la patologia dei t.s.a - siemg

TSA e Patologia Cerebrovascolare
Lo studio della biforcazione
carotidea
Alfio Amato
UO di Angiologia e Malattie della Coagulazione
Dpt CardioToracoVascolare
Policlinico Universitario S.Orsola-Malpighi, Bologna
Direttore Prof. G.Palareti

STRUTTURA DELLE ARTERIE CEREBROAFFERENTI
Arterie elastiche:
• Tronco anonimo
• Carotide comune
• Succlavia
Arterie muscolari
• Carotide interna
• Carotide esterna
• Vasi intracranici

• Nel soggetto normale, la parete arteriosa è caratterizzata da due linee
ecogene separate da uno spazio anecogeno.
• Linea ecogena interna à interfaccia lume-intima
• Linea ecogena esterna à interfaccia media-avventizia
• Sperimentalmente, la distanza dei bordi verso sonda delle due linee ecogene
della parete lontana (far wall) mostra la miglior correlazione con il complesso
intima+media.

Misurazione dell’IMT
Carotide comune
1 cm
1 cm
Punti di misurazione
• Placca = IMT>1.3-1.5 mm
• Ispessimento dell’intima = IMT >0.9 mm
Carotide interna
1 cm

Utilizzando la media di diverse misurazioni,
ammettendo un errore del 5-10%, possono essere
considerate indicative di una reale modificazione
differenze tra 2 misurazioni >0.1 mm.
Limite: non possono essere identificati
cambiamenti di segno opposto in sedi contigue
dell’arteria.
(Pignoli P, 1990)

Studio Rotterdam
Arruolati circa 8000 soggetti di età ≥ 55 anni,
di cui 1683 studiati con gli ultrasuoni (IMT).
Per ogni incremento di 0.15 mm dell’IMT
aumento del rischio assoluto a 10 anni
– di coronaropatia 3.7%
– di stroke 4.1%
– di morte 10.5%.

Vascolarizzazione della placca
L'ispessimento dell'intima durante
il processo aterosclerotico è legato
ad una sua neovascolarizzazione,
destinata a regredire con la
regressione lesione stessa.
I microvasi hanno un ruolo
fondamentale nell'aterogenesi in
quanto nutrono la lesione nascente e
possono trasportare e fornire fattori
di crescita, molecole di adesione,
sostanze vasocostrittrici o
vasodilatatorie.

La parete e la placca
Le placche ateromasiche nella fase di iniziale
formazione si sviluppano verso l’esterno; il vaso
assume forma ovoidale, mentre la sezione
trasversale tende a mantenersi circolare.
Per tale motivo l’angiografia sottostima le lesioni
moderate e moderato-severe.
Conferma in vivo con eco-intravascolare (IVUS):
lo spessore della media si riduce a livello della
lesione.
(Glagov)

Working Group Vascular Ultrasound, 1991 !!
Ecogenicità della placca
Varia dall’assenza di eco alla massima brillantezza,
con tutte le possibili gradazioni intermedie.
Le lesioni possono essere ecogenicamente omogenee
o disomogenee (in genere più pericolose).
E’ auspicabile un’analisi oggettiva dell’ecogenicità.

MORFOLOGIA e SUPERFICIE
della placca
Studio B-mode: fornisce una prima valutazione della
presenza e distribuzione dell’ateromasia e dell’entità
della stenosi
Diagnosi differenziale con patologia non aterosclerotica
Correlazione tra regolarità della superficie e stabilità
della placca
L’accuratezza del B-mode diminuisce al progredire della
patologia aterosclerotica, mentre il Color Doppler si
comporta in modo inverso.

Spread 2012
diagnostica neurosonologica in acuto
Un esame eco-Color Doppler precoce può identificare
un'eventuale dissecazione della carotide o dell'arteria
vertebrale (evento patogenetico non infrequente
nell'ictus ischemico giovanile).
In tal caso l'atteggiamento terapeutico può essere
influenzato significativamente dalla diagnostica
precoce ed uno studio di follow-up può documentare
agevolmente l'eventuale regressione del processo
occlusivo o stenosante attribuibile alla dissezione.
De Bray JM, Baud JM, Dauzat M. Consensus concerning the morphology and the
risk of carotid plaques. Cerebrovasc Dis 1997, 7: 289-296

Working Group Vascular Ultrasound, 1991 !!
Superficie della placca
Il termine “ulcerazione” dovrebbe essere
evitato, in quanto proprio degli studi anatomopatologici.
La sensibilità della metodica ultrasonora nella
diagnosi di “ulcerazione” varia da meno del
30% a più del 90%.

placca escavata

Working Group Vascular Ultrasound
Emorragia intraplacca
Il quadro ecografico è rappresentato da una o
più aree anecogene all’interno della placca.
Lo stesso aspetto può peraltro corrispondere
a un accumulo di colesterolo, o a un’area di
materiale ateromatoso auto-lisato.
L’ ”emorragia” può quindi essere supposta
dall’esaminatore, non diagnosticata.

Working Group Vascular Ultrasound
Classificazione della morfologia della placca
La placca deve essere esaminata con diverse
proiezioni per ottenere una descrizione della
sua morfologia il più dettagliata possibile.
Una classificazione in sottogruppi è
indispensabile per valutare la progressione e
regressione della patologia, la risposta alla
terapia, il rischio di stroke.

La placca carotidea Linee Guida SIDV-Giuv 2007
ecogenicita’ De Bray JM, Baud JM, Dauzat M. Consensus
concerning the morphology and the risk of carotid plaques. Paris, 1997
Rispetto al tessuto circostante.
* Anecogena
** Ipoecogena (ecolucente)
*** Isoecogena
**** Iperecogena
cono d’ombra=calcifica
Kern R, Szabo K, Hennerici M, Meairs S. Kern R, Szabo C, Hennerici M,
Meairs S. Characterization of carotid artery plaques using real- time compound
B-mode ultrasound. Stroke 2004; 35: 870-875.

Caratteristiche ecografiche delle lesioni carotidee
Classificazione
Gray-Weale
Tipo 1 – uniforme
anecogena o
ipoecogena
Tipo 2 –
prevalentemente
ipoecogena (> 50%
ipoecogena)
Tipo 3 –
prevalentemente
iperecogena> 50%
iperecogena
Tipo 4 –
uniformemente
iperecogena
Tipo 5 –
“calcifica”

Metodi di valutazione della stenosi carotidea
1. Metodi basati sul diametro del lume vasale (sezioni longitudinali)
NASCET 100 – 33/40 x 100 =
% STENOSI 17.5 %
ECST 100 – 33/67 X 100
% STENOSI 50.7 %

Placca ATS a rischio
Grado di stenosi(>80-90%)
Composizione disomogenea a prevalente
componente anecogena o con particolare
lucentezza
Superficie irregolare e con disomogeneità
Turbolenza contigua alla lesione
(Movimento durante il ciclo cardiaco)
-----------
J.Woodcock, 1993

Grado di stenosi
Criteri emodinamici
parametri di Analisi Spettrale Doppler

Criteri di Strandness per la classificazione di
stenosi carotidea LG SIDV-GIUV, revisione 2007
TABELLA

Correlazione tra grado di stenosi e
modificazioni emodinamiche carotidee
Linee Guida Sidv-Giuv, revisione 2007

ANALISI DENSITOMETRICA DELLA
PLACCA
Immagine B-mode normalizzata secondo due
rifermenti : sangue e avventizia
Median Gray Scale Value (MGSV) dei pixel
della placca in unita’ arbitrarie in scala da 0
(nero) a 255 (bianco)
Valore soglia ottimale: 32, discrimina le
placche ipoecogene dalle iperecogene

Gray Scale Median

Confronto ultrasonografico
ECST-NASCET
US ECST NASCET
__________________________________
sensibilità 92 92
specificità 97 71
accuratezza 94 84
_________________________________
Alexandrov, Stroke 2003

Incidenza di infarto cerebrale rispetto
al valore di MGSV
190 pz MGSV32
____________RR_______________95%CI__
Sintomatici 6.3 2.13-18.2
Asintomatici 8.3 3.8- 18.0
>70% 6.2 2.13- 18.2
50-69% 9.0 2.86- 28.3
______________________________________
Nicolaides, 1996

PLACCA IPOECOGENA CI

LA MORFOLOGIA DELLA PLACCA
SULLA BASE DEI DATI OTTENUTI NON SI PUO’
TUTTAVIA STABILIRE SE L’IPOECOGENICITA’
GIOCA UN RUOLO CAUSALE O AGISCE
SEMPLICEMENTE COME FATTORE DI RISCHIO
NELLO SVILUPPO DI EVENTI
CEREBROVASCOLARI
The Tromso Study
Neurology, 2004

LA MORFOLOGIA DELLA PLACCA
NON SI PUO’ APPLICARE LA RELAZIONE
CAUSALE ESISTENTE A LIVELLO CORONARICO
(ISCHEMIE SU DIFFERENTI TERRITORI),
BENCHE’ RISULTI ORMAI CHIARO CHE
L’IPOECOGENICITA’ E’ UN MARKER DI
ALTO RISCHIO
The Tromso Study, Neurology 2004

LA VALUTAZIONE MORFOLOGICA DELLA
PLACCA
Necessità di ulteriori studi prospettici per
valutare se la struttura ecografica della placca
rappresenta un fattore di rischio indipendente di
ischemia cerebrale.
La placca “in progressione” marker ECD di
ulteriore rischio.

Conta dei Microemboli (MES: Micro Embolic Signal) con Doppler
Transcranico Multigate

PROBABILITA’ DI EVENTI
CEREBROVASCOLARI
Microemboli MGSV
in 30’ < 32
>32
VALUTAZIONE
DOPPLER TC
_____________________________________
>2 60% 20%
2 30% 14%

Relazione inversa fra n° MES/h e tempo intercorso dall’esordio
MES più frequenti in placche escavate e stenosi più serrate

LA VERTEBRALE
stenosi, occlusioni e furti

DISTRETTO VERTEBRO-
BASILARE
SEGMENTI VERTEBRALI
V0: OSTIALE
V1: PRETRASVERSARIO
V2: INTERTRASVERSARIO
V3: “ATLAS LOOP”
V4: INTRACRANICO

DISTRETTO VERTEBROBASILARE
SEGMENTO INTRACRANICO-TCD,ECDT-
CONFLUENZA VERTEBRO-
BASILARE
ARTERIA BASILARE
“BASILAR TOP”

DISTRETTO VERTEBROBASILARE
LA VERTEBRALE
ALCUNI LAVORI DEL 1993 INDICAVANO
POSSIBILITA’ DI STUDIO DI V0-V1
NELL’88% A DESTRA E NEL 73% A
SINISTRA.
LA SENSIBILITA’ A LIVELLO
DELL’ATLAS LOOP RAGGIUNGEVA
L’87%.
ATTUALMENTE TUTTI I SEGMENTI
EXTRACRANICI VALUTATI CON ECD
PRESENTANO INCREMENTO DELLA
SENSIBILITA’DI STUDIO.

DISTRETTO
VERTEBROBASILARE
Nel 87% dei casi le arterie vertebrali presentano
asimmetria di calibro determinando una
situazione anatomica e fisiologica di dominanza di
un vaso sull’altro.
Tale aspetto anatomico riveste importanza
sull’aspetto fisiologico, partecipando in maniera
più determinante l’arteria dominante alla
vascolarizzazione del circolo posteriore.

DISTRETTO VERTEBROBASILARE
Perché studiare il segmento Vo-V1?
Area di maggiore frequenza di patologia
stenosante
Lo studio unicamente intertrasversario
non permette il riconoscimento delle stenosi
moderate o moderato/severe
Maggiore accuratezza nello studio del Furto della
Succlavia di minore entità

Studio segmento V0-V1 e
compressione Tilleaux

DISTRETTO
VERTEBROBASILARE
La storia naturale di una lesione dell’arteria
vertebrale è poco conosciuta: una stenosi >70%
seguita per 4-6- anni presenta il 24% di
possibilità di evolvere verso l’infarto cerebrale
con mortalità del 41%.
La prognosi di uno stroke posteriore rispetto ad uno
stroke emisferico è significativamente migliore
(sopravvivenza del 55% verso il 40%), anche se la
prognosi immediata resta severa (probabilità di decesso
in fase acuta 25,6 - 27%).

DISTRETTO
VERTEBROBASILARE
Le cause di ischemia del territorio posteriore sono,
nella maggior parte dei casi, di natura emodinamica.
Ø Cause intrinseche:
q Ateroma del segmento V1 a livello ostiale
q Plicatura e kinking del segmento V1
q Displasia fibromuscolare e arterite infiammatoria di
V1-V2 in un contesto plurilesione TSA.
Ø Cause estrinseche ?:
q Compressione del segmento V1di tipo muscolare
q Compressione del segmento V2 a livello del rachide
cervicale (?)

DISTRETTO
VERTEBROBASILARE
Nella diagnosi di dissezione dell’arteria
vertebrale la maggior parte delle lesioni di
localizzano nella porzione superiore
dell’arteria (segmento V3).
Una dilatazione segmentaria è tipica di tale
forma.
Nel 94% dei casi sono presenti anomalie
emodinamiche ma soltanto nel 19% dei casi è
possibile evidenziare segni ultrasonografici
specifici di dissezione extracranica.

Dissezione intracranica
a.vertebrale

DISTRETTO
VERTEBROBASILARE
L’ischemia del territorio vertebro-basilare
(insufficienza vertebrobasilare) riconosce diverse
etiologie:
Ø Ipotensione posteriore
Ø Insufficienza emodinamica:45% ?
Ø Embolia cardiaca: 21%
Ø Associazione emodinamica – embolica:
21%
Ø Indeterminata: 13%

DISTRETTO
VERTEBROBASILARE
FURTO DELLA SUCCLAVIA DI TIPO
CONTINUO
lesione a monte dell’emergenza della arteria
vertebrale
Ø Caduta della pressione succlavia distale
Ø Aumento del flusso vertebrale controlaterale
sino al 78% e di quello carotideo sino al 22%.
Ø Bifasismo od inversione del flusso
vertebrale omolat. e riduzione flusso
cerebrale globale, fino al 41%.

Vertebral Artery Doppler Waveform Changes
Indicating Subclavian Steal Physiology
Mark A. Kliewer 1 , Barbara S. Hertzberg 1 , David H. Kim 1 , James D. Bowie 1 ,
Daniel L. Courneya 2 and Barbara A. Carroll 1

FURTO “a carico della vertebrale”
Vertebral Artery Doppler Waveform Changes Indicating
Subclavian Steal Physiology
Ø FURTO LATENTE
Ø FURTO INTERMITTENTE
Ø FURTO CONTINUO

• Hemodynamic effects of subclavian steal phenomenon on contralateral
vertebral artery.

FAV DIALITICA E FURTO
DELLA SUCCLAVIA
• Subclavian steal phenomenon
complicating an upper extremity
arteriovenous fistula for hemodialysis
• Subclavian steal phenomenon induced
by arteriovenous fistula for
hemodialysis

OCCLUSIONE DEL TRONCO ANONIMO

Grazie

….e comunque per fortuna non
solo ultrasuoni…

ECST = 0.6 NASCET + 40%
Rothwell 1994, Stroke 25:2435-39

Dal Color al Power Doppler
sino al B-Flow
L'introduzione delle metodiche basate sull'uso del
colore potenziano le capacità diagnostiche di questo
strumento, come pure l'applicazione del Power Energy
System (Power Doppler) in grado di rilevare anche aree
a bassa velocità di flusso (pur non discriminandone la
direzionalit).
B-flow di recente applicazione: ulteriore
miglioramento per bassa velocità di flusso,
subocclusioni, stenosi serrate, near occlusion e
superficie della placca, ma sempre da associare allo
studio della ASC Doppler.

Plaque vascularization with ultrasound cadence contrast
pulse sequencing technique and echo-contrast agent.

Vasa Vasorum and Plaque Neovascularization on
Contrast-Enhanced Carotid Ultrasound Imaging
Correlates With Cardiovascular Disease and Past
Cardiovascular Events
Daniel Staub; Mita B. Patel; Anjan Tibrewala; David Ludden; Mahala
Johnson; Paul Espinosa; Blai Coll; Kurt A. Jaeger, Steven B. Feinstein,
Stroke, 2010 (41:41)

ANALISI GENETICO-MOLECOLARE DELLA
PLACCA CAROTIDEA (1)
a. Estrazione del DNA da sangue periferico
b. Estrazione di RNA da placche e sangue periferico seguita
da retrotrascrizione
c. Determinazione dell’espressione genica mediante Real-
Time PCR
I seguenti geni verranno analizzati:
COX-2, mPGES, PTGDS, PGIS2, Ang II, iNOS , MMP-2 e
MMP-9, NFKb ed altri geni coinvolti nella sintesi delle
prostaglandine.
Il confronto fra l’espressione genica nelle placche
sintomatiche e asintomatiche permetterà di determinare se
e quali di questi geni partecipano allo sviluppo della placca
vulnerabile.

ANALISI GENETICO-MOLECOLARE DELLA PLACCA CAROTIDEA
(2)
Nei geni selezionati, verrà eseguita la ricerca di
polimorfismi nelle zona regolatrici.
d. Identificazione di polimorfismi nella zona
dei promotori
e. Identificazione di polimorfismi nella zona
3’UTR
f. L’effetto dei polimorfismi sull’espressione
dei geni verrà studiato in vitro utilizzando costrutti
genetici,
trasfettati in colture cellulare di macrofagi murini
(RAW 264.7).
La funzionalità delle regioni regolatrici verrà
determinata utilizzando il Kit della Luciferasi.

CARESS STUDY
Markus HS et al, Circulation 2005
Lo studio CARESS ha
confermato l’utilità del
rilievo dei MES come
marker surrogato di
presenza di placca
carotidea emboligena in
soggetti sintomatici
trattati con ASA o con
Clopidogrel + ASA.

ICAROS STUDY
Le placche ipoanecogene (echolucent plaque)
generano un maggior numero di eventi embolici
nello stenting carotideo.
La quantificazione avviene tramite i sistemi
computerizzati in un grading noto come GSM
Gray Scale Median
“Echolucency is an independent risk factor for
stroke in carotid stenting”
Vascular, 2004 Jan;12(1):62-8

B-Mode, Compound
B-flow

In passato, il processo di aterosclerosi era
considerato come un lento accumulo di componenti
inerti nel lume di una arteria fino alla sua occlusione,
mentre l'endotelio era considerato semplicemente
come una membrana semipermeabile.
L'endotelio rappresenta un organo vero e
proprio con attività endocrina, autocrina e
paracrina.
L'inizio e la progressione delle lesioni e degli
eventi clinici dell'aterosclerosi sono regolati
dallo scambio attivo di messaggi tra vari tipi
cellulari.

Fisiopatologia della placca ATS
L'aterosclerosi è considerata come una risposta
dell'intima di tipo immune/infiammatorio ad un
danno tissutale.
L'ingresso dei monociti nello spazio
subendoteliale rappresenta infatti la prima
risposta all’ ipercolesterolemia e porta alla
formazione di cellule schiumose (foam cell)
provviste di vacuoli lipidici nel citoplasma.

LDL ossidate

I tipo
Caratteristiche delle Lesioni
Deposito lipidico presente ma non visibile,
rilevabile al microscopio e con mezzi chimici.
Tipiche di neonati e bambini.
Presenti negli adulti nelle porzioni di arterie
meno suscettibili alle lesioni e negli individui senza lesioni
avanzate.
II tipo
Macrofagi con inclusioni lipidiche, linfociti T e mastcellule.
Lipidi intracellulari disposti in strie di colore giallo
grossolanamente individuabili sulla superficie dell'intima.
Correlazione tra quantità di lesioni e concentrazione
plasmatica di colesterolo.
Tipiche della pubertà.
Alcune lesioni (IIa, prone alla progressione) sono localizzate in
corrispondenza degli ispessimenti adattativi dell'intima.

Fattori genetici
Le componenti genetiche dell'aterosclerosi determinano
l'insorgenza o meno della malattia a parità dei fattori
ambientali.
Lo studio genetico può contribuire a determinare la
suscettibilità all'aterosclerosi anche se occorre tenere conto delle
variabili ambientali;
L'influenza dei fattori genetici nel processo di
aterosclerosi avviene su vari livelli:
a) livello base del rischio (es: ipercolesterolemia
familiare);
b) progressione delle lesioni (es: individui resistenti a
fattori ambientali);
c) capacità di recupero della parete arteriosa dopo uno
stress acuto;
d) soglia della manifestazione clinica.

Lesioni avanzate
IV tipo
Presenza dell'ateroma o core lipidico.
Ulteriore deposizione e confluenza dei lipidi extracellulari.
Accumuli di cellule con e senza inclusioni lipidiche
Quando compaiono per la prima volta in soggetti giovani sono
localizzate in corrispondenza degli ispessimenti adattativi di
tipo eccentrico.
V tipo
Formazione di tessuto fibroso.
Va, fibroateroma, core lipidico presente.
Vb, core lipidico ed altre parti della lesione calcificati.
Vc, core assente e lipidi ridotti.
VI tipo
Lesioni complicate.
VIa, sconvolgimento della superficie endoteliale.
VIb, ematoma o emorragia.
VIc, trombosi.
VIabc, in presenza di tutte le caratteristiche.
Frequenti a partire dalla quarta decade di vita.

Lesioni III tipo
Dette lesioni intermedie, transizionali o preateromi.
Inclusioni lipidiche macroscopiche extracellulari.
Aggregati lipidici tra gli strati di cellule muscolari lisce
nelle zone di ispessimento adattativo.
Tipiche degli adulti di giovane età nella stessa posizione
delle lesioni di tipo IIa.

Rischio annuale di ictus ipsilaterale in
pazienti con stenosi asintomatica
Facendo riferimento alla prognosi a lungo
termine, il rischio annuale di ictus ipsilaterale in
pazienti con stenosi asintomatica rimane
comunque nell'ordine del 2%, mentre si osserva
un maggior rischio di infarto miocardico e di
morte vascolare non correlata ad ictus, che
richiede un intervento medico globale di
prevenzione.
Nadareishvili Z, Rothwell P, Beletsky V, Pagniello A, Norris J: Long-term risk of stroke
and other vascular events in patients with asymptomatic carotid stenosis. Arch Neurol
2002; 59: 1162-1166.

Sovrastima del beneficio assoluto dell'EC
nella prevenzione dell'ictus ?
Rianalisi dei dati dello studio NASCET, il 45% circa degli
ictus osservati durante il follow-up dei pazienti che avevano
una stenosi carotidea asintomatica alla prima valutazione
non era attribuibile alla lesione carotidea.
Questi dati implicherebbero perciò una sovrastima del
beneficio assoluto dell'EC nella prevenzione dell'ictus, in
soggetti con stenosi carotidea asintomatica.
Il beneficio diviene più consistente dopo 3 anni
dall’intervento.
Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, Barnett HJ. Inzitari
D, Eliasziw M, Gates P, Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, Barnett HJ. The causes and
risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. North
American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med 2000;
342: 1693-1700.

TSA e Doppler TC
Societa’ Italiana di Diagnostica Vascolare-Giuv, aggiornamento 2007
SPREAD, 2007-2008
La stenosi arteriosclerotica delle arterie intracraniche
è uno dei maggiori fattori di rischio e causa di ictus
ischemico anche nelle popolazioni occidentali.
È possibile uno screening ultrasonografico con
Doppler transcranico (TCD) o con eco-Color Doppler
transcranico (TCCD) di tale condizione con sufficiente
accuratezza almeno nella patologia del circolo
anteriore.
Ringelstein EB, Aaslid R, Hennerici M, Mohor JP
L’aterosclerosi intracranica è responsabile di più del
10% di tutti i TIA e degli ictus ischemici.
Rorick MB, Nichols FT, Adams RJ. Transcranial Doppler correlation with
angiography in detection of intracranial stenosis. Stroke 1994; 25: 1931-1934.