Neopl 1 [modalità compatibilità]

MALATTIE
NEOPLASTICHE
dott. Maria Luana Poeta

Classificazione dei tumori
Benigni: suffisso -oma (adenoma, condroma,
osteoma)
Maligni:
suffisso -sarcoma se di origine mesenchimale
(fibrosarcoma)
Suffisso -carcinoma se di origine epiteliale.
Adenocarcinoma se la crescita è di tipo
ghiandolare
Squamocellulare se le cellule hanno un aspetto
squamoso stratificato.
Eccezione per i teratomi: cellule derivanti da tutti
e tre i foglietti germinativi (residui embrionali)

Tissue of Origin Benign Malignant
Composed of One Parenchymal Cell Type
Tumors of mesenchymal origin
Connective tissue and derivatives Fibroma Fibrosarcoma
Endothelial and related tissues
Lipoma Liposarcoma
Chondroma Chondrosarcoma
Osteoma Osteogenic sarcoma
Blood vessels Hemangioma Angiosarcoma
Lymph vessels Lymphangioma Lymphangiosarcoma
Synovium Synovial sarcoma
Mesothelium Mesothelioma
Brain coverings Meningioma Invasive meningioma
Blood cells and related cells
Hematopoietic cells Leukemias
Lymphoid tissue Lymphomas
Muscle
Smooth Leiomyoma Leiomyosarcoma
Striated Rhabdomyoma Rhabdomyosarcoma

Tissue of Origin Benign Malignant
Tumors of epithelial origin
Stratified squamous Squamous cell papilloma Squamous cell or
epidermoid carcinoma
Basal cells of skin or adnexa Basal cell carcinoma
Epithelial lining of glands or ducts Adenoma Adenocarcinoma
Papilloma Papillary carcinomas
Cystadenoma Cystadenocarcinoma
Respiratory passages Bronchial adenoma Bronchogenic carcinoma
Renal epithelium Renal tubular adenoma Renal cell carcinoma
Liver cells Liver cell adenoma Hepatocellular carcinoma
Urinary tract epithelium (transitional) Transitional cell papilloma Transitional cell carcinoma
Placental epithelium Hydatidiform mole Choriocarcinoma
Testicular epithelium (germ cells) Seminoma
Embryonal carcinoma
Tumors of melanocytes Nevus Malignant melanoma

Tissue of Origin Benign Malignant
More Than One Neoplastic Cell Type-Mixed Tumors, Usually Derived from One Germ Cell Layer
Salivary glands Pleomorphic adenoma (mixed tumor of
salivary origin)
Malignant mixed tumor of
salivary gland origin
Renal anlage Wilms tumor
More Than One Neoplastic Cell Type Derived from More Than One Germ Cell Layer-Teratogenous
Totipotential cells in gonads or in
embryonic rests
Mature teratoma, dermoid cyst Immature teratoma,
teratocarcinoma

Caratteristiche delle neoplasie
benigne e maligne
Grado di differenziazione
Tasso di crescita delle cellule trasformate
Invasione Locale
Metastasi a distanza

Caratteristiche della Displasia
Perdita di uniformità delle singole cellule e
dell’architettura di un tessuto.
Nucleo ipercromatico, Aumento del rapporto
nucleo/citoplasma.
Aumento del numero delle mitosi presenti in sedi
anomale, ad esempio negli strati intermedi e
superficiali di un epitelio squamoso.
Carcinoma in situ: modificazioni displastiche
interessano l’intero spessore dell’epitelio senza
superare la membrana basale.
Carcinoma invasivo: superamento della membrana
basale

Anaplasia
Grado di differenziamento, ovvero di somiglianza
morfologica e funzionale tra le cellule neoplastiche e le
corrispondenti cellule normali.
Anaplasia: assenza del normale stato differenziativo della
cellula.
I tumori benigni sono di solito ben differenziati
I tumori maligni hanno un grado variabile di
differenziamento.
Il grado di differenziamento correla con il mantenimento
delle normali funzioni cellulari:
Alcuni carcinomi epatici ben differenziati producono
la bile
Alcuni tumori molto indifferenziati acquisiscono
nuove funzioni (carcinomi broncogeni possono
produrre insulina e glucagone)

Caratteristiche dell’Anaplasia
Pleomorfismo: coesistenza di cellule grandi e piccole
in uno stesso tessuto
Anomalie morfologiche nucleari:
Nuclei ipercromatici
Aumento del rapporto nucleo/citoplasma
Cromatina azzollata e disposta lungo la membrana
nucleare
Nucleoli ingranditi
Aumento del numero delle mitosi (presenti anche nel
tessuto normale ad elevato turnover o nelle risposte
iperplastiche). Anomalie delle forme mitotiche
(tripolari, quadripolari)
Perdita della polarità
Aree centrali di necrosi ischemica.

Stadio di Differenziamento e Cancerogenesi
Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 17 (June 10), 2800-05, 2008

Caratteristiche delle neoplasie
benigne e maligne
Grado di differenziazione
Tasso di crescita delle cellule trasformate
Invasione Locale
Metastasi a distanza

Invasione locale
I tumori benigni formano masse compatte,
che si espandono ma non infiltrano.
Spesso sono circondati da una capsula
fibrosa.
I tumori maligni infiltrano, invadono,
distruggono il tessuto circostante. Sono
poco demarcate dal tessuto normale
(margine di invasione irregolare).

Metastasi
Capacità di un tessuto tumorale (maligno) di
impiantarsi in tessuti distanti da quello di origine.
Vie di diffusione:
Linfatica: via di diffusione tumorale e barriera al
tempo stesso. I linfonodi posso andare incontro a
Diffusione e crescita delle cellule neoplastiche
Iperplasia reattiva
Ematica: arteriosa (capillari polmonari) e venosa
(fegato)
Diretta, attraverso le cavità (peritoneale, pleurica,
pericardica)

Differenza tra neoplasie benigne e maligne
Characteristics Benign Malignant
Differentiation/
anaplasia
Well differentiated; structure may
be typical of tissue of origin
Rate of growth Usually progressive and slow;
may come to a standstill or
regress; mitotic figures are rare
and normal
Local invasion Usually cohesive and expansile
well-demarcated masses that do
not invade or infiltrate surrounding
normal tissues
Some lack of differentiation with
anaplasia; structure is often
atypical
Erratic and may be slow to rapid;
mitotic figures may be numerous
and abnormal
Locally invasive, infiltrating the
surrounding normal tissues;
sometimes may be seemingly
cohesive and expansile
Metastasis Absent Frequently present; the larger and
more undifferentiated the primary,
the more likely are metastases

Leiomioma e Leiomiosarcoma

Epidemiologia

Fattori geografici ed ambientali
Giappone: alti tassi di
tumore allo stomaco.
Inferiori nei giapponesi
emigrati negli USA.
Nuova Zelanda rispetto
ad Islanda: alti tassi di
tumori cutanei.
Obesità
Alcol
Fumo
Abitudini sessuali

Agents or Groups of
Agents
Arsenic and arsenic
compounds
Human Cancer Site for Which Reasonable
Evidence Is Available Typical Use or Occurrence
Lung, skin, hemangiosarcoma Byproduct of metal smelting. Component of alloys, electrical
and semiconductor devices, medications and herbicides,
fungicides, and animal dips
Asbestos Lung, mesothelioma; gastrointestinal tract (esophagus,
stomach, large intestine)
Formerly used for many applications because of fire, heat,
and friction resistance; still found in existing construction as
well as fire-resistant textiles, friction materials (i.e., brake
linings), underlayment and roofing papers, and floor tiles
Benzene Leukemia, Hodgkin lymphoma Principal component of light oil. Although use as solvent is
discouraged, many applications exist in printing and
lithography, paint, rubber, dry cleaning, adhesives and
coatings, and detergents. Formerly widely used as solvent
and fumigant
Beryllium and
beryllium compounds
Cadmium and
cadmium compounds
Lung Missile fuel and space vehicles. Hardener for lightweight
metal alloys, particularly in aerospace applications and
nuclear reactors
Prostate Uses include yellow pigments and phosphors. Found in
solders. Used in batteries and as alloy and in metal platings
and coatings
Chromium compounds Lung Component of metal alloys, paints, pigments, and
preservatives
Ethylene oxide Leukemia Ripening agent for fruits and nuts. Used in rocket propellant
and chemical synthesis, in fumigants for foodstuffs and
textiles, and in sterilants for hospital equipment
Nickel compounds Nose, lung Nickel plating. Component of ferrous alloys, ceramics, and
batteries. Byproduct of stainless steel arc welding
Radon and its decay
products
Tumori Professionali
Lung From decay of minerals containing uranium. Can be serious
hazard in quarries and underground mines
Vinyl chloride Angiosarcoma, liver Refrigerant. Monomer for vinyl polymers. Adhesive for
plastics. Formerly inert aerosol propellant in pressurized
containers

ETA’

PREDISPOSIZIONE GENETICA
Sindromi tumorali ereditarie:
autosomiche dominanti (RB, p53, APC)
autosomiche recessive dovute all’alterazione dei
meccanismi di riparazione del DNA (ATM: Atassiateleangectasia)
Tumori familiari (modello di trasmissione indefinito):
Giovane età di insorgenza
Lesioni multiple o bilaterali
Trasmissione non chiara, probabilmente multifattoriale
(BRCA1 e 2 sono mutati solo nel 3% delle neoplasie
mammarie; mutazioni di p16 si hanno nel 20% dei
melanomi familiari)

Inherited Cancer Syndromes (Autosomal Dominant)
Gene Inherited Predisposition
RB Retinoblastoma
p53 Li-Fraumeni syndrome (various tumors)
p16INK4A Melanoma
APC Familial adenomatous polyposis/colon cancer
NF1, NF2 Neurofibromatosis 1 and 2
BRCA1, BRCA2 Breast and ovarian tumors
MEN1, RET Multiple endocrine neoplasia 1 and 2
MSH2, MLH1, MSH6 Hereditary nonpolyposis colon cancer
PATCH Nevoid basal cell carcinoma syndrome
Familial Cancers
Familial clustering of cases, but role of inherited predisposition not clear for each individual
Breast cancer
Ovarian cancer
Pancreatic cancer
Inherited Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair
Xeroderma pigmentosum
Ataxia-telangiectasia
Bloom syndrome
Fanconi anemia

Condizioni predisponenti non
ereditarie
Condizioni precancerose di proliferazione
rigenerativa, metaplasica, iperplastica e displastica
Displasia cervicale
Polipi adenomatosi del colon
Infiammazione Cronica (gastrite da H. Pilori, epatite
virale)
Aumentata produzione di citochine, radicali liberi
Richiamo di cellule staminali nel sito infiammatorio
sensibili agli agenti lesivi (mutageni, radicali liberi
dell’ossigeno).

Agenti cancerogeni e
Cancerogeni chimici
Cancerogeni fisici
interazioni cellulari
Cancerogeni virali/batterici

Cancerogenesi chimica
Percivall Pott 1775: cancro dello scroto degli
spazzacamini, in seguito ad esposizione cronica
alla fuliggine
Misura adottata: bagno quotidiano
Riduzione dei casi di neoplasie

cancerogenesi chimica
I cancerogeni diretti e indiretti sono composti elettrofili,
altamente reattivi che formano legami covalenti con il
DNA (addotto)
I cancerogeni indiretti richiedono una conversione
metabolica (es. combustione delle sigarette:
benzo(a)pirene).
Cancerogeni indiretti: il loro potere cancerogeno dipende
non solo dalla reattività intrinseca dei suoi derivati
elettrofili, ma anche dall’equilibrio tra attivazione e
inattivazione.
La maggior parte dei cancerogeni chimici è metabolizzata
dalle mono-ossigenasi citocromo P450-dipendenti. Geni
polimorfici responsabili della diversa sensibilità
individuale ai cancerogeni indiretti (es. genotipo
suscettibile del gene P450 si associa a > rischio di ca
polmonare nei fumatori)

Principali cancerogeni chimici
Direct-Acting Carcinogens
Alkylating Agents
β-Propiolactone
Dimethyl sulfate
Diepoxybutane
Anticancer drugs (cyclophosphamids, chlorambucil, nitrosoureas, and others)
Acylating Agents
1-Acetyl-imidazole
Dimethylcarbamyl chloride
Procarcinogens That Require Metabolic Activation
Polycyclic and Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons (sigarette smoke)
Benz(a)anthracene
Benzo(a)pyrene
Dibenz(a,h)anthracene
3-Methylcholanthrene
7,12-Dimethylbenz(a)anthracene
Diretti e Indiretti

Aromatic Amines, Amides, Azo Dyes
2-Naphthylamine (β-naphthylamine) (fumo, vernici)
Benzidine
2-Acetylaminofluorene
Dimethylaminoazobenzene (butter yellow)
Natural Plant and Microbial Products
Aflatoxin B 1
Griseofulvin
Cycasin
Safrole
Betel nuts
Others
Principali cancerogeni chimici
(alimenti)
Nitrosamine and amides (cibi in scatola)
Vinyl chloride, nickel, chromium (industria)
Insecticides, fungicides
Polychlorinated biphenyls
Diretti e Indiretti

Carcinogeni contenuti nel tabacco
Organ Carcinogen
Lung, larynx Polycyclic aromatic hydrocarbons 4-(Methylnitrosoamino)-1-
(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)
Polonium 210
Esophagus N'-Nitrosonornicotine (NNN)
Pancreas NNK (?)
Bladder 4-Aminobiphenyl, 2-naphthylamine
Oral cavity
(smoking)
Oral cavity
(snuff)
Polycyclic aromatic hydrocarbons, NNK, NNN
NNK, NNN, polonium 210

Agents or Groups of
Agents
Arsenic and arsenic
compounds
Human Cancer Site for Which Reasonable
Evidence Is Available Typical Use or Occurrence
Lung, skin, hemangiosarcoma Byproduct of metal smelting. Component of alloys, electrical
and semiconductor devices, medications and herbicides,
fungicides, and animal dips
Asbestos Lung, mesothelioma; gastrointestinal tract (esophagus,
stomach, large intestine)
Formerly used for many applications because of fire, heat,
and friction resistance; still found in existing construction as
well as fire-resistant textiles, friction materials (i.e., brake
linings), underlayment and roofing papers, and floor tiles
Benzene Leukemia, Hodgkin lymphoma Principal component of light oil. Although use as solvent is
discouraged, many applications exist in printing and
lithography, paint, rubber, dry cleaning, adhesives and
coatings, and detergents. Formerly widely used as solvent
and fumigant
Beryllium and
beryllium compounds
Cadmium and
cadmium compounds
Lung Missile fuel and space vehicles. Hardener for lightweight
metal alloys, particularly in aerospace applications and
nuclear reactors
Prostate Uses include yellow pigments and phosphors. Found in
solders. Used in batteries and as alloy and in metal platings
and coatings
Chromium compounds Lung Component of metal alloys, paints, pigments, and
preservatives
Ethylene oxide Leukemia Ripening agent for fruits and nuts. Used in rocket propellant
and chemical synthesis, in fumigants for foodstuffs and
textiles, and in sterilants for hospital equipment
Nickel compounds Nose, lung Nickel plating. Component of ferrous alloys, ceramics, and
batteries. Byproduct of stainless steel arc welding
Radon and its decay
products
Tumori Professionali
Lung From decay of minerals containing uranium. Can be serious
hazard in quarries and underground mines
Vinyl chloride Angiosarcoma, liver Refrigerant. Monomer for vinyl polymers. Adhesive for
plastics. Formerly inert aerosol propellant in pressurized
containers

Fasi della cancerogenesi chimica
Sequenza Iniziazione-Promozione
Iniziazione: esposizione delle cellule ad un cancerogeno
iniziante (mutageno):
Da solo non è capace di indurre tumore (gr. 1, 2 e 3)
Provoca una mutazioni irreversibili a livello del DNA (gr.
3)
Promozione: cancerogeni capaci di indurre la formazione di
tumori a partire da cellule iniziate stimolandone la
proliferazione (gr. 4).
L’effetto è reversibile (gr. 6).
Il promuovente da solo non è in grado di indurre tumore
(gr. 5)

Iniziazione-Promozione

Bersagli molecolari dei
cancerogeni
DNA, RNA, proteine e lipidi:
oncogeni
oncosoppressori
Geni che regolano l’apoptosi (oncogeni e
oncosoppressori)
Geni coinvolti nella riparazione del DNA
Sito specificità dei cancerogeni chimici. Es.
Aflatossina B1 provoca sostituzioni nel codone
249 di TP53. Elevata incidenza di
epatocarcinoma in Africa ed Estremo oriente

Promozione della cancerogenesi
chimica
Devono indurre la proliferazione cellulare
e all’espansione clonale delle cellule
iniziate (mutate).
La proliferazione dei cloni iniziati è
indipendente dagli stimoli di inibizione
della crescita dell’ambiente extracellulare.

Iniziazione-Promozione
•Mancata riparazione del DNA mutato.
•Fissazione della mutazione: necessita
almeno un ciclo di replicazione del DNA
danneggiato
•Ulteriore accumulo di mutazioni

Iniziazione-Promozione

Principali tipi di danno al DNA
Formazione di addotti alle basi
Perdita di una base
Rottura di un singolo filamento
Rottura del doppio filamento
Legami incrociati fra i due filamenti

Cancerogenesi da Radiazioni
Raggi UV (UVA, UVB, UVC)
UVA 320-400 nm
UVB 280-320 nm
UVC 200-280 nm (assorbite dall’ozono)
Assorbimento massimo di DNA e Proteine
rispettivamente a 260 e 280 nm. Massimo effetto
lesivo di una radiazione.
Radiazioni ionizzanti
Elettromagnetiche: raggi x e γ
Corpuscolate: protoni, neutroni

Cancerogenesi da Radiazioni

Raggi UV
Correlano con carcinoma basocellulare e
squamocellulare della cute e melanoma
Il danno dipende da:
Tipo di UV (UVB 280-320 nm correla con le
neoplasie cutanee)
Intensità dell’esposizione
Melanina cutanea
Effetto cancerogeno dovuto alla formazioni di
dimeri pirimidinici.

Dimeri pirimidinici
•Riparazione mediata dal sistema di
riparazione dell’escissione di nucleotidi
(NER). 5 fasi
•Riconoscimento della lesione
•Incisione del filamento danneggiato
•Rimozioni dei nucleotidi danneggiati
•Neosintesi di un oligonucleotide
•Legame con il DNA del frammento
sintetizzato
•Mutazioni delle proteine del NER causano
lo xeroderma pigmentoso

Cancerogenesi da Radiazioni
Raggi UV (UVA, UVB, UVC)
UVA 320-400 nm
UVB 280-320 nm
UVC 200-280 nm (assorbite dall’ozono)
Assorbimento massimo di DNA e Proteine
rispettivamente a 260 e 280 nm. Massimo effetto
lesivo di una radiazione.
Radiazioni ionizzanti
Elettromagnetiche: raggi x e γ
Corpuscolate: protoni, neutroni

Radiazioni ionizzanti
Hiroshima/Nagasaki: aumento di leucemie e
neoplasie solide successivamente (tiroide,
mammella, colon, polmone).
Chernobyl: neoplasie della tiroide nei bambini
che vivevano in prossimità della zona
dell’esplosione

Cancerogenesi da microrganismi
Virus a DNA:
HPV
EBV
HBV
KSHV
Virus ad RNA (HTLV-1)
Batteri: Helicobacter pylori

Virus a DNA
Papilloma Virus
Si associa con il carcinoma squamocellulare della
cervice uterina.
Alto rischio : 16 e 18
Basso rischio : 6 e 11.
Stato del virus:
In forma episomica nelle lesioni preneoplastiche
(HPV 6 e 11)
Integrato nei carcinomi
Il sito di integrazione è casuale, ma è clonale
L’integrazione interrompe una sequenza E2 del genoma
virale che normalmente inibisce l’espressione di E6-E7
che vengono overespressi.

HPV : proteine E6-E7
E7 lega RB: E7 derivante da HPV 16 e
18 (alto rischio) lega RB con maggior
affinità rispetto a E7 derivante da HPV 6
e 11 (basso rischio).
E7 (HPV 16 e 18 - alto rischio) inattiva
p21 e p27 e attiva le cicline E ed A.
E6 derivante da HPV 16 e 18 (alto
rischio) facilita la degradazione
ubiquitina-dipendente di p53.
E6 derivante da HPV 6 e 11 (basso
rischio) lega p53 con bassa affinità,
senza nessun effetto sulla stabilità.
SNP del codone 72 di p53 (arginina)
rende la proteina più suscettibile alla
degradazione mediata da E6

Regolazione ciclo cellulare

Linfoma di Burkitt
Virus a DNA
Epstein-Barr Virus
Linfoma a cellule B
Linfoma di Hodgkin
Carcinomi nasofaringei

Entra nei linfociti B mediante la molecola
CD21
Rimane nel nucleo in forma episomica
Trascrive:
Virus a DNA
Epstein-Barr Virus
la proteina LMP-1 (Latent Membrane Protein-
1) che si comporta come un recettore CD40
con effetto finale di stimolare la proliferazione
delle cellule B.
EBNA-2 che attiva la ciclina D, promuovendo
la transizione G0-G1

Meccanismi di attivazione dei linfociti B da
parte dei linfociti T helper: proliferazione e
differenziamento

Virus a DNA
Virus dell’epatite B - HBV
Integrazione nel genoma ospite in maniera
clonale.
La trasfomazione delle cellule infettate dipende
da:
Morte degli epatociti e stimolo all’iperplasia
rigenerativa
Codifica per la proteina HBx che attiva la
trascrizione di fattori di crescita (IGF-II,
recettore per IGF-I) e inibisce p53.

Virus a RNA
Human T-cell Leukemia Virus-1
(HTLV-1 )
Infezione dei Linfociti T CD4+
Lo sviluppo del tumore ha una latenza di 40-60
anni
Integrazione clonale
Trascrive per la proteina TAX che
attiva diversi geni come FOS, IL-2, IL2-R,
GM-CSF
Inattiva p16, facilitando l’attivazione della
ciclina D.

Batteri
Helicobacter Pilori
Si associa con adenocarcinomi e linfomi gastrici
Provoca gastrite cronica che progredisce in atrofia
multifocale, metaplasia intestinale, displasia,
carcinoma.
Citotossina CagA stimola una crescita aberrante
dell’epitelio della mucosa gastrica. Adenomi
gastrici
A livello del tessuto linfoide associato alla mucosa
(MALT) induce la proliferazione di infiltrati di cellule
B. Linfomi gastrici