stessi soggetti molto frequentemente
coesiste un’ipertrigliceridemia o è presente un’iperlipidemia
mista, che si rendono responsabili di una pericolosa
sottostima del carico lipoproteico aterogenico,
qualora questo venga calcolato soltanto sulle concentrazioni
misurate di colesterolo LDL [9, 10, 15, 16].
Trattamento della dislipidemia associata all’infezione
da HIV trattata con combinazioni di farnaci antiretrovirali
(HAART)
Schematicamente, la gestione della dislipidemia associata
all’HAART deve comprendere almeno tre livelli di
intervento clinico:
1. modificazioni dello stile di vita (es. cessazione del
fumo) e delle abitudini dietetiche (dieta ipolipidica,
calo ponderale), ed incremento dell’esercizio
fisico aerobio;
2. modificazione del trattamento antiretrovirale in
corso (se possibile), eliminando le molecole a
63
maggior rischio, ed introducendo farmaci e/o
combinazioni farmacologiche con meno impatto
possibile sulla dislipidemia;
3. uso ragionato di uno più farmaci ipolipidemizzanti
(in combinazione, in sequenza, o a cicli), in caso
di dislipidemia severa, prolungata, e non sufficientemente
responsiva ai cambiamenti dietetici e
comportamentali.
Come anticipato, in un ipotetico percorso centrato il
più possibile sul singolo paziente ed il suo contesto personale,
familiare e lavorativo, si dovrebbe in primo
luogo fare ricorso costante, rigoroso, e di durata congrua
a tutti gli interventi non farmacologici sopra ricordati.
L’abbandono tassativo del fumo di tabacco (abitudine
particolarmente frequente tra i soggetti HIV-positivi
rispetto alla popolazione generale), può ridurre in
misura significativa alcuni indici di rischio cardiovascolare
[9]. Un moderato incremento dell’esercizio fisico in
aerobiosi, partendo da una durata di almeno mezz’ora
al giorno da ripetersi almeno cinque giorni la settimana,
fino a raggiungere tempi di 60 minuti 5-6 volte la
settimana, è in grado di agire efficacemente sull’adiposità
viscerale (addominale) e anche sulla dislipidemia,

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Tabella 2. Raccomandazioni su cui basare la scelta del trattamento farmacologico iniziale della dislipidemia in corso
di infezione da HIV trattata con terapie antiretrovirali di combinazione (HAART).
Alterazioni dell’assetto
lipidico plasmatico
Rialzo dei livelli di colesterolo LDL,
oppure rialzo del colestesterolo non-
HDL, in presenza di trigliceridemia elevata
(200-500 mg/dL)
Ipertrigliceridemia elevata (livelli plasmatici
superiori a 500 mg/dL)
intervenendo quindi indirettamente sulla prevenzione
del rischio cardiovascolare globale. Pazienti in condizioni
di sovrappeso od obesità, dovrebbero operare una
restrizione dell’apporto calorico e soprattutto lipidico e
di zuccheri semplici, e rientrare per quanto possibile nel
loro peso-forma ideale. La sostituzione di grassi saturi
con grassi insaturi non idrogenati, un’aumentata introduzione
di acidi grassi polinsaturi omega-3 derivati da
pesce, olio di pesce, o vegetali (o provenienti da preparazioni
farmacologiche) [16, 17], e l’implementazione
di una dieta ricca di frutta, verdura, legumi, e cereali
interi, con introito contenuto di farine raffinate, gioca
un ruolo favoreovole sulla prognosi cardiovascolare. Più
discutibile la riduzione dell’introito di latte e derivati,
che se da una parte contribuisce a ridurre il carico di
lipidi saturi, d’altra parte non contribuisce alla correzione
di altri evento indesiderato a lungo termine dell’infezione
da HIV e dell’HAART, quali l’osteopenia e
l’osteoporosi [18]. Nel complesso, l’insieme degli interventi
programmati e “centrati” sulle abitudini di vita del
singolo paziente, basati su consigli dietetici e su un
incremento pianificato dell’esercizio fisico, sono in
grado di generare una caduta significativa della colesterolemia
totale (compresa tra l’10% ed il 25% rispetto al
baseline) [19, 20]. Spesso purtroppo tali interventi non
sono in grado di modificare in misura rilevante il rischio
di eventi vascolari, per l’elevata iperlipidemia, e per la
concomitanza di una terapia HAART che continua a
favorire tale condizione dismetabolica.
Diverse esperienze hanno inoltre dimostrato che rimpiazzando
un inibitore delle proteasi (IP) con gli NNRTI
nevirapina ed efavirenz, o con i recenti analoghi nucleosidici/nucleotidici
abacavir e tenofovir in pazienti con
situazione viro-immunologica controllata nel corso del
precedente regime HAART l’efficacia clinica può essere
favorevolmente mantenuta nel tempo, controllando nel
Terapia di prima scelta
(grado di evidenza*)
Statine (B1):
- pravastatina, 20-40 mg/die
- atorvastatina, 10 mg/die
- fluvastatina, 20-40 mg/die
Fibrati (B1):
- gemfibrozil, 600 mg due volte al
giorno
- fenofibrato, 200 mg/die
- bezafibrato, 400 mg/die
64
Alternative
(grado di evidenza*)
Fibrati (C1), oppure niacina (C3)
Acidi grassi polinsaturi omega-3
(B1), oppure niacina (C3)
*Grado di evidenza:
- forza della raccomandazione:
B: evidenza moderata;
C: evidenza modesta
- qualità dell’evidenza:
1: evidenza basata su uno o più studi randomizzati controllati;
2: evidenza basata su uno o più studi clinici ben disegnati, ma non randomizzati, effettuati su studi caso-controllo, o su molteplici studi osservazionali (casistiche);
3: raccomandazioni derivanti dal parere esperto di opinion leader del settore
contempo l’eventuale dislipidemia, e per lo più migliorando
l’aderenza del paziente, attraverso la somministrazione
di un minor numero di pillole, da assumere in
meno dosi quotidiane refratte. Tuttavia, il rischio di fallimento
virologico e quello di induzione e diffusione di
resistenze (soprattutto in corso di impiego di farmaci
dotati di inferiore potenza antiretrovirale intrinseca),
rappresenta un’entità da non sottovalutare nei pazienti
in cui già il regime di base non risultava virologicamente
del tutto soppressivo [21, 22]. In una interessante
metanalisi pubblicata nell’anno 2003, Bucher et al. [22]
hanno confrontato efficacia e sicurezza della continuazione
di un’HAART basata su inibitori delle proteasi, nei
confronti di uno switch dagli inbitori delle proteasi verso
abacavir, nevirapina o efavirenz. Il più rilevante beneficio
sui lipidi plasmatici si è registrato nei soggetti che
sono passati da IP al nucleosidico abacavir, ma proprio
tale cambio terapeutico era gravato dai più elevati rischi
di fallimento virologico, in particolare nei pazienti con
pregressa terapia antitretrovirale di attività subottimale
[22]. Significativi miglioramenti dell’assetto lipidico
venivano segnalati anche dopo sostituzione dell’analogo
nucleosidico stavudina con abacavir o con tenofovir
[23-25], o dopo aver rimpiazzato gli inibitori delle proteasi
di precedente generazione con l’atazanavir, un
nuovo IP azapeptidico, in genere associato ad un profilo
di lipidi plasmatici significativamente più favorevole
rispetto a tutti i predecessori di questa classe farmacologica
[26, 27] (Figura 3).
In caso di fallimento o di esito insoddisfacente delle
strategie sopra menzionate, l’inserimento di una terapia
ipolipemizzante diviene ineludubile quando le modificazioni
dello stile di vita, della dieta, l’incremento dell’attività
fisica, e la modificazione dell’HAART si siano dimostrati
inefficaci, siano irrealizzabili, o a rischio di fallimento
terapeutico o di tossicità aggiuntiva, ed in presenza di

R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
gravi condizioni di rischio, quali quelle determinate da
un’iperlipidemia severa e dalle condizioni ad essa correlate.
La scelta di una terapia farmacologica per la dislipidemia
in corso di infezione da HIV trattata con combinazioni
di farmaci antiretrovirali (HAART) appare particolarmente
problematica e richiede grande attenzione e
cautela, per le potenziali interazioni farmacologiche, la
possibile, incrementata tossicità, e la prevista, inferiore
aderenza del paziente, che ovviamente risulta inversamente
proporzionale all’incremento dei presidi farmacologici
prescritti. Come nella popolazione generale,
anche nei pazienti HIV-positivi, le statine (inibitori della
HMG-Co A redattasi) restano i composti di prima scelta
in caso di isolata o prevalente ipercolesterolemia.
Tuttavia, non si può non rammentare ancora una volta
che la maggior parte delle statine viene metabolizzata
ad opera dell’isoenzima 3A4 del citocromo epatico
P450, il che può causare interazioni ed interferenze clinicamente
sfavorevoli in caso di contemporaneo impiego
di altri agenti che siano induttori o substrati del
medesimo complesso enzimatico, tra cui ad esempio
eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ciclosporina,
anticoagulanti orali, e soprattutto gli stessi inibitori delle
proteasi di HIV. Simvastatina, lovastatina, ed atorvastatina
sono attivamente metabolizzate dal citocromo epatico
CYP 3A4, il che si può tradurre in un’elevazione significativa
dei livelli plasmatici delle statine stesse, con conseguente,
aumentato rischio di tossicità epatica e soprattutto
a carico del muscolo scheletrico (con esito in
aumentato rischio di epatite acuta, miopatia, e rabdomiolisi).
A questo proposito, giova ricordare che il
paziente HIV-positivo è già esposto ad un superiore
rischio di alterazioni a carico del muscolo scheletrico e
ad acidosi lattica [28-30], da attribuire per lo più alla tossicità
mitocondriale indotta dagli analoghi nucleosidici
inibitori della trascriptasi inversa di HIV (NRTI) [16, 19,
31]. D’altro canto, la fluvastatina viene invece metabolizzata
ad opera del citocromo epatico CYP 2C9, mentre
la pravastatina non è significativamente metabolizzata
dall’intero sistema dei citocromi epatici, cosicché questi
due ultimi farmaci rappresentano le molecole di scelta
nell’ambito della classe delle statine, per il loro ridotto
rischio di interazioni farmacologiche. Risulta quindi
ragionevole raccomandare l’impiego di pravastatina (a
dosi iniziali comprese tra 20 e 40 mg/die), di fluvastatina
(al dosaggio di attacco di 20-40 mg/die), oppure di
atorvastatina (alla posologia iniziale di 10 mg/die), come
terapie di prima linea dell’ipercolesterolemia nei pazienti
HIV-positivi trattati con inibitori delle proteasi, mentre
si dovrebbe evitare la somministrazione di simvastatina
e di lovastatina, per il loro elevato grado di interazione
farmacologica con gli inibitori delle proteasi [32-35]
(Tabella 2). La rosuvastatina è un inibitore della HMG-Co
A-riduttasi di più recente introduzione, che ha dimostrato
la maggiore potenza ipocolesterolemizzante rispetto
al dosaggio giornaliero medio, rispetto a tutte le altre
statine, e che possiede un metabolismo indipendente
dall’isoenzima 3A4 del citocromo epatico P450, cosic-
65
ché essa appare una molecola estremamente promettente
nella gestione dei pazienti HIV-positivi in terapia
con inibitori delle proteasi, come dimostrato da uno studio-pilota
della durata di 24 settimane, condotto al
dosaggio di 10 mg/die [36, 37]. Un composto di seconda
scelta per il trattamento dell’ipercolesterolemia con
prevalenza di colesterolo LDL è l’ezetimibe, di cui non
sono però disponibili esperienze effettuate in corso di
malattia da HIV e terapia antiretrovirale.
In termini pratici, nell’eventualità in cui nel paziente
HIV-positivo trattato con HAART predomini l’ipertrigliceridemia
(situazione particolarmente frequente in
corso di trattamento con la maggior parte degli inibitori
delle proteasi), i fibrati rappresentano il trattamento
farmacologico di elezione, anche stavolta come nella
popolazione generale. Tuttavia, non si può non sottolineare
che questi ultimi composti vengono metabolizzati
dagli isoenzimi del citocromo epatico P450, ma l’isoenzima
più profondamente coinvolto è il CYP 4A, che
non interferisce sul metabolismo degli inibitori delle
proteasi di HIV. La somministrazione di gemfibrozil (alla
dose di 600 mg, due volte al giorno), e dei più recenti
bezafibrato (alla posologia di 400 mg/die) e di fenofibrato
(alla dose di 200 mg/die), determina generalmente
un sufficiente controllo dell’ipertrigliceridemia,
con qualche effetto aggiuntivo (non superiore al 10-
15%) anche su un’eventuale, concomitante ipercolesterolemia
[15, 16, 38].
Come più volte accennato, sul versante pratico appare
tuttavia rilevante la frequente coesistenza di ipercolesterolemia
e di ipertrigliceridemia marcate (iperlipidemia
mista severa), in cui il trattamento concomitante
con statine e con fibrati appare ad elevato rischio di tossicità
muscolare ed epatica, soprattutto nei pazienti con
infezione da HIV in trattamento con HAART, spesso portatori
di epatiti virali croniche, e già esposti alla tossicità
mitocondriale indotta prevalentemente dai farmaci
NRTI [28]. Anche la possibilità di alternare cicli di trattamento
con statine e con fibrati, a seconda della prevalenza
momentanea dell’una o dell’altra condizione di
iperlipidemia non appare scevra da seri rischi, sul versante
dell’aderenza terapeutica dei pazienti, e del
rischio di un’erronea, pericolosa co-assunzione di
ambedue le classi farmacologiche. Più che della niacina
(farmaco non disponibile in Italia, e potenzialmente
associato ad un aumentato rischio di iperglicemia, iperuricemia
e rash cutanei), l’iperlipidemia mista con prevalenza
di ipertrigliceridemia, quale quella correntemente
rilevata nei pazienti HIV-positivi che ricevono inibitori
delle proteasi, si può grandemente avvantaggiare
della somministrazione contemporanea di statine e di
acidi grassi polinsaturi omega-3 [15, 16, 39-41]. Per
questi ultimi derivati non esistono controindicazioni né
interferenze farmacologiche di sorta, e le esperienze
finora disponibili avrebbero dimostrato un effetto significativamente
superiore a quello della sola dieta e dell’esercizio
fisico personalizzato, anche se i livelli di caduta
dei trigliceridi sierici non raggiungono quelli otteni-

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
Figura 4: Esperienza condotta presso il Centro di Malattie Infettive di Bologna dall’anno 2001. Confronto tra dieta ed esercizio fisico
personalizzati, e trattamento farmacologico con fibrati oppure con acidi grassi polinsaturi omega-3 (PEE), nella gestione dell’iperlipidemia
HIV-relata ed HAART-associata in 156 pazienti, seguiti fino a 18 mesi di follow-up [16].
bili a seguito di terapia con fibrati [15, 16].
Le attuali raccomandazioni per la scelta farmacologica
iniziale nel management della dislipidemia in corso di
infezione da HIV trattata con terapia antiretrovirale
sono brevemente sintetizzate nella Tabella 2.
Nel complesso, i benefici derivanti da un trattamento
aggressivo della dislipidemia e delle alterazioni metaboliche
ad essa correlate non possono non essere controbilanciati
dai rischi insiti nella somministrazione di ulteriori
medicamenti per periodi di tempo prolungati,
nelle potenziali interazioni farmacologiche sfavorevoli, e
nell’aumento del “carico” farmacologico totale (che
finisce con il nuocere sulle attitudini di aderenza del
paziente a regimi oggettivamente complessi, da continuare
per periodi prolungati). Da questo punto di vista,
un intervento “nutrizionale” quale quello operato con
acidi grassi polinsaturi omega-3 per l’ipertrigliceridemia,
eventualmente associato alla terapia farmacologica
con statine in caso di coesistenza di ipercolesterolemia,
sembra rappresentare l’approccio più ragionevole
e giustificato in uno scenario così complesso, quale
quello della gestione farmacologica complessiva dell’infezione
da HIV.
66
RUOLO DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA-
3 NEL TRATTAMENTO COADIUVANTE DELLA DISLI-
PIDEMIA, DEL DANNO CARDIOVASCOLARE E DELLA
MALATTIA METABOLICA
Introduzione e generalità
Gli acidi grassi polinsaturi a catena lunga (omega-3)
hanno un rilevante ruolo nutrizionale e metabolico nell’apporto
dietetico, ai fini dell’omeostasi degli acidi
grassi, ma anche per la prevenzione e per il trattamento
di diversi disordini patologici. In campo cardiovascolare,
ne è stata autorevolmente dimostrata la capacità di
migliorare un pattern lipidico patologico, agendo in
particolare sull’ipertrigliceridemia, ed in minor misura
anche sull’ipercolesterolemia LDL [42-49]. Tenendo
conto della potenziale tossicità intrinseca di tutte le
combinazioni statine-fibrati, (principalmente a carico
del muscolo scheletrico e del fegato), a fronte di una
dislipidemia mista (ipercolesterolemia associata ad ipertrigliceridemia),
che necessiti di terapia con statine, gli
acidi grassi omega-3 rappresentano praticamente l’uni-

R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
co presidio efficace e privo di tossicità rilevante, per una
terapia di combinazione attiva e sicura [45, 50].
L’ipertrigliceridemia, soprattutto quando raggiunge
valori plasmatici elevati e si associa ad altre condizioni
sfavorevoli, agisce infatti come severo fattore di rischio
trombotico e come fattore di rischio cardiovascolare
indipendente (di infarto del miocardio, di coronaropatia,
e di morte cardiaca improvvisa), oltre che rappresentare
una “spia” facilmente individuabile, in grado di
far presumere una sottostante malattia metabolica ed
un’intolleranza al glucosio [46-48, 51]. Com’è ampiamente
noto, l’ipertrigliceridemia agisce sfavorevolmente
sul circolo cerebrale ed incrementa in misura significativa
rischio di ictus [46, 51, 52], favorendo nel contempo
complicanze a carico del pancreas (elevazione
sublicnica degli enzimi pancreatici, o vera e propria
pancreatite acuta) [14, 42, 43, 46]. L’attività favorevole
degli acidi grassi polinsaturi omega-3 sull’eccitabilità
del miocardio ne ha fatto inoltre presagire l’impiego
come vero e proprio supporto antiaritmico (esteso alle
aritmie potenzialmente fatali), con conseguenze molto
positive in termini di prevenzione secondaria delle patologie
cardiovascolari e delle aritmie post-infartuali [43,
45, 47-49, 51, 53-56], se questi presidi farmacologici
vengono assunti ad una dose giornaliera non inferiore a
3 g/die. In qualità di precursori di prostaglandine e leucotrieni,
gli acidi grassi omega-3 sono coinvolti anche
nell’aggregazione piastrinica patologica, nei meccanismi
della flogosi, e nell’ampio network di regolazione e
controllo della risposta immune: un aumentato apporto
dietetico di acido eicosapentanoico riduce favorevolmente
la sintesi ed il rilascio di citochine proinfiammatorie
(esempio interleuchine 1, 2 e 6, e tumor necrosis
factor, o TNF) [47, 48, 51, 53, 55], cosicché il suo
impiego può estendersi dalla prevenzione del danno e
delle lesioni endoteliali alla formazione della placca ateromasica,
migliorando nel contempo la reattività vascolare
e riducendo ulteriormente il rischio di complicanze
trombotiche [43, 45, 48, 49, 51, 54-56]. Dati i meccanismi
d’azione pleiotropi degli acidi grassi polinsaturi
omega-3, ne è stato proposto anche l’impiego nella
terapia coadiuvante di patologie infiammatorie croniche,
nella prevenzione di affezioni neoplastiche ormono-dipendenti
(esempio carcinomi della mammella e
della prostata), fino ad possibile ruolo terapeutico in
alcune patologie neurologiche e psichiatriche (in quanto
gli acidi grassi poliunsaturi svolgono un ruolo centrale
nello sviluppo anatomico e funzionale del sistema
nervoso centrale, anche in età evolutiva) [44, 53].
Tuttavia, molti degli studi finora effettuati su queste
potenziali applicazioni terapeutiche degli acidi grassi
polinsaturi omega-3 mancano al momento attuale della
numerosità o della potenza statistica adeguate, oppure
sono gravati da bias che non consentono di trarre conclusioni
definitive [43, 54, 57-59]. Su questa linea, adeguati
studi randomizzati e controllati si rendono vieppiù
necessari, al fine di confermare gli effetti benefici potenzialmente
individuati per gli acidi grassi polinsaturi su
67
una serie di condizioni patologiche per le quali esiste un
supporto patogenetico di potenziale efficacia. E’ inoltre
indispensabile individuare con maggior precisione possibile
la posologia degli acidi grassi polinsaturi omega-3
nelle diverse indicazioni cliniche, e la proporzione di
introduzione di acido alfa-linolenico di derivazione
vegetale, rispetto ad una dieta arricchita di acidi grassi
polinsaturi n-3 ed n-6 [46, 52, 60]. Acidi grassi di derivazione
vegetale o a catena corta non sembrano infatti
garantire i medesimi benefici preventivi e terapeutici,
rispetto agli acidi grassi polinsaturi omega-3 [48, 49,
51, 60].
Applicazioni nel campo dell’infezione da HIV trattata
con terapie antiretrovirali di combinazione (HAART)
Le possibilità di supplementazione con acidi grassi
polinsaturi e loro derivati in corso di infezione da HIV
possiedono una storia terapeutica molto più prolungata
rispetto alla disponibilità delle potenti terapie antivirali
di combinazione (HAART), ed all’impellente necessità
di ovviare a livelli di trigliceridemia frequentemente
ed intensamente aumentati, ed all’associato incremento
di morbilità cardiovascolare e cerebrovascolare. Già
in epoca pre-HAART (in particolare, a partire dai primi
anni ’90), quando la elevata morbilità e mortalità per
complicazioni opportunistiche, neoplastiche, e per altre
affezioni AIDS-correlate appariva elevata e difficilmente
constrastabile in assenza di potenti farmaci antiretrovirali,
il ruolo degli acidi grassi polinsaturi è stato ampiamente
proposto e studiato, soprattutto sul versante
metabolico e dell’immunoricostituzione, onde ovviare
al frequente riscontro di cachessia AIDS-correlata
(cosiddetta wasting sindrome, marcatore di AIDS conclamata),
e di sondare possibilità di agire efficacemente
sul ripristino di alcune attività del sistema immune,
attraverso le azioni pleiotropiche esercitate dagli acidi
grassi polinsaturi sulla stabilità e le interazioni di membrana
che coinvolgono anche numerose cellule-chiave
del sistema immune e su numerosi mediatori metabolici,
disregolati da un’infezione da HIV in fase avanzata. I
complessi e multifattoriali meccanismi responsabili della
wasting syndrome vedono infatti coinvolte alterazioni
multiple del network citochinico (soprattutto a carico
del rilascio del tumor necrosis factor o TNF, delle interleuchine
1 e 6, dell’alfa-interferone), a loro volta
responsabili dell’ipercatabolismo [61], da contrastare
non soltanto con apporti nutrizionali bilanciati somministrati
per via enterale e parenterale, ma anche attraverso
stimolanti dell’appetito, ormone della crescita
ricombinante, e modulatori del sistema citochinico ed
immune, tra cui venivano ricompresi anche gli acidi
grassi polinsaturi [61-63]. Sempre in epoca antecedente
l’introduzione dell’HAART, in virtù delle multiple
potenziali interazioni favorevoli sulla sintesi e sul rilascio
di citochine proinfiammatorie (TNF ed interleuchina 1 e
6), si ipotizzava un’efficacia connessa ad un incremento

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
dietetico di introduzione di acidi grassi omega-3 nei
pazienti HIV-positivi in fase avanzata di malattia o in
presenza di severa immunodepressione, sia in età adulta
[63], sia in età pediatrica [64] (in cui la malnutrizione
sembrava direttamente correlata con il rilievo di
bassi livelli di acidi grassi arachidonico e docoesanoico,
ma non con quelli degli acidi linoleico e linolenico)
[64]. Proprio alle soglie della disponibilità dell’HAART
(anno 1996), venivano acquisite ulteriori evidenze relative
al potenziale coinvolgimento di numerose citochine
nella mediazione dell’ipercatabolismo associato alle
fasi di malattia da HIV più avanzate, e sul ruolo degli
acidi grassi omega-3 nel ridurre il rilascio di TNF ed
interleuchine 1 e 6, e nel loro contributo nel controllo
o nella reversione della cachessia che complicava le fasi
terminali dell’AIDS conclamata [65]. In uno studio controllato,
sia il calo ponderale sia l’eventuale concomitante
ipertrigliceridemia venivano corretti dalla somministrazioni
di dosi elevate di acidi grassi polinsaturi
omega-3 (18 g/die di olio di pesce), anche nel corso di
periodi di tempo limitati a dieci settimane [65]. Allo
stesso modo, uno studio randomizzato e controllato ha
confermato l’incrementato assorbimento e l’aumentata
utilizzazione di acidi grassi polinsaturi somministrati
come integratori dietetici in corso di infezione da HIV in
fase avanzata, non riuscendo però a documentare effetti
considerevoli sulla risposta immunitaria, come altresì
atteso sulle base di parallele considerazioni di ordine
patogenetico [66]. Ancora nell’anno 1998, tra i suggerimenti
dietetici in grado di invertire il trend catabolico
dell’infezione da HIV in stadio avanzato, e di contenere
gli effetti dismetabolici indesiderati della terapia antiretrovirale,
la supplementazione di acidi grassi polinsaturi
era già ritenuta una strategia irrinunciabile [67]. Nello
stesso anno, Pichard et al. a nome della Coorte Svizzera
di studio dell’infezione da HIV, pubblicava interessanti
dati di un lavoro prospettico, randomizzato e condotto
in doppio cieco, che valutava per un periodo di sei mesi
la supplementazione con acidi grassi omega-3 (alla
dose di 1,7 g/die) e con arginina, studiati come potenziali
agenti immunonodulanti, oltre che come integratori
nutrizionali [68]. In questa esperienza, su 55
pazienti valutabili, tollerabilità ed aderenza risultavano
eccellenti. Nella valutazione dei risultati, ai guadagni
consistenti in termini di peso corporeo ed utilizzazione
dell’energia, non corrispondevano però benefici altrettanto
rilevanti sugli indici immunologici e virologici gravemente
compromessi dall’infezione da HIV (all’epoca
dell’arruolamento dei pazienti ancora non trattata con i
potenti regimi HAART) [68]. Uno studio disegnato con
modalità analoghe (implementazione nutrizionale con
acidi grassi omega-3 nell’ambito di miscele peptidiche,
assegnate nel corso di uno studio prospettico controllato
condotto su 74 pazienti) [69], evidenziava un incremento
ponderale, associato questa volta anche ad un
significativo miglioramento della risposta immune (contraddistinto
da un aumento della conta dei linfociti
CD4+), con mantenimento di tali parametri nei tre suc-
68
cessivi mesi di follow-up [69]. Qualche anno più tardi,
gli stessi Autori confermavano un vantaggio immunologico
diretto conseguente alla supplementazione dietetica
di acidi grassi polinsaturi omega-3, a parità di efficacia
delle terapie antiretrovirali in atto, e dopo aggiustamento
dei dati per età, per sesso, e per numerose altre
variabili, sebbene il gruppo allo studio fosse limitato a
40 soggetti HIV-positivi [70].
Successivamente, nel corso dell’attuale decennio
positivamente influenzato dall’introduzione delle
potenti terapie HAART, l’infezione da HIV è divenuta
una patologia facilmente controllabile e cronicizzabile,
sebbene la tossicità a lungo termine dei farmaci antiretrovirali
abbia nel tempo acquistato un peso sempre più
rilevante, nell’influenzare negativamente l’aderenza al
trattamento, ma anche la qualità di vita dei pazienti
HIV-positivi. Nella corrente pratica clinica, se nella
gestione dell’infezione da HIV con HAART si deve
affrontare il problema di elevati livelli di colesterolo
totale, di colesterolo LDL, e di colesterolo non-HDL, con
trigliceridemia solo lievemente aumentata (es. al di
sotto di 250 mg/dL), la terapia di scelta è costituita da
una statina con scarso impatto sul citocromo epatico
P450. La statina maggiormente studiata in questo particolare
setting è la pravastatina [32-35, 71, 72]. La pravastatina,
somministrata alla dose di 20 mg/die, riduce
i livelli di colesterolemia totale del 20% circa, e l’eventuale
concomitante trigliceridemia del 10-15% circa.
Ciò significa che in caso di compresenza di livelli di trigliceridemia
molto elevati (es. superiori a 250 mg/dL),
la sola statina non può ritenersi sufficiente per normalizzare
i valori di trigliceridemia. In questo caso le opzioni
terapeutiche disponibili restano soltanto due:
- l’aggiunta alla statina di un fibrato;
- aggiunta alla statina di acidi grassi polinsaturi
omega-3.
Com’è ampiamente noto, i fibrati sono farmaci molto
efficaci nel ridurre i livelli sierici di trigliceridi (entità stimata
intorno al 45-50%) [15-17, 38], ma, in associazione
al trattamento con statine, essi aumentano sensibilmente
il rischio epatopatia tossica, e soprattutto di rabdomiolisi
ad esito anche fatale [73] (complicazioni
peraltro già potenzialmente indotte da alcuni farmaci
antiretrovirali) [29-31].
Poiché le dislipidemie che si verificano in corso di
HAART sono molto frequentemente di tipo misto, ma
con preponderanza per frequenza e severità dell’ipertrigliceridemia,
l’uso della terapia combinata (statina più
fibrato) non deve essere mai considerato un trattamento
di prima scelta, e deve in ogni caso essere improntata
ad estrema prudenza ed attento monitoraggio enzimatico
(controllo frequente di CPK sierico, aldolasi,
acido lattico, etc.) [28, 29, 50]. Viceversa, gli acidi grassi
polinsaturi omega-3, pur essendo lievemente meno
efficaci dei fibrati sui valori più elevati di trigliceridemia
[15-17], rappresentano presidi farmacologici altamente
sicuri, e non presentano alcun rischio di interazione farmacologica
con altri composti ad azione ipolipemizzan-

R. Mandrefi Gestione, trattamento e prevenzione del rischio cardiovascolare connesso con le alterazioni dismetaboliche in pazienti con infezione da HIV
te, e con gli antiretrovirali ed altri agenti antimicrobici,
anche perché la loro somministrazione rappresenta un
intervento “nutrizionale” ad impatto clinico decisamente
più incisivo rispetto alla dieta ed all’incremento dell’esercizio
fisico [15-17, 39-41, 50, 74], che vengono
costantemente consigliati a questi pazienti. I benefici
derivanti dalla somministrazione di acidi grassi polinsaturi
omega-3 nell’ipertrigliceridemia HAART-correlata (a
dosi variabili tra 3 e 9 g/die per os), preliminarmente
osservati anche nella nostra esperienza condotta a partire
dall’anno 2001 [17], sono stati valutati in due
recenti, ampi trial clinici, che hanno sempre dimostrato
un’elevata efficacia e sicurezza clinica di questa classe di
farmaci [39, 40, 74], e sono stati confermati in un ulteriore,
ampio studio osservazionale [40]. In tutte le esperienze
finora condotte, pur in condizioni di polifarmacoterapia,
gli effetti collaterali indotti dalla somministrazione
degli acidi grassi polinsaturi omega-3 sono stati
per lo limitati a modesta dispepsia e ad una percezione
individuale di odore e sapore di pesce [55, 59, 74], che
pressoché mai sono stati di per sé responsabili di tossicità
aggiuntiva e dell’interruzione del trattamento,
anche in pazienti multiproblematici, di cui i soggetti
HIV-positivi in terapia antiretrovirale rappresentano un
paradigma.
Come sopra accennato, il primo studio nel settore è
stato da noi condotto su ben 156 pazienti seguiti per
18 mesi, e resta a tutt’oggi un lavoro di dimensioni e
durata ineguagliate [17]. In maggior dettaglio, pazienti
con infezione da HIV affetti da trigliceridemia elevata
Figura 5: Riduzione della trigliceridemia in pazienti HIV-positivi in
terapia con HAART, che sono stati sottoposti a trattamento con
acidi grassi polinsaturi omega-3 alla dose di 2-4g/die. Modificata
da Wohl DA et al. [38].
69
(tra 200 e 500 mg/dL) in corso di terapia HAART, sono
stati assegnati prospetticamente ad uno schema individualizzato
di misure dietetiche ed esercizio fisico, alla
terapia con diversi fibrati (fenofibrato, bezafibrato e
gemfibrozil), oppure alla somministrazione di acidigrassi
omega-3 ad una dose limitata a 2 g/die. In assenza
di modificazioni statisticamente significative a carico
della colesterolemia, l’ipertrigliceridemia risentiva in
modo nettamente più favorevolmente della somministrazione
di fibrati, ma anche la supplementazione con
acidi grassi polinsaturi omega-3, sebbene condotta a
dosaggi contenuti (soltanto 2 g/die), si rilevava nettamente
superiore rispetto al solo schema dietetico e di
esercizio fisico, in misura evidente già a partire dal terzo
mese di follow-up, con mantenimento del risultato fino
al diciottesimo mese di controllo [17] (Figura 4). In particolare,
un recente studio condotto da Wohl et al. [39]
ha coinvolto 52 pazienti trattati con HAART e con valori
di trigliceridemia superiori a 200 mg/dL, randomizzati
a ricevere un supporto dietetico e di esercizio fisico
personalizzato, o alla somministrazione di acidi grassi
omega-3 per un periodo di 16 settimane. La differenza
nell’ambito dei livelli trigliceridemia risultava statisticamente
significativa già alla quarta settimana, pur non
mantenendosi alla sedicesima settimana di follow-up; a
questo fa di contorno un modesto, ma presente incremento
dei valori di colesterolo LDL, per cui quale la supplementazione
con olio di pesce è apparsa verosimilmente
poco efficace [39] (Figura 5). Un secondo studio
randomizzato ed in doppio cieco ha confrontato la
somministrazione di acidi grassi polinsaturi omega-3
(alla dose di 9 g/die) con placebo (olio di oliva), in soli
11 pazienti con terapia HAART stabilmente efficace,
dopo aver applicato un trattamento dietetico personalizzato
[40]. Effetti significativamente più favorevoli
conseguenti alla somministrazione di acidi grassi
omega-3 rispetto alla dieta e al placebo sono stati osservati,
sebbene il gruppo di soggetti studiati fosse di
ridotta entità numerica [40]. Un’ultimo studio non controllato
ha consentito infine di osservare benefici sulla
trigliceridemia e sull’insulino-resistenza in pazienti HIVpositivi
affetti da queste alterazioni dismetaboliche, sebbene
Woods et al. non si siano espressi sul dosaggio
terapeutico giornaliero consigliabile di acidi grassi
omega-3 in questi pazienti [41].
In Italia, la recente ed attesa modifica della cosiddetta
“nota 13” dell’AIFA, relativa alla reintroduzione del regime
di rimborsabilità per tutti i farmaci ipolipemizzanti
nei pazienti HIV-positivi trattati con HAART (statine,
fibrati, ed acidi grassi polinsaturi omega-3), dopo oltre
due anni di serie difficoltà prescrittive e di forzata
sospensione del trattamento da parte dei pazienti per
mancata aderenza agli schemi terapeutici consigliati,
consente un accesso nuovamente garantito e gratuito a
questi farmaci di grande importanza preventiva e di
dimostrato beneficio anche su un versante squisitamente
farmacoeconomico, in soggetti con infezione da HIV
divenuti ad elevato rischio cardiovascolare, in larga

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
misura proprio a causa di danni jatrogenici, in larga
misura favoriti o indotti dalla stessa terapia antiretrovirale
[12, 13, 39-41, 74], ed al progressivo incremento dell’età
media della popolazione dei soggetti HIV-positivi,
che si registra da anni nei Paesi industrializzati [2, 3].
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HIV infection: fish or foul? Clin Infect Dis 2005; 41: 1505-6

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
RASSEGNA BIBLIOGRAFICA
European Heart Journal
Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure:
a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial
Ali Ahmed, Michael W. Rich, Thomas E. Love, Donald M. Lloyd-Jones, Immaculada B., Aban, Wilson
S. Colucci, Kirkwood F. Adams and Mihai Gheorghiade.
Volume 27, N. 2 (2006)
Scopo del lavoro è quello di valutare gli effetti della terapia digitalica su tutte le cause di mortalità
nello scompenso cardiaco compreso l’indice di ospedalizzazione è gli effetti sulla frazione
di eiezione.
La concentrazione serica di Digoxina era compresa tra 0,5-0,9 ng/mL. A queste dosi si ha riduzione
della mortalità e della ospedalizzazione in tutti i pazienti con scompenso cardiaco, anche
in quelli con funzione sistolica relativamente efficiente. Negli altri pazienti, la Digoxina riduce la
ospedalizzazione nello scompenso cardiaco ma non incide sulla mortalità o su tutte le altre
cause di ricovero
Nella figura si evidenzia il miglioramento provocato dalla terapia digitalica su tutte le cause di mortalità
ed in tutti i pazienti affetti da scompenso cardiaco.
Il dosaggio digitalico era compreso tra 0,5-0,9 ng/dL
72

Il solo massaggio cardiaco
è ottimale nei pazienti in arresto cardiaco?
The European Cardiologist Journal By Fax Vol 12 N.46-11/06/2007
La rianimazione cardiopolmonare (RCP) da parte degli astanti migliora le possibilità di sopravvivenza
nei pazienti in arresto cardiaco; tuttavia esso è effettuato in meno di un terzo dei pazienti
che perdono conoscenza. Secondo Nagao e Coll., una delle barriere principali per gli astanti
che effettuano una RCP è la loro riluttanza a intraprendere la ventilazione bocca a bocca, in
parte a causa del timore di trasmissione di malattie infettive e della complessità della tecnica di
RCP come viene attualmente insegnata. Nagao e Coll. hanno effettuato uno studio osservazionale,
prospettico e multicentrico, dei pazienti che avevano avuto un arresto cardiaco extra-ospedaliero
nei quali, al momento dell’arrivo sul posto, i paramedici avevano potuto valutare la tecnica
di rianimazione effettuata dalle persone presenti.
Un totale di 4068 pazienti adulti che avevano sofferto di un arresto cardiaco extraospedaliero
sono stati inclusi nello studio SOS-KANTO. Di questi 439 (11%) avevano avuto rianimazione
solo cardiaca da parte degli astanti, 712 (18%) erano stati sottoposti a RCP convenzionale con
massaggio cardiaco e respirazione bocca a bocca da parte degli astanti, e 2917 (72%) non
erano stati rianimati. L’end point primario dello studio SOS-KANTO era l’outcome neurologico
favorevole 30 giorni dopo l’arresto cardiaco, definito come categoria 1 di performance cerebrale
Glasgow-Pittsburgh (buona performance) o 2 (disabilità lieve) su di una scala di 5 categorie.
Percentuale di pazienti con outcome neurologico favorevole a 30 giorni
Tipo di paziente Rianimazione solo cardiaca RCP convenzionale
Con apnea 6,2 % (24 / 389) 31,1% (20 / 639)
Con FV o TV senza polso 19,4% (24 / 124) 11,2% (23 / 205)
In cui la rianimazione era
iniziata entro 4 minuti
FV=Fibrillazione ventricolare
TV=tachicardia ventricolare
10,1% (23 / 227) 5,1 % (18 / 351),
Lo studio SOS-KANTO ha dimostrato che qualsiasi tipo di rianimazione si accompagnava a
una maggiore probabilità di avere outcome neurologico favorevole a 30 giorni rispetto alla totale
assenza di rianimazione .
La proporzione dei pazienti che raggiungevano un outcome neurologico favorevole a 30 giorni
era del 5,% nel gruppo di pazienti rianimati contro il 2,2% nel gruppo senza rianimazione.
(P

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
La mobilizzazione delle cellule staminali
del midollo osseo può ridurre il danno ischemico
nelle sindromi coronariche acute?
The European Cardiologist Journal By Fax Vol XII N.09- 04/02/2008-
Il midollo osseo umano contiene numerose popolazioni di cellule staminali progenitrici che
potrebbero avere elevato potenziale reale, tale da indurre la riparazione miocardica ed endoteliale
nell’ambito del danno cellulare che si verifica nelle sindromi coronariche acute (SCA). Per
poter ridurre ciò le cellule midollari ossee devono andare incontro a mobilizzazione nel sangue
periferico, con successivo approdo e attecchimento all’interno del cuore e dell’endotelio arterioso
danneggiato.
Studi sperimentali suggeriscono che la modulazione positiva dei chemoattraenti (chemochine,
fattori di crescita) e dei loro recettori è coinvolta nella mobilizzazione e nell’impianto delle
cellule staminali/progenitrici indotta dalla SCA.
Il fattore di derivazione stromale (stromal-derived factor-l; SDL-1) e il suo recettore CXCR4
sono particolarmente importanti nella mobilizzazione e nell’approdo delle cellule staminali. Lo
SDF-1 è iperespresso nella zona di confine nell’ambito di un infarto miocardico acuto (IMA). Allo
stesso modo, è stata confermata la significativa modulazione positiva di altri chemoattraenti,
come il fattore di crescita epatocitario (HGF) e il fattore inibente leucemico (LIF) nel miocardio
infartuato. Numerosi altri fattori possono influenzare la mobilizzazione, cosi come il numero e
la capacità funzionale dei progenitori di derivazione midollare. Sembra che l’età e la presenza
del diabete siano i fattori negativi più importanti associati con il ridotto numero e con la funzione
compromessa delle cellule mobilizzate.
Fattori cardiovascolari che modulano il numero di cellule staminali circolanti
Effetto sul numero di cellule
progenitrici endoteliali (EPC)
Circa la mobilizzazione delle cellule staminali progenitrici e l’outcome delle sindrome coronariche
acute vi sono dati pubblicati recentemente provenienti da analisi prospettiche di pazienti
con coronaropatia stabile che dimostrano che la mobilizzazione delle cellule staminali progenitrici
potrebbe avere valore prognostico. I dati disponibili sino a oggi indicano che il numero di
progenitori circolanti, in particolare EPC, si correllano con end-point surrogati come la frazione
di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) e le dimensioni dell’infarto. I pazienti con un numero permanentemente
alto di cellule CD34+ hanno meno rimodellamento ventricolare sinistro e
migliore ripresa della funzione del ventricolo sinistro entro un anno dall’IMA.
In conclusione l’infarto miocardio acuto è associato alla mobilizzazione delle cellule progenitrici
staminali del midollo osseo e ciò sembra dipendere da alcuni sottotipi cellulari che potrebbero
essere coinvolti nella riparazione miocardica ed endoteliale. L’utilità prognostica della misurazione
del numero di cellule progenitrici edoteliali circolanti e di altre popolazioni di cellule
derivate dal midollo osseo, richiede comunque d’esser confermata prima di poter essere utilizzata
nella pratica clinica.
W. Wojakowski e M. Tendera
74
Fattori
Riduzione Età, fattori di rischio coronarico (fumo,
ipertensione, ipercolesterolemia) diabete,
Classe di scompenso NYHA III-IV
Aumento Attività fisica, ischemia di un arto, IMA,
angina instabile, stroke. Classe di scompenso
NYHA I - II

TOPICS
XVIII Congresso Nazionale ANCE
ROMA 16 - 19 Ottobre 2008
Centro Congressi Hotel Parco dei Principi
Aritmie e nuove tecnologie: dalla clinica alla interventistica
Il cuore nella donna: dalla fertilità alla quarta età
Evoluzione della placca e target dell’LDL
Sistema renina angiotensina: nuove conoscenze dalla Ricerca
Patologia vascolare: il cardiologo del Territorio e il Medico di MG
Aspetti Clinici e Diagnostici delle Ipertensioni Arteriose Secondarie
La Cardiologia Riabilitativa Territoriale
Nuove evidenze in tema di cardiopatia ischemica-Dalla ricerca alla
pratica clinica
Il rischio cardio-metabolico: terapia e prevenzione
Inibizione della renina: Razionale fisiopatologico e implicazioni cliniche
Bio-marcatori e sindrome coronaria acuta
Inibizione del sistema renina angiotensina e cardiopatia ischemica
SEGRETERIA SCIENTIFICA
ANCE - Via Dora 2 00198 Roma– Tel. 06.84469.1 Fax 06.84469243 E-mail segreteria.direzione@ancecardio.it
SEGRETERIA ORGANIZZATIVA e AMMINISTRATIVA
SICEX - Via Arno 76 00198 Roma – Tel. 06.84469.1 Fax 06.84469270 E-mail sicex@ancecardio.it
Implicazioni terapeutiche nel trattamento dell’ipertensione per la
prevenzione del rischio globale cardiovascolare.
Interazione tra angiotensina II, PPAR γ e diabete
Il valore della doppia inibizione nelle dislipidemie incidenti l’evoluzione
della sindrome coronarica acuta.
Cardiopatia ischemica: Ace-inibitori. L’insegnamento dei grandi trials
Gestione Ambulatoriale del Cardiopatico - Sinergia tra Cardiologo e Mmg
L’insufficienza cardiaca cronica che non ti aspetti: Opinioni a confronto
L’idoneità allo sport per il cardiologo del territorio
Ecocardiofisiopatologia: la tecnica e la ricerca al servizio del cardiologo
pratico
Quando il cardiopatico è invalido? Incongruenze e certezze - Aspetti
medico-legali
Prevenzione cardiovascolare: la cardiologia del futuro.
SISTEMAZIONE ALBERGHIERA
Agenzia GARDEN TRAVEL srl: Via Flaminia 196 00196 Roma – Tel. 06.328201 Fax 06.3245047 Email r.morganti@gardentravel.it

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
RECENSIONI
Patologie cardiovascolari e attività fisica
G. P. Ganzit, L. Stefanin
Il volume è di piccole dimensioni, diverse da quelle alle quali
siamo abituati ! E’ un manualetto facile da portare con se, facile da
consultare. E ci dice che chi è affetto da aritmie, ipertensione e
malattie cardiache in genere, non è inesorabilmente condannato
alla vita sedentaria !
Al contrario l’esercizio fisico regolare, oltre che a migliorare complessivamente
la qualità della vita, è in grado di ridurre in modo
significativo molti dei principali fattori di rischio delle patologie cardiovascolari,
quali i livelli di colesterolo, il sovrappeso, il diabete. A
fronte di questi benefici, l’attività fisica può però comportare anche
alcuni rischi: per questo, prima di iniziare un’attività fisica regolare,
sarebbe bene sottoporsi a un’attenta valutazione cardiologica.
Segue quindi l’elenco degli sport da evitare e da consigliare al cardiopaziente.
Il volume è molto utile per il medico, ma anche per il paziente che desidera conoscere quale
può essere l’attività a lui più adatta.
Gli autori sono: Gian Pasquale Ganzit, Luca Stefanin dell’Istituto Medicina dello Sport di Torino
Riteniamo che molti cardiologi ma anche molti pazienti ne potranno trarre ottimi spunti dalla
corretta lettura.
C. Fernandez
Cardiopatie congenite dell’adulto
Michael A. Gatzoulis, Lorna Swan, Judith Therrien e George A.
Pantely,
La presentazione del volume le "Cardiopatie Congenite
dell'Adulto" non pone particolari problemi di critica; infatti già la
definizione di "Guida pratica" data dagli Autori, esprime perfettamente
le qualità e le caratteristiche del testo.
Devo alla gentilezza del dottor Massimo Chessa, che me ne ha
fatto cortese ed inaspettato omaggio, la possibilità di aver conosciuto,
appena edita, agli inizi del 2007, questa preziosa e pratica guida.
Essa si compone di tre parti inizia con: gli Aspetti Generali dall'epidemiologia,
continua con le specifiche Lesioni Congenite e nella
terza parte, trovano collocazione Le Emergenze che spaziano dalla
Sincope alla Cianosi.
Il testo, la cui prosa non è appesantita dalla reboanza di dottrina, ma risulta di lettura immediata,
è essenziale per qualsiasi Medico, indipendentemente dalla disciplina esercitata ed è
molto utile per apprendere nozioni nuove o per approfondire conoscenze già note del capitolo
delle cardiopatie congenite dell'adulto, spesso trascurato dai programmi universitari e perfino
dai corsi specialistici post-laurea.
Due altri importanti aspetti vanno sottolineati per la loro opportuna presenza nel testo di "LET-
TURE CONSIGLIATE”. Alla fine di ogni capitolo un ricco Glossario in appendice, rende più agevole
l'interpretazione di sigle e di termini inconsueti riportati nel testo.
Il libro è nato dall'attiva collaborazione di quattro Autori, Michael A. Gatzoulis, Lorna Swan,
Judith Therrien e George A. Pantely, rispettivamente responsabili di Istituti Cardiologici inglesi,
canadesi e nordamericani e tutti profondi conoscitori della materia. La perfetta fusione di queste
tre culture affini ma indipendenti, ha generato un testo di pregevole fattura.
L'edizione italiana è stata curata con appassionata competenza da Massimo Chessa ed
Alessandro Giamberti, responsabili del Programma Cardiopatie Congenite dell'Adulto della
facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Un plauso anche all'ottima traduzione.
P. Santoro
76

Il cardiologo ed il medico di fronte alla
urgenza nelle sindromi coronariche acute
1. Nelle prime tre ore dall'insorgenza dei sintomi, la PCI è superiore alla trombolisi:
a) Vero
b) Falso
2. In quali casi la trombolisi va preferita alla PCI:
a) pazienti> 75 anni
b) impossibilità ad effettuare la PCI entro 90'
c) emorragia in corso
3. La strategia ideale per poter escludere con una certezza del 99% un infarto miocardico
acuto in un paziente con dolore toracico è:
a) Periodo di osservazione di 9-12 ore
b) Periodo di osservazione di 6 ore
c) Periodo di osservazione di 3 ore
4. I marker di miocitonecrosi da valutare in modo seriato in caso di DT che non sia di chiara
origine muscolo-scheletrica sono:
a) Troponina (I o T), CK MB Massa, Mioglobina
b) Troponina (I o T), CK MB Massa, Mioglobina + CK totale, Transaminasi ed LDH isoenzimi
c) Troponina (lo T) soltanto
5. Quando è più indicato l’ecocardiogramma nell'iter diagnostico del DT in PS:
a) In tutti i casi per la valutazione della cinetica parietale
b) Solo nei casi di dubbio diagnostico con la dissezione aortica
c) Solo nei casi di dubbio diagnostico con l'embolia polmonare
6. La trombolisi pre-ospedaliera produce:
a) mortalità inferiore alla trombolisi intraospedaliera
b) mortalità non superiore alla angioplastica primaria
c) entrambe
7. Lo studio CAPTIM indica che:
a) la trombolisi preospedaliera riduce sempre la mortalità rispetto all'angioplastica primaria
b) la trombolisi preospedaliera riduce la mortalità rispetto all'angioplastica primaria se praticata
entro le 2 ore dall'esordio dei sintomi
c) aumenta la mortalità se non si effettua terapia congiunta con clopidogrel
77
Mini Test: Le “domande interessanti” per la lettura rapida dell’ECG
MINI TEST

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Dicembre 2007-Marzo 2008
8. Gli studi WEST, GRACIA-2, CAPITAL-AMI sono studi sulla:
a) trombolisi pre-ospedaliera
b) terapia con inibitori della glicoproteina 2b/3a
c) sinergia tra strategie riperfusive
9. Definizione dolore toracico (nuove linee guida dolore toracico 2007)
a) qualsiasi dolore, dalla base del naso all'ombelico anteriormente e dalla nuca alla 12° vertebra
posteriormente, che non abbia causa traumatica o chiaramente identificabile che lo sottenda
b) dolore oppressivo con durata> 30 minuti in regione retrosternale
c) dolore oppressivo con durata> 30 minuti in regione retrosternale, irradiato al dorso o al braccio
sinistro
10. Il sopraslivellamento del tratto ST (ST+) è il marker ECG più sensibile e specifico (circa
90%) di IMA, ma è presente all'ingresso
a) In tutti i casi
b) Nel 50% dei casi
c) Solo nel 30-40% dei casi
11. Marcatori biochimici «nuove linee guida dolore toracico 2007): quale affermazione è
in classe III?
a) Esecuzione di misurazioni seriate della troponina
b) Esecuzione di misurazioni seriate di CKMB (in misurazione di "massa") in caso di impossibilità
di eseguire un dosaggio di troponina.
c) Esecuzione di misurazioni seriate di mioglobina associate al dosaggio di troponina
d) Esecuzione di misurazione seriate di CK totale, CKMB "attività", LDH, AST e ALT.
12. Il documento della Società europea di cardiologia del 2005 "Recommendations for the
structure, organization, and operation of intensive cardiac care units" prevede la figura
del cardiologo di UTIC o cardiologo intensivista
a) si
b) no
c) solo per UTIC con emodinamica
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LE RISPOSTE CORRETTE
1) b; 2) b; 3) a; 4) c; 5) b; 6) c; 7) b; 8)
c; 9) a; 10) c; 11) d; 12) a

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Micardis 80 mg compresse
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene l’elenco completo del telmisartan 80 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse. Compresse bianche, oblunghe con il codice 52H impresso su un lato ed il
logo dell’azienda impresso sull’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento dell’ipertensione essenziale. 4.2 Posologia
e modo di somministrazione. Adulti. La dose generalmente efficace è di 40 mg una
volta al giorno. Alcuni pazienti possono trarre già beneficio dalla dose di 20 mg una volta
al giorno. Nei casi in cui non viene raggiunto il controllo pressorio, la dose di telmisartan
può essere aumentata fino ad un massimo di 80 mg una volta al giorno. In alternativa,
il telmisartan può essere impiegato in associazione con diuretici tiazidici, come
l’idroclorotiazide, con il quale è stato dimostrato un effetto additivo in termini di riduzione
della pressione, con l’associazione a telmisartan. Qualora si prenda in considerazione
un aumento di dosaggio, si deve tenere presente che il massimo effetto antipertensivo
si ottiene generalmente 4-8 settimane dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo
5.1). Insufficienza renale: per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata
non è necessario modificare la posologia. L’esperienza in pazienti con grave insufficienza
renale o in emodialisi è limitata. In questi pazienti è raccomandata una dose iniziale
più bassa pari a 20 mg (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica: nei pazienti
con insufficienza epatica lieve o moderata la dose non deve essere maggiore di 40 mg
una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Anziani. Non è necessario modificare la dose.
Bambini e adolescenti. L’uso di Micardis non è raccomandato nei bambini al di sotto
di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. 4.3 Controindicazioni.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere
paragrafo 6.1). • Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo
4.6). • Ostruzioni alle vie biliari. • Insufficienza epatica grave. 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni di impiego. Insufficienza epatica: Micardis non deve essere
somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni alle vie biliari o grave insufficienza
epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è principalmente eliminato nella
bile. Per questi pazienti è prevedibile una clearance epatica ridotta per telmisartan.
Micardis deve essere utilizzato solamente con cautela in pazienti con insufficienza epatica
da lieve a moderata. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale
dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale afferente al singolo rene funzionante,
trattati con un farmaco che influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c’è un
aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale. Insufficienza renale e
trapianto renale: Quando Micardis è somministrato a pazienti con disfunzioni renali, si
raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Non ci
sono dati riguardo la somministrazione di Micardis in pazienti sottoposti di recente a
trapianto renale. Ipovolemia intravascolare: Nei pazienti con deplezione di sodio e/o
ipovolemia causata da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o
vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose.
Tali condizioni vanno corrette prima di iniziare il trattamento con Micardis. Deplezione di
sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con
Micardis. Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone:
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente
dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con grave insufficienza
cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria
renale), il trattamento con farmaci che influenzano questo sistema è stato associato ad
ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere
paragrafo 4.8). Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario
generalmente non rispondono a farmaci antipertensivi che agiscono tramite l’inibizione
del sistema renina-angiotensina. Quindi, si sconsiglia l’utilizzo di telmisartan. Stenosi
della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per altri
vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola
aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperpotassiemia: L’uso di medicinali
che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperpotassiemia.
Nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti diabetici,
nei pazienti contestualmente trattati con altri medicinali che possono aumentare i
livelli di potassio e/o nei pazienti con eventi intercorrenti, l’iperpotassemia può essere
fatale. Prima di considerare l’uso concomitante di medicinali che influiscono sul sistema
renina-angiotensina-aldosterone deve essere valutato il rapporto tra il rischio e il
beneficio. I principali fattori di rischio che devono essere presi in considerazione per
l’iperpotassemia sono: • Diabete mellito, compromissione renale, età (> 70 anni). •
Associazione con uno o più medicinali che influiscano sul sistema renina-angiotensinaaldosterone
e/o integratori di potassio. Medicinali o classi terapeutiche di medicinali che
possono provocare iperpotassemia sono: sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici
risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci
antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressori
(ciclosporina o tracolimus), trimetoprim. • Eventi intercorrenti, in particolare
disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della
funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (come infezioni),
lisi cellulare (come ischemia acuta dell’arto, rabdomiolisi, trauma esteso). Nei pazienti a
rischio si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Sorbitolo: La dose giornaliera raccomandata di Micardis 80 mg contiene 338 mg di sorbitolo.
I pazienti con anamnesi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere
Micardis. Altro: Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
(ACE-inibitori), telmisartan e altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente
meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di colore rispetto ai
pazienti non di colore, forse a causa della maggior prevalenza di stati caratterizzati da
un basso livello di renina nella popolazione di colore affetta da ipertensione. Come con
qualsiasi agente antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione in pazienti
con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare
infarto del miocardio o ictus. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione.
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Prodotti medicinali
o classi terapeutiche di prodotti medicinali che possono provocare iperpotassemia sono:
sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori,
antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei
(inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressori (ciclosporina o tracolimus),
trimetoprim. L’insorgenza della iperpotassemia dipende dall’associazione di fattori
di rischio. Il rischio aumenta nel caso di associazione dei trattamenti sopra elencati. Il
rischio è particolarmente elevato nel caso di combinazione con diuretici risparmiatori di
potassio e di sostitutivi salini contenenti potassio, mentre l’associazione ad esempio, con
ACE-inibitori o FANS è meno pericolosa purché si osservino strettamente le precauzioni
per l’uso. Uso concomitante non raccomandato. Diuretici risparmiatori di potassio o integratori
di potassio: Gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (AIIA) attenuano la perdita
di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio quali spironolattone,
eplerenone, triamterene o amiloride, integratori di potassio o sostitutivi salini contenenti
potassio possono portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Se
l’uso concomitante è indicato a causa di documentata ipopotassemia, devono essere
somministrati con cautela ed i livelli di potassio sierico devono essere monitorati frequentemente.
Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità
sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell’enzima
che converte l’angiotensina e raramente con gli antagonisti dell’angiotensina II.
Se l’uso dell’associazione si dimostrasse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio
dei livelli sierici del litio. Uso concomitante che richiede cautela. Farmaci antinfiammatori
non steroidei: I FANS (cioè l’acido acetilsalicilico a dosaggio antinfiammatorio,
inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo degli
antagonisti dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa
(come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la cosomministrazione
di antagonisti dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi
può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa
insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la co-somministrazione
deve essere effettuata con cautela, soprattutto agli anziani. I pazienti devono essere
adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità
renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente. Diuretici (tiazide
o diuretici dell’ansa): Un precedente trattamento con elevati dosaggi di diuretici può
portare ad una deplezione dei liquidi ed a un rischio di ipotensione quando si inizi la terapia
con telmisartan. Uso concomitante da prendere in considerazione. Altri agenti antipertensivi:
L’effetto ipotensivo di telmisartan può essere incrementato dall’uso concomitante
di altri medicinali antipertensivi. Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche
ci si può aspettare che i seguenti farmaci possano potenziare gli effetti ipotensivi di
tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofenac, amifostina. Inoltre l’ipotensione
ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Corticosteroidi
(per via sistemica): Riduzione dell’effetto antipertensivo. 4.6 Gravidanza e allattamento.
Uso durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non vi sono dati adeguati
riguardanti l’uso di Micardis in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale
per gli esseri umani non è noto. Studi preclinici non indicano effetto teratogeno, ma
hanno mostrato fetotossicità. Pertanto, come misura precauzionale, telmisartan preferibilmente,
non dovrebbe essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Prima
di pianificare una gravidanza si deve passare ad un adeguato trattamento alternativo.
Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema reninaangiotensina
possono causare danni e anche la morte del feto (vedere paragrafo 5.3);
quindi, telmisartan è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza. In
caso sia accertata una gravidanza, telmisartan deve essere sospeso il più presto possibile.
Uso durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Telmisartan è controindicato
durante l’allattamento, poiché non è noto se venga escreto nel latte umano. 4.7 Effetti
sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati effettuati
studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, quando si guidano
veicoli o si utilizzano macchinari, bisogna tenere presente che con la terapia antipertensiva
potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini. 4.8 Effetti
indesiderati. L’incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan
(41,4%) era solitamente confrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso
di studi clinici controllati. L’incidenza degli eventi avversi non era dose-correlata e non
era correlata al sesso, all’età o alla razza dei pazienti. Le seguenti reazioni avverse al
farmaco sono state raccolte da tutti gli studi clinici e includono 5.788 pazienti ipertesi
trattati con telmisartan. Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo
alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

dispepsia. Non comune: Secchezza delle fauci, flatulenza. Raro: Disturbo gastrico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: Eczema. Non comune:
Iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune: Artralgia, dolore alla schiena (es. sciatica), spasmi muscolari o dolori alle estremità,
mialgia. Non comune: Tendinite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla
sede di somministrazione: Comune: Dolore toracico, malattia simil-influenzale. Inoltre,
dall’introduzione sul mercato di telmisartan, sono stati riportati casi di eritema, prurito,
sincope, insonnia, depressione, vomito, ipotensione, (inclusa ipotensione ortostatica),
bradicardia, tachicardia, funzionalità epatica alterata, disturbi epatici, compromissione
renale inclusa insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), iperpotassemia,
dispnea, anemia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia e mancanza di efficacia. La frequenza
di questi effetti non è nota. Come con altri antagonisti dell’angiotensina II sono
stati riportati rari casi di edema angioneurotico, orticaria e altri eventi collegati. Dati chimico-clinici.
Raramente, si è osservato una diminuzione di emoglobina o un aumento di
acido urico nel sangue, che si sono verificati più spesso durante il trattamento con telmisartan
che con placebo. Durante il trattamento con telmisartan sono stati osservati
aumenti della creatinina o degli enzimi epatici, ma queste variazioni nei valori chimicoclinici
si sono verificate con una frequenza simile o inferiore rispetto al placebo. Inoltre
dall’introduzione sul mercato di telmisartan, sono stati riportati casi di aumento di creatine
fosfochinasi (CPK) nel sangue. 4.9 Sovradosaggio. Le manifestazioni più probabili
legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia; può verificarsi
anche bradicardia. Telmisartan non viene rimosso dall’emodialisi. Il paziente deve essere
strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento
dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le
misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può
essere utile nel trattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina
dovrebbero essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente
dovrebbe essere posto in posizione supina e sali e fluidi dovrebbero essere reintegrati
rapidamente.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina
II, codice ATC C09CA07. Telmisartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina
II (tipo AT 1) specifico ed efficace per via orale. Telmisartan spiazza con un’elevata
affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT 1, responsabile
dei ben noti effetti dell’angiotensina II. Telmisartan non mostra alcuna attività agonista
parziale per il recettore AT 1. Telmisartan si lega selettivamente con il recettore AT1.
Tale legame è di lunga durata. Telmisartan non mostra una rilevante affinità per altri
recettori, compresi l’AT 2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo
funzionale di questi recettori né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte
dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Telmisartan determina
una diminuzione nei livelli plasmatici di aldosterone. Telmisartan non inibisce la renina
plasmatica umana né blocca i canali ionici. Telmisartan non inibisce l’enzima di conversione
dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi
non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina. Nell’uomo,
una dose di 80 mg di telmisartan determina un’inibizione quasi completa dell’aumento
pressorio indotto dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è
ancora misurabile fino a 48 ore. L’attività antipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore
dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori
pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimane dall’inizio del trattamento e viene
mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo si protrae
costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della
successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 ore
della pressione sanguigna. Ciò è confermato dal fatto che il rapporto tra le concentrazioni
minime e massime di telmisartan negli studi clinici controllati verso placebo rimane
costantemente superiore all’80% dopo una dose di 40 mg e 80 mg. C’è un apparente
trend per una relazione tra la dose e il tempo di ritorno ai valori basali della pressione
sanguigna sistolica. Da questo punto di vista, i dati che riguardano la pressione sanguigna
diastolica non sono invece consistenti. Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce
la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. Non è
ancora stato definito il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del farmaco alla sua
efficacia ipotensiva. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di
farmaci rappresentativi di altre classi di antipertensivi (dimostrata negli studi clinici che
hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e
lisinopril). Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione
sanguigna ritorna gradualmente ai valori preesistenti durante un periodo di diversi giorni,
senza comportare un effetto rebound. Negli studi clinici l’incidenza di tosse secca è
risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli
trattati con ACE-inibitori. Attualmente non sono noti gli effetti di telmisartan sulla mortalità
e sulla morbidità cardiovascolare. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento:
L’assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La
biodisponibilità assoluta del telmisartan è mediamente del 50% circa. Quando telmisartan
viene assunto con il cibo, la riduzione dell’area sotto la curva delle concentrazioni
plasmatiche/tempo (AUC 0−∞) di telmisartan varia tra il 6% (dose di 40 mg) e il 19% circa
(dose di 160 mg). Dopo 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche
risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto. Non si
ritiene che la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Non
c’è una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. La C max e, in misura minore, l’AUC
aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg. Sono state osservate
differenze di concentrazioni plasmatiche tra i sessi, nelle donne C max e AUC erano
rispettivamente 3 e 2 volte superiori rispetto agli uomini. Distribuzione: Il telmisartan è
fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 99,5%), in particolare all’albumina e alla
glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V dss) è
di circa 500 litri. Metabolismo: Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione a
glucuronide. Non è stata dimostrata un’attività farmacologica per il coniugato. Eliminazione:
Telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un’emivita
terminale di eliminazione superiore alle 20 ore. La concentrazione plasmatica massima,
(C max), e, in misura minore, l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/
tempo, (AUC 0−∞), aumentano in misura non proporzionale alla dose. Quando il telmisartan
viene assunto alle dosi consigliate non si evidenzia un accumulo rilevante dal punto
di vista clinico. Le concentrazioni plasmatiche sono superiori nella donna rispetto all’uomo,
ma ciò non influisce in modo rilevante sull’efficacia. In seguito alla somministrazione
orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci,
soprattutto in forma immodificata. L’escrezione urinaria cumulativa è inferiore all’1%
della dose. La clearance plasmatica totale (Cl tot) è elevata (ca. 1.000 ml/min) se confrontata
al flusso plasmatico epatico (ca. 1.500 ml/min). Popolazioni speciali. Pazienti
anziani: La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai
soggetti giovani. Pazienti con disfunzioni renali: Nei pazienti con disfunzioni renali da
lievi a moderate e gravi è stato osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche.
Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni
plasmatiche inferiori. Nei pazienti affetti da insufficienza renale il telmisartan è
fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi. Nei
pazienti con disfunzioni renali l’emivita di eliminazione non varia. Pazienti con disfunzioni
epatiche: Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è
stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100%. Nei
pazienti con disfunzioni epatiche l’emivita di eliminazione non varia. 5.3 Dati preclinici
di sicurezza. Negli studi preclinici di tollerabilità e sicurezza, dosi tali da determinare
un’esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica
hanno causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito),
alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia) e un
aumento nella potassiemia in animali normotesi. Nel cane sono state osservate dilatazione
ed atrofia dei tubuli renali. Nel ratto e nel cane sono state osservate inoltre lesioni
della mucosa gastrica (erosioni, ulcere o infiammazioni). Questi effetti indesiderati farmacologicamente
mediati, come evidenziato dagli studi preclinici con ACE-inibitori e
antagonisti dell’angiotensina II, si possono prevenire somministrando supplementi salini
orali. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica
e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali alterazioni,
anch’esse un effetto di tutta la classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti dell’angiotensina
II, non sembrano avere significato clinico. Non vi è alcuna evidenza di effetto
teratogeno ma studi preclinici hanno mostrato un potenziale rischio di telmisartan nello
sviluppo postnatale della prole: minore peso corporeo, apertura ritardata degli occhi,
mortalità più elevata. Non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena
rilevante negli studi in vitro né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti. Povidone (K25), meglumina, sodio idrossido, sorbitolo
(E420), magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità.
4 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare nella confezione
originale per tenerlo al riparo dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore.
14 compresse. 28 compresse. 30 compresse. 56 compresse. 84 compresse. 90
compresse. 98 compresse. Blister in poliammide/alluminio/PVC. 28 x 1 compresse.
Blister in poliammide/alluminio/PVC blister divisibile per dose unitaria. È possibile che
non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo
smaltimento. Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Strasse 173.
D-55216 Ingelheim /Rhein Germania.
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/090/005 (14 compresse). EU/1/98/090/006 (28 compresse). EU/1/98/090/007
(56 compresse). EU/1/98/090/008 (98 compresse). EU/1/98/090/014 (28 x 1 compresse).
EU/1/98/090/016 (84 compresse). EU/1/98/090/020 (90 compresse). EU/1/98/090/018
(30 compresse).
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 16 dicembre 1998. Data dell’ultimo rinnovo: 16 dicembre
2003.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
5 marzo 2007.
CLASSE A
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica
€ 28,72
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web
dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.