Dossier - SIMeR

Toracica
anno XXX · 1-2 · gennaio-giugno 2010
Medicina
Organo uffi ciale della Società Italiana
di Medicina Respiratoria
Aggiornamenti di fi siopatologia
Tumori umani
a primitività
sconosciuta:
morfologia e profi lo
molecolare
Rassegna di fi siopatologia, clinica
e riabilitazione cardiorespiratoria
Dossier
Ippocratismo digitale
Cocaina e polmone
Radiazioni ionizzanti
e biologia cellulare del polmone
ISSN: 0393-8506

Toracica
anno XXX · 1-2 · gennaio-giugno 2010
Medicina
Organo ufficiale della Società Italiana
di Medicina Respiratoria (SIMeR)
Consiglio Direttivo SIMeR
Presidente
S. Centanni (Milano)
Presidente Eletto
G.U. Di Maria (Catania)
Past President
V. Brusasco (Genova)
Presidenti Onorari
L. Allegra (Milano)
G.W. Canonica (Genova)
C. Grassi (Milano)
E. Pozzi (Pavia)
Vice Presidente
G. Viegi (Pisa)
Segretario Generale
L. Richeldi (Modena)
Tesoriere
C. Mereu (Pietra Ligure GE)
Consiglieri
L. Carratù (Napoli)
N. Crimi (Catania)
E.E. Guffanti (Casatenovo LC)
R. Pellegrino (Cuneo)
Il Consiglio Direttivo della Società Italiana di Medicina Respiratoria ringrazia
i Sostenitori S.I.Me.R. che hanno aderito al Progetto di sviluppo culturale
della Società:
A. Menarini e GlaxoSmithKline
AstraZeneca • Boehringer Ingelheim • Chiesi
Merck Sharp & Dohme • Nycomed
Presidenti dei Gruppi di Studio
Allergologia ed Immunologia
G. Liccardi (Napoli)
Biologia Cellulare
P. Rottoli (Siena)
Pneumologia Interventistica
e Chirurgia Toracica
L. Corbetta (Firenze)
Clinica
A. Palla (Pisa)
Epidemiologia
R. Pistelli (Roma)
Fisiopatologia Respiratoria
G.U. Di Maria (Catania)
Infezioni e Tubercolosi
L. Richeldi (Modena)
Medicina Respiratoria del Sonno
O. Resta (Bari)
Miglioramento Continuo
della Qualità in Pneumologia
S. Tognella (Bussolengo VR)
Patologia Respiratoria in età avanzata
N. Scichilone (Palermo)
Oncologia
M. Caputi (Napoli)
Pneumologia Territoriale
F. Blasi (Milano)
Componenti Aggiunti per incarichi speciali
C. Albera (Torino)
F. Braido (Genova)
G.W. Canonica (Genova)
M. Cazzola (Napoli)
G. Girbino (Messina)
A. Sanduzzi Zamparelli (Napoli)
Collegio dei Probiviri
R. Dal Negro (Bussolengo VR)
G. Gialdroni Grassi (Milano)
S.A. Marsico (Napoli)
Revisori dei Conti
R. Corsico (Pavia)
C. Romagnoli (Pavia)
S. Valente (Roma)

anno XXX · 1-2 · gennaio-giugno 2010
Toracica
Medicina
Organo
ufficiale
della Società
Italiana
di Medicina
Respiratoria
(SIMeR)
Rivista fondata da
Carlo Grassi
Direttore Scientifico
E. Pozzi (Pavia)
Comitato di Redazione
L. Carozzi (Pisa)
F. Dente (Pisa)
M. Gjomarkaj (Palermo)
G. Lobefalo (Napoli)
S. Nava (Pavia)
G. Pelaia (Catanzaro)
Segreteria di Redazione
A.G. Corsico (Pavia)
M. Luisetti (Pavia)
Tel. 0382 501029
Fax 0382 503425
e-mail: angelo.corsico@unipv.it
Edizioni Internazionali srl
Divisione EDIMES
Edizioni Medico-Scientifiche - Pavia
Via Riviera 39 - 27100 Pavia
Tel. 0382 526253
Fax 0382 423120
e-mail: edint.edimes@tin.it
Registrazione Trib. di Milano n. 729
del 18/10/2004
Variazione in corso
l
SOMMARIO
■■ EDITORIALE
Radiobiologia molecolare
e radioterapia nel tumore
del polmone: fattori predittivi
e bersagli terapeutici 3
U. Ricardi, P. Franco, A.R. Filippi
■■ DOSSIER
Radiazioni ionizzanti e biologia
cellulare del polmone. Interazioni,
effetti tossici e applicazioni
terapeutiche 10
G. Stella, E. Pozzi
■■ AGGIORNAMENTI
DI FISIOPATOLOGIA
Tumori umani a primitività
sconosciuta: morfologia
e profilo molecolare
G. Stella. E. Pozzi 27
Ippocratismo digitale
F. Cemmi 35
Cocaina e polmone
F. Cemmi 39

Radiobiologia molecolare
e radioterapia
nel tumore del polmone:
fattori predittivi e bersagli terapeutici
introduZione
I cosiddetti endpoints clinici, ovvero i parametri
in grado di valutare in ottica quantitativa
l’efficacia dei trattamenti medici
e la morbidità ad essi legata, richiedono
generalmente un lungo tempo di osservazione.
Ciò è vero in generale all’interno delle
scienze mediche, ma è particolarmente
stringente in oncologia clinica e, in particolare,
in radioterapia oncologica. In
questo senso, infatti, sia il controllo locoregionale
di malattia dopo trattamento radiante
sia gli effetti tardivi su base attinica
a carico dei tessuti sani possono rendersi
clinicamente manifesti dopo un intervallo
di tempo prolungato. Questo ritardo intrinseco
nell’espressione degli effetti terapeutici
o nel palesarsi di un dato fenotipo
clinico, insieme al fatto che l’azione della
radioterapia possiede una sua variabilità
inter-individuale tra i pazienti, è uno dei
ABSTRACT
motivi per cui la validazione di saggi predittivi
utilizzabili nella pratica medica sia
diventata uno dei campi più esplorati in
ricerca di base e clinica in ambito radioterapico
(1). In tempi recenti, lo sviluppo
di potenti test predittivi ha permesso di
ottenere migliaia di dati biologici da una
singola biopsia o da un campione di sangue
umano. Alcuni di questi saggi predittivi
sono stati introdotti in maniera diffusa
nella ricerca della suscettibilità al cancro
e negli studi di farmacogenomica e sono
in fase di sviluppo come test di risposta
tumorale o di tossicità dei tessuti sani, al
fine di approcciare il campo in esame in
termini di biologia di sistema. In generale,
i cosidetti ‘biomarcatori’ possono essere
divisi in alcune categorie:
1) biomarcatori diagnostici in grado di
identificare e differenziare sottotipi
particolari di tumore;
2) biomarcatori prognostici in grado di
fornire informazioni sulla sopravviven-
Radiobiology and radiotherapy in lung cancer: predictive markers and therapeutic targets
Molecular biomarker defi nes a biological indicator that signals a changed physiological state, stress,
or injury due to disease or the environment. A cancer genomic biomarker can be thus referred to as a
measurable DNA or RNA characteristic that is an indicator of normal biologic processes, neoplastic
processes and/or response to therapeutic or other intervention. Consequences of predictive oncology
is the increase in the complexity of treatment for cancer, an amplifi ed diagnostic workload for pathologists,
and a need for long-term treatment of relatively few patients with each drug. This review
summarizes the role of molecular biomarkers in lung cancer radiotherapy, mainly focusing on the
interaction between cancer genetic alterations and radiobiology and on the most recent fi ndings of
radio-sensitizing targeted therapies.
Key words: cancer, genomic biomarker, radiobiology, radiotherapy, patients selection.
EDITORIALE
umberto ricardi 1
pierfrancesco
Franco 2
andrea r. Filippi 1
1 Dipartimento
di Discipline
Medico-Chirurgiche,
Sezione
di Radioterapia,
Università
di Torino/SC
Radioterapia,
A.O.U. S. Giovanni
Battista di Torino;
2 S.C. Radioterapia
Oncologica, Servizio
di Tomoterapia,
Ospedale Regionale
‘U. Parini’, Aosta,
Italia
Medicina Toracica • 1-2/2010 3

EDITORIALE n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
4 Medicina Toracica • 1-2/2010
za del paziente e sull’aggressività tumorale
(indirizzando tumori maggiormente
aggressivi ad approcci terapeutici
intensificati);
3) biomarcatori predittivi in grado di anticipare
la probabilità di risposta del
tumore ad una determinata terapia;
4) biomarcatori predittivi in grado di predire
l’eventuale tossicità associata ai
trattamenti oncologici.
Come biomarcatori possono essere utilizzate
svariate tipologie molecolari come il
DNA, l’RNA, le proteine e parametri metabolici
e fisiologici che possono essere
misurati all’interno delle cellule tumorali,
del microambiente (microenviroment),
del sangue o in campioni tessutali approcciabili
con metodiche di laboratorio o di
imaging funzionale (2). È dimostrato che
l’identificazione di biomarcatori diagnostici
e predittivi di risposta alla terapia (radioterapia,
chemioterapia, terapie biologiche)
è in grado di impattare in maniera significativa
sulla sopravvivenza globale dei
pazienti affetti da tumore del polmone (3).
In questa breve review vengono analizzati
i dati disponibili circa i biomarcatori molecolari
predittivi di risposta e predittivi
di tossicità nell’ambito delle applicazioni
della radioterapia nella cura delle neoplasie
polmonari; un ultimo capitolo riguarda
poi le recenti applicazioni della radiobiologia
molecolare nell’ambito dell’interazione
tra radiazioni e farmaci a bersaglio
molecolare.
Fattori predittivi
di risposta
La possibilità di prevedere la radiosensibilità
intrinseca di un tumore ha un ruolo
centrale per lo sviluppo di un approccio
terapeutico personalizzato nel campo
della radioterapia oncologica. Esistono
numerosi biomarcatori in corso di validazione
aventi come fenotipo di indagine
la risposta alle radiazioni ionizzanti per il
tumore del polmone non a piccole cellule
(NSCLC) o a piccole cellule (SCLC). Recentemente
3 studi indipendenti su linee
cellulari umane hanno individuato un set
di geni coinvolti nella risposta alla radioterapia,
utilizzando come indice di predittività
della radiosensibilità la frazione di
sopravvivenza dopo 2 Gy (SF2), un test di
radiosensibilità intrinseco storicamente
utilizzato in radiobiologia classica. Torres-
Roca et al. hanno sviluppato una metodologia
di classificazione della radiosensibilità
intrinseca basata su gene expression
profiling (4).
Gli Autori sono stati in grado di predire i
valori di SF2 in 22/35 linee cellulari ed hanno
individuato 3 geni specifici (RbAp48,
RGS10 e R5PIA) coinvolti nella risposta
alle radiazioni ionizzanti. L’espressione
genica è stata poi confermata con una
real-time polymerase chain reaction (RT-
PCR) di tipo quantitativo ed i risultati biologici
sono stati validati con la dimostrazione
che 3 linee cellulari subivano una
radiosensibilizzazione mediante la iperespressione
del gene RbAp48. Limite sostanziale
di questo studio è la ristrettezza
del panel di linee cellulari utilizzate (solo
4) e l’ottenimento di predittività in termini
di SF2 solamente su 2 delle 4 linee cellulari
testate.
Al contrario Amudson et al. hanno riportato
i dati di mRNA signature ottenuta
mediante microarray profiling (non indagando
direttamente l’espressione genica,
ma un suo prodotto a valle ovvero
l’mRNA) su linee cellulari di tumore del
polmone (5). Gli Autori sono stati in grado
di identificare 22 geni diversamente
espressi nelle linee cellulari con una bassa
SF2 (in particolare SF2

Radiobiologia molecolare e radioterapia nel tumore del polmone
morali con wild-type p53 (wt-p53) dopo
irradiazione: 15 di essi erano stati precedentemente
correlati con un meccanismo
di risposta alle radiazioni ionizzanti dipendente
da p53.
Paragonando la SF2 e la SF8 in funzione
dello stato di p53, gli Autori non hanno evidenziato
nessuna differenza statisticamente
significativa in termini di sopravvivenza
cellulare con test clonogenico. Con un approccio
di ‘biologia di sistema’ (in cui una
la cellula è considerata come un network
molecolare dialogante mediante messaggi
intracellulari biologici), Eschrich et al.
hanno identificato un network di 10 geni
(definiti come ‘hub’) coinvolti nella radiosensibilità,
utilizzando profili di espressione
di mRNA (6).
I prodotti genici di questi 10 geni hubs sono
stati trovati essere in costante comunicazione
molecolare con altre proteine come
c-JUN, STAT1, la sub unità p65 di NFKB,
PKC-b, c-ABL, CDK1. Sebbene nessuno
di questi attori sia direttamente correlato
con il riparo del danno alla doppia elica,
tuttavia tutti i 10 geni ‘hub’ sono in stretta
comunicazione molecolare sia diretta che
indiretta con il ‘network’ dei geni coinvolti
nel riparo delle DSBs.
Per esempio, mediante l’inattivazione di c-
JUN in 8 diverse linee cellulari tumorali, si
è ottenuta una tendenza generale verso la
radioresistenza delle cellule in esame; ciò
è risultato essere vero in particolar modo
nelle linee cellulari di NSCLC, ma non in
linee cellulari derivanti da tumore della
mammella o del colon, indicando l’importanza
in tal senso del tessuto di origine del
clone neoplastico.
Gli Autori hanno riportato una correlazione
diretta tra l’espressione genica e la
radiosensibilità intrinseca delle linee cellulari
del tumore del polmone ed hanno individuato
4 clusters di geni marcatori del
fenotipo radiosensibilità.
Il modello proposto includeva anche la
specificità tumorale in termini di origine
tissutale e lo stato di mutazione di KRAS,
supposto interagire con l’espressione genica
nel determinare la sensibilità alle radiazioni
ionizzanti. Il modello in esame è
stato poi validato su 12 linee cellulari ap-
partenenti al panel NCI-60, comprendenti
6 differenti istitipi tumorali da cellule leucemiche
a cellule di tumore del sistema
nervoso centrale (SNC). Il modello non è
risultato predittivo per la leucemia e per
SNC, ma è risultato accurato per il tumore
del polmone non a piccole cellule.
Fattori predittivi
di tossicità
Il parenchima polmonare rappresenta uno
dei tessuti più sensibili nei confronti delle
radiazioni ionizzanti; in tal senso, il danno
causato dalla radioterapia è uno degli
ostacoli più sostanziali al trattamento radiante
di una serie di neoplasie ad estrinsecazione
primaria intra-toracia.
Il quadro clinico comunemente conosciuto
come ‘Radiation-Induced Lung Injury’
(RILI) comprende sia un processo infiammatorio
ad insorgenza precoce chiamato
polmonite attinica (radiation pneumonitis)
sia un processo a sviluppo temporale
tardivo su base fibrotica definito, appunto,
fibrosi post-attinica (radiation fibrosis).
Una delle spiegazioni principali sulla genesi
del RILI coinvolge una risposta ripartiva
abnorme ad un insulto esterno: tale processo
comprende 3 fasi principali ovvero
l’insulto (Injury) mediato dalla formazione
di specie reattive dell’ossigeno (ROS)
e dell’azoto (RNS), l’infiammazione che
porta al reclutamento nel sito di danno di
leucociti che secernono mediatori che richiamano
ulteriori tipologie cellulari che
proseguono la cascata di eventi ed infine
il riparo (Repair) che comprende una
cascata di segnali coinvolgenti numerosi
fattori di crescita, chemochine e citochine
tra cui interleuchine, tumour necrosis factor
(TNF) e transforming growth factor
(TGFb) (7).
TGFb è un peptide pluri-funzionale che è
strettamente coinvolto nell’eziopatogenesi
della fibrosi. I livelli plasmatici di TGFb
sono stati caratterizzati come fattore predittivo
di danno ai tessuti sani da Anscher
et al. in pazienti affetti da carcinoma della
mammella sottoposti ad un approccio terapeutico
con chemioterapia ad alte dosi e
EDITORIALE
Medicina Toracica • 1-2/2010 5

EDITORIALE n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
6 Medicina Toracica • 1-2/2010
trapianto di midollo autologo (8). Lo stesso
gruppo ha successivamente dimostrato
che un elevato livello plasmatico di TGFb
rappresenta un fattore predittivo consistente
nei confronti della possibilità di sviluppare
RILI (9).
Sfruttando questo background, il gruppo
di Anscher ha implementato uno studio
prospettico di radioterapia con dose escalation
in pazienti affetti da NSCLC, selezionando
gli stessi in funzione dei livelli
plasmatici di TGFb: nessuna tossicità di
grado 4 e 5 è stata osservata nel gruppo di
pazienti sottoposto a radioterapia ad alte
dosi stratificato secondo i livelli plasmatici
del biomarcatore (10).
Evidenza in termini confermativi del ruolo
di TGFb nella patogenesi di RILI è stata
prodotta da un’esperienza congiunta cinese-americana
(11). Inoltre, i livelli plasmatici
di interleuchina 1, 6, 8, 10 (IL1, IL6, IL8,
IL10) sono stati correlati con la probabilità
di RILI (12). In uno studio che arruolava 96
pazienti affetti da NSCLC sono stati misurati
i livelli di IL-6, IL-10 e TNFα a differenti
punti temporali ovvero prima, durante e
dopo la radioterapia.
Nell’analisi multivariata, bassi livelli plasmatici
di IL-10 ed alti livelli di IL-6 durante
il trattamento radiante correlavano con
l’evenienza di RILI (13). Al contrario, Rube
et al. hanno valutato i livelli plasmatici
di IL-1, IL-6, TNFα, TGFb prima, durante
e dopo la radioterapia (rispettivamente a
1, 3, 6, 9 mesi) ed all’insorgenza di RILI:
nessun biomarcatore pareva correlare con
l’evento in esame (14).
Valutando altri fattori, la proteina Krebs
von den Lungen-6 è un prodotto di secrezione
dei pneumociti di II tipo e dalle cellule
dell’epitelio dei bronchioli ed è stato
dimostrato che i pazienti con livelli pretrattamento
maggiori di 1.5 volte rispetto
ai valori di normalità hanno una probabilità
aumentata di sviluppare tossicità polmonare
(RILI) fatale dopo radioterapia
convenzionale (15).
La stessa probabilità era mantenuta nei
pazienti sottoposti a radioterapia stereotassica
extra-cranica per NSCLC. Altre
proteine i cui livelli plasmatici sono stati
dimostrati essere predittivi di RILI sono
la molecola solubile di adesione intercellulare,
le proteine seriche del surfattante
polmonare A e D, la citocheratina 19 e la
trombomodulina (16).
radioterapia/Farmaci
a bersaglio molecolare
Numerosi studi hanno identificato una
vasta gamma di alterazioni genetiche ed
epigenetiche nel tumore del polmone
coinvolte nella sua eziopatogenesi e nella
sua progressione: tra di esse mutazioni
nella sequenza del DNA, modificazioni cariotipiche,
metilazione aberrante nei promotori
di alcuni geni, alterazioni del RNA
messaggero, del micro-RNA (mi-RNA),
dell’espressione proteica e cambiamenti
del microambiente tumorale (angiogenesi
per esempio) (17).
Molte di queste alterazioni coinvolgono
oncogeni e geni onco-soppressori: le proteine
codificate da tali geni sono candidate
come target della terapia a bersaglio
molecolare (targeted therapy). Un esempio
è rappresentato dagli inibitori delle
tirosina-chinasi che agiscono sul recettore
dell’Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR), ove esso rechi mutazioni somatiche
particolari (nella fattispecie delezioni
‘in-frame’ o mutazioni puntiformi), o da
anticorpi monoclonali diretti alla componente
extracitoplasmatica dell’EGFR,
e dall’uso di anticorpi monoclonali contro
il recettore del Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGFR) e dall’utilizzo di
farmaci contro l’enzima Anaplastic Lymphoma
Kinase (ALK) in tumori del polmone
non a piccole cellule con attivazione di
ALK mediante una traslocazione del DNA
(18). In generale, le variazioni in termini
di risposta del NSCLC nei confronti della
radioterapia (associata o meno alla chemioterapia
o alla terapia a bersaglio molecolare)
sono causate dalle caratteristiche
genetiche ed epigenetiche intrinseche al
tumore (19).
Per esempio, è stato dimostrato che
l’espressione tumorale di ERCC1, importante
componente del sistema di riparo del
danno al DNA, è un forte fattore predittivo

Radiobiologia molecolare e radioterapia nel tumore del polmone
di risposta alla radioterapia o alla chemioterapia
a base di composti del platino (20).
Allo stesso modo, esiste evidenza scientifica
del fatto che la mutazione di EGFR ed il
suo livello di iper-attivazione siano predittivi
della risposta alla radioterapia (21). In
uno studio su 19 linee cellulari di NSCLC
(con espressione di wt-EGFR da parte di
10 di esse e con mutazione del dominio
tirosino-chinasico di EGFR per le altre 9)
è stata dimostrata una radiosensibilità intrinseca
significativamente aumentata per
le linee cellulari con EGFR mutato (21).
In questo senso, infatti, molte delle linee
cellulari di NSCLC e di epitelio bronchiale
umano caratterizzate dall’espressione stabile
della forma mutata di EGFR posseggono
una cinetica di riparo del danno al DNA
rallentata.
La spiegazione molecolare di tale aumentata
radiosensibilità consta nell’impossibilità
di EGFR di essere trasposto nel
nucleo, così da non poter interagire con le
proteino-chinasi DNA-dipendenti (enzimi
indispensabili per il riparo del danno alla
doppia elica (21).
Inoltre, l’espressione mediata da stimolo
esogeno della forma mutata di EGFR
rispetto alla forma wt-EGFR aumenta in
maniera drammatica la radiosensibilità nel
tumore del polmone e nell’epitelio bronchiale
(HBEC). EGFR è iper-espresso in
molte forme di NCSLC e modula una varietà
importante di segnali molecolari a valle
in modo da garantire la comunicazione tra
la superficie cellulare ed il nucleo: ciò lo
rende un bersaglio assolutamente attraente
per lo sviluppo di una terapia mirata a
bersaglio molecolare.
Infatti, molte delle vie di trasduzione del
segnale regolate da EGFR giocano un ruolo
importante nella proliferazione e nella
sopravvivenza cellulare.
Tra esse la via Ras-MEK e l’attivazione di
ERK mediante la via PI3k-AKT. In aggiunta
a ciò, si è dimostrato che l’interferenza
con l’attività del dominio tirosino-chinasico
di EGFR è in grado di inibire la crescita
cellulare tumorale (22). Uno studio ha dimostrato
che il trattamento con erlonitib
(inibitore di EGFR) aumenta la radiosensibilità
in presenza di wt-EGFR (23). In un
altro studio in vitro, l’associazione di inibitori
di VEGFR ed EGFR e radiazioni ionizzanti,
ha dimostrato avere un importante
effetto anti-tumorale (24).
Negli ultimi anni, molti studi sperimentali
hanno rilevato i meccanismi molecolari
dettagliati di molte vie di trasduzione del
segnale coinvolte nel controllo della proliferazione
cellulare. Oltre a VEGFR ed
EGFR, una serie di componenti cellulari
cruciali, come PI3K (l’enzima fosfatidilinositolo-3-chinasi),
sono state individuate
come bersaglio per lo sviluppo di nuovi
agenti terapeutici (18).
In maniera similare a EGFR, PI3K è attivata
in molte tipologie tumorali ed Akt (una
molecola a valle della via di trasduzione
del segnale di PI3K) è attivata costitutivamente
nelle cellule di NSCLC promuovendo
la resistenza alle radiazioni ed alla
chemioterapia.
Studi pre-clinici con inibitori di PI3K (per
esempio LY294002) hanno dimostrato un
aumento della radiosensibilità alla chemio-radioterapia:
pertanto sono stati attivati
studi di Fase I (25). Un’altra via molecolare
frequentemente attivata nel tumore
del polmone è quella mediata da RAS: tra
il 10% ed il 15% dei NSCLCs sono caratterizzati
da mutazioni attivanti di RAS (nella
fattispecie in KRAS) (18). Svariati farmaci
a bersaglio molecolare sono in sviluppo
clinico: 2 di essi (gli inibitori della farnesiltransferasi
tipifarnib e lonafarnib) sono in
corso di studio in associazione a chemioterapia
citotossica (26).
discussione
Nuovi approcci di ricerca conseguenti alle
recenti conoscenze in campo geneticomolecolare
in radiobiologia potrebbero
consentire lo sviluppo di innovativi test
predittivi di radiosensibilità dei tumori e
dei tessuti sani, con conseguente crescente
individualizzazione dei trattamento radioterapici.
Nel passato recente diversi studi sperimentali
sono stati disegnati in tal senso:
la frazione di sopravvivenza cellulare in
vitro dopo 2 Gy, gli studi di cinetica cel-
EDITORIALE
Medicina Toracica • 1-2/2010 7

EDITORIALE n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
8 Medicina Toracica • 1-2/2010
lulare, la valutazione dell’ipossia tumorale,
lo studio dell’apoptosi radio-indotta. Altri
esempi sono la valutazione del danno cromosomale
o la valutazione di singole correlazioni
tra alcuni geni noti (p53, BRCA1)
e la radiosensibilità, ovvero l’eterozigosi
per ATM. Nessuno di questi test predittivi
di correlazione, offrendo risultati contradditori
e spesso poco riproducibili, è entrato
nella pratica clinica.
I dati relativi allo studio di rare malattie
genetiche, la grande variabilità individuale
in termini di risposta alle radiazioni e le
differenti risposte nello stesso individuo in
differenti tessuti pongono come centrale
l’ipotesi della radiosensibilità clinica quale
fenomeno geneticamente controllato in
modo complesso.
La sfida della cosiddetta radiobiologia molecolare,
ovvero la declinazione in era di
medicina molecolare della disciplina classica
che studia gli effetti delle radiazioni
ionizzanti, è quella di cercare progressivamente
di trasportare ipotesi ed evidenze
dal laboratorio all’applicazione clinica. Da
questa breve review appare chiaro come
se da una parte siano stati accumulati molti
nuovi dati in questi anni circa i meccanismi
molecolari alla base della risposta
alle radiazioni nel campo dell’oncologia
bibliograFia
1. Bentzen SM. From cellular to high-throughput
predictive assays in radiation oncology: challenges
and opportunities. Sem Radiat Oncol
2008; 18: 75-88.
2. Das AK, Bell MH, Nirodi CS, et al. Radiogeno-
RIASSUNTO
polmonare, dall’altra queste scoperte non
sono ancora state traslate a studi clinici di
fase I-II, o perlomeno questo passaggio è
in corso soltanto nell’ambito dell’applicazione
dei nuovi farmaci e non nel campo
dei fattori predittivi.
Da questo punto di vista, spesso i dati sono
relativi all’impiego empirico di diverse
combinazioni radiazioni-molecole più che
a veri e propri disegni di ricerca translazionale
che partano dalla identificazione
di un fattore chiave fino alla sua modulazione
mediante farmaci specifici. In questo
senso, data la complessità del campo e le
molteplici interazioni genetiche ed epigenetiche
responsabili della risposta dei tumori
e dei tessuti sani, è probabile che sia
necessario un approccio complesso di sistema:
ne è esempio il lavoro di Enschrich,
Torres-Roca et al. (6).
Il campo dei fattori predittivi e quello dei
bersagli molecolari sono strettamente legati,
come nel caso di EGFR, e una futura
applicazione clinica dovrebbe includere
auspicabilmente dati molecolari relativi
ai bersagli terapeutici (bersagli multipli,
stato mutazionale) ma anche dati relativi
alle probabilità di risposta e tossicità individuali,
spesso mediate da altri fattori interagenti
in modo complesso.
In generale si defi nisce marcatore biologico qualsiasi indicatore che rilevi variazioni nello stato fi siologico
e/o patologico conseguenti a stress, malattie, inquinanti ambientali. In oncologia un marcatore genomico
identifi ca qualsiasi caratteristica misurabile del DNA o dell’RNA che possa essere correlata allo sviluppo e
alla progressione neoplastica. Le conseguenze dell’oncologia predittiva implicano da un lato l’incremento
del numero di studi clinici per casistiche di pazienti evidentemente limitate e dall’altro, l’estensione delle
tecniche di diagnostica bio-molecolare. Questo articolo prende in considerazione il ruolo dei marcatori
molecolari nella selezione per la radioterapia dei pazienti affetti da carcinoma broncogeno. Particolare
attenzione è riservata alla defi nizione dei meccanismi di interazione tra presenza di alterazioni geniche
e radiobiologia della massa neoplastica e alla descrizione delle più recenti scoperte in ambito di terapia
mirate a fi nalità radiosensibilizzante.
Parole chiave: cancro, marcatori genetici, radiobiologia, radioterapia, selezione dei pazienti
mics predicting tumor responses to radiotherapy
in lung cancer. Sem Radiat Oncol 2010;
20: 149-155.
3. Singhal S, Miller D, Ramalingam S. Gene expression
profiling of non small cell lung cancer.
Lung Cancer 2008; 60: 615-625.
4. Torres-Roca JF, Eschrich S, Zao H. Prediction

Radiobiologia molecolare e radioterapia nel tumore del polmone
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EDITORIALE
Medicina Toracica • 1-2/2010 9

dossier
giulia stella
ernesto Pozzi
Clinica di Malattie
dell’Apparato
Respiratorio
dell’Università
IRCCS Fondazione
Policlinico
San Matteo, Pavia
10 Medicina Toracica • 1-2/2010
radiazioni ionizzanti
e biologia cellulare
del polmone.
interazioni, effetti tossici e applicazioni
terapeutiche
radiazioni ionizzanti:
interazioni con la
materia e dosimetria
Le radiazioni elettromagnetiche sono
onde elettromagnetiche caratterizzate da
una lunghezza d’onda e da una frequenza.
Poiché la lunghezza d’onda e la frequenza
di una radiazione sono inversamente proporzionali,
tanto minore sarà la lunghezza
d’onda, tanto maggiore sarà la frequenza e
quindi l’energia (Figura 1).
Quando una radiazione elettromagnetica
è in grado di produrre direttamente o indirettamente
la ionizzazione degli atomi
e delle molecole del mezzo attraversato
viene definita radiazione ionizzante. Si
definisce ionizzazione il processo per cui,
nel corso della interazione tra radiazione
e materia, la quantità di energia ceduta ad
ABSTRACT
uno degli elettroni dell’atomo urtato è sufficiente
per ‘strappare’ l’elettrone dall’atomo;
in caso contrario si parlerà di eccitazione
(Figura 2).
Le radiazioni corpuscolari interagiscono
con gli atomi e le molecole del mezzo attraversato
tramite forze di natura elettrica,
intense e rapidamente variabili nel tempo.
Poiché le particelle cariche ionizzano in
modo diretto gli atomi e le molecole del
mezzo attraversato, sono definite radiazioni
direttamente ionizzanti.
Le radiazioni elettromagnetiche, invece,
possono essere diffuse dagli elettroni o
assorbiti dagli atomi e dalle molecole del
mezzo attraversato mettendo in moto elettroni
e positroni che, a loro volta, possono
produrre ionizzazione ed eccitazione.
Queste radiazioni ionizzano in modo indiretto
e vengono pertanto classificate come
Ionizing radiations and cellular biology of the lung: interactions, toxicity, therapeutics
More than 50% of lung cancer patients receive radiation during their disease management. Ionizing
radiation consists of subatomic particles or electromagnetic waves that are energetic enough to
detach electrons from atoms or molecules, ionizing them. Radiation absorbed by human tissue has
enough energy to remove electrons from the atoms that make up molecules of the tissue. All cells are not
equally sensitive to radiation damage. In general, cells which divide rapidly and/or are relatively nonspecialized
tend to show effects at lower doses of radiation then those which are less rapidly dividing
and more specialized.
This is why radiotherapy is use in cancer therapy. It is also clear that during radiotherapy normal
tissues are damaged. Lung cancer is a relevant challenge for both radiotherapists and physicists
since radiotherapy generally involves tissues and organs that ideally should be avoided (normal lung,
esophagus, spinal cord, heart). Here are discussed the state of the art and the biological and physical
basis of modern radiotherapy as well as the molecular pathogenesis of radiation-induced lung damage.
Key words: ionizing radiation, target volume, lung cancer, DNA repair.

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
10 -13
cm
10 -9
cm
Raggi
gamma Raggi X
10 -6
cm
radiazioni indirettamente ionizzanti.
Questa definizione comprende le radiazioni
nucleari e i raggi X; i quanti meno
energetici di onde elettromagnetiche a più
bassa frequenza, come la luce visibile e le
microonde, non provocano generalmente
una ionizzazione apprezzabile. In realtà
i raggi X e γ possono produrre coppie di
ioni anche per via diretta ma in numero
molto ridotto rispetto a quelle prodotte dai
secondari carichi attivati, così che è giustificata
la classificazione come radiazioni
indirettamente ionizzanti. La distinzione
tra raggi X e γ riguarda solo a loro origine:
si parala di raggi γ per la radiazione che accompagna
le transizioni nucleari; si parla
invece di raggi X per la radiazione elettromagnetica
di origine atomica.
Si deve ad Antoine Henri Bequerel la prima
osservazione, nel 1896, del fenomeno
per cui i composti dell’uranio producono
raggi invisibili o radiazioni che possono
attraversare un contenitore opaco ed impressionare
una emulsione fotografica
(1). Poco più tardi Pierre e Marie Curie
(2, 3) dimostrarono che i minerali di uranio
contengono anche tracce di polonio e
radio, entrambi più intensamente radioattivi
dell’uranio stesso. In seguito furono
scoperte molte altre specie nucleari radioattive
o radionuclidi. In breve tempo
furono messe in evidenza alcune delle più
importanti proprietà delle radiazioni. In
presenza di un campo magnetico un fascio
collimato di radiazioni si divide in tre componenti
denominate alfa (α), beta (β) e
10 -4
cm
Ultravioletto Visibile
1 -2
cm
Infrarosso
1
cm
Microonde Micr
1
km
Onde radio
e -
Nucleo
e -
Lunghezza
d’onda ()
IONIZZAZIONE
ECCITAZIONE
Figura 2 Interazione tra radiazione
elettromagnetica ed atomo del mezzo
attraversato. Le radiazioni ionizzanti inducono
l’espulsione dell’elettrone colpito; nel corso
della eccitazione l’elettrone colpito viene
spostato su un orbitale più esterno senza
essere espulso.
gamma (γ). Le particelle alfa sono cariche
positivamente ed hanno un percorso mol-
to breve nella materia: si tratta di nuclei di
elio ( 4 He). Le particelle beta, cariche ne-
2
gativamente, hanno un percorso più lungo
nella materia e sono costituite da elettroni.
I raggi gamma, privi di carica, costituiscono
la radiazione più penetrante. Essi sono
fotoni con energia generalmente maggiore
di quella dei raggi X. Le energie delle radiazioni
α, β e γ sono pari ad alcuni milioni di
elettron-volt (MeV) per particella. Insieme
alle prime scoperte delle proprietà fisiche
fondamentali delle radiazioni, è avvenuto
un progresso nella comprensione degli effetti
biologici delle radiazioni stesse. Già
all’inizio del 1900 era noto che sia i raggi X
e -
e -
DOSSIER
Figura 1
Spettro delle onde
elettromagnetiche.
Medicina Toracica • 1-2/2010 11

a
b
c
12 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
Raggio y
Raggio y
Raggio y
che le radiazioni nucleari possono causare
ustioni cutanee. Solo più tardi, venne dimostrata
l’associazione tra l’esposizione a
radiazioni ionizzanti ed insorgenza di cancro.
Le prime regolamentazioni governative
sulla esposizione alle radiazioni furono
introdotte non prima degli anni ’20.
Le radiazioni di maggior interesse applicativo
possono essere classificate in quattro
grandi categorie:
1) ioni positivi, come le particelle alfa;
2) elettroni e positroni;
3) raggi gamma;
4) neutroni.
Come sopra indicato le particelle alfa, i
protoni e gli altri ioni positivi hanno percorsi
molto corti nella materia.
Il percorso medio o la distanza di arresto
è inversamente proporzionale alla densità
Nucleo
Positrone
Figura 3 Principali meccanismi con cui i raggi gamma perdono
energia. A) effetto fotoelettrico: il raggio gamma è assorbito da un
atomo e un elettrone dello stato più interno viene espulso. B) effetto di
scattering secondo Compton: parte della quantità di moto e dell’energia
viene trasferita ad un elettrone atomico. C) creazione di coppie: il gamma
scompare e viene creata una coppia elettrone-positrone. Parte della
quantità di moto viene trasferita al nucleo.
θ
θ
Raggio y
Fotoelettrone
Elettrone
Elettrone
del mezzo. Poiché una particella alfa ha
una massa molto grande, la deflessione
che subisce ad ogni urto è piccola e la traiettoria
è quasi rettilinea. Gli elettroni e i
positroni sono i prodotti di decadimento
beta e percorrono nella materia distanze
che sono tipicamente 100 volte superiori
a quelle percorse dalle particelle alfa. Inoltre,
a parità di energia cinetica, la velocità
dell’elettrone è molto più grande di quella
di un protone o di una particella alfa perché
l’elettrone ha una massa molto più piccola.
Pertanto la perdita di energia per unità
di percorso (potere frenante lineare) è
molto minore rispetto a quella delle particelle
alfa e pertanto gli elettroni percorrono
nella materia distanze più grandi. Infine
a causa della piccola massa essi subiscono
forti deflessioni ad ogni urto. Il percorso
dei positroni è approssimativamente quello
degli elettroni. Quando un positrone ha
progressivamente rallentato e si avvicina
ad un elettrone, le due particelle si annichilano
e si ha l’emissione di raggi gamma.
I raggi gamma, come già descritto, non
provocano una ionizzazione diretta: essi
perdono energia cedendola agli elettroni,
i quali, a loro volta, provocano la ionizzazione.
I raggi gamma cedono energia agli
elettroni con una grande varietà di processi,
tra cui quelli di maggior rilevanza sono
(Figura 3):
1) effetto fotoelettrico: consiste nell’urto
tra un fotone ed un atomo nel suo insieme
con conseguente assorbimento
del fotone ed emissione di un elettrone;
2) effetto Compton: consiste nella interazione
tra un fotone di energia sufficientemente
elevata e un elettrone orbitale
cui consegue la diffusione del fotone in
una direzione diversa rispetto a quella
di incidenza, mentre l’elettrone viene
messo in moto con una determinata
energia cinetica;
3) la diffusione coerente (effetto Rayleigh)
secondo cui, alle basse energie,
si può avere una particolare forma di
diffusione nella quale il fotone cambia
direzione mantenendo la sua energia
praticamente inalterata;
4) creazione di coppie in cui il fotone
viene assorbito e la sua energia viene

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
trasferita in parte in massa di una coppia
elettrone-positrone, in parte come
energia cinetica delle due particelle.
Le probabilità di assorbimento dei raggi
gamma diminuiscono al crescere
dell’energia; pertanto, all’aumentare
dell’energia della radiazione gamma,
l’assorbimento diventa più graduale e
la radiazione più penetrante o più dura.
Le particelle neutre, infine, essendo prive
di carica elettrica non subiscono perturbazioni
da parte degli elettroni atomici e
possono quindi raggiungere i nuclei provocando
l’emissione di particelle cariche
o neutre e di raggi γ; si tratta pertanto di
radiazioni indirettamente ionizzanti. Infine,
poiché essi interagiscono prevalentemente
con i nuclei atomici piccoli, il loro
percorso nella materia è molto lungo (4).
I processi di ionizzazione ed eccitazione
degli atomi e delle molecole associati al
passaggio delle radiazioni ionizzanti della
materia, sono all’origine degli effetti (biologici,
chimici, fisici) osservati nei mezzi
attraversati. Le misure radiologiche impiegate
nelle varie applicazioni sono di quattro
tipi:
1) misure di attività di una sorgente;
2) misure di esposizione;
3) misure di dose assorbita;
4) misure di dose biologica equivalente.
L’attività a di una sorgente è la velocità
di disintegrazione di un materiale radioattivo,
oppure la velocità di diminuzione
del numero di nuclei radioattivi presenti;
l’unità di misura è il curie. L’esposizione
indica la quantità di radiazione che
raggiunge un materiale, mentre la dose
assorbita (D) indica l’energia assorbita
dall’unità di massa del mezzo irradiato.
Quindi la dose assorbita dipende dalle
proprietà del materiale e della radiazione,
mentre l’esposizione dipende solo dalle
caratteristiche della radiazione. L’esposizione
è definita solo per le radiazioni X e
gamma con energie fino a 3 MeV e non per
altri tipi di radiazione; è definita come la
ionizzazione prodotta per unità di massa
di aria secca in condizioni normali e viene
misurata in roentgen. La dose assorbita
si misura invece in rad. L’esposizione di
1 roentgen.di raggi X o gamma produce
in un tessuto molle una dose assorbita di
circa 1 rad. Il gray (Gy) che per definizione
è pari a 100 rad, è attualmente l’unità
di misura ufficiale. La dose assorbita si
riferisce ad un effetto fisico: la cessione
di energia ad un materiale. Tuttavia gli effetti
biologici delle radiazioni dipendono
anche dal tipo di radiaizone implicata e
dalla sua energia. L’efficacia biologica relativa
(EBR) di una data radiazione viene
definita paragonando i suoi effetti a quelli
di un radiazione di riferimento (radiazione
X da 200 keV). Il rem e il millirem
(10 -3 rem) sono le unità di misura usate
in riferimento agli effetti biologici. In ogni
situazione la dose biologica equivalente
(in rem) è la dose fisica assorbita (in rad)
moltiplicata per l’EBR. Un rem di radiazione
di un qualunque tipo causa lo stesso
effetto biologico, nominalmente l’effetto
di un rad di raggi X da 200 keV.
PrinciPi fisici e biologici
della radioteraPia
moderna
Quando le radiazioni passano attraverso
cellule viventi, possono alterare o danneggiare
la struttura di importanti molecole
con alterazione conseguente di importanti
processi biologici. Generalmente, le cellule
in attiva proliferazione sono quelle maggiormente
radiosensibili: per questo motivo
le cellule tumorali sono, teoricamente,
vulnerabili alla radiazione così come gli
embrioni e i neonati ne sono maggiormente
esposti ai danni da rispetto agli organismi
adulti. Dosi al corpo intero inferiori a
25 rem non hanno effetti biologici osservabili.
Man mano che la dose cresce al di sopra
dei 100 rem, diviene evidente il danno
al midollo osseo; disturbi gastrointestinali
gravi si verificano al di sopra di 800 rem.
Se la dose è maggiore di 500 rem sopravviene
la morte in periodi di giorni o settimane.
Dosi non letali, impartite in tempi
brevi o acquisite gradualmente in un lungo
periodo, possono causare l’insorgenza di
cancro dopo un periodo di latenza di anni
nel corso dei quali non si manifesta nessun
sintomo. È possibile che il danno dovuto
dossier
Medicina Toracica • 1-2/2010 13

14 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
a dosi al di sotto di una certa soglia sia riparato
dai tessuti e che quindi non si verifichi
alcun aumento nella probabilità di
insorgenza di cancro. Tuttavia alcuni studi
hanno invece dimostrato la cosiddetta ipotesi
di linearità secondo cui si assume che
gli effetti delle radiazioni, come causa di
insorgenza di cancro, siano proporzionali
alle dosi, anche se piccole (5).
Nonostante i rischi descritti, le radiazioni
ionizzanti sono state impiegate sia in medicina
sia in ambito di ricerca che di diagnosi
e terapia. Il valore dei raggi X a scopo
diagnostico fu compreso a poche settimane
dalla loro scoperta da Roetgen nel 1895;
all’inizio del ’900 i raggi X e alcuni radionuclidi
naturali (radio, radon) iniziarono
ad essere utilizzati nella cura del cancro
(Figura 4).
Circa il 60% dei pazienti affetti da carcinoma
broncogeno viene sottoposto a radioterapia
che ne rappresenta quindi il più comune
approccio terapeutico. Le radiazioni
colpiscono alcune delle principali funzioni
della cellula agendo sia direttamente tramite
ionizzazione di bersagli intracellulari
- tra cui principalmente il DNA, sia in
modo indiretto inducendo, nella cellula, la
produzione di radicali liberi che provocano
l’alterazione di molti processi biologici.
La radioterapia rientra, pertanto, tra i trattamenti
antineoplastici ‘targeted’: l’effetto
citotossico indotto dalle radiazioni infatti
è variabile nei diversi pazienti in relazione
alla loro anatomia e a quella del tumore
(7). Tali aspetti sono ancor più rilevanti in
relazione al carcinoma broncogeno, in cui
le geometrie del bersaglio possono variare
in relazione ai movimenti dell’organo coerenti
con gli atti del respiro (8). Per tale
ragione nella definizione del piano di irradiazione
vengono definiti alcuni steps fondamentali,
definiti da:
1) preparazione: individuazione dei volumi
da irradiare in considerazione del tipo
di approccio radioterapico (tradizionale
o bidimensionale, tri- e quadri dimensionale);
2) immobilizzazione: questa fase prevede
l’immobilizzazione del paziente tramite devices
deputati al fine di stabilizzare e riprodurre
i volumi da irradiare;
3) simulazione: durante questa fase il
paziente è in posizione di trattamento in
modo tale da rendere possibile la determinazione
dei contorni del volume che
verrà irradiato. Usualmente questo studio
è condotto sotto guida TC o PET. È importante
ricordare che artefatti generati
da movimenti dell’organo e/o del tumore
possono essere generati nel corso delle indagini
di imaging; non è attualmente possibile
calcolare l’errore conseguente a tali
artefatti prima di 4-7 settimane dall’inizio
del trattamento;
4) Determinazione del volume di trattamento:
la moderna radioterapia conformazionale
consente la definizione del volume
bersaglio (Gross Tumor Volume-GTV) che
è dato grossolanamente dalla somma dei
volumi del tumore primario (GTV-P) e degli
eventuali linfonodi (GTV-N). Nella defi-
Figura 4 Primi impieghi delle radiazioni ionizzanti in medicina. A) La prima radiografia medica
eseguita da roentgen il 22 dicembre 1895 alla mano sinistra della moglie Anna Berthe; B) sala
attrezzata per terapia antineoplastica con radiazioni X. Londra Guy’s Hospital, 1925; C) nel 1908 il
dr. Chicolot dipingeva i primi tentativi di trattamento del cancro con raggi X.

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
nizione del volume bersaglio clinico (Clinical
Target Volume-CTV) viene invece
considerato anche il volume sede di eventuale
malattia microscopica o subclinica.
L’area subclinica può includere regioni
circostanti il GTV così come stazioni linfonodali
non chiaramente interessate dalla
crescita neoplastica.
In genere questi margini vengono aggiunti
arbitrariamente e corrispondono ad un
ampliamento del contorno del volume da
irradiare di circa 5-8 mm per il tumore
primario e i linfonodi di diametro maggiore
di 20 mm; mentre corrisponde a 3
mm per i linfonodi di diametro inferiore
ai 20 mm. La pianificazione del volume
bersaglio (Planning Target Volume-PTV)
considera, infine, gli errori derivanti dalla
difficoltà di una corretta delineazione
dei volumi, il movimento dell’organo e
gli eventuali errori di setup. Queste imprecisioni
sono particolarmente rilevanti
nel calcolo del PTV del cancro polmonare
dove sono possibili sia errori sistematici
(che si ripercuotono ugualmente ad ogni
seduta di trattamento) sia errori random,
ovvero variabili di volta in volta ma con
effetto estremamente confondente sulla
definizione della dose cumulativa (9-11).
Per quanto riguarda l’irradiazione di lesioni
polmonari l’asse di maggiore movimento
è quello cranio-caudale; l’entità del
movimento lungo questa direzione tuttavia
varia nei diversi pazienti. L’utilizzo di
approcci CT a 4 dimensioni ha consentito
di ridurre parzialmente questo genere di
errori introducendo il concetto di Internal
Target Volume - ITV che consente
la ricostruzione ‘tempo-pesata’ - ovvero
calcolata su un singolo atto respiratorio
- del volume da irradiare, con conseguente
sensibile riduzione del PTV. Altre strategie
sviluppate per ridurre l’effetto del
movimento del volume da irradiare sono
rappresentate da:
1) tecniche di compressione addominale
che hanno lo scopo di ridurre le escursioni
diaframmatiche;
2) tecniche di controllo attivo - ‘trattenimento’
- del respiro.
Questi approcci consentono di fissare il
numero e la profondità degli atti respira-
tori nell’unità di tempo, ma richiedono una
elevata compliance da parte dei pazienti.
Infine l’introduzione della PET, in supporto
alla TC nella diagnosi delle neoplasie
solide, ha consentito di ulteriore miglioramento
nella definizione del GTV, soprattutto
per quanto riguarda il trattamento
del carcinoma broncogeno. La TC-PET
consente una più accurata definizione
del volume da irradiare rispetto alla sola
TC, inoltre è stato dimostrato che il SUV
(Standardize Uptake Value) costituisce
un fattore indipendente a valore predittivo
della risposta alla radioterapia (12-14).
(Figura 5).
La stabilizzazione del piano terapeutico è
mirata a massimizzare la dose di irradiazione
sul volume target e ridurre al minimo
la dose nei tessuti circostanti: la radioterapia
conformazionale 3D, definita da
linee guida EORTC (16), è attualmente la
tecnica che garantisce i migliori risultati.
Figura 5 Visione assiale della distribuzione
delle curve di dose rilasciata. A) immagine CT
che documenta le curve di dose terapeutica:
la dose massima sul tumore è di 50 Gy,
dosi di circa 15 Gy colpiscono il parenchima
polmonare e la parete toracica normali
circostanti; B) immagine coronale derivante
dalla fusione di TC e PeT e definizione del
piano terapeutico. il contorno più esterno
identifica il GTV, quello intermedio il CTV e
quello più interno il PTV. Modificata da (15).
dossier
Medicina Toracica • 1-2/2010 15

16 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
Il processo di pianificazione terapeutica
comprende diverse fasi:
1) frazionamento della dose;
2) immobilizzazione e localizzazione del
volume;
3) individuazione del volume target e dei
tessuti normali circostanti;
4) disegno del fascio di irradiazione
5) trattamento vero e proprio.
Con l’approccio conformazionale 3D, il
PTV viene raggiunto da tutte le possibili
combinazioni planari e non planari di fasci
di raggi disegnati appositamente in modo
da rilasciare selettivamente la dose sul
tumore e risparmiare i tessuti normali. Il
volume target e quelli circostanti vengono
infatti visti da differenti direzioni in piani
perpendicolari all’asse centrale della sorgente
di irradiazione. La forma della sorgente
è conseguente modificata attraverso
un collimatore multistrato così da garantire
il raggiungimento della dose massima
sul PTV. Una volta che la sorgente dei fasci
è stata disegnata, deve essere definita, tramite
algoritmi di calcolo, l’energia di ogni
fascio tenendo presente la dose cumulativa
che raggiungerà il tumore e il parenchima
polmonare.
La distribuzione delle dosi è rappresentata
da curve concentriche per livelli prefissati
(curve di isodose), normalizzate su un livello
di riferimento e che vengono sovrapposte
alle strutture anatomiche (Figura
5). Inoltre è possibile modulare lo spessore
e la larghezza della sorgente e quindi
l’intensità di dose (Intensity-modulated
Radiation Therapy- IMRT) (17). Le strutture
anatomiche più critiche nel corso
della terapia radiante per carcinoma polmonare
sono oltre al restante parenchima
normale, l’esofago, la colonna vertebrale
ed il midollo osseo e il cuore. Sebbene il
polmone e il midollo rappresentino i tessuti
a maggiore rischio di tossicità, molto
spesso - con un rischio compreso tra il 3 e
il 37% dei casi - riduzioni delle dosi sono
conseguenti a disfagia ed odinofagia dovute
ad esofagite. L’IMRT può essere utilizzata
ad esempio nei pazienti che sono contestualmente
sottoposti a chemioterapia,
per ridurre la dose sull’esofago senza alterare
la dose sul target. Infine il calcolo del-
la dose viene ‘aggiustato’ in considerazione
dell’eterogeneità del tessuto che è data
dalla densità e dalla profondità del parenchima
polmonare attraversato dai fasci,
dall’energia e dall’estensione dei fasci. In
generale l’effetto dell’eterogeneità del tessuto
si riduce all’aumento dell’energia fotonica.
Tuttavia è importante rilevare che
maggiore è l’energia maggiore è la tendenza
dei raggi ad oltrepassare la superficie
del tumore e a raggiungere il parenchima
normale e maggiore è la probabilità di produzione
di elettroni secondari all’interno
delle curve di isodose intra-parenchimali.
In generale una dose di 45-50 Gy, frazionata
in 1,8-2 Gy al giorno, è raccomandata
per il trattamento radiante preoperatorio
del carcinoma broncogeno.
Nei trattamenti postoperatori il mediastino
è normalmente, irradiato con 50 Gy in
25 frazioni mentre le stazioni linfonodali
residue vengono trattate con una dose addizionale
di 10 Gy. Nei pazienti con malattia
non operabile la dose definitiva - pur in
considerazione del fatto che maggiore è la
dose, maggiore è il controllo della malattia
- è modulata sulla base dell’eventuale chemioterapia
concomitante e del volume degli
organi a rischio. Dosi maggiori a 70 Gy
possono essere tollerate se somministrate
successivamente alla chemioterapia e per
volumi target ridotti.
Per volumi maggiori, quando anche l’irradiazione
del tessuto normale è più elevata
o se concomita un trattamento chemioterapico,
tali dosi presentano tossicità
troppo elevate; in questi casi le dosi si
sicurezza sono comprese tra i 60 e70 Gy
(18). Anche se non inequivocabilmente dimostrato,
è verosimile che l’iperfrazionamento
- frazionamento in multiple sedute
della dose giornaliera - possa essere utile
nel ridurre la radiotossicità ed in particolare
il rischio di polmonite attinica (19).
Per quanto riguarda il carcinoma a piccole
cellule la radioterapia toracica può essere
somministrata precocemente e contemporaneamente
alla chemioterapia, con dosi
di 45 Gy suddivise in due frazioni giornaliere
di 1,5 Gy. Se l’iperfrazionamento non
è possibile, la dose raccomandata è di 54-
60 Gy somministrata in frazioni giornaliere

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
di 2 Gy (20). Nei casi di malattia avanzata
infine la radioterapia è raccomandata a finalità
palliativa su sintomi quali emoftoe,
dolore toracico, disfagia e dispnea. In questi
casi la definizione della dose ottimale
rimane controversa ed individualizzata
sulla base dell’età, del Performance Status
e dei sintomi del paziente e del volume tumorale
(21).
Le dosi standard per l’irradiazione profilattica
del cranio in corso di microcitoma
(malattia limitata) è di 25-30 Gy in 2-2,5 Gy
giornalieri per 12-14 giorni. Nei pazienti
con malattia estesa queste stesse dosi riducono
l’incidenza di sintomi correlati alle
metastasi encefaliche e prolungano sia
l’intervallo libero da malattia sia la sopravvivenza.
I fasci di radiazione generalmente sono
prodotti da un acceleratore lineare, anche
se le sorgenti a cobalto radioattivo sono
ancora utilizzate. Gli acceleratori lineari
producono raggi X con picchi di energia
compresi tra 4 e 23 MeV. I moderni acceleratori
lineari sono dotati di collimatori
che automaticamente definiscono i campi
conformazionali di irradiazione e di devices
di imaging (ottici, laser e meccanici)
che, posizionati all’interno della sala di terapia,
facilitano e rendono più accurato il
rilascio delle radiazioni e la misura della
dose che rimane nell’ambiente al termine
della seduta (dose output).
In conclusioni le tecniche attualmente utilizzate
per la radioterapia sono le seguenti
(Figura 6).
Terapia conformazionale: distribuzione
della dose “conforme” al volume da irradiare,
ricostruito tridimensionalmente su
immagini di tomografia computerizzata
(TC). In alcuni casi è possibile ricorrere
all’ausilio di immagini radiologiche più
idonee alla definizione del volume da trattare
quali la risonanza magnetica (RMN)
o la tomografia a emissione di positroni
(PET). Grazie all’impiego delle lamelle
schermanti, ciascuna dotata di motore
proprio, e pertanto mosse indipendentemente
fra di loro in maniera automatica
e sotto controllo informatico, è possibile
modificare il profilo del fascio di radiazio-
ni al fine di proteggere in maniera ottimale
i tessuti sani circostanti e di ridurre conseguentemente
gli effetti collaterali. La terapia
conformazionale costituisce oggi lo
standard dei trattamenti.
Terapia ad intensità modulata (IMRT)
costituisce una evoluzione delle tecniche
conformazionali ed è basata sempre
sull’utilizzo dei collimatori multilamellari
con lo scopo di erogare dosi variabili su
volumi irregolari.
Durante ogni singola seduta i campi diversamente
conformati vengono accesi
e spenti in modo da modulare l’intensità
della dose che viene erogata nel contesto
del volume da trattare. Tale terapia offre
vantaggi in situazioni cliniche che richiedono
la esposizione di volumi irregolari e
complessi in stretta contiguità con organi
critici.
Stereotassi: tecnica che permette di somministrare
un’elevata dose di radiazioni, in
una singola o in poche sedute ad un piccolo
volume, con risparmio del tessuto sano
circostante. Con l’ausilio di una ancora
più accurata immobilizzazione può essere
eseguita con gli acceleratori lineari su
bersagli sia cranici che extracranici. Sono
disponibili attrezzature dedicate quali il
Cyberknife e il Gammaknife. Il Cyberknife
è un acceleratore robotizzato in grado
di eseguire trattamenti stereotassici sia
cranici sia extracranici; il Gammaknife,
dotato di un casco con 201 sorgenti Co60,
risulta dedicato esclusivamente a stereotassi
cranica. I trattamenti in stereotassi
non possono essere estesi a tutti i pazienti
ma hanno una indicazione ben definita in
alcune patologie e in particolari situazioni
cliniche.
Radioterapia immagine guidata (Image-
Guided RadioTherapy-IGRT) L’accresciuta
precisione dei trattamenti tridimensionali
radioterapici ha sviluppato la necessità
di controllo più accurato della ripetibilità
del trattamento in ogni singola seduta
mediante la identificazione della esattezza
del posizionamento della sede da trattare.
Sistemi di imaging tridimensionali inte-
dossier
Medicina Toracica • 1-2/2010 17

18 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
Figura 6 Moderne tecniche di radioterapia. A) Collimatore multilamellare per la
conformazione dei campi di trattamento; B e C) Tomoterapia: tecnica di rilvazione
immagini TC in 4D e piano di trattamento contestuale, modulato sull’acquisizione
dell’immagine; D) Cyberknife: ridotte dimensione dell’acceleratore nucleare;
l’acquisizione della immagine del bersagli è però ottenuta con raggi X, quindi in
2D; E) ciclotrone utilizzato per produrre protoni di energia pari a 200 MeV. Per la
protonoterapia si usano ciclotroni di 3-4 metri di diametro in gli adroni percorrono
un’orbita a spirale o sincrotroni di 6-8 metri di diametro in cui gli adroni percorrono
una stessa orbita circolare un milione di volte.
grati con gli acceleratori sono oggi disponibili
nelle sale di terapia con lo scopo di
garantire con sempre maggiore precisione
il controllo dei trattamenti. Infine con
le recenti tecniche di Image-Guided RT è
possibile migliorare la definizione del target
in caso di organi in movimento, come
il polmone: si tratta della IGRT in 4D dove
la quarta dimensione è il tempo.
La Tomoterapia rappresenta la tecnologia
di più recente acquisizione. Essa integra
l’imaging diagnostico 3D, la pianificazione,
mediante sistema di pianificazione inverso,
e la erogazione di terapia in un unico
processo e in una unica apparecchiatura.
Trattasi di una tecnica di irradiazione
ad intensità modulata con erogazione elicoidale
della dose, analogamente a quanto
avviene in ambito diagnostico nell’esecuzione
di una TC spirale.
Radioterapia intraoperatoria: dopo la rimozione
del tumore da parte del chirurgo,
è possibile irradiare il letto operatorio con
fasci di elettroni accelerati prodotti da acceleratori
dedicati che possono essere alloggiati
in sala operatoria.
Infine è stata recentemente sviluppata una
tecnica radioterapica che utilizza le radiazioni
prodotte da tutte le particelle non
elementari fatte di quark, dette adroni (radiazioni
corpuscolate ad alta energia). Per
la maggiore lesività biologica e le modalità
particolari di cessione di energia tali trattamenti
hanno indicazioni molto selettive
e in ambito di studi clinici. L’adroterapia
richiede acceleratori di particelle più gran-

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
di e potenti di quelli oggi usati per la Radioterapia
convenzionale. Si tratta di acceleratori
per lo più circolari, detti ciclotroni
e sincrotroni. I protoni, i neutroni e gli ioni
di elio e carbonio sono gli adroni più noti.
effetti biologici delle
radiazioni ionizzanti
La biologia delle radiazioni ionizzanti studia
i meccanismi di risposta clinica del
tumore e dei tessuti normali sottoposti a
trattamento radiante. Gli effetti della interazione
delle radiazioni con i tessuti sono
sia diretti (derivanti dalla ionizzazione diretta
delle molecole dei tessuti attraversati)
sia indiretti (derivanti dalla interazione
con le molecole di acqua adiacenti).
In entrambi i casi si assiste in seguito alla
formazione di radicali liberi, instabili ed altamente
reattivi, che sono responsabili degli
effetti biologici sulle molecole target rappresentate
essenzialmente dal DNA cellulare.
Ciò può determinare sia la morte della cellula
sia un’alterazione permanente trasmessa
alle generazioni successive - effetti genetici
ereditari, eg sterilità - o un danneggiamento
del funzionamento della cellula - effetti somatici,
eg cancro (Figura 7).
In generale le cellule irradiate perdono la
loro capacità di proliferazione ed attivano
il programma di apoptosi; gli effetti biologici
non-target sulle molecole che vengono
attraversate dalle radiazioni sono ancora
non completamente conosciuti.
Il principale effetto biologico è quindi dato
dalla induzione - nelle cellule irradiate -
del programma di apoptosi o di morte programmata.
È stato documentato con esperimenti
in vitro che la curva di sopravvivenza
di cellule esposte a radiazioni a bassa
energia è solo poco più bassa rispetto a
quella delle stesse cellule non irradiate; ad
energie più alte la curva di sopravvivenza
decresce bruscamente.
Molti modelli matematici descrivono questa
risposta biologica: il più utilizzato è
quello lineare-quadratico che tiene in considerazioni
il rapporto tra costanti proprie
di ciascun tessuto.
Su questa base il modello consente di di-
Ionizzazione diretta
del DNA
Riparazione
enzimatica
Effetti biologici
(genetici somatici ed ereditari)
Irraggiamento
scriminare effetti precoci (eg quelli che
insorgono sul tratto gastroenterico, la pelle
e il midollo osseo) ed effetti più tardivi
(mielopatia e fibrosi). Questa differenza è
sfruttata utilizzando schemi di terapia che
prevedono iperfrazionamento della dose
in modo da favorire il controllo sul tumore
e ridurre il più possibile il danno a lungo
termine sui tessuti normali.
Molti parametri biologici sono influenzati
dal trattamento radiante sia nei tessuti
normali che in quelli trasformati. Come ha
suggerito Hubert R. Whiters questi effetti
possono esseri sintetizzati dalle “4 R della
Radioterapia” (22):
1) Riparo: il danno cellulare è riparato
nell’intervallo tra una frazione e la successiva.
L’implicazione clinica è che i frazionamenti
della dose vengono somministrati
a distanza di 8-10 uno dall’altro in modo
da poter garantire il riparo del danno; un
intervallo tra le frazioni minore di 6 ore
determina, invece, l’accumulo dei danni
cellulari con complicanze e gravi tossicità.
2) Ridistribuzione: progressione e selezione
di cloni cellulari sempre più radio
resistenti (vedi sotto).
3) Ripopolazione: accelerata ripopolazione
ovvero l’attiva risposta proliferativa
all’insulto citotossico documentata sia nei
tumori sia nei tessuti normali.
dossier
Ionizzazione di altre
molecole (es)
IR+H 2 O → H 2 O -
H 2 O + → H + + OH
e - + H 2 O → H + + OH -
Ossidazione del DNA
da parte dei radicali OH
Riparazione chimica
Nessun danno
(DNA restaurato)
Figura 7 effetti
delle radiazioni dei
tessuti degli esseri
viventi.
Medicina Toracica • 1-2/2010 19

Figura 8 Ciclo
cellulare: meccanismi
di regolazione e
controllo.
Cdk2-cyclin A
20 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
Cdk 1-cyclin B
Cdk 1-cyclin A
S
G 2
I tessuti che subiscono danni precoci,
come il tratto gastroenterico, hanno una
capacità di ripopolazione elevata; viceversa
i tessuti che subiscono danni più tardivi
hanno tassi di proliferazione più bassi e
per questo motivo sono meno sensibili a
variazioni di intensità di dose. Alcuni dei
meccanismi molecolari di ripopolazione
cellulare sono stati individuati.
Peraltro alcuni dei farmaci biologici utilizzati
nel trattamento dei tumori solidi
intervengono bloccando la proliferazione
cellulare. Ad esempio gli inibitori di EGFR
sono attivamente utilizzati nella terapia
del NSCLC e il loro effetto sinergico con
la radioterapia è stato ampiamente dimostrato
(23).
Alcuni trials sono attualmente in corso
con inibitori della rapamicina e inibitori
delle MAPK (24).
4) Ri-ossigenazione: le cellule ipossiche
sono più resistenti sia alla chemio che alla
radioterapia, pertanto le cellule che sopravvivono
al trattamento radiante si trovano
nelle aree maggiormente ipossiche
del tumore (25).
Molti studi hanno dimostrato che cellule
in ipossia attivano vie di segnale che favoriscono
la loro sopravvivenza anche in
condizioni ambientali sfavorevoli.
Inoltre quando le cellule tumorali iniziano
ad essere uccise il consumo di ossigeno è
M
Restriction
point
G 1
Cdk2-cyclin E
G 0
Cdk4-cyclin D
Cdk6-cyclin D
Fattori di crescita
ridotto e, si pensa, che questo induca una
ri-ossigenazione delle restanti aree metaboliche
rendendole, in tal modo, più radiosensibili.
ciclo cellulare,
radiazioni ionizzanti,
chemioteraPia
La replicazione cellulare è innescata da cinasi
ciclino-dipendenti (CDKs) che regolano
il passaggio da una fase del ciclo a quella
successiva. Le CDKs a loro volta, sono
inibite da inibitori delle cinasi ciclino-dipendenti
(CKIs). Il ciclo cellulare è, infine,
regolato da ‘checkpoints’ che assicurano la
replicazione del genoma con alta fedeltà
(Figura 8).
Nei processi di oncogenesi si assiste ad
una deregolazione del ciclo cellulare data
ad es. dalla iperespressione della ciclina
D (carcinoma mammario) e dalla inattivazione
degli inibitori del complesso
ciclina-CDK. D’altro canto in corso di trattamenti
che colpiscono la replicazione cellulare
come la chemio e la radioterapia, i
checkpoints rallentano la progressione del
ciclo consentendo la riparazione prima che
si completi la mitosi (Figura 9).
In generale la radiosensibilità è differente
nelle diverse fasi del ciclo cellulare e, come
sopra descritto, l’esposizione alle radiazioni
induce una progressiva ridistrubuzione
cellulare con selezione dei cloni radiosensibili.
Le cellule nelle fasi del ciclo G2 tardiva ed
M sono quelle maggiormente radiosensibili,
mentre le cellule in fase S tardiva e G2
precoce sono più radioresistenti. Pertanto
le cellule che sopravvivono a seguito di un
trattamento radiante sono prevalentemente
in fase S e G2 precoce.
Nel corso del trattamento queste cellule
proseguiranno nel ciclo e si arriverà ad una
ridistribuzione della popolazione cellulare
vs elementi più radiosensibili che potranno
essere colpiti dalle frazioni successive.
Favoriscono l’effetto delle radiazioni ionizzanti
la caffeina (abolisce i checkpoints di
G2); il flavopiridolo e l’UCN-1 (inibiscono i
CKI); alcuni chemioterapici come i taxani

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
Danno
al DNA
Mre11
TGF-b
Rad50
Nbs1
↑ p21
↓ CyclinA
ATM/ATR
BRCA1 Chk1 Chk2
↓ Plk1
Cdc25C
Figura 9 Alterazione dei checkpoints del ciclo cellulare indotte dalla radiazioni ionizzanti. ATM/
ATr: gene associato alla sindrome atassia/teleangiectasia (vedi sotto).
e gli alcaloidi della vinca che bersagliano
i microtubuli e rallentano la progressione
G2/M.
I meccanismi di interazione tra radio e
chemioterapia possono comportare danni
al DNA concomitanti, ridotta capacità di
riparazione nelle cellule tumorali e la sincronizzazione
in fasi radiosensibili del ciclo
cellulare nelle cellule tumorali colpite. I
trattamenti chemioterapici che solitamente
vengono utilizzati a scopo radio sensibilizzante
sono basati sul platino, in quanto
questo metallo pesante agisce come alchilante
del DNA sinergizzando con gli effetti
indotti dalle radiazioni.
Nonostante il fatto che negli Stati Uniti sia
frequente l’utilizzo di schemi a basso dosaggio
di carboplatino-paclitaxel nel corso
di trattamenti radianti, molti studi non hanno
documentato una maggior efficacia della
associazione carboplatino + radioterapia
rispetto alla sola radioterapia (26).
Sono attualmente in corso trials clinici mirati
a documentare eventuali associazioni
tra livelli di espressione di ERCC1 (marcatore
di sensibilità al platino) e radiosensibilità.
Cdc25A
MDM2
Plk3
Cdc2 cyclinB
Arresto
in G2
GADD45
p53
p21
14-3-3σ
TGF-b
Cdk2 cyclinA/E
Arresto
in G1
↓ Cdc25A
↓ Cdk4
↑ p27
↑ p15
meccanismi
bio-molecolari di danno
Polmonare indotto
dalle radiazioni
ionizzanti
Nonostante la moderna radioterapia sia
supportata da tecniche di imaging (IGRT)
e di intensità modulata (IMRT), l’obiettivo
ideale di trattamento stereotassico del carcinoma
broncogeno inteso come guidato
dalla individuazione di coordinate 4D che
identificato il target non è stato ancora
raggiunto.
Frequentemente, infatti, il piano di trattamento
radiante prevede l’irraggiamento di
parenchima polmonare normale che ne risulta
pertanto, danneggiato.
Gli effetti tardivi dell’esposizione a radiazioni
ionizzanti vennero descritti agli inizi
degli anni Venti, a circa 20 anni dalla scoperta
dei raggi X.
Nel 1925 Evans e Leucutia (27) individuarono
due fasi del danno polmonare radio
indotto e conseguentemente due quadri
patologici differenti: le polmoniti e le fibrosi
polmonari (Figura 10).
dossier
Medicina Toracica • 1-2/2010 21

22 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
Figura 10 Polmone ‘da raggi’. A) polmonite attinica: l’area di polmonite ricalca il campo di
irradiazione. B) a 15 mesi dal trattamento sono evidenti perdita di volume del polmone irradiato,
cisti e bronchiettasie da trazione, fibrosi.
Nonostante molti studi abbiano consentito
di ampliare le conoscenze patogenetiche,
questi danni rimangono ancora potenzialmente
fatali con effetto limitante sull’efficacia
della radioterapia. Nella pratica
clinica un certo grado di danno polmonare
è considerato accettabile in rapporto alla
riserva funzionale dell’organo. D’altro canto
la morbidità del trattamento - definita
dalle implicazioni sulla vita del paziente
o sulla funzione dell’organo conseguenti
al danno - include diversi fattori che anno
dal danno biologico alla qualità di vita. In
riferimento al polmone la morbidità è data
da due parametri:
1) la sopravvivenza di un numero di cellule
sufficiente a mantenere la funzione
polmonare;
2) l’organizzazione delle cellule in unità
funzionali (acini). La distribuzione spaziale
delle unità funzionali parenchimali
residue dopo il trattamento è critico
nella discriminazione tra danno determinato
e la morbidità indotta.
I danni indotti dalle radiazioni al parenchima
polmonare avvengono in fasi istologiche
e molecolari distinte (Figura 11):
una fase di danno acuto (polmonite attinica),
una fase subacuta, una fase cronica
caratterizzata dalla insorgenza di fibrosi
polmonare e una fase tardiva. Due di queste
fasi sono nettamente distinte temporalmente:
la polmonite insorge a circa 3-6
mesi dall’inizio del trattamento, è definita
da un quadro di danno alveolare diffuso
dato dalla infiltrazione nell’interstizio di
macrofagi, linfociti, cellule mononuclea-
te; se sono presenti neutrofili è frequente
una sovrapposizione infettiva; qualora le
dosi di trattamento vengano ridotte la polmonite
evolve verso una fase subacuta e
successivamente si assiste alla risoluzione
del quadro. La fibrosi generalmente si sviluppa
dopo circa 1 anno dalla esposizionetrattamento,
con meccanismi patogenetici
distinti da quelli del danno acuto e correlati
alla incorporazione di membrane ialine
nell’interstizio con seguente ri-epitelizzazione.
È possibile inoltre una fase iniziale
di latenza di segni clinici, istopatologici,
radiografici per 2-3 mesi; nel corso di tale
periodo tuttavia è possibile evidenziare in
ultramicroscopia degranulazioni e perdita
di cellule di tipo II, trasudazione di proteine
in alveolo, vacuolizzazione delle cellule
endoteliali.
Infine è descritta una forma polmonitica
da ipersensibilità che insorge nel 10-15% di
radiotrattati con sviluppo di infiltrati contro
laterali.
I sintomi relativi si risolvono senza sequele,
si tratta, infatti, di manifestazioni precoci
che insorgono a 2-6 settimane dalla
fine del trattamento. Nel BAL ottenuto
dal polmone irradiato ma anche da quello
contro laterale è documentata una spiccata
linfocitosi (CD4+), lo studio con Ga 67 è
positivo in entrambi i polmoni e , generalmente
si assiste ad una risposta immediata
agli steroidi sistemici.
È stato ipotizzato che le radiazioni ionizzanti
attraversando il parenchima polmonare
colpiscono cellule bersaglio e che
la perdita di tali cellule sia responsabile

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
DANNO CLINICO
Soglia
clinica
DANNO SUBACUTO
Latenza
Tosse
Cuore
Polmonare
Acuto
Dispnea
FASE
ACUTA SUBACUTA CRONICA TARDIVA
Terapia
cortisonica
Infezione
Figura 11 decorso clinico del danno polmonare radio-indotto. sono distinte 4 fasi ciscuna
delle quali è caratterizzata da sintomi e segni clinici ed istopatologici propri e dipendenti dalla dose.
i danni acuti conseguenti ad esposizione a dosi elevate sono associati allo sviluppo di polmoniti;
i danni che insorgono nelle fasi cronica e tardiva sono associati a fibrosi. Per dosi di esposizione
basse i danni consistono essenzialmente in fibrosi interstiziale la cui severità rimane generalmente
subclinica. Modificata da (28).
dell’insorgenza di polmonite e/o fibrosi
polmonare. Inoltre in considerazione della
latenza con cui si manifestano i danni al
polmone, è stato ipotizzato che le cellule
bersaglio siano elementi poco proliferanti
(Tabella 1). Su questa base sono state ipo-
↓ diffusione di O 2
Fibrosi segmentale
Insuf.
Fibrosi
interstiziale
Infezione
cardiaca
Danno non attinico; enfisema
Cuore
polmonare cronico
Ispessimento dei setti
Tempo
tizzate come principale target due popolazioni
cellulari:
1) pneumociti di tipo II;
2) cellule dell’endotelio vascolare.
I primi dati che indicavano le cellule di
tipo II come elementi bersaglio delle radia-
Tabella 1 Cellule bersaglio e fattori di crescita associati al danno polmonare indotto dalle
radiazioni ionizzanti. Modificata da (30).
cellula bersaglio marcatore biochimico fattori di crescita lesione
Pneumociti ii tipo rilascio del surfactante
nell’alveolo
TGF-a; TGF-B Polmonite acuta
Cellule
dell’endotelio
capillare
Proteine del surfactante
entrano nel circolo sistemico
in conseguenza della alterata
permeabilità vascolare
Macrofagi il surfactante persiste per
settimane a causa della
difficoltà alla sua rimozione
Fibrociti Aumento del procollagene
iii, metalloproteasi, elastasi e
collagenasi
FGF; iL-1; PdGF Polmonite acuta e/o
fibrosi
iL-1; PdFG; TGF-a;
TGF-B
Aumento della fibrosi
interstiziale; possibile
protezione vs polmoniti
dossier
Medicina Toracica • 1-2/2010 23

24 Medicina Toracica • 1-2/2010
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
zioni ionizzanti risalgono al 1982 quando il
gruppo di ricerca guidato da Donald Shapiro
dimostrò che nei topi sottoposti ad
irradiazione X si sviluppava precocemente
un cambiamento dose-dipendente nei fosfolipidi
del surfactante (29). Questi danni
si mantenevano per 4 settimane dopo il
termine della irradiazione. Il riscontro di
edema interstiziale che sovente si sviluppa
dopo radioterapia indica un ruolo delle
cellule vascolari, soprattutto delle cellule
dell’endotelio vascolare. Molti studi hanno
consentito di evidenziare, dopo trattamento
radiante, una riduzione dose-dipendente:
in particolare è stata dimostrata una
riduzione dell’ACE, della attività dell’attivatore
del plasminogeno, della produzione
di prostacicline e trombossano.
Le interazioni tra le cellule bersaglio della
radioterapia, in primo luogo le cellule di
II tipo e le cellule dell’endotelio vascolare,
possono modulare il danno parenchimale
interagendo con altri tipi cellulari,
quali i fibroblasti, i macrofagi e i linfociti.
Inoltre le radiazioni ionizzanti attivano diversi
mediatori molecolari coinvolti nella
patogenesi della polmonite e della fibrosi
radio-indotte.
Questi mediatori (attivati con loop autocrino
e paracrino) sono in grado di liberare
citochine e fattori di crescita che, a loro
volta hanno un ruolo cruciale nell’indurre
la produzione aberrante di matrice extracellulare
che rappresenta un evento caratteristico
della fibrosi polmonare; vengono
infine attivati segnali intracellulari che
attivano complessi programmi genetici
che caratterizzano la risposta fibrosante.
In particolare è stato documentato che
un ruolo rilevante è svolto dal TGF-b extracellulare
- liberato in seguito alla esposizione
a radiazioni ionizzanti (29) - che è
in grado di legare sia i recettori di tipo III
(RIII) sia i recettori di tipo II (RII), direttamente
presenti sulla superficie cellulare.
Il legame tra TGF-b e RII induce il legame
con recettori di tipi I (RI): ciò determina
la fosforilazione dei domini tirosin-cinasici
dei recettori RI che a loro volta, sono
in grado di attivare i fattori di trascrizione
Smad2 e Smad3. Questi ultimi legano
infine Smad4 e il complesso risultante si
Figura 12 Meccanismi di trasduzione del
segnale mediato da TGF-b.
sposta dal citoplasma al nucleo, dove interagisce
in maniera cellulo-specifica con
diversi fattori di trascrizione e l’induzione
dei diversi effetti cellulari TGF-b mediati
tra cui la differenziazione e la proliferazione
(Figura 12).
È importante rilevare che gli effetti tossici
dovuti alle radiazioni ionizzanti possono
avere variazioni interindividuali. Crescenti
evidenze indicano che variazioni interindividuali
in determinate vie di segnale
molecolare possono essere rilevanti nella
determinazione del livello di danno polmonare
radio-indotto: si tratta , in particolare,
delle vie molecolari che regolano la riparazione
del DNA (polimorfismi nei sistemi
di Nucleotide Excision Repair - NER - e di
Base Excision Repair - BER), il ciclo cellulare
e l’infiammazione.
Ad esempio i pazienti affetti dalla sindrome
atassia teleangiectasia o dalla sindrome
di Bloom sono più radiosensibili e
mutazioni nei geni coinvolti nella patogenesi
di queste malattie quali ATM e BLM
sono noti avere un ruolo chiave nella regolazione
dei meccanismi di riparo del
DNA. Studi in vitro hanno inoltre documentato
che polimorfismi a singolo nucleotide
nei geni ERCC1 e XRCC7 (membri
del pathway di NER) sono correlati

Radiazioni ionizzanti e biologia cellulare del polmone
a maggiore sensibilità alle radiazioni. Tra
le molecole attive nell’infiammazione oltre
a TGF-b, è stato dimostrato che elevati
livelli di TNF-a e interleuchine (IL-1a, IL-6
e IL-10) sono associati ad un maggior rischio
di danni da radiazioni ionizzanti.
Infine i pazienti fumatori sono più esposti
allo sviluppo di polmoniti attiniche in conseguenza,
verosimilmente, degli elevati livelli
di IL-8 associati al fumo di tabacco.
conclusioni
La radioterapia moderna può essere considerata
a tutti gli effetti, un trattamento
antineoplastico personalizzato sia per
RIASSUNTO
quanto riguarda la riduzione delle incertezze
tecniche nella selettiva individuazione
del volume bersaglio sia per quanto
riguarda la validazione di bio-marcatori
genetici a valore predittivo di sensibilità al
trattamento. In considerazione delle documentate
differenze interindividuali, molti
sforzi sono oggi indirizzati ad identificare
prima del trattamento i pazienti a rischio
di polmonite/fibrosi, così da poter modulare
la dose di trattamento. Su questa base
la radioterapia rientra nell’ambito delle discipline
definite complessivamnete come
‘teragnostica’ che si avvalgono un’efficace
combinazione di diagnostica molecolare e
terapia per il raggiungimento di un approccio
terapeutico target.
Quando le radiazioni ionizzanti attraversano un mezzo materiale perdono energia per ionizzazione ed
eccitazione di atomi e molecole. In un tessuto vivo la ionizzazione indotta dalla radiazione può danneggiare
le cellule direttamente, inibendone le capacità proliferative. Su questi principi si basa l’impiego
della radioterapia nell’ambito dell’approccio terapeutico multimodale del cancro. In particolare più del
50% dei pazienti affetti da carcinoma broncogeno è sottoposto a radioterapia. L’irradiazione di organi
in movimento - come il polmone - è molto diffi coltosa in quanto è maggiore il rischio di imprecisione nel
colpire il bersaglio aumentando i danni ai tessuti e agli normali adiacenti il tumore, quale il parenchima
polmonare normale, l’esofago, il midollo osseo e il cure. Sono qui discussi sia lo stato dell’arte e le basi
fi siche e biologiche della moderna radioterapia, sia i principali meccanismi molecolari del danno polmonare
post-attinico.
Parole chiave: radiazioni ionizzanti, volume bersaglio, tumore del polmone, riparo del DNA.
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AggiornAmenti di FisiopAtologiA
tumori umani a primitività
sconosciuta: morfologia
e profilo molecolare
La disseminazione neoplastica è considerata,
in genere, un evento tardivo che deriva
dall’accumularsi nelle cellule maligne
di molteplici lesioni genetiche che conferiscono
loro proprietà invasive (1). Tuttavia
in alcuni casi la disseminazione metastatica
può iniziare in stadi precoci della
malattia, tanto che il fenotipo metastatico
si rende clinicamente manifesto prima dei
sintomi dovuti alla crescita della lesione
primaria (2, 3). I tumori umani a primitività
sconosciuta (CUP - Cancer of Unknown
Primary origin) rappresentano una patologia
eterogenea ma non infrequente. Inoltre
è verosimile una sottostima della loro incidenza
dovuta alla riluttanza del clinico di
fronte ad una diagnosi di non-certezza e la
sua conseguente propensione, piuttosto,
per la diagnosi ‘più probabile’. I tumori a
primitività sconosciuta costituiscono invece
una entità clinico-patologica specifica
che richiede la definizione di un programma
terapeutico preciso e definito sulla
base della distribuzione delle metastasi.
ABSTRACT
Cancer of unknown primary: morphology and molecular profile
In generale l’insorgenza di lesioni neoplastiche
multiple (Figura 1) può essere correlata
a:
• tumori multicentrici definiti come:
- tumori sincroni ovvero tumori che
presentano la stessa istologia ma che
sono separati anatomicamente (eg
noduli carcinomatosi in lobi polmonari
differenti, in assenza di interessamento
linfonodale e secondarismi a
distanza) o come neoplasie ad istotipo
differente a partenza da multipli foci di
carcinoma in situ,
- tumori metacroni definiti come neoplasie
che presentano la stessa istologia
e che insorgono in tempi differenti
(a meno di 4 anni uno dall’altro e in
assenza di lesioni secondarie in altri
organi);
• noduli satelliti di una lesione primaria
con la quale condividono l’istologia e la
localizzazione anatomica limitata ad un
singolo lobo;
• metastasi a primitività nota definite
It is widely accepted that systemic neoplastic spread is a late event, resulting from accumulation of
genetic alterations occurred in local progression. However, in some instances, distant dissemination
arises at a very early stage, so that metastatic phenotype reaches clinical relevance before primary
lesion. In these circumstances, integration of immunohistochemistry and sophisticated imaging and
radio-metabolic techniques can help in identifying and characterizing the site of primary tumor that,
often, only autopsy reveals as a minute neoplastic nodule. Nevertheless sometimes metastases remain
really “orphan”. The latter defines a highly malignant syndrome known as cancer of unknown primary
(CUP) origin which displays fully undifferentiated phenotype. These tragic cases may be described as
not only of unknown origin with respect to organ site but also as of unknown pathogenesis. At the present
there are few molecular features that distinguish these cancers or provide plausible explanations
for their occurrence. Representing a still unsolved clinical problem lacking of effective therapeutical
regimens, CUPs describe a specific entity that occurs with an incidence that could not be ignored (3-5%
of all human cancers).
Key words: metastases, unknown origin, molecular profile.
Giulia Stella
Ernesto Pozzi
Clinica di Malattie
dell’Apparato
Respiratorio
dell’Università,
IRCCS Fondazione
Policlinico
San Matteo, Pavia
Medicina Toracica • 1-2/2010 27

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
Figura 1 multipli
noduli neoplastici
polmonari bilaterali
documentati alla
X-grafia standard e
alla tC del torace.
Figura 2
CUp: approccio
multidisciplinare
nella definizione
della possibile
sede primaria
A) Imaging e reperti
anatomopatologici,
B) algoritmo
immunoistochimico.
28 Medicina Toracica • 1-2/2010
come lesioni caratterizzate dalla medesima
istologia ma che insorgono a distanza
temporale (

Tumori umani a primitività sconosciuta AggiornAmenti di FisiopAtologiA
8%
1%
1%
27%
4%
parallelo silenzio - dormancy - della sede
primaria (8).
In alcuni casi l’integrazione dell’immunofenotipo
e dei dati radio-metabolici consente
di postulare almeno una sede di
origine primaria putativa (Fiugra 2). Nei
casi (20%) in cui è possibile identificare,
almeno in sede autoptica (Figura 3), la
lesione primaria questa è rappresentata
da un piccolo nodulo frequentemente localizzato
nei polmoni (27%) e nel tratto
bilio-pancreatico (24%). In questi soggetti
tuttavia la disseminazione metastatica è
randomica e del tutto non correlabile alla
sede di origine del tumore. Gli organi più
colpiti sono i polmoni (46%) le stazioni linfonodali
mediastiniche (35%), l’osso (17%),
l’encefalo (16%) (7).
Dal punto di vista istologico i CUPs vengono
suddivisi in quattro tipi prevalenti
(Tabella 1):
1) adenocarcinomi ben differenziati;
2) adenocarcinomi scarsamente differenziati
o indifferenziati;
3) carcinomi squamosi;
4) neoplasie indifferenziate.
Tabella 1 Caratteristiche clinico-patologiche dei principali istotipi CUps. modificato da pentheroudakis g et al. (7).
Adenocarcinomi
differenziati
Adenocarcinomi
scarsamente
differenziati
Carcinomi
epidermoidali
neoplasie a
cellule della linea
geminale
5%
5%
Età media
alla diagnosi
(anni)
Organi coinvolti Caratteristiche
cliniche specifiche
58 polmone, fegato,
osso
linfonodi
ascellari
6%
20%
6%
prevalente nelle
donne, prognosi
migliore
peritoneo prevalente
nelle donne,
andamento clinico
simile a quello del
carcinoma ovarico
37 linfonodi
mediastinici e
polmone
tipo più frequente
nell’adulto, prognosi
scadente
terapia locoregionale
curativa
Chemioterapia basata
sul platino
tumori a rapida
crescita, generalmente
responsibi alla terapia
60 linfonodi cervicali rapporto maschi
femmine 6:1
15 midollo osseo,
osso, polmone
17%
Forma predominante
nel bambino e giovane
adulto
Polmoni
Pancreas
Tratto epato-biliare
Rene
Tratto gastro-enterico
Genitali
Stomaco
Vescica/vie urinarie
Mammella
Altro
Non determinabile
Trattamento
terapeutico
Chemioterapia
palliativa
60
12
Chemioterapia
basata sul platino
Figura 3
proporzione relativa
delle sedi della
lesione primaria
identificate in sede
autoptica. modificato
da pentheroudakis g
et al. (7).
Sopravvivenza
a 5 anni (%)
Medicina Toracica • 1-2/2010 29
4
13-16
terapia
30
locoregionale
curativa o
chemioterapia
basata sul platino
Chemioterapia 17

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
30 Medicina Toracica • 1-2/2010
Circa la metà dei pazienti sono portatori
di adenocarcinomi; il 30% presenta adenocarcinomi
indifferenziati; il 15% carcinomi
epidermoidali mentre il rimanente 10% dei
pazienti è portatore di tumori totalmente
indifferenziati.
Tramite le attuali analisi di immunoistochimica
quest’ultima parte di casi può
essere infine definita come carcinomi neuroendocrini,
linfomi, tumori delle cellule
germinali, melanomi, sarcomi.
Più del 50% dei casi di CUP presenta non
solo una disseminazione metastatica precoce
ma anche un pattern multimetastatico
con coinvolgimento di almeno 3 organi
distinti. In questi casi l’istotipo più frequente
è l’adenocarcinoma scarsamente
differenziato. Nella maggior parte di casi
sono coinvolti polmoni e fegato, raggiunti
prevalentemente per via ematogena. La
sopravvivenza di questo subset di pazienti
non è superiore ai 6-9 mesi. Nella restante
parte dei pazienti è, invece, documentabile
una singola lesione. La localizzazione toracica
in corso di CUP distingue tre fenotipi
essenziali:
1) presenza di una o più lesioni nodulari
parenchimali. In quest’ultimo caso si
tratta di adenocarcinomi bilaterali. La
prognosi di questi pazienti è generalmente
infausta. Nei giovani maschi è
possibile anche la localizzazione ectopica
di cellule cancerose a partenza da
linea germinale;
2) versamento pleurico maligno isolato.
Il versamento pleurico non è frequente
nei CUPs interessando circa il 7%
dei casi. L’adenocarcinoma è l’istotipo
più comune. In particolare la presentazione
di una singola lesione toracica è
documentata o dalla insorgenza di un
nodulo parenchimale;
3) interessamento linfonodale mediastinico,
frequente nei maschi giovani (

Tumori umani a primitività sconosciuta AggiornAmenti di FisiopAtologiA
Il ruolo dell’analisi
immunoistochimica
Come sottolineato in precedenza lo studio
dell’immunofenotipo può talvolta essere
di aiuto nella identificazione di una primitività
putativa delle lesioni metastatiche.
Molti tipi istologici e componenti cellulari
possono essere identificati tramite l’utilizzo
di anticorpi specifici. In particolare
l’utilizzo di anticorpi diretti contro vari tipi
di polipeptidi citocheratine (CK) consente
di distinguere cellule epiteliali normali e
cancerose. Tra questo i più studiati in diversi
tumori solidi sono CK7, la cui espressione
è frequente nelle neoplasie del tratto
respiratorio e nei tumori ginecologici e
CK20 presente negli adenocarcinomi del
tratto gastro-enterico.
In caso di diagnosi istologica di CUP (Figura
4) viene suggerito (9) l’allestimento
di tissue microarrays e lo screening con
l’utilizzo di un pannello di 10 anticorpi
diretti a determinare l’espressione di: recettore
per gli estrogenei (ER), l’antigene
carcinoembrionario (CEA), l’anticorpo
CD10, le citocheratine 7 (CK7) e 20(CK20)
l’octamero4 (OCT3/4), il fattore di trascrizione
della tiroide 1 (TTF1), il marcatore
delle cellule di carcinoma renale (RCC), la
calcitonina, l’antigene prostatico specifico
(PSA) e la mucina 16 (ca 125).
Si tratta tuttavia di un pannello di marcatori
in molti casi poco specifici e selettivi
(10): ad esempio il CEA è presente in diversi
adenocarcinomi così come il CD10
è espresso non solo nel carcinoma renale
ma anche in altre neoplasie di origine epiteliale,
mesenchimale nei linfomi. Ulteriori
e più specifici marcatori la cui valutazione
viene raccomandata sono: il fattore di trascrizione
caudal-type homeobox 2 che differenzia
gli adenocarcinomi di origine dal
tratto gastroenterico e quelli di altre sedi
ma con differenziazione a partenza intestinale,
il tumore di Wilms 1 utile nella diagnosi
differenziale tra adenocarcinoma e
mesotelioma e relativamente specifico per
le neoplasie ginecologiche; la calretinina
espressa nel mesotelioma e nel carcinoma
surrenalico ma non nell’adenocarcinoma
che spesso è in diagnosi differenziale con
il mesotelioma.
Classificazione basata sul profilo
di espressione genica
I progressi nell’ambito della farmacogenomica
delle neoplasie solide hanno consentito
di definire regimi terapeutici basati
sulla identificazione di specifici targets
terapeutici che hanno portato all’utilizzo
clinico di farmaci mirati quali gefitinb ed
erlotinib nel carcinoma broncogeno nona-piccole
cellule; trastuzumab nel carcinoma
della mammella; sorafenib e sunitinib
nel carcinoma renale. L’identificazione
della sede di origine della neoplasia è
pertanto, fondamentale per la definizione
del programma terapeutico ottimale. I
CUPs rappresentano sotto questo profilo
un gruppo di patologie enigmatiche delle
quali non solo è sconosciuta l’origine, ma
rimangono - ad oggi - ignoti anche i meccanismi
patogenetici. Molti studi sono pertanto
in corso con l’obiettivo di definire
il profilo molecolare che sottende l’insorgenza
di questa sindrome con lo scopo da
un lato di poter definirne l’origine istologica
e dall’altro di poter identificare specifici
targets terapeutici.
I cloni metastatici lasciano la massa primaria
per raggiunge l’organo a distanza
tramite:
1) una cavità: ad esempio dal polmone al
cavo pleurico, dal colon al peritoneo;
2) i vasi linfatici;
3) la circolazione sanguigna. Affinché la
cellula neoplastica acquisisca capacità
invasive è richiesta l’attivazione di programmi
genetici che ne inducono la migrazione
e la successiva organizzazione
in strutture complesse.
Questi processi risultano dalla integrazione
di diverse attività biologiche che comprendono
proliferazione, dissociazione
(scattering), migrazione, invasione cellulare.
Attraverso un meccanismo noto come
transizione epitelio-mesenchimale (E.M.T.
epithelial-mesenchymal transition) le
cellule neoplastiche acquisiscono un fenotipo
metastatico e raggiungono sedi distanti
di proliferazione attraverso la via
ematica e/o linfatica. Dopo aver superato
l’endotelio le cellule si arrestano nell’organo
secondario e il processo di transizione
epitelio-mesenchimale viene riconvertito
Medicina Toracica • 1-2/2010 31

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
32 Medicina Toracica • 1-2/2010
a transizione mesenchimo-epiteliale (mesenchymal-epithelial
transition M.E.T.);
inoltre, poiché il nuovo microambiente è
diverso da quello in cui si è sviluppato il tumore
primario, le cellule possono sopravvivere
o morire: in caso di sopravvivenza
se il tasso di proliferazione è bilanciato da
quello della apoptosi, le micro metastasi
rimangono clinicamente silenti (dormant
micrometastases), se, invece, prevale la
proliferazione cellulare si sviluppano macrometastasi
che, generalmente, sono refrattarie
ai trattamenti e sono responsabili,
in ultimo, della morte del paziente.
Molte citochine e fattori di crescita possono
indurre nelle cellule proliferazione,
differenziazione, chemotassi, migrazione
e protezione dalla apoptosi: tra questi
epidermal growth factor (EGF), insuline
growth factor-1 (IGF-1), fibroblast growth
factor (FGF), etc. Sono però i fattori noti
come Scatter Factors (principalmente Hepatocyte
Growth Factor-HGF e Macrophage-stimulating
Protein-MSP) e i loro recettori
(i recettori tirosin-chinasici codificati
di geni MET e RON) a giocare un ruolo
molto importante nel mediare il programma
di Crescita Invasiva in cellule epiteliali
normali e neoplastiche; molti dati stanno,
inoltre, definendo un ruolo nella attivazione
di questo programma di un’altra classe
di molecole: le semaforine (con funzione
di ligandi) e le plexine (che agiscono come
recettori) che presentano struttura affine
a quella dei recettori MET e RON (11).
Se tradizionalmente la classificazione dei
tumori solidi si è basata su criteri clinici ed
istopatologici, è attualmente imprescindibile
la definizione del profilo di attivazione
molecolare di ciascuna neoplasia. Questo
approccio è particolarmente rilevante in
caso di diagnosi di carcinoma metastatico
a primitività sconosciuta. Gli approcci
di genomica e post-genomica consentono
peraltro una analisi di espressione genica
adeguata per l’identificazione e la selezione
di un pannello di marcatori che possa
essere utilizzato come classificatore anche
in ambito diagnostico clinico. Molti
studi hanno dimostrato che l’analisi di
espressione genica basata sulla tecnologia
dei microarrays garantisce una accurata
classificazione delle neoplasie. In particolare
le analisi risultano attendibili nella
predizione della sede di origine se attuate
in parallelo su campioni della massa primaria
e delle metastasi, dimostrando pertanto,
che l’espressione genica è robusta
anche in contesti istologici eterogenei. È
stato inoltre dimostrato che la classificazione
basata sull’espressione genica è solo
modestamente influenzata dalla perdita di
differenziazione cellulare che occorre nel
corso dei passaggi di transizione epiteliomesenchiamle.
Inoltre l’analisi di espressione
genica tramite microarrays non necessita
di campioni tumorali di grandi dimensioni.
Infine molti microarrays sono in
grado di testare l’RNA estratto da campioni
inclusi in paraffina ed archiviati nei 10
anni precedenti consentendo in tal modo
una analisi retrospettiva dei campioni più
vecchi.
Queste osservazioni rendono questo tipo
di analisi particolarmente utile nello studio
di tumori scarsamente differenziati o
di tumori a primitività sconosciuta. Tuttavia
è importante ricordare che le analisi
di clustering necessitano di un adeguato
supporto statistico e che, di conseguenza,
richiedono per la validazione l’analisi
di un numero molto elevato di campioni.
Un altro limite tecnico è la scarsa capacità
nella rilevazione di espressione di geni
ridondanti che deve essere tenuto in considerazione
nella interpretazione delle correlazioni
geniche (12).
Per quanto riguarda i CUPs diversi studi di
espressione genica su DNA e di real-time
PCR con microarrays (9, 13) sono in corso
allo scopo da un lato di identificarne e/o
predirne l’organo di partenza e dall’altro di
poter identificare i meccanismi patogenetici
molecolari eventualmente ‘targettabili’
con farmaci specifici.
Un assay molecolare (CUP assay) è stato
sviluppato (Veridex, La Jolla, CA) per la
identificazione di 10 tipi di tessuto diversi
tramite analisi quantitativa in RT-PCR: tale
test è in grado di identificare tumori provenienti
da 6 organi (polmone, mammella,
colon, ovaio, pancreas e prostata). L’accuratezza
di questo assay è stata testata su
una casistica sufficientemente ampia (260

Tumori umani a primitività sconosciuta AggiornAmenti di FisiopAtologiA
campioni inclusi in paraffina ottenuti da
pazienti affetti da carcinomi metastatici
a primitività occulta): il test ha correttamente
identificato la sede di origine della
lesione primaria in 204 (78%) dei casi
come è stato poi possibile dimostrare in
sede di autopsia.
Solo nel 2010 è stato immesso sul mercato
un test di analisi di espressione biomolecolare
specificatamente mirato alla identificazione
dell’organo o tessuto di origine
della lesione in analisi (Pathworks Tissue
of Origin Test-Pathwork Diagnostics, Sunnyvale,
CA); tale test è attuabile anche su
campioni già inclusi in paraffina, analizza
l’espressione di oltre 2000 geni, identifica
15 tipi di tessuti diversi ed è potenzialmente
in grado di ‘coprire’ il 90% dei tumori
solidi aumentando sensibilmente la possibilità
di identificare il tumore primario.
CUPs: perché resta l’enigma
Nonostante gli sforzi della ricerca scientifica
e tecnologica, l’origine dei CUP resta
ancora non definita, ed al proposito si
considerano ancora valide due ipotesi. La
prima prevede che i CUPs rappresentino
una singola entità biologica, dotata di uno
specifico profilo di espressione molecolare
e biochimica, peraltro ancora da determinare,
responsabili in ogni caso della persistenza
della malattia metastatica e della
latenza/dormancy della lesione primaria.
La seconda suggerisce invece che i CUP
rappresentino un gruppo di tumori eterogenei,
ciascuno originato da una sede
precisa che non è però dimostrabile dalle
indagini morfologiche/di imaging/biomo-
RIASSUNTO
lecolari ad oggi disponibili. È verosimile
che la genesi dei CUP si attesti a metà
tra queste due ipotesi, perché da quanto
descritto in precedenza appare verosimile
che per una parte di tumori definiti a
primitività occulta sia - o sarà - possibile
identificare l’organo di partenza (e quindi
poter impostare un trattamento adeguato).
L’immunoistochimica e il profiling
molecolare consentono di identificare un
subset di CUP che può essere ricondotto
alle neoplasie a primitività nota. È stato
inoltre dimostrato che i pazienti nei quali
l’immunofenotipo consente di postulare
una primitività hanno un outcome clinico
concorde con quello dei pazienti affetti da
tumori a sicura partenza da quella stessa
sede (14).
Tuttavia è altrettanto evidente che una
minoranza di casi risulta realmente a primitività
sconosciuta, presentando un fenotipo
altamente indifferenziato sia a livello
morfologico che molecolare. I pazienti
affetti da questo tipo di patologia risultano,
nell’ambito dei portatori di neoplasie
a primitività sconosciuta, i più giovani
e i più refrattari alle terapie. L’assenza
di specifici marcatori e la condizione di
‘non-differenziazione’ accomuna le cellule
tumorali dei CUPs alle cellule definite
staminali del cancro che per definizione
sono cellule indifferenziate, caratterizzate
da immortalità replicativa e dalla capacità
di autorinnovamento. Resta una ipotesi
affascinante e non ancora approfondita,
ma che è coerente con i dati clinici, morfologici
e biomolecolari di questo subset di
tumori umani.
La disseminazione neoplastica è, in genere, considerata un evento tardivo che deriva dall’accumulo di
molteplici lesioni genetiche che conferiscono alle cellule maligne proprietà invasive. Tuttavia in alcuni
casi la disseminazione metastatica può iniziare in stadi precoci della malattia, tanto che il fenotipo metastatico
si rende clinicamente manifesto prima dei sintomi dovuti alla crescita della lesione primaria. In
questi casi l’integrazione dei dati immunoistochimici e radio metabolici può essere di aiuto nella identificazione
della sede della massa primaria che, molto spesso, solo in sede di autopsia viene identificata come
piccolo nodulo a livello polmonare o pancreatico. Frequentemente tuttavia non si raggiunge una diagnosi
di origine primaria e le metastasi rimangono ‘orfane’. Di questi casi non solo l’origine, ma anche la patogenesi
è sconosciuta. Questo problema si riflette sulla assenza di schemi di terapia realmente efficaci in
questa sindrome maligna che pur rappresenta circa il 3-5% di tutte le diagnosi di tumore umano.
Parole chiave: metastasi, origine sconosciuta, profilo molecolare.
Medicina Toracica • 1-2/2010 33

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
34 Medicina Toracica • 1-2/2010
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Il cosiddetto Ippocratismo Digitale (Digital
Clubbing) o Dita a bacchetta di tamburo
(Drumstick Fingers) o Unghie a
vetrino d’orologio (Watch-glass nails) è un
segno semeiologico: consiste in un’espansione
selettiva a lente convessa delle falangi
distali delle dita delle mani e dei piedi
soprattutto sulla loro superficie dorsale
con deformazione della normale morfologia
degli annessi ungueali. Può trattarsi
di un Ippocratismo ereditario o acquisito
e associato a patologie respiratorie croniche,
cardiopatie gravi cianogene (ad esempio
la Sindrome di Eisenmenger), cirrosi.
Nonostante ciò in un 60% dei soggetti che
lo manifestano non si riscontrano patologie
specifiche in atto (Ippocratismo idiopatico)
e la diagnosi viene fatta solo dopo
anni dalla comparsa del segno (1).
La reale frequenza del fenomeno nella popolazione
non è realmente nota (Figura 1).
L’Ippocratismo digitale è caratterizzato da
una serie di alterazioni morfo-strutturali
delle dita che si possono manifestare con
tempistiche e in modi diversi forse dipendenti
dalla rapidità con la quale si forma:
- il letto ungueale diviene più soffice e
spugnoso (l’unghia “ballotta” alla digito
pressione);
- viene perso il naturale angolo 180°;
Digital clubbing
AggiornAmenti di FisiopAtologiA
ippocratismo digitale
ABSTRACT
Figura 1 tipico aspetto di ippocratismo
digitale.
- il rapporto fra il diametro antero-posteriore
del dito preso a livello del letto
dell’unghia e il diametro antero-posteriore
preso all’articolazione interfalangea
distale è >1 (Figura 2);
- aumento della convessità dell’unghia
(unghia a “becco”);
- aumento del diametro distale delle dita
(a “bacchetta di tamburo” per l’appunto);
- la cute e le unghie si fanno più translucide
e compaiono delle striature sulle unghie;
- possibili sono anche delle ectasie capillari
del letto ungueale indagabili alla capillaroscopia.
Despite Digital clubbing is a clinical sign that physicians know and are able to recognise from more
of two thousand years, the mechanisms that cause it have never been properly established. There are
many hypotheses (hypoxia, neuro-vascular mechanisms, prostaglandins, growth factor or altered activation
of macrophages) but none of these have been put forward to try and explain why clubbing occurs
both in healthy person and in patients with so different diseases.
Key words: digital clubbing, lung diseases, growth factors, prostaglandins, macrophages.
Francesca Cemmi
Clinica di Malattie
dell’Apparato
Respiratorio
dell’Università,
Fondazione IRCCS
Policlinico
San Matteo, Pavia
Medicina Toracica • 1-2/2010 35

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
36 Medicina Toracica • 1-2/2010
Figura 2 indice digitale (tratto da manuale
merck online - http://www.msd-italia.it).
Nei casi più evidenti è sufficiente un buon
esame obiettivo per notarlo altrimenti si
può utilizzare il Segno di Schamroth: si
pongono a contatto le superfici dorsali
delle unghie degli indici e nei pazienti in
cui il segno è positivo non appare la finestrella
a forma di diamante che invece si
vede nei pazienti normali a livello del solco
ungueale (2) (Figura 3).
L’Ippocratismo digitale è spesso asintomatico,
raramente può essere presente dolore
articolare.
È dovuto ad aumentata produzione di tessuto
connettivale ipertrofico e angiogenesi
a livello del letto ungueale (3).
Nonostante sia noto da tempo (si dice che
il primo medico a farne una descrizione fu
proprio Ippocrate nel V secolo a.C., da qui
il nome) ancora rimangono sconosciuti i
meccanismi fisio-patologici che ne sono
alla base.
Sicuramente ne rende difficile lo studio il
gran numero di patologie più o meno eterogenee
che lo provocano e il fatto che
non tutti i pazienti che hanno una stessa
patologia poi lo sviluppano.
Figura 3 segno di schamroth (tratto da
digital Clubbing: a sign of underlying disease -
Karnath, Hospital physicial 2003).
ELENCO DELLE
PATOLOGIE CHE
POSSONO MANIFESTARE
IPPOCRATISMO DIGITALE
• Patologie polmonari:
- tumore del polmone, nel 35% dei casi
(raro nei microcitomi) (4).
- interstiziopatie polmonari
- tubercolosi
- polmoniti lipoidee
- enfisema
- fibrosi cistica
- ascesso polmonare
- bronchiectasie
- sarcoidosi
- mesotelioma
- fistola artero-venosa.
• Malattie cardiache:
- qualsiasi patologia che in cronico dà
ipossia
- malattie congenite cianogene
- endocardite batterica subacuta
- mixoma atriale.
• Patologie gastrointestinali ed epatobiliari:
- malassorbimento
- morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa
- cirrosi (soprattutto la cirrosi biliare
primitiva)
- sindrome epato-polmonare
- abuso di lassativi
- poliposi
- carcinoma esofageo.
• Altre:
- ipertiroidismo (acropatia tiroidea)
- ippocratismo digitale familiare e
“pseudoclubbing”
- anomalie della vascolarizzazione delle
braccia (aneurisma arteria ascellare);
possono dare casi di ippocratismo
- timoma
- talassemia.
Alcune delle teorie che tentano di spiegare
l’Ippocratismo digitale sporadico sono:
- La vasodilatazione
- Meccanismi neuro-circolatori
- Ipossia (5)
- La produzione da parte del polmone di
fattori di crescita, come il fattore di crescita
derivato dalle piastrine (PDGF) o il
fattore di crescita epatocitario (HGF).

Ippocratismo digitale AggiornAmenti di FisiopAtologiA
Da ricerche eseguite studiando la letteratura
di casi clinici descritti in diverse reviews
in cui l’Ippocratismo digitale veniva
descritto come segno clinico presentato
dal paziente, ci si è resi conto che esso è
spesso associato a patologie che effettivamente
hanno in comune un aumento
dell’attivazione piastrinica e delle cellule
endoteliali.
Emergerebbe infatti l’evidenza che in
condizioni di ipossia dovute a presenza
di shunts artero-venosi extra-polmonari,
frammenti di megacariociti non vengano
filtrati dal piccolo circolo ma abbiano libero
accesso alla circolazione sistemica
andando a creare uno stimolo che attiva
la produzione di fattori di crescita con il
successivo formarsi del fenomeno di Digital
clubbing.
Nel caso del tumore del polmone sembrerebbe
essere la cellula tumorale stessa ad
immetere nel circolo ematico tali fattori di
crescita.
Anche il fattore di crescita dell’endotelio
vascolare (VEGF) sembra giocare un ruolo
importante nello sviluppo dell’Ippocratismo
digitale: è un fattore derivante dalle
piastrine e prodotto dopo stimolo ipossico
o secreto dalle cellule tumorali bronchiali
portandole a un continua spinta auto-rigenerativa
(risulta quindi promotore della
crescita cellulare non controllata). Altra
sua azione è quella di portare un forte impulso
verso l’iperplasia vascolare, l’edema
e la proliferazione di fibroblasti e osteoblasti
(tipici reperti istologici di Digital
clubbing).
Da qui si potrebbe concludere che l’anormale
espressione di VEGF possa essere
una delle cause dell’insorgenza delle dita
a bacchetta di tamburo (6).
Altra ipotesi è un possibile disordine
nel metabolismo della prostaglandina
E2 (PGE2), lo stesso che è alla base
dell’Osteo-artropatia Ipertrofica Primaria
(HPO) - patologia su base genetica caratterizzata
da Ippocratismo digitale, per lo
più asintomatico ma che può associarsi a
dolore articolare, dovuta ad un processo
di ipertrofia osteo-articolare con periostosi
delle ossa senza una patologia cardiopolmonare
di base e che colpisce non solo
le falangi distali delle mani e dei piedi ma
anche la porzione distale delle diafisi delle
ossa lunghe degli arti portando a modificazioni
simil-artritiche a livello di spalle,
polsi, gomiti, ginocchia e caviglie.
Da studi recenti si è visto che alla base di
questa patologia genetica c’è una mutazione
del gene sul braccio lungo del cromosoma
4 (4q33-q34) che codifica normalmente
per l’enzima 15-idrossi-prostaglandina deidrogenasi
(15-HPGD), prodotto a livello
polmonare, la cui azione è quella di degradare
la PGE2 regolandone i livelli sierici.
La PGE2 viene prodotta dal nostro organismo
in risposta a stimoli infiammatori
e tra le sue funzioni c’è la stimolazione di
osteoblasti e osteoclasti (7) e un’azione
vasodilatatoria periferica (8); soggetti che
presentano la mutazione del gene che codifica
per l’enzima degradativo 15-HPDG
hanno valori di PGE2 dieci volte superiori
ai soggetti normali.
Si è quindi ipotizzato che, se per i pazienti
affetti da HPO il meccanismo si innesca
a causa della perdita della funzionalità
dell’enzima dovuta alla mutazione del suo
gene, per i soggetti con Ippocratismo “secondario”
la patologia di base porta ad una
riduzione dell’attività enzimatica risultando
sempre in un aumento della PGE2 a
livello sistemico. È il caso del carcinoma
polmonare le cui cellule perdono l’attività
enzimatica (9) o le patologie cardiogene in
cui ci sono shunts che by-passano la circolazione
polmonare e che non permettono
quindi il corretto degrado delle PGE2 (10).
Un’ulteriore ipotesi è l’attivazione costante,
nelle patologie polmonari in cui
l’Ippocratismo digitale si manifesta, dei
macrofagi con conseguente continua produzione
di fattori di riparazione tissutale
(fattori di crescita, citochine fibrogenetiche,
fattori angiogenetici, collagenasi rimodellanti
(11) Nonostante ciò non tutti
i soggetti affetti dalla medesima patologia
mostrano come segno clinico l’Ippocratismo
digitale. Questo potrebbe trovare una
spiegazione nel fatto che la risposta ad
uno stimolo lesivo è diversa da soggetto
a soggetto e quindi lo sarà anche l’attivazione
macrofagica, la cui entità sembra
essere strettamente associata al grado di
Medicina Toracica • 1-2/2010 37

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
38 Medicina Toracica • 1-2/2010
severità con cui ha inizio l’irritazione. Una
delle evidenze che permettono di validare
questa ipotesi è il fatto che in tutte le patologie
granulomatose, in cui quindi c’è una
forte componente di macrofagi attivati, i
soggetti sviluppano Digital clubbing. Inoltre
questa teoria potrebbe spiegare la presenza
di Ippocratismo digitale in patologie
non polmonari come la cirrosi epatica o le
patologie intestinali infiammatorie in cui
abbiamo sempre il riscontro di una forte
componente macrofagica attivata (12).
RIASSUNTO
CONCLUSIONI
Come diceva il medico inglese Samuel
West nel 1897: “L’Ippocratismo digitale è
uno di quei fenomeni con cui noi tutti abbiamo
una tale familiarità da pensare di
saperne più di quello che in realtà si sa”
(13). Purtroppo, attualmente, nessuna delle
ipotesi eziopatogenetiche avanzate è risultata
essere completamente esplicativa
nello svelare il meccanismo alla base di un
fenomeno così diffuso ed eterogeneo.
Nonostante l’Ippocratismo digitale sia un segno clinico che i medici conoscono e sanno caratterizzare
semeiologicamente da più di duemila anni, ne rimane preclusa la conoscenza delle sue basi ezio-patogenetiche.
Tra tutte le ipotesi fatte (da quelle che chiamano in causa il fenomeno dell’ipossia, i meccanismi
neuro-vascolari, le prostaglandine, i fattori di crescita o l’alterata attivazione macrofagica) nessuna ancora
è riuscita a giustifi care l’insorgenza di questa alterazione morfo-strutturale che si può riscontrare sia in
soggetti sani sia in pazienti affetti da patologie anche eterogenee tra loro.
Parole chiave: ippocratismo digitale, patologie polmonari, fattori di crescita, prostaglandine, macrofagi.
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EPIDEMIOLOGIA
Molte sono le sostanze che oltre al tabacco
vengono inalate con fine voluttuario: la
marijuana, il crack, i nitrati di amile e butile,
l’eroina e la metamfetamina. Tra queste
la marijuana e il crack sono rispettivamente
la seconda e terza sostanza di più comune
uso inalatorio dopo il tabacco.
In Europa la prevalenza di abuso di cocaina
appare molto frastagliata ma la tendenza
generale sembrerebbe in aumento tanto
che il suo consumo viene stimato essere
maggiore di quello dell’ecstacy e dell’amfetamina.
In Italia, uno dei 5 paesi in cima
alle statistiche, la percentuale di popolazione
compresa tra i 15 e i 64 anni che riferisce
di aver provato la cocaina almeno
una volta nella vita è il 4,6% (in confronto
ad una media europea che va dallo 0,5% al
6%) cioè circa 1.285.000 persone. Il consumo
sembra maggiore tra i soggetti di sesso
maschile e, se si calcola la prevalenza di
“esperienza una tantum” tra maschi di età
compresa tra i 15 e i 34 anni, questa sale
fino ad un 13%.
Negli ultimi anni si è assistito all’incremento
dell’abuso di questa sostanza nel nostro
paese sia da parte delle donne, per le quali
è raddoppiato, sia da parte delle fasce
più giovani della popolazione, quelle tra i
Cocaine and lung
AggiornAmenti di FisiopAtologiA
Cocaina e polmone
ABSTRACT
14 e i 24 anni. Anche i casi di decesso per
abuso sono aumentati: dopo aver subito
una netta riduzione dal 1996, si è tornati
ad assistere ad un incremento dal 2004 in
poi e la cocaina, nei casi in cui la sostanza
veniva indicata sui certificati di morte, si è
dimostrata la seconda causa dopo l’eroina
(1, 2).
Conseguente all’aumentato abuso di sostanze
stupefacenti inalanti nell’arco degli
ultimi anni è l’incremento delle potenziali
complicanze mediche e polmonari che derivano
da ciò.
Esempio per tutte è l’uso regolare di marijuana
che si è dimostrato essere la causa
di severi danni alle vie aeree, alterazioni
nella struttura e nella funzionalità dei macrofagi
alveolari e potenzialmente predisponente
alle infezioni e all’insorgenza di
neoplasie polmonari.
Ma, nonostante in letteratura esistano
meno studi a riguardo, si è potuto vedere
come anche l’uso abitudinario di crack
(la formulazione della cocaina disponibile
per via inalatoria) è spesso correlato all’insorgenza
di varie complicanze polmonari
incluse esacerbazioni asmatiche e il così
detto “polmone da crack”, sindrome comprendente
diverse lesioni polmonari insorte
acutamente associate ad un largo spettro
di alterazioni istopatologiche.
In the last years smoked cocaine (crack cocaine) is increased particularly among the younger age
bracket. Consequently it’s noticed the increase of potential cardio-polmonary complications correlated
with it: infarct, cardiogenic and non-cardiogenic lung edema, asthma exacerbations, lung haemorrages.
In spite of the gravity of this phenomenon, there are few study that try to understand the pathogenetic
mechanisms between smoked crack and these pathologies. In our work we want to summarize the
present knowledges about this phenomenon.
Key words: cocaine, crack, lung, complications.
Francesca Cemmi
Clinica di Malattie
dell’Apparato
Respiratorio
dell’Università,
Fondazione IRCCS
Policlinico
San Matteo, Pavia
Medicina Toracica • 1-2/2010 39

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
40 Medicina Toracica • 1-2/2010
COCAINA
La cocaina (o benzoilmetilecgonina,
C17H21NO4) è un alcaloide naturale che
si estrae dopo un complesso processo chimico
dalle foglie di una pianta, la Erythroxylum
coca, appartenente alla famiglia
delle eritroxilacee, arbusto che cresce
spontaneamente in Sud America. Le foglie
della pianta, una volta essiccate, contengono
circa lo 0,8% di cocaina pura rispetto
al loro peso con un range che varia tra 0,3-
1,5% (3).
Partendo dalle foglie, la prima fase di lavorazione
consiste nell’estrazione della
cosiddetta “pasta di coca”, ovvero “cocaina
grezza”, costituita da una miscela di alcaloidi
con un contenuto in cocaina pari a
circa i due terzi del totale. Tale pasta viene
prodotta trattando le foglie secche con
acido solforico diluito e facendo precipitare
dalla soluzione risultante gli alcaloidi
in forma di basi attraverso l’uso di sodio
carbonato. Tale formulazione viene così
commerciata per essere successivamente
lavorata.
Se ne possono ottenere quindi forme diverse:
- Dalla purificazione della cocaina grezza
sciolta in alcool e successivamente neutralizzata
con acido solforico deriva il CLORI-
DRATO DI COCAINA, sostanza poco solubile
che precipita allo stato cristallino con
l’aggiunta di acido cloridrico e il riscaldamento
ad alte temperature. È la forma più
diffusa nel mercato clandestino, dal tipico
aspetto bianco, di sapore amaro (può essere
assunto per via orale), molto solubile
in alcool e poco in acqua fredda. Tali caratteristiche
la rendono dunque iniettabile
facilmente per via sottocutanea, intramuscolare
ed endovenosa mentre non può
essere fumata.
- Dalla cocaina cloridrato per riscaldamento
e aggiunta di una base (ammoniaca) o
un solvente (alcool) in soluzione acquosa
si ottiene il FREEBASE (chiamato anche
“rock”), simile al crack - e talora identificato
con esso - per forma chimica ma ottenuto
con tecniche diverse e responsabile
di manifestazioni differenti. Rappresenta
il derivato più puro rispetto alla pasta di
coca (non contenendo gli inquinanti derivanti
dalla trasformazione delle foglie) e
presenta un’elevata volatilità rispetto al
sale cloridrato: ciò consente alla cocaina
free-base di essere facilmente fumata
sia pura sia mescolata a tabacco o a mariyuana.
La sua assunzione tramite fumo
garantisce effetti rapidi ed intensi, quindi
più tossici rispetto a quelli indotti dalla
cocaina cloridrato. Il free-base raggiunge
infatti l’encefalo (attraverso il passaggio
polmoni/sangue/barriera emato-encefalica)
in meno di 10 secondi contro i 20-40
della cocaina cloridrato assunta per via
endovenosa e la sua potenza è valutata in
misura pari a 5/6 volte tanto. Nonostante
la vita media della cocaina vada dai 60 ai
90 minuti - a seconda dei livelli plasmatici
di colinesterasi - gli effetti euforizzanti decadono
più rapidamente (nel giro di dieci
minuti circa); esso pertanto viene assunto
con maggiore frequenza ed a intervalli
più brevi, con maggior pericolo di arrivare
all’overdose e, conseguentemente, maggiori
rischi di intossicazione acuta locale
(4, 5).
- Il CRACK deriva invece dal riscaldamento
del cloridrato di cocaina con soluzione
acquosa di bicarbonato di sodio o di ammoniaca
e per successiva separazione con
un solvente (etere) e liofilizzazione finale.
Si ottiene un composto intermedio, liposolubile
e termoresistente, che si presenta
sottoforma di granelli che si sciolgono se
bagnati e si tramutano in fumo se riscaldati,
producendo un tipico suono, come
di qualcosa che si rompe: da qui la parola
onomatopeica “crack”. L’effetto del fumo
di crack è ancora più rapido di quello della
formulazione freebase (quasi istantaneo
all’assunzione) ed è per questo che risulta
il composto di maggior utilizzo sia come
“sniffato” sia come fumo (6).
La cocaina grezza, per essere poi venduta
al pubblico in una di queste tre forme, viene
unita chimicamente a diverse sostanze
che ne riducono la purezza e sommano i
loro effetti tossici a quelli della cocaina
stessa. Ne sono un esempio gli anestetici
locali come la lidocaina, gli stimolanti
come l’efedrina, le tossine come la stricnina
ed i composti inerti come il talco e

Cocaina e polmone AggiornAmenti di FisiopAtologiA
l’inositolo. A ciò aggiungasi che durante
la pirolisi si formano anche prodotti intermedi
altamente tossici come la metil-etilecgonina
(MEG) (7).
EFFETTI GENERALI
Si è visto come la cocaina abbia un effetto
anestesiologico locale dovuto probabilmente
al blocco nella conduzione dell’impulso
nervoso attraverso l’inibizione dei
canali del sodio sulla membrana delle cellule
nervose del SNP. Gli effetti a livello
sistemico invece avvengono innanzitutto
a livello del sistema nervoso centrale: la
cocaina altera infatti la trasmissione sinaptica
andando a bloccare il ri-uptake
pre-sinaptico di neurotrasmettitori come
la norepinefrina e la dopamina che si accumulano
a livello dei siti recettoriali postsinaptici,
con ciò producendo un potente
effetto simpatico-mimetico.
Questo porta a sviluppare sintomi e segni
come la tachicardia, l’ipertensione e la vasocostrizione,
che non colpiscono solo il
circolo sistemico e quindi organi come il
cuore, i reni o il fegato, ma anche il polmone,
l’agitazione psico-fisica, la midriasi,
l’ipertermia e la predisposizione all’insorgenza
di aritmie.
In aggiunta la cocaina tende ad indurre il
fenomeno della TACHIFILASSI: il soggetto,
col tempo, deve assumere dosi sempre
maggiori di droga per ottenere gli effetti
euforizzanti ricercati. E questo non fa altro
che aumentare ulteriormente il rischio
di insorgenza di successive complicanze.
COMPLICANZE
CARDIOCIRCOLATORIE
Le manifestazioni che possono insorgere
con l’abuso di cocaina molto dipendono
dalla dose e dalla frequenza di assunzione,
dalla presenza di eccipienti aggiunti nonché
dalla via di somministrazione (se orale,
nasale o intravenosa).
La somministrazione intravascolare di cocaina
porta per lo più a danni a carico del
sistema cardiovascolare: ischemia miocar-
dica e infarti (l’alterazione dei valori degli
enzimi cardiaci si riscontra nel 6% di cocainomani
ricoverati in Pronto Soccorso per
dolore toracico) (8), aritmie ventricolari,
scompenso cardiaco, dissezione aortica,
ateroma intramurale dell’aorta in soggetti
giovani e senza fattori di rischio per aterosclerosi,
cardiomiopatie dilatative. Sono
tutti eventi che possono insorgere in soggetti
tossicodipendenti e che effettivamente
si registrano nel 56% di persone che abusano
di cocaina (9-11).
Il meccanismo eziopatogenetico alla base
di queste manifestazioni cliniche non è
univoco: all’effetto vasocostrittore simpatico-mimetico
della cocaina sembra si aggiungano
alterazioni della struttura della
parete dei vasi con riscontro autoptico di
ipertrofia della tonaca media di arterie di
medio e piccolo calibro e presenza, anche
se non accertata in tutti i casi, di microemboli
(prodotti per lo più dagli eccipienti
con cui viene preparata la droga) che riducono
ulteriormente il letto vascolare e
che attivano un processo granulomatoso e
di infiammazione cronica locale da corpo
estraneo.
COMPLICANZE POLMONARI
La vasocostrizione non colpisce solo la
circolazione sistemica ma anche il piccolo
circolo (12), tanto che è frequente l’insorgenza,
in soggetti tossicodipendenti, di
ipertensione polmonare. Questo quadro
può, in acuto, mimare una trombo-embolia
polmonare, esprimendosi sul piano clinico
con la denuncia di un improvviso forte dolore
al petto accompagnato da ipossiemia;
in realtà il disturbo dell’ematosi si giustifica
con l’alterazione del rapporto ventiloperfusorio
creato dal consistente vasospasmo
polmonare come anche da possibili
fenomeni di microembolismo (13). A giustificare
il vasospasmo si ricorda che nel
BAL di queste persone è stato riscontrato
un valore molto elevato di endotelina-1,
peptide vasocostrittore prodotto dall’endotelio
e potenziale indicatore di danno
cellulare. Studi in vitro hanno del resto
confermato che cellule endoteliali poste
Medicina Toracica • 1-2/2010 41

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
42 Medicina Toracica • 1-2/2010
in coltura e sottoposte a stimolazione con
cocaina dismettono una notevole quantità
del suddetto mediatore (14).
L’assunzione di cocaina per via inalatoria
prevede peraltro che le strutture maggiormente
interessate dal danno risultino le
alte vie aeree e quindi il polmone.
La prima sede colpita è la mucosa nasale,
soprattutto se la sostanza viene “sniffata”.
Studi su topi sottoposti a fumo di crack
evidenziano un incremento di produzione
di muco con concomitante riduzione dello
spessore dell’epitelio nasale senza però
evidenziare alterazioni più consistenti,
come zone di necrosi o di infiltrazione infiammatoria.
Si tratta semplicemente di un
fenomeno di atrofia dovuto probabilmente
sia ad un effetto tossico diretto della cocaina
sia alla vasocostrizione dei vasi che
irrorano tali mucose (15).
I sintomi respiratori delle medie e basse
vie si manifestano soprattutto a causa
dell’esposizione ai prodotti di pirolisi del
crack, ai suoi vapori, ai contaminanti con
cui viene tagliata la cocaina e al combustibile
usato per scaldarla. Le dimensioni
delle particelle generatesi hanno dimensione
di circa 2.3 µm, sufficientemente
piccole quindi per raggiungere gli alveoli
polmonari e qui depositarsi (16). Nel BAL
di persone dedite alla cronica inalazione
di crack si è infatti riscontrato un gran
quantitativo di pigmento nerastro carbonioso
che si accumula sia nello spazio
extracellulare sia intracellulare, in particolare
nei macrofagi alveolari (17). Radiologicamente
si dimostrano infiltrati alveolari
cotonosi localizzati a livello di tutti
i campi polmonari con possibile presenza
di liquido pleurico nel quale, se drenato,
si possono ritrovare macrofagi ripieni di
materiale carbonioso (18, 19). Tali depositi,
che causano sicuramente infiammazione
delle strutture pleuro-polmonari, sono
dovuti al venir meno del meccanismo di
clearance esercitato proprio dai macrofagi
polmonari che da un lato vengono saturati
dalle impurità del fumo, e dall’altro
sembrano perdere la capacità di produrre
molecole intermedie reattive, come l’ossido
nitrico, necessarie per l’attività battericida
e antitumorale (20).
Nei tossicodipendenti si riscontra inoltre
una netta riduzione della DLCO (21-22),
probabilmente non legata solo al già menzionato
danno del letto vascolare ma anche
al danno del tessuto interstiziale polmonare
e della membrana alveolo capillare, con
lesioni che vanno da croniche emorragie,
all’edema ed alla fibrosi, in conseguenza
sia dell’inalazione della sostanza sia della
sua assunzione per via endovenosa.
La reale frequenza di complicanze polmonari
causate dal crack non è del tutto nota,
anche per la difficoltà di correlare l’abuso
della cocaina con i conseguenti quadri patologici
polmonari indotti; questi, tra l’altro,
in molti casi non esordiscono come
emergenze ma possono decorrere a lungo
asintomatici od assumere segni e sintomi
di comune riscontro (tosse produttiva con
muco nerastro, sibili, emottisi, dolore toracico,
dispnea) che indirizzano a malattie
differenti (Albertson et al. 1995; Haim et
al. 1995; Restrepo et al. 2007).
Esiste invece una correlazione piuttosto
chiara tra i sintomi ed i segni insorti acutamente
(ore o minuti) dopo assunzione di
crack, quali:
- La tosse produttiva con catarro nerastro
carbonioso, molto probabilmente scatenata
dall’irritazione dell’epitelio delle vie aeree
indotta dai composti aggiunti al fumo
di crack piuttosto che al crack stesso, e
responsabili tra l’altro anche della tipica
colorazione del muco (23);
- Il dolore toracico, spesso successivo ad
una inspirazione particolarmente profonda.
Tale inspirazione infatti provocherebbe
un aumento della concentrazione di
sostanza inalata che entra in contatto con
i recettori irritativi della parete bronchiale
sensibili probabilmente sia alla cocaina
sia ai prodotti di combustione. Come la
tosse con sputo nerastro, anche il dolore
toracico, che di solito compare dopo
un’ora dall’assunzione, sembra essere in
relazione al tipo di sostanza usata per bruciare
il crack: il butano, in particolare, ed
i suoi prodotti di combustione risultano
particolarmente irritanti per la mucosa
bronchiale. Ovviamente il dolore toracico
compare anche a seguito dell’insorgenza
di altre complicanze polmonari come i

Cocaina e polmone AggiornAmenti di FisiopAtologiA
possibili barotraumi o le complicanze cardiopolmonari
(24);
- Gli episodi di barotrauma, cui possono
conseguire tra l’altro il pneumotorace o il
pneumomediastino, causati dall’incremento
della pressione andoalveolare dovuta
alla tosse, conseguente all’azione irritativa
esercitata dalla cocaina, cui si somma
il susseguirsi di inspirazioni profonde, seguite
da manovre di Valsala, che vengono
effettuate per incrementare l’effetto della
droga inalata. Il sintomo più tipico di tutto
ciò è il dolore toracico che si accompagna,
sul piano radiologico, al definirsi di aree
di addensamento parenchimale, dovute ad
accumulo di materiale estraneo e cellule
infiammatorie o a zone di atelectasia, affiancate
ad aree di ipertrasparenza per rottura
dei setti interalveolari (25, 26);
- Gli episodi di broncospasmo simili ad
esacerbazioni asmatiche, che possono
realizzarsi anche in soggetti non asmatici
nell’immediato periodo successivo allo
sniffamento del crack. È stimato che almeno
un episodio simile interessa il 32%
di fumatori abituali, con la possibilità che
evolvano verso vere e proprie condizioni
di insufficienza respiratoria, talora responsabili
della morte del soggetto (27, 28);
- L’edema polmonare non cardiogeno,
che risulta la complicanza di più frequente
riscontro sia in soggetti che assumono
cocaina per via endovenosa che in quelli
dediti al fumo di crack; nelle autopsie è dimostrato
essere responsabile della morte
nel 77-85% dei casi. La patogenesi è fatta
ricadere sul danno che la cocaina produce
a carico dell’endotelio dei capillari polmonari
che aumentano di conseguenza la loro
permeabilità: il BAL di tali soggetti risulta
infatti ricco di siero proteine. Il quadro radiografico
mostra infiltrati bilaterali periilari,
interstiziali e alveolari, senza ingrandimento
dell’ombra cardiaca. Con adeguata
terapia la complicanza tende per lo più
a risolversi nell’arco di 1-3 giorni (29, 30);
- L’emottisi, riportata in letteratura con
una incidenza variabile tra il 6 ed il 26%
delle complicanze, viene fatta risalire alla
rottura di vasi sanguigni della sottomucosa
bronchiale o tracheale, talora addirittura
alla lesione della stessa membrana al-
veolo-capillare. Gli episodi più importanti,
dovuti a diffuse emorragie polmonari, possono
arrivare a mettere in pericolo di vita
la persona se non trattate chirurgicamente
in urgenza. Emorragie polmonari, acute o
croniche, col riscontro di eritrociti e macrofagi
ripieni di emosiderina negli alveoli,
sono state riscontrate nel 71% di polmoni
esaminati in autopsie di soggetti risultati
positivi al test tossicologico per cocaina;
radiograficamente le emorragie polmonari,
meglio evidenti all’esame TC, si caratterizzano
per opacità a vetro smerigliato
centro lobulari con inspessimento dei setti
interlobari (31, 32);
- Il “polmone da crack”, la sindrome che
si manifesta dopo inalazione di freebase
e che è secondaria ad un danno infiammatorio
prolungato che si associa ad uno
spettro eterogeneo di sintomi e segni clinici
e istologici che compaiono acutamente
come febbre, ipossia, emottisi, insufficienza
respiratoria e infiltrati polmonari
diffusi. Nelle biopsie ottenute da polmoni
di soggetti in preda a questa complicanza
l’avvenuto danno alveolare diffuso si manifesta
con presenza di emorragie alveolari
ed infiltrati interstiziali e alveolari
infiammatori, con aumento della componente
cellulare eosinofila e con deposito
di IgE. Radiograficamente ciò comporta
opacità interstiziali e alveolari diffuse a
tutti i campi polmonari, anche in sede parailare,
con possibili segni di versamento
pleurico(Figura 1). La sindrome nascerebbe
quindi in un quadro di ipersensibilità
che sembra rispondere favorevolmente
alla terapia steroidea (33, 34).
Meno si sa, invece, dei meccanismi alla
base di complicanze “croniche”, legate
all’uso regolare di crack. La difficoltà di
ottenere informazioni a riguardo è data
dall’esiguo numero di casi da poter studiare,
dall’uso concomitante di più sostanze
stupefacenti che inficia i dati delle indagini
ed al difficile controllo, una volta isolato
un campione di studio, sia della formulazione
della droga usata sia della sua via di
somministrazione (35).
A riguardo disponiamo pertanto di reviews
che descrivono solo casi clinici o
singoli articoli che basano le risultanze
Medicina Toracica • 1-2/2010 43

AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n
44 Medicina Toracica • 1-2/2010
Figura 1 infiltrato polmonare pattern
ground glass diffuso da abuso di inalazione di
cocaina.
dei loro studi su quanto ottenuto in xeno-pazienti,
per lo più topi, e che traslano
successivamente i risultati ottenuti in
campo clinico (36).
Le lesioni polmonari croniche si presentano
per lo più come interstiziopatie polmonari
che si sviluppano in soggetti abituali
consumatori di crack, fino a quel momento
considerati sani.
Insorgono con sintomatologia del tutto
aspecifica e con quadri radiografici di interessamento
interstiziale tali da far prendere
in considerazione, nella diagnosi differenziale,
altre patologie polmonari. Nella
maggior parte dei casi il soggetto non
ammette l’abuso di cocaina e si giunge
perciò alla diagnosi per esclusione.
Espressione di danno polmonare cronico
risultano essere:
- La bronchiolite obliterante con polmonite
in organizzazione (BOOP), la cui manifestazione
clinica è del tutto aspecifica,
in quanto caratterizzata da tosse non produttiva,
febbre e dispnea. I sintomi possono
recedere con l’instaurarsi della terapia
corticosteroidea, mentre si mantiene più
a lungo la sindrome disventilatoria ostruttiva.
Radiologicamente si evidenziano
opacità alveolari diffuse bilaterali mentre
alla biopsia si ritrovano aree contenenti
foci fibroblastici a livello dei bronchioli
terminali e degli spazi alveolari, inspessimento
dell’interstizio dovuto ad infiltrazione
di cellule mononucleate, depositi di
materiale grassoso, macrofagi schiumosi,
cellule giganti plurinucleate e fibrosi.
Le vie aeree subiscono quindi un rimodellamento
molto aggressivo, caratterizzato
da fibrosi e metaplasia dell’epitelio bronchiale,
con inspessimento della muscolatura
di parete (37);
- La fibrosi interstiziale, causa di insufficienza
respiratoria e gravata da una alta
mortalità; la malattia viene diagnosticata
infatti nel 38% di autopsie condotte in
soggetti abituali utilizzatori di cocaina.
Al tipico quadro radiologico di interstiziopatia
reticolare si associano spesso
micronoduli che progressivamente vanno
a formare noduli di maggiori dimensioni
e che si agglomerano fino ad arrivare
a quadri simili a quelli evidenziati nelle
pneumoconiosi, in particolare la silicosi.
Le immagini TC mostrano polmoni con
ampie opacità interstiziali e un diffuso
pattern micronodulare, enfisema panacinare
a livello dei lobi inferiori e localizzazioni
di parenchima a vetro smerigliato.
Alla biopsia si possono ritrovare istiociti
che infiltrano l’interstizio e contenenti a
livello citoplasmatico materiale estraneo
polarizzante, da alcuni Autori ipotizzato
come cristalli di silice. La consueta terapia
antifibrotica a base di corticosteroidi
associati a ciclofosfamide non ha dato
luogo ad alcun beneficio (38-40);
- La sindrome simil-sarcoidosica, così definita
per comunanza con tale malattia di
alcuni parametri clinici quali la dispnea
ingravescente, il quadro radiologico di
interstiziopatia polmonare diffusa accompagnata
da adenopatia ilare bilaterale,
elevati livelli ematici di ACE e una compromissione
funzionale di tipo restrittivo
progressivo, con riduzione della DLCO. La
biopsia linfonodale e polmonare peraltro
esclude la diagnosi di sarcoidosi, mentre
si rendono evidenti infiltrati interstiziali

Cocaina e polmone AggiornAmenti di FisiopAtologiA
peribronco-vascolari ad opera di istiociti
contenenti una sostanza polarizzante, presente
anche a livello linfonodale, probabilmente
la stessa responsabile delle secrezioni
nerastre dello sputo e che si ritiene
rappresenti quanto aggiunto alla cocaina
per essere bruciata e fumata (41).
CONCLUSIONI
La cocaina è attualmente una delle sostanze
stupefacenti di più largo uso nella popolazione
giovane adulta; questo incremento
RIASSUNTO
ha portato ad un concomitante aumento
delle complicanze polmonari ad essa associate.
Purtroppo i meccanismi per poter attribuire
a tale sostanza la paternità degli effetti
collaterali che provoca non sono del tutto
chiariti.
Ciò nonostante, per poter effettuare una
giusta diagnosi ed impostare correttamente
un piano terapeutico appropriato, è
importante tener conto che il riscontro di
quadri clinico-strumentali di patologie polmonari
anche gravi potrebbero essere associati
ad un abuso cronico di tale droga.
Negli ultimi anni l’abuso di crack ha subito un netto incremento soprattutto nelle fasce più giovani della
popolazione. Conseguentemente si è notato l’aumento di potenziali complicanze cardio-polmonari associate
a ciò: infarti, edema polmonare cardiogeno e non-cardiogeno, esacerbazioni asmatiche, emorragie
polmonari. Nonostante l’entità del fenomeno, pochi sono gli studi che tentano di spiegare i meccanismi
patogenetici che associano l’abuso di crack con l’insorgenza di tali patologie. Nel nostro lavoro abbiamo
voluto riassumere le attuali conoscenze in merito al fenomeno.
Parole chiave: cocaina, crack, polmone, complicanze.
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Tabelle e figure
Allegare il materiale al manoscritto. Ogni tabella e figura deve
essere richiamata nel testo. Il materiale desunto da altre fonti
deve essere corredato dalla relativa citazione bibliografica da
(Rif. biblio. n.), con permesso). Vedi “Copyright”.
Norme per gli Autori
Tabelle
Le tabelle devono essere dattiloscritte su pagine separate, numerate
e corredate di didascalia in italiano o in inglese e inserite
alla fine del manoscritto. I richiami alle note in legenda
saranno indicati con simboli in apice. Tabelle di grandi dimensioni
sono di difficile lettura e stampa e quindi da evitare.
Figure
Nel caso in cui una figura possa sostituire o ridurre una parte
di testo, viene data preferenza alla figura. Le figure dovranno
essere numerate e corredate di didascalia in italiano e inglese
e non devono essere inserite nel testo. Le Figure devono
essere fornite come file a parte in formato .jpeg, .tif o .btmp
e saranno ridisegnate secondo lo stile grafico della Rivista.
Tutte le immagini fotografiche dovranno essere fornite con
risoluzione minima 300 dpi, in formato .jpeg, .tif o .eps. La
didascalia della figura dovrà essere chiara, breve e non ripetitiva
di quanto indicato nel testo. Preferire il termine completo
all’abbreviazione.
Bibliografia
L’autore è libero di scegliere il numero di voci bibliografiche.
Dare preferenza ad articoli originali piuttosto che ad altri articoli
tratti dalla Rivista. Le voci bibliografiche dovranno essere
numerate consecutivamente nell’ordine in cui sono state citate,
compreso citazioni in tabelle e figure. Devono essere riportati
4 autori al massimo o i primi 3 autori seguiti da “et al.” nel
caso il numero degli autori fosse maggiore di 4. Comunicazioni
personali e materiale non pubblicato potranno essere citati
unicamente nel testo, con l’indicazione del nome degli autori
e l’anno di stesura (secondo lo stile di Vancouver).
Esempi di citazione bibliografica:
1. Palange P, Crimi E, Pellegrino R, Brusasco V. Supplemental
oxygen and heliox: ‘new’ tools for exercise training in
chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm
Med. 2005; 11: 145-148.
2. Corsico AG, D’Armini AM, Cerveri I, et al. Long-term outcome
after pulmonary endarterectomy. Am J Respir Crit
Care Med. pubblicazione online prima della stampa: 12
giugno 2008. doi: 10.1164/rccm.200801-101OC.
3. ISTAT. Il reddito degli italiani. In: Annuario statistico italiano
2002. Roma: Edizioni ISTAT, 2002.
4. de Marco R, Accordini S, Cazzoletti L, et al. Il carico individuale,
sociale ed economico dell’asma. In: L’epidemiologia
dell’asma in Italia. Ed: R de Marco, M Bugiani, I Cerveri,
et al. Pisa: EDI-AIPO, 2001.
5. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) and
World Health Organization (WHO). Global strategy for
asthma management and prevention NHLBI/WHO Workshop
Report. Bethesda (MD): National Institutes of
Health, NHLBI; 1995 Jan. Report No. 95-3659.
6. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
Global Initiative for Asthma (GINA), 2006. www.ginasthma.org
Ultimo aggiornamento nel 2006.
Copyright
Il materiale (figure, tabelle, citazioni estese) desunto da altre
fonti dovrà sempre essere accompagnato dal permesso
scritto del detentore del copyright (solitamente l’Editore) e la
fonte originale sempre citata. Agli Autori è riservata la correzione
ed il rinvio (entro e non oltre 4 giorni dal ricevimento)
delle sole prime bozze del lavoro. Le eventuali modifiche e
correzioni devono essere ridotte al minimo e apportate esclusivamente
sulle bozze di stampa.
Medicina Toracica • 1-2/2010 47

Edizioni Internazionali Srl
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Rivista con Impact Factor (Rivista Uffi ciale S.I.V.I.M. -
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