HEARTLINE HSM Genoa Cardiology Meeting - Aristea

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Gli effetti beneci riportati in numerosi studi sono associati prevalentemente a trattamenti
con citochine combinate (G-CSF + SCF e G-CSF + FL) piuttosto che terapia con solo G-
CSF. Nello studio condotto da Asaki et al. il trapianto nelle zone perinfartuali di broblasti
cardiaci singenici trasfettati con SDF-1, in combinazione a G-CSF, ha indotto la mobilizzazione
di cellule CD117 + dal midollo al miocardio e ha portato ad un miglioramento globale
della funzione cardiaca. Nello studio di Kawada et al., la somministrazione del fattore
G-CSF dopo IMA ha favorito il reclutamento e differenziamento cardiomiocitario di cellule
cardiomiogeniche mobilizzate. Allo stesso modo è stato riportato, in seguito a terapia con
G-CSF, un aumento dell’inltrazione nella zona infartuata di BMCs. Tuttavia è ancora oggetto
di indagine la capacità dei progenitori midollari mobilizzati di differenziare in senso
cardiomiogenico. L’importanza del reclutamento di BMCs nelle zone infartuate è stata dimostrata
ulteriormente da uno studio nel quale la somministrazione di AMD 100, un inibitore
di CXCR , ha portato ad una riduzione del reclutamento miocardico di cellule CXCR
derivate da midollo, abolendo così l’efcacia della terapia con G-CSF. Complessivamente,
questi risultati hanno messo in luce l’importanza che riveste l’asse SDF-1/CXCR nel mediare
gli effetti della terapia con G-CSF per il reclutamento miocardico di cellule del midollo
osseo.
Numerosi studi confermano la presenza del recettore G-CSFR sulla supercie di varie popolazioni
residenti cardiache tra cui cardiomiociti, cellule endoteliali e cellule interstiziali.
È possibile che G-CSF eserciti un’azione citoprotettiva e proliferativa diretta sul tessuto
miocardico grazie all’attivazione, ad opera del G-CSFR, del fattore di trascrizione JAK/STAT
(vedi Fig. 1). Harada et al. hanno dimostrato in vitro la possibilità di inibire l’apoptosi di
miociti e la riduzione indotta da H 2 O 2 di protine anti-apoptotiche come Bcl-2 grazie a trattamento
con G-CSF. In topi transgenici che overesprimevano una mutazione dominante
negativa per STAT , la terapia con G-CSF, pur incrementando i livelli di c-kit + /Sca-1 + midollari
nel sangue periferico, risultava inefcace nel migliorare la funzione cardiaca. In aggiunta,
l’azione positiva di G-CSF dopo danno ischemico è stata dimostrata anche in
modello di cuore di Langendorff. I risultati ottenuti suggeriscono un’azione, almeno in parte,
anti-apoptotica di G-CSF attraverso la trasduzione del segnale JAK/STAT. Ulteriori evidenze
attribuiscono a G-CSF un ruolo nella modulazione delle molecole coinvolte nel ciclo cellulare
(incluso p27, inibitore delle chinasi ciclino-dipendente) riducendo la fase G 0 /G 1 e promuovendo
la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. G-CSF ha dimostrato, in modello
di ischemia miocardica, di indurre la proliferazione di cardiomiociti di topo e di incrementare
i livelli di cellule cardiache residenti Sca-1 + , suggerendo un coinvolgimento della citochina
nell’attivazione di progenitori cardiaci. Un effetto cardioprotettivo diretto di G-CSF
è stato riportato anche in un modello di cardiomiopatia dilatativa nel criceto. Benché non
sia stato osservato un effetto protettivo anti-apoptotico, è stato dimostrato un effetto cardioprotettivo
contro la degradazione cellulare attraverso la via di trascrizione JAK/STAT, limitando
la progressione dell’insufcienza cardiaca. In cuori di ratto isolati perfusi, la
somministrazione di G-CSF in fase precoce ha indotto l’attivazione del segnale Akt/eNOS,
portando ad un aumento della produzione di ossido nitrico (NO) e riduzione dell’area infartuata.
Gli studi sopracitati suggeriscono come attraverso l’attivazione di numerosi segnali
di sopravvivenza cellulare, G-CSF sia in grado di esercitare molteplici effetti beneci
a livello miocardico anche in assenza di mobilizzazione cellulare.