E - Università Gabriele d'Annunzio

UNIVERSITA’ UNIVERSITA G. D’ANNUNZIO
ANNUNZIO
DIPARTIMENTO DI SCIENZE CLINICHE E
DELLE BIOIMMAGINI
ACCELERATORE LINEARE

TIPI DI RADIAZIONI IONIZZANTI
• Elettromagnetiche:
Elettromagnetiche
– raggi X
– raggi γ
• Corpuscolate:
Corpuscolate
–elettroni
–protoni
–neutroni

FASI DEI PROCESSI DI INTERAZIONE
FRA RADIAZIONI E MATERIA
Fase Tempo E fe to
Fisica 10 –13 sec. Effetti elementari
Fisicochimica
Tra 10 -9 e 10 -6 sec.
Formazione di radicali liberi e
perossidi
Inattivazione di enzimi e di organuli
Biochimica Frazioni di s-settimane
cellulari
Biologica Giorni-mesi-anni
Inattivazione, riparazione, morte
cellulare e tissutale
Clinica Giorni-mesi-anni
Manifestazioni cliniche a carico
dell’organismo

INTERAZIONE FRA RADIAZIONI
IONIZZANTI E MATERIA
• I processi di interazione delle radiazioni ionizzanti con la
materia di importanza biologica sono:
Eccitazione:
si verifica quando la radiazione incidente possiede una
energia inferiore a quella del legame tra l’elettrone ed il
nucleo. In questo caso la radiazione riesce solo a spostare
l’elettrone dal suo strato fondamentale ad uno strato più
esterno.
Ionizzazione:
si verifica quando la radiazione incidente possiede un’energia
superiore a quella del legame elettronico. In tal caso
l’elettrone viene espulso dal suo atomo il quale si trasforma in
catione.

Fluorescenza:
Fluorescenza:
a causa dell’eccitazione o ionizzazione, lo strato
fondamentale (1) o lo strato ionizzato (2) tendono a
ricompletare il numero di elettroni e quindi a riceverne uno.
Nel primo caso (eccitazione), vi può essere un solo e- che si sposta
da un’orbita esterna allo strato fondamentale con emissione di un
solo fotone di energia (hν = W fondamentale - W eccitato ); oppure il
riassestamento può avvenire per opera di una cascata di elettroni
dalle orbite esterne verso quelle più interne: in tal caso vi saranno
più fotoni, ciascuno par ial dislivello energetico tra le due orbite.
Nel secondo caso (ionizzazione), il rimpiazzo dell’elettrone può
avvenire direttamente con la cattura di un elettrone libero e quindi
con l’emissione di un solo fotone; oppure anche in questo caso con
una cascata di elettroni dalle orbite più esterne, cui corrispondono
altrettanti fotoni.
fotoni di fluorescenza dopo eccitazione bassa energia
fotoni di fluorescenza dopo ionizzazione alta energia

Effetto Effetto Auger: Auger
L’energia emessa dal riassestamento degli elettroni,
anziché manifestarsi con fluorescenza, può essere
trasmessa ad un elettrone di uno strato periferico che,
qualora l’energia ricevuta sia superiore a quella di
legame, viene espulso dall’atomo, prendendo il nome
di elettrone Auger.
Nei Nei tessuti biologici l’effetto l effetto Auger è molto più pi
importante della fluorescenza, potendo
rappresentare sino al 90% dell’energia dell energia liberata
dal riassestamento atomico.

INTERAZIONE DEI FOTONI CON LA MATERIA
Nella tabella seguente sono schematizzate le diverse modalità
con cui i fotoni ionizzano le molecole dei tessuti biologici in
rapporto all’energia del fotone incidente
Energia Eff.to fotoelettrico Compton Materiali zazione
10 KeV 95 % 5 % -
25 KeV 50 % 50 % -
100-1021 KeV - 100 % -
1022 KeV - 100 % inizia
20/30 MeV - 50 % 50 %

EFFETTI DELL’INTERAZIONE DELL INTERAZIONE DEI FOTONI
CON LA MATERIA
effetto effetto fotoelettrico: fotoelettrico tutta l’energia del fotone incidente viene
trasferita ad un elettrone delle orbite interne, che viene espulso
ed acquista un’energia cinetica pari alla differenza energetica tra
il fotone incidente e l’energia di legame.
effetto effetto Compton: Compton il fotone incidente urta contro un elettrone
dell’orbita esterna, cedendogli una parte dell’energia e deviando
la propria traiettoria; l’energia acquistata dall’elettrone provoca
l’espulsione dello stesso dall’atomo.
effetto effetto coppia: coppia il fotone incidente, dotato di alta energia,
nell’attraversare il campo elettrico di un atomo sparisce dando
luogo a 2 elettroni, l’uno positivo e l’atro negativo, cioè si
materializza. Il destino dei 2 elettroni e differente; quello negativo
perde progressivamente energia, che cede causando fenomeni di
ionizzazione: il positrone si unisce ad un elettrone e la massa di
questi elettroni si annulla ritrasformandosi in energia sotto forma
di fotoni aventi direzione opposta (annichilazione).

EFFETTO FOTOELETTRICO
tutta l’energia del fotone incidente viene trasferita ad un
elettrone delle orbite interne, che viene espulso ed
acquista un’energia cinetica pari alla differenza energetica
tra il fotone incidente e l’energia di legame. L’intensità del
fenomeno è direttamente proporzionale al numero
atomico del mezzo.

EFFETTO COMPTON
il fotone incidente urta contro un elettrone dell’orbita
esterna, cedendogli una parte dell’energia e deviando la
propria traiettoria; l’energia acquistata dall’elettrone
provoca l’espulsione dello stesso dall’atomo. L’intensità del
fenomeno non è proporzionale al numero atomico.

EFFETTO COPPIA
EFFETTO COPPIA
il fotone incidente, dotato di alta energia, nell’attraversare
il campo elettrico di un atomo sparisce dando luogo a 2
elettroni, l’uno positivo e l’atro negativo, cioè si
materializza. Il destino dei 2 elettroni è differente; quello
negativo perde progressivamente energia, che cede
causando fenomeni di ionizzazione: il positrone si unisce
ad un elettrone e la massa di questi elettroni si annulla
ritrasformandosi in energia sotto forma di fotoni aventi
direzione opposta (annichilazione).

INTERAZIONE DEGLI ELETTRONI CON LA
MATERIA
• Collisione anelastica o elettrone-elettrone:
– è il fenomeno prevalente nei tessuti biologici
• Collisione elastico o elettroni-nucleo:
– interessa poco i tessuti biologici
• Frenamento o “Bremsstrahlung”:
– scarsamente importante nei tessuti biologici. E’ alla base
della produzione di raggi X dai tubi radiogeni. radiogeni.
• Elettrodisintegrazione nucleare o elettrone nucleo:
– trascurabile nei tessuti biologici. Con esso si possono
produrre isotopi radioattivi.

BUILD-UP BUILD UP
• È un fenomeno che si determina quando un fascio
di fotoni colpisce perpendicolarmente un corpo per
cui la quota più rilevante di energia non viene
ceduta alla superficie del corpo stesso, ma ad una
certa profondità di esso, che varia in rapporto alle
caratteristiche del materiale e della radiazione.
• È assai utile in radioterapia perché consente,
usando fotoni di alta energia, di risparmiare in
modo apprezzabile la cute.

ACCELERATORE LINEARE (LINAC)
• Il LINAC accelera gli elettroni, prodotti per effetto
termoionico, secondo una traiettoria rettilinea, utilizzando
il campo elettrico di un’onda elettromagnetica prodotta da
un apparato (Klystron o Magnetron).
• Gli elettroni vengono trasportati dalle onde
elettromagnetiche come dei “surf” dalle onde del mare
acquisendo via via energia cinetica sempre maggiore.
• Questi elettroni accelerati impattano contro una targhetta
di platino o tungsteno a cui consegue produzione di fotoni
X ad alta energia (effetto di Bremsstrahlung).
• Per ottenere la focalizzazione degli elettroni durante
l’accelerazione è applicato un campo magnetico assiale.

• Gli elettroni prodotti nel modo illustrato precedentemente
subiscono una prima collimazione da parte di un collimatore
fisso (primario) e attraversano il “monitor”costituito da due
camere di ionizzazione a piatti paralleli che coprono l’intera
superficie del fascio.
• Il monitor serve per controllare la simmetria del fascio,
l’intensità di dose e la dose integrata (unità monitor).
• Infine le dimensioni del fascio di fotoni X vengono regolate da
un collimatore mobile mentre per gli elettroni viene aggiunto
un collimatore supplementare per ridurne la diffusione.
• Il Linac per il suo funzionamento necessita di altre due
apparecchiature sussidiarie:
– pompa aspirante: aspirante pratica il vuoto spinto nelle cavità;
– impianto di raffreddamento: raffreddamento circuito chiuso ad acqua tridistillata.

VANTAGGI DEI FOTONI X AD ALTA ENERGIA
• Altissimo potere di penetrazione rispetto ai raggi γ del 60 CO
• minore penombra con maggiore precisione;
• elevata intensità (50 Gy/min ad 1 m).
60 CO 6 MV 18 MV
Distanza sorgente-cute 80 100 100
Curva d’isodose a –3 cm 87% 95% 100%
Curva d’isodose a –5 cm 78% 87% 96%
Curva d’isodose a –10 cm 56% 67% 78%
Curva d’isodose a – 15 cm 39% 51% 63%

SCHEMA DI FUNZIONAMENTO DEL LINAC
• Gli elettroni emessi vengono
guidati da microonde si
impattano su un bersaglio
generando raggi X che con
opportuni collimatori vengono
indirizzati sul paziente.
• Se si elimina il bersaglio gli
elettroni, di varia energia a
seconda dell’accelerazione a
cui sono stati sottoposti,
raggiungono direttamente il
paziente.

SCHEMA DI LINAC (GE, SIEMENS)

SCHEMA DI LINAC (VARIAN)

Movimento a
360°
LINAC
Supporto del
gantry
Gantry
Lettino di trattamento

RADIOBIOLOGIA
• L’acqua, per motivi di rappresentazione quantitativa,
costituisce la molecola con la quale ha luogo,
pressoché costantemente, la interazione della
particella ionizzante.
• Radiolisi ionizzativa:
– hν+H 2 O => H 2 O + +e -
– e - +H 2 O => H 2 O -
– H 2 O + => H + + OH -
– H 2 O - => H + + OH -

• In assenza di O 2 e di biomolecole ( es: irradiazione di
acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo
tutte le possibili combinazioni producendo “prodotti
molecolari”: H 2 O, H 2 e H 2 O 2 , questo ultimo
fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è
presente, in sufficiente concentrazione, O 2 , questo,
per l’elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando
luogo alla formazione del radicale HO 2 (ad alto
potere ossidante):
– O 2 + H => HO 2
– HO 2 + e- => HO 2 -
– HO 2 -+ H+ => H 2 O 2
– H 2 O 2 + 2H => 2H 2 O

• L’O 2 , di per sé, è in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole
ossidandole e di costituire con esse perossidi organici di elevata
tossicità:
– O2 + e - => O2 – RH + OH => R + H 2O
– R + O 2
=> RO 2
• Ciò spiega come nei substrati biologici l’effetto indotto a parità
di radiazione, è circa 2-3 volte maggiore in presenza di O 2
(EFFETTO OSSIGENO). Nel progressivo accrescimento di un
focolaio tumorale la produzione di una rete vasale neoformata è
sempre più o meno insufficiente rispetto all’entità di
neoproduzione di cellule tumorali. La distanza alla quale molte
di queste cellule vengono a trovarsi dalla parete capillare fa si
che sia loro insufficiente l’apporto di O 2 per diffusione. Queste
cellule ipossiche o anossiche sono poco radiosensibili

MECCANISMI FONDAMENTALI DELLA
MORTE CELLULARE
RADIAZIONI IONIZZANTI
tipo di radiazione ionizzante interazioni con la materia
Danno irreparabile del DNA- Danno della membrana cellulare
Morte cellulare: perdita della capacità proliferativa
LESIONI RADIOCHIMICHE DEL DNA per:
azione diretta delle particelle cariche
azione indiretta di molecole atomiche reattive (radicali liberi)

EFFETTO LETALE SULLA CELLULA
• Densità di ionizzazione = intensità di dose
• Ossigeno intracellulare = >O 2 >effetto killer
• Farmaci radiosensibilizzanti
Risposta delle cellule alle radiazioni
• E’ espressa dalla curva dose-risposta
dose risposta ( ovvero l’effetto
letale in funzione della dose ):
• Indica la percentuale di cellule sopravviventi a diverse
dosi di radiazioni ionizzanti
N.B.: N.B.:
valida valida sia sia per per cellule cellule normali normali che che neoplastiche
neoplastiche

CURVA DOSE RISPOSTA
Il primo tratto della curva è
chiamato spalla, spalla perché ha un
andamento meno rapido, essendo
espressione della minore efficacia
di basse dosi, cioè dosi inferiori a
quelle necessarie per l'uccisione
secondo bersagli multipli; il
decremento che si registra in
corrispondenza della spalla e
conseguenza delle sole uccisioni
per colpo singolo, mentre
l’ampiezza della spalla stessa è
espressione della capacità di
riparazione intracellulare del
danno danno subletale.
subletale

CARATTERISTICHE DELLA CURVA
DOSE-RISPOSTA
DOSE RISPOSTA
• Curvatura nella zona corrispondente alle dosi + basse
(“spalla”): indica una minore efficienza di effetti letali
a basse dosi e rappresenta l’accumulo del danno subletale
riparabile in funzione della dose somministrata e
del tipo di tessuto
• Linea retta del grafico o “pendenza
esponenziale”:indica che progressivi livelli di dose
inducono una progressiva riduzione della capacità
riparativa cellulare e quindi progressivo danno
cellulare

RADIOSENSIBILITÀ CELLULARE
• E’ la capacità delle radiazioni ionizzanti di provocare
alterazioni biologiche significative ( morte o arresto della
proliferazione ) nelle cellule di un tumore o in quelle di un
tessuto normale
RADIORESPONSIVITÀ CELLULARE
• E’ la velocità con cui si manifestano clinicamente le
alterazioni biologiche radioindotte
DA RICORDARE CHE:
la risposta alle Rx ionizzanti di un tumore dipende dalla
% di cellule capaci di riprodursi
l’effetto delle Rx ionizzanti sulle cellule dipende dalla
differenziazione morfologica e funzionale delle stesse

BERSAGLI MULTIPLI E COLPO UNICO
• Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello
matematico “a bersagli multipli e corpo unico”, il che significa in
termini biologici presenza nel contesto della cellula di più bersagli in
ciascuno dei quali dovrà essere depositato, per produrre la morte
riproduttiva della cellula, almeno un colpo.
Fattori influenzanti il n o medio di bersagli per cellula
• condizioni fisiologiche della cellula
• presenza o meno di ossigeno
• turnover cellulare (elevato indice mitotico)
Fattori che influenzano la pendenza della curva
• radiosensibilità delle singole cellule e quindi dei tessuti
• stato biologico della cellula e dei tessuti
• modalità di somministrazione della dose
• qualità della radiazione

TIPOLOGIE DI TESSUTO IN BASE ALLE
CARATTERISTICHE DI RADIORESPONSIVITÀ
RADIORESPONSIVIT
• Tessuti Tessuti normali normali che che rispondono rispondono piùù pi lentamente lentamente per turnover
cellulare basso=> maggiore capacità di riparare il danno (“spalla”
della curva più ampia ): tessuti late responders
• Tessuti Tessuti normali normali che che rispondono rispondono piùù pi rapidamente rapidamente per turnover
elevato=> minore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva
più stretta ): tessuti acute responders
• In radiobiologia viene correntemente utilizzato un modello
applicativo chiamato lineare-quadratico, con il quale viene
quantizzata la sensibilità al frazionamento dei tessuti radiotrattati,
ovvero quanto l’uso di dosi elevate per frazione influisca sull’effetto
biologico, in termini di rapporto α/β
α: rappresenta il coefficiente di dose lineare (il danno cellulare subito
alla1 a dose somministrata)
β: rappresenta il coefficiente del quadrato della dose ( il danno
cellulare subito dalla sommatoria delle dosi somministrate)

Obbiettivo: Obbiettivo:
consente di valutare teoricamente per ogni
situazione clinica la sopravvivenza delle cellule radiotrattate in
relazione alla dose somministrata e la tossicità tossicit tissutale
• Tessuti “late responders” => α/β basso => + sensibili al fx
(alta dose/fx = danno elevato; piccola dose/fx= piccolo
danno)
• Tessuti “acute responders” => α/β alto => - sensibili al fx
( non ci sono differenze nei confronti delle dosi/fx, grandi o
piccole che siano)
• N.B.: in base al comportamento radiobiologico dei diversi
tessuti tumorali ed alla previsione che il rapporto α/β èin
grado di fornirci su di esso, si prescrivono i diversi
frazionamenti della dose.

EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA
• A parità di dose fisica somministrata in un volume
corporeo macroscopico, l’effetto biologico indotto può
essere diverso per i vari tipi di radiazione.
• Le radiazioni a bassa densità di ionizzazione (raggi X e γ,
e- ) distribuiscono le ionizzazioni in forma sparsa.
• Le radiazioni ad alta densità di ionizzazione (p + , n, π- )
concentrano ionizzazioni nello spazio.
• Si definisce EBR il rapporto tra la dose della radiazione di
riferimento (raggi X convenz.) e la dose della radiazione
in studio necessaria per produrre un determinato effetto
in un certo tempo.

TRASMISSIONE LINEARE
DELL’ENERGIA
DELL ENERGIA (LET)
• Energia trasferita per unità (micron) di
misura (quantità di energia alla materia per
micron) da cui deriva:
– radiazione ad alto LET (protoni, mesoni, particelle
pesanti)
– radiazioni a basso LET (raggi X, elettroni)

FRAZIONAMENTO
• Il frazionamento della dose in radioterapia comporta un
“guadagno terapeutico”: infatti esso aumenta la tolleranza da
parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e
ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli
effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno
della riossigenazione).
• Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy
ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane
• Iperfrazionamento: si riduce l’entità della dose nella singola
frazione, somministrando 2-3 frazioni al giorno fino a dose
totale maggiore nel tempo usuale (es. melanoma).
• Ipofrazionamento: si aumenta l’entità della dose nella singola
frazione, riducendo il tempo totale (trattamenti palliativi).

LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT
Riparazione del danno subletale:
– tra una frazione e l’altra, le cellule hanno la possibilità di riparare
il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose
totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la
dose “isoefficace”) deve essere tanto maggiore quanto maggiore
è il numero delle frazioni.
Riossigenazione delle cellule ipossiche:
– nell’intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa
riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed
eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente
decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra
capillari e cellule ipossiche, minore discrepanza tra apporto e
fabbisogno.

LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT
Ridistribuzione delle cellule ciclanti:
– le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni.
Ciò comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase
sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della
popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli
intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si
desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore
probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente.
Ripopolazione tissutale:
– in risposta allo spopolamento determinato dalla irradiazione, i
tessuti sani e quelli tumorali aumentano l’attività proliferativa,
richiamando nel ciclo divisionale cellule in riposo.