E - Università Gabriele d'Annunzio
E - Università Gabriele d'Annunzio
E - Università Gabriele d'Annunzio
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
UNIVERSITA’ UNIVERSITA G. D’ANNUNZIO<br />
ANNUNZIO<br />
DIPARTIMENTO DI SCIENZE CLINICHE E<br />
DELLE BIOIMMAGINI<br />
ACCELERATORE LINEARE
TIPI DI RADIAZIONI IONIZZANTI<br />
• Elettromagnetiche:<br />
Elettromagnetiche<br />
– raggi X<br />
– raggi γ<br />
• Corpuscolate:<br />
Corpuscolate<br />
–elettroni<br />
–protoni<br />
–neutroni
FASI DEI PROCESSI DI INTERAZIONE<br />
FRA RADIAZIONI E MATERIA<br />
Fase Tempo E fe to<br />
Fisica 10 –13 sec. Effetti elementari<br />
Fisicochimica<br />
Tra 10 -9 e 10 -6 sec.<br />
Formazione di radicali liberi e<br />
perossidi<br />
Inattivazione di enzimi e di organuli<br />
Biochimica Frazioni di s-settimane<br />
cellulari<br />
Biologica Giorni-mesi-anni<br />
Inattivazione, riparazione, morte<br />
cellulare e tissutale<br />
Clinica Giorni-mesi-anni<br />
Manifestazioni cliniche a carico<br />
dell’organismo
INTERAZIONE FRA RADIAZIONI<br />
IONIZZANTI E MATERIA<br />
• I processi di interazione delle radiazioni ionizzanti con la<br />
materia di importanza biologica sono:<br />
Eccitazione:<br />
si verifica quando la radiazione incidente possiede una<br />
energia inferiore a quella del legame tra l’elettrone ed il<br />
nucleo. In questo caso la radiazione riesce solo a spostare<br />
l’elettrone dal suo strato fondamentale ad uno strato più<br />
esterno.<br />
Ionizzazione:<br />
si verifica quando la radiazione incidente possiede un’energia<br />
superiore a quella del legame elettronico. In tal caso<br />
l’elettrone viene espulso dal suo atomo il quale si trasforma in<br />
catione.
Fluorescenza:<br />
Fluorescenza:<br />
a causa dell’eccitazione o ionizzazione, lo strato<br />
fondamentale (1) o lo strato ionizzato (2) tendono a<br />
ricompletare il numero di elettroni e quindi a riceverne uno.<br />
Nel primo caso (eccitazione), vi può essere un solo e- che si sposta<br />
da un’orbita esterna allo strato fondamentale con emissione di un<br />
solo fotone di energia (hν = W fondamentale - W eccitato ); oppure il<br />
riassestamento può avvenire per opera di una cascata di elettroni<br />
dalle orbite esterne verso quelle più interne: in tal caso vi saranno<br />
più fotoni, ciascuno par ial dislivello energetico tra le due orbite.<br />
Nel secondo caso (ionizzazione), il rimpiazzo dell’elettrone può<br />
avvenire direttamente con la cattura di un elettrone libero e quindi<br />
con l’emissione di un solo fotone; oppure anche in questo caso con<br />
una cascata di elettroni dalle orbite più esterne, cui corrispondono<br />
altrettanti fotoni.<br />
fotoni di fluorescenza dopo eccitazione bassa energia<br />
fotoni di fluorescenza dopo ionizzazione alta energia
Effetto Effetto Auger: Auger<br />
L’energia emessa dal riassestamento degli elettroni,<br />
anziché manifestarsi con fluorescenza, può essere<br />
trasmessa ad un elettrone di uno strato periferico che,<br />
qualora l’energia ricevuta sia superiore a quella di<br />
legame, viene espulso dall’atomo, prendendo il nome<br />
di elettrone Auger.<br />
Nei Nei tessuti biologici l’effetto l effetto Auger è molto più pi<br />
importante della fluorescenza, potendo<br />
rappresentare sino al 90% dell’energia dell energia liberata<br />
dal riassestamento atomico.
INTERAZIONE DEI FOTONI CON LA MATERIA<br />
Nella tabella seguente sono schematizzate le diverse modalità<br />
con cui i fotoni ionizzano le molecole dei tessuti biologici in<br />
rapporto all’energia del fotone incidente<br />
Energia Eff.to fotoelettrico Compton Materiali zazione<br />
10 KeV 95 % 5 % -<br />
25 KeV 50 % 50 % -<br />
100-1021 KeV - 100 % -<br />
1022 KeV - 100 % inizia<br />
20/30 MeV - 50 % 50 %
EFFETTI DELL’INTERAZIONE DELL INTERAZIONE DEI FOTONI<br />
CON LA MATERIA<br />
effetto effetto fotoelettrico: fotoelettrico tutta l’energia del fotone incidente viene<br />
trasferita ad un elettrone delle orbite interne, che viene espulso<br />
ed acquista un’energia cinetica pari alla differenza energetica tra<br />
il fotone incidente e l’energia di legame.<br />
effetto effetto Compton: Compton il fotone incidente urta contro un elettrone<br />
dell’orbita esterna, cedendogli una parte dell’energia e deviando<br />
la propria traiettoria; l’energia acquistata dall’elettrone provoca<br />
l’espulsione dello stesso dall’atomo.<br />
effetto effetto coppia: coppia il fotone incidente, dotato di alta energia,<br />
nell’attraversare il campo elettrico di un atomo sparisce dando<br />
luogo a 2 elettroni, l’uno positivo e l’atro negativo, cioè si<br />
materializza. Il destino dei 2 elettroni e differente; quello negativo<br />
perde progressivamente energia, che cede causando fenomeni di<br />
ionizzazione: il positrone si unisce ad un elettrone e la massa di<br />
questi elettroni si annulla ritrasformandosi in energia sotto forma<br />
di fotoni aventi direzione opposta (annichilazione).
EFFETTO FOTOELETTRICO<br />
tutta l’energia del fotone incidente viene trasferita ad un<br />
elettrone delle orbite interne, che viene espulso ed<br />
acquista un’energia cinetica pari alla differenza energetica<br />
tra il fotone incidente e l’energia di legame. L’intensità del<br />
fenomeno è direttamente proporzionale al numero<br />
atomico del mezzo.
EFFETTO COMPTON<br />
il fotone incidente urta contro un elettrone dell’orbita<br />
esterna, cedendogli una parte dell’energia e deviando la<br />
propria traiettoria; l’energia acquistata dall’elettrone<br />
provoca l’espulsione dello stesso dall’atomo. L’intensità del<br />
fenomeno non è proporzionale al numero atomico.
EFFETTO COPPIA<br />
EFFETTO COPPIA<br />
il fotone incidente, dotato di alta energia, nell’attraversare<br />
il campo elettrico di un atomo sparisce dando luogo a 2<br />
elettroni, l’uno positivo e l’atro negativo, cioè si<br />
materializza. Il destino dei 2 elettroni è differente; quello<br />
negativo perde progressivamente energia, che cede<br />
causando fenomeni di ionizzazione: il positrone si unisce<br />
ad un elettrone e la massa di questi elettroni si annulla<br />
ritrasformandosi in energia sotto forma di fotoni aventi<br />
direzione opposta (annichilazione).
INTERAZIONE DEGLI ELETTRONI CON LA<br />
MATERIA<br />
• Collisione anelastica o elettrone-elettrone:<br />
– è il fenomeno prevalente nei tessuti biologici<br />
• Collisione elastico o elettroni-nucleo:<br />
– interessa poco i tessuti biologici<br />
• Frenamento o “Bremsstrahlung”:<br />
– scarsamente importante nei tessuti biologici. E’ alla base<br />
della produzione di raggi X dai tubi radiogeni. radiogeni.<br />
• Elettrodisintegrazione nucleare o elettrone nucleo:<br />
– trascurabile nei tessuti biologici. Con esso si possono<br />
produrre isotopi radioattivi.
BUILD-UP BUILD UP<br />
• È un fenomeno che si determina quando un fascio<br />
di fotoni colpisce perpendicolarmente un corpo per<br />
cui la quota più rilevante di energia non viene<br />
ceduta alla superficie del corpo stesso, ma ad una<br />
certa profondità di esso, che varia in rapporto alle<br />
caratteristiche del materiale e della radiazione.<br />
• È assai utile in radioterapia perché consente,<br />
usando fotoni di alta energia, di risparmiare in<br />
modo apprezzabile la cute.
ACCELERATORE LINEARE (LINAC)<br />
• Il LINAC accelera gli elettroni, prodotti per effetto<br />
termoionico, secondo una traiettoria rettilinea, utilizzando<br />
il campo elettrico di un’onda elettromagnetica prodotta da<br />
un apparato (Klystron o Magnetron).<br />
• Gli elettroni vengono trasportati dalle onde<br />
elettromagnetiche come dei “surf” dalle onde del mare<br />
acquisendo via via energia cinetica sempre maggiore.<br />
• Questi elettroni accelerati impattano contro una targhetta<br />
di platino o tungsteno a cui consegue produzione di fotoni<br />
X ad alta energia (effetto di Bremsstrahlung).<br />
• Per ottenere la focalizzazione degli elettroni durante<br />
l’accelerazione è applicato un campo magnetico assiale.
• Gli elettroni prodotti nel modo illustrato precedentemente<br />
subiscono una prima collimazione da parte di un collimatore<br />
fisso (primario) e attraversano il “monitor”costituito da due<br />
camere di ionizzazione a piatti paralleli che coprono l’intera<br />
superficie del fascio.<br />
• Il monitor serve per controllare la simmetria del fascio,<br />
l’intensità di dose e la dose integrata (unità monitor).<br />
• Infine le dimensioni del fascio di fotoni X vengono regolate da<br />
un collimatore mobile mentre per gli elettroni viene aggiunto<br />
un collimatore supplementare per ridurne la diffusione.<br />
• Il Linac per il suo funzionamento necessita di altre due<br />
apparecchiature sussidiarie:<br />
– pompa aspirante: aspirante pratica il vuoto spinto nelle cavità;<br />
– impianto di raffreddamento: raffreddamento circuito chiuso ad acqua tridistillata.
VANTAGGI DEI FOTONI X AD ALTA ENERGIA<br />
• Altissimo potere di penetrazione rispetto ai raggi γ del 60 CO<br />
• minore penombra con maggiore precisione;<br />
• elevata intensità (50 Gy/min ad 1 m).<br />
60 CO 6 MV 18 MV<br />
Distanza sorgente-cute 80 100 100<br />
Curva d’isodose a –3 cm 87% 95% 100%<br />
Curva d’isodose a –5 cm 78% 87% 96%<br />
Curva d’isodose a –10 cm 56% 67% 78%<br />
Curva d’isodose a – 15 cm 39% 51% 63%
SCHEMA DI FUNZIONAMENTO DEL LINAC<br />
• Gli elettroni emessi vengono<br />
guidati da microonde si<br />
impattano su un bersaglio<br />
generando raggi X che con<br />
opportuni collimatori vengono<br />
indirizzati sul paziente.<br />
• Se si elimina il bersaglio gli<br />
elettroni, di varia energia a<br />
seconda dell’accelerazione a<br />
cui sono stati sottoposti,<br />
raggiungono direttamente il<br />
paziente.
SCHEMA DI LINAC (GE, SIEMENS)
SCHEMA DI LINAC (VARIAN)
Movimento a<br />
360°<br />
LINAC<br />
Supporto del<br />
gantry<br />
Gantry<br />
Lettino di trattamento
RADIOBIOLOGIA<br />
• L’acqua, per motivi di rappresentazione quantitativa,<br />
costituisce la molecola con la quale ha luogo,<br />
pressoché costantemente, la interazione della<br />
particella ionizzante.<br />
• Radiolisi ionizzativa:<br />
– hν+H 2 O => H 2 O + +e -<br />
– e - +H 2 O => H 2 O -<br />
– H 2 O + => H + + OH -<br />
– H 2 O - => H + + OH -
• In assenza di O 2 e di biomolecole ( es: irradiazione di<br />
acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo<br />
tutte le possibili combinazioni producendo “prodotti<br />
molecolari”: H 2 O, H 2 e H 2 O 2 , questo ultimo<br />
fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è<br />
presente, in sufficiente concentrazione, O 2 , questo,<br />
per l’elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando<br />
luogo alla formazione del radicale HO 2 (ad alto<br />
potere ossidante):<br />
– O 2 + H => HO 2<br />
– HO 2 + e- => HO 2 -<br />
– HO 2 -+ H+ => H 2 O 2<br />
– H 2 O 2 + 2H => 2H 2 O
• L’O 2 , di per sé, è in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole<br />
ossidandole e di costituire con esse perossidi organici di elevata<br />
tossicità:<br />
– O2 + e - => O2 – RH + OH => R + H 2O<br />
– R + O 2<br />
=> RO 2<br />
• Ciò spiega come nei substrati biologici l’effetto indotto a parità<br />
di radiazione, è circa 2-3 volte maggiore in presenza di O 2<br />
(EFFETTO OSSIGENO). Nel progressivo accrescimento di un<br />
focolaio tumorale la produzione di una rete vasale neoformata è<br />
sempre più o meno insufficiente rispetto all’entità di<br />
neoproduzione di cellule tumorali. La distanza alla quale molte<br />
di queste cellule vengono a trovarsi dalla parete capillare fa si<br />
che sia loro insufficiente l’apporto di O 2 per diffusione. Queste<br />
cellule ipossiche o anossiche sono poco radiosensibili
MECCANISMI FONDAMENTALI DELLA<br />
MORTE CELLULARE<br />
RADIAZIONI IONIZZANTI<br />
tipo di radiazione ionizzante interazioni con la materia<br />
Danno irreparabile del DNA- Danno della membrana cellulare<br />
Morte cellulare: perdita della capacità proliferativa<br />
LESIONI RADIOCHIMICHE DEL DNA per:<br />
azione diretta delle particelle cariche<br />
azione indiretta di molecole atomiche reattive (radicali liberi)
EFFETTO LETALE SULLA CELLULA<br />
• Densità di ionizzazione = intensità di dose<br />
• Ossigeno intracellulare = >O 2 >effetto killer<br />
• Farmaci radiosensibilizzanti<br />
Risposta delle cellule alle radiazioni<br />
• E’ espressa dalla curva dose-risposta<br />
dose risposta ( ovvero l’effetto<br />
letale in funzione della dose ):<br />
• Indica la percentuale di cellule sopravviventi a diverse<br />
dosi di radiazioni ionizzanti<br />
N.B.: N.B.:<br />
valida valida sia sia per per cellule cellule normali normali che che neoplastiche<br />
neoplastiche
CURVA DOSE RISPOSTA<br />
Il primo tratto della curva è<br />
chiamato spalla, spalla perché ha un<br />
andamento meno rapido, essendo<br />
espressione della minore efficacia<br />
di basse dosi, cioè dosi inferiori a<br />
quelle necessarie per l'uccisione<br />
secondo bersagli multipli; il<br />
decremento che si registra in<br />
corrispondenza della spalla e<br />
conseguenza delle sole uccisioni<br />
per colpo singolo, mentre<br />
l’ampiezza della spalla stessa è<br />
espressione della capacità di<br />
riparazione intracellulare del<br />
danno danno subletale.<br />
subletale
CARATTERISTICHE DELLA CURVA<br />
DOSE-RISPOSTA<br />
DOSE RISPOSTA<br />
• Curvatura nella zona corrispondente alle dosi + basse<br />
(“spalla”): indica una minore efficienza di effetti letali<br />
a basse dosi e rappresenta l’accumulo del danno subletale<br />
riparabile in funzione della dose somministrata e<br />
del tipo di tessuto<br />
• Linea retta del grafico o “pendenza<br />
esponenziale”:indica che progressivi livelli di dose<br />
inducono una progressiva riduzione della capacità<br />
riparativa cellulare e quindi progressivo danno<br />
cellulare
RADIOSENSIBILITÀ CELLULARE<br />
• E’ la capacità delle radiazioni ionizzanti di provocare<br />
alterazioni biologiche significative ( morte o arresto della<br />
proliferazione ) nelle cellule di un tumore o in quelle di un<br />
tessuto normale<br />
RADIORESPONSIVITÀ CELLULARE<br />
• E’ la velocità con cui si manifestano clinicamente le<br />
alterazioni biologiche radioindotte<br />
DA RICORDARE CHE:<br />
la risposta alle Rx ionizzanti di un tumore dipende dalla<br />
% di cellule capaci di riprodursi<br />
l’effetto delle Rx ionizzanti sulle cellule dipende dalla<br />
differenziazione morfologica e funzionale delle stesse
BERSAGLI MULTIPLI E COLPO UNICO<br />
• Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello<br />
matematico “a bersagli multipli e corpo unico”, il che significa in<br />
termini biologici presenza nel contesto della cellula di più bersagli in<br />
ciascuno dei quali dovrà essere depositato, per produrre la morte<br />
riproduttiva della cellula, almeno un colpo.<br />
Fattori influenzanti il n o medio di bersagli per cellula<br />
• condizioni fisiologiche della cellula<br />
• presenza o meno di ossigeno<br />
• turnover cellulare (elevato indice mitotico)<br />
Fattori che influenzano la pendenza della curva<br />
• radiosensibilità delle singole cellule e quindi dei tessuti<br />
• stato biologico della cellula e dei tessuti<br />
• modalità di somministrazione della dose<br />
• qualità della radiazione
TIPOLOGIE DI TESSUTO IN BASE ALLE<br />
CARATTERISTICHE DI RADIORESPONSIVITÀ<br />
RADIORESPONSIVIT<br />
• Tessuti Tessuti normali normali che che rispondono rispondono piùù pi lentamente lentamente per turnover<br />
cellulare basso=> maggiore capacità di riparare il danno (“spalla”<br />
della curva più ampia ): tessuti late responders<br />
• Tessuti Tessuti normali normali che che rispondono rispondono piùù pi rapidamente rapidamente per turnover<br />
elevato=> minore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva<br />
più stretta ): tessuti acute responders<br />
• In radiobiologia viene correntemente utilizzato un modello<br />
applicativo chiamato lineare-quadratico, con il quale viene<br />
quantizzata la sensibilità al frazionamento dei tessuti radiotrattati,<br />
ovvero quanto l’uso di dosi elevate per frazione influisca sull’effetto<br />
biologico, in termini di rapporto α/β<br />
α: rappresenta il coefficiente di dose lineare (il danno cellulare subito<br />
alla1 a dose somministrata)<br />
β: rappresenta il coefficiente del quadrato della dose ( il danno<br />
cellulare subito dalla sommatoria delle dosi somministrate)
Obbiettivo: Obbiettivo:<br />
consente di valutare teoricamente per ogni<br />
situazione clinica la sopravvivenza delle cellule radiotrattate in<br />
relazione alla dose somministrata e la tossicità tossicit tissutale<br />
• Tessuti “late responders” => α/β basso => + sensibili al fx<br />
(alta dose/fx = danno elevato; piccola dose/fx= piccolo<br />
danno)<br />
• Tessuti “acute responders” => α/β alto => - sensibili al fx<br />
( non ci sono differenze nei confronti delle dosi/fx, grandi o<br />
piccole che siano)<br />
• N.B.: in base al comportamento radiobiologico dei diversi<br />
tessuti tumorali ed alla previsione che il rapporto α/β èin<br />
grado di fornirci su di esso, si prescrivono i diversi<br />
frazionamenti della dose.
EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA<br />
• A parità di dose fisica somministrata in un volume<br />
corporeo macroscopico, l’effetto biologico indotto può<br />
essere diverso per i vari tipi di radiazione.<br />
• Le radiazioni a bassa densità di ionizzazione (raggi X e γ,<br />
e- ) distribuiscono le ionizzazioni in forma sparsa.<br />
• Le radiazioni ad alta densità di ionizzazione (p + , n, π- )<br />
concentrano ionizzazioni nello spazio.<br />
• Si definisce EBR il rapporto tra la dose della radiazione di<br />
riferimento (raggi X convenz.) e la dose della radiazione<br />
in studio necessaria per produrre un determinato effetto<br />
in un certo tempo.
TRASMISSIONE LINEARE<br />
DELL’ENERGIA<br />
DELL ENERGIA (LET)<br />
• Energia trasferita per unità (micron) di<br />
misura (quantità di energia alla materia per<br />
micron) da cui deriva:<br />
– radiazione ad alto LET (protoni, mesoni, particelle<br />
pesanti)<br />
– radiazioni a basso LET (raggi X, elettroni)
FRAZIONAMENTO<br />
• Il frazionamento della dose in radioterapia comporta un<br />
“guadagno terapeutico”: infatti esso aumenta la tolleranza da<br />
parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e<br />
ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli<br />
effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno<br />
della riossigenazione).<br />
• Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy<br />
ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane<br />
• Iperfrazionamento: si riduce l’entità della dose nella singola<br />
frazione, somministrando 2-3 frazioni al giorno fino a dose<br />
totale maggiore nel tempo usuale (es. melanoma).<br />
• Ipofrazionamento: si aumenta l’entità della dose nella singola<br />
frazione, riducendo il tempo totale (trattamenti palliativi).
LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT<br />
Riparazione del danno subletale:<br />
– tra una frazione e l’altra, le cellule hanno la possibilità di riparare<br />
il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose<br />
totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la<br />
dose “isoefficace”) deve essere tanto maggiore quanto maggiore<br />
è il numero delle frazioni.<br />
Riossigenazione delle cellule ipossiche:<br />
– nell’intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa<br />
riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed<br />
eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente<br />
decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra<br />
capillari e cellule ipossiche, minore discrepanza tra apporto e<br />
fabbisogno.
LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT<br />
Ridistribuzione delle cellule ciclanti:<br />
– le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni.<br />
Ciò comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase<br />
sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della<br />
popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli<br />
intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si<br />
desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore<br />
probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente.<br />
Ripopolazione tissutale:<br />
– in risposta allo spopolamento determinato dalla irradiazione, i<br />
tessuti sani e quelli tumorali aumentano l’attività proliferativa,<br />
richiamando nel ciclo divisionale cellule in riposo.