Report Annuale di attività Clinico-Scientifica e di Ricerca Sperimentale

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UNITÀ OPERATIVA NEUROLOGIA VII Epilettologia Clinica e Neurofisiologia Sperimentale ■ RIFERIMENTI GENERALI 108 ■ DIRETTORE: ROBERTO SPREAFICO Segreteria divisionale: tel 02 23942242; fax 02 70600775 segreteria.spreafico@istituto-besta.it Laboratori: tel 02 23942343 ■ OFFERTA ASSISTENZIALE L’Unità operativa offre un’attività ambulatoriale prenotabile ai seguenti numeri: • Prime visite: CRE tel 02 23942239 • Visite di controllo: CUP tel 02 70631911 • Ricoveri ordinari (RO) e in Day Hospital (DH) riferiti a pazienti adulti con epilessia, con particolare riferimento allo studio pre-chirurgico non invasivo di pazienti candidabili alla chirurgia elettiva della epilessia. ■ STAFF Dirigenti Medici, neurologi Giorgio Battaglia: battaglia@istituto-besta.it Marco de Curtis: decurtis@istituto-besta.it Flavio Villani: fvillani@istituto-besta.it Dirigente Biologo Carolina Frassoni: frassoni@istituto-besta.it Tecnici di laboratorio Maria Cristina Regondi, Giulio Sancini Ausiliaria Stella Ierardo Borsisti e Contrattisti Alessandra Meroni, biologa Rita Gabelli, biologa Vadym Gnatkovski, medico Si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano (1972), ha conseguito la specialità in Neurologia presso l’Università di Pavia e il dottorato di ricerca in Fisiologia presso l’Università di Milano. Vincitore di una borsa di studio (1979) del National Institute of Health (USA), ha lavorato come ricercatore presso il Dipartimento di Neurofisiologia dell’Università del North Carolina at Chapel Hill, dove in seguito fu chiamato come Invited Professor. Nel 1985 l’Accademia Nazionale dei Lincei gli ha conferito il premio “Camillo Golgi”. Dal 1993 è direttore dell’Unità Operativa di Epilettologia Clinica e Neurofisiologia Sperimentale. Dal 2000 è vice-Direttore Scientifico dell’Istituto Besta. Membro di numerose società scientifiche nazionali ed internazionali, è parte della Commissione di Neurobiologia della International League Against Epilepsy (ILAE) e dell’Editorial Board di “Neurological Sciences”. Ha pubblicato numerosi lavori scientifici su riviste nazionali ed internazionali. I suoi interessi nell’ambito della ricerca biomedica riguardano: epilessia, ontogenesi, neurofisiologia, neuroanatomia, modelli animali di patologie neurologiche con particolare riferimento alle malformazioni dello sviluppo cerebrale. spreafico@istituto-besta.it Laura Librizzi, biologa Laura Uva, biologa Chiara Pastori, medico Francesca Inverardi, biologa: neuroanatomia@istituto-besta.it Barbara Ortino, biologa: neuroanatomia@istituto-besta.it Giuseppina Magnaghi, biologa Veronica Setola: setola@istituto-besta.it Stefania Bassanini: bassanini@istituto-besta.it Alessio Giavazzi: giavazzi@istituto-besta.it Eugenia Scaccianoce Denise Locatelli: dlocatelli@istituto-besta.it Specializzandi e Dottorandi Alexander Pincherle, specializzando in Neurofisiopatologia Adele Finardi, dottoranda (dottorato DIMET in Medicina Molecolare e Traslazionale), afinardi@istituto-besta.it Tesisti e tirocinanti Sana Beolchi, studentessa in biologia Irene Corradini, tesista frequentatrice Giovanni Carriero, tesista frequentatore Barbara Copes, tesista frequentatrice Collaboratrice Amministrativa Anna Maria Callipo ■ ELENCO ATTIVITÀ E LABORATORI DI RICERCA • Laboratorio di Neuroanatomia Umana e Neuropatologia della corteccia: responsabile Roberto Spreafico, tel: 02-23942242 spreafico@istituto-besta.it • Laboratorio di Neurofisiologia dei Sistemi Corticali: responsabile Marco de Curtis, tel 02-23942280 decurtis@istituto-besta.it • Laboratorio di Neuroanatomia Molecolare: responsabile Giorgio Battaglia, tel 02-23942266 battaglia@istituto-besta.it • Laboratorio di Neuroanatomia dello sviluppo: responsabile Carolina Frassoni, tel 02-23942279 frassoni@istituto-besta.it • Unità di ricovero e monitoraggio pre-chirurgico: referente F. Villani, tel 02-23942216 fvillani@istituto-besta.it ■ ATTIVITÀ DI RICERCA Laboratorio di Neuroanatomia Umana e Neuropatologia della corteccia Il laboratorio è prevalentemente indirizzato allo studio anatomo-funzionale delle malformazioni epilettogene della corteccia cerebrale, allo scopo di fornire dati utilizzabili in ambito clinico che permettono: 1) una migliore e più comprensibile classificazione delle varie informazioni, correlando i dati neuropatologici con quelli elettroclinici e neuroradiologici, 2) verificare se e in che modo i differenti sottogruppi di queste malformazioni sono correlabili all’esito della terapia chirurgica elettiva per l’epilessia, 3) studiare, attraverso indagini immunoistochimiche, i possibili substrati eziopatogenetici delle epilessie associate alle malformazioni corticali. Il lavoro è svolto in collaborazione con il Centro Regionale di Chirurgia dell’Epilessia “C. Munari” di Niguarda. Il tessuto, prelevato in corso di intervento elettivo da pazienti con epilessia farmaco-resistente, viene in parte sottoposta ad indagini morfo-funzionali, utilizzando anticorpi in grado di fornire dati non solo strutturali ma anche “funzionali” mirati allo studio di neurotrasmettitori e recettori di membrana. In collaborazione con altre UUOO dell’Istituto sono state messe a punto metodiche anatomiche e fisiologiche per lo studio e l’identificazione dell’encefalite di Rasmussen. Laboratorio di Neuroanatomia Molecolare Il laboratorio di Neuroanatomia Molecolare è situato presso i nuovi laboratori dell’Istituto Neurologico alla “Bicocca”. E’ un laboratorio attrezzato per lo studio morfologico e biochimico-molecolare del SNC, sia in animali sperimentali e transgenici, che in materiale umano da pazienti affetti. Linee di ricerca principali del laboratorio: I) studio dei meccanismi di neuro-degenerazione dei motoneuroni, con riguardo particolare ai meccanismi patogenetici alla base della atrofia muscolare spinale o SMA. Questa linea di ricerca si propone di studiare: I) l’espressione della proteina SMN, prodotto proteico del gene responsabile della malattia, nel SNC e in tessuti periferici dei pazienti affetti da SMA; II) localizzazione subcellulare e la funzione della stessa proteina in colture motoneuronali; a) meccanismi di trasporto assonale della proteina SMN sia in animali di controllo che in modelli transgenici murini della malattia umana; iv) individuazione di nuovi trascritti del gene e di nuove forme molecolari della proteina SMN specifiche per il compartimento neuronale, che possano spiegare la selettività della degenerazione cellulare che è alla base della malattia umana. b) studio clinico-genetico di pazienti affetti da disgenesie cerebrali epilettogene, associato allo studio della neurogenesi e della ipereccitabilità neuronale delle disgenesie cerebrali in modelli animali sperimentali. Nel corso degli ultimi 10-15 anni, grazie alla collaborazione tra le Unità Operative di Epilettologia Clinica, Neuropsichiatria Infantile, Neuroradiologia, ed il Centro per le Epilessie, si è venuta creando un’ ampia casistica di pazienti affetti da epilessia associata alla presenza di disgenesie cerebrali o malformazioni dello sviluppo corticale. Questa linea di ricerca si occupa della caratterizzazione clinica e genetica dei pazienti affetti, grazie alla collaborazione con le Unità Operative di Biochimica e Genetica e di Neurofisiopatologia Clinica, per individuare i geni responsabili e caratterizzare i diversi quadri sindromici. Inoltre, questa linea di ricerca si propone di studiare i meccanismi patogenetici alla base delle malformazioni dello sviluppo corticale e della sintomatologia epilettica ad esse frequentemente associata, confrontando i dati forniti dallo studio dei pazienti affetti con quelli forniti dallo studio degli animali con eterotopie cerebrali indotte sperimentalmente. Laboratorio di Neurofisiologia dei Sistemi Corticali Il laboratorio è costituito da tre set-up sperimentali per lo studio del cervello di cavia mantenuto in vitro tramite perfusione arteriosa. L’attività sperimentale è indirizzata allo studio elettrofisiologico dell’attività cerebrale in condizioni normali e in modelli sperimentali di patologia (epilessie, encefalite acuta, infarto cerebrale) utilizzando tecnologie consolidate (registrazioni intra ed extracellulari) e nuove tecnologie (elettrodi multi-contatto silicon probes, amplificatori e sistemi di acquisizione multicanale) sviluppate presso ditte e laboratori stranieri nell’ambito di un progetto di ricerca finanziato dalla Comunità Europea. Argomenti di ricerca: 1) Studio del ruolo delle spikes interictali nel controllo dell’attività epilettica in un modello di epilessia focale, con particolare interesse allo studio del ruolo delle correnti calcio-dipendenti, del pH, delle modificazioni di ambiente extracellulare nella periodicità delle spikes interictali, per l’identificazione di elementi predittivi della transizione interictale-ictale che regolano l’insorgenza di una crisi epilettica. E’ stato valutato il possibile ruolo protettivo della stimolazione cerebrale, di potenziale interesse per la cura 109
delle epilessie focali farmacoresistenti. 2) Studio della fisiologia sistemica della corteccia olfattoria e del lobo temporale, mediante caratterizzazione fisiologica dei circuiti neuronali intrinseci e delle interazioni tra diverse strutture corticali (corteccia piriforme e paraippocampali ed ippocampo). 3) Analisi dei meccanismi di generazione cellulare e circuitale dell’attività oscillatoria gamma e theta che sottendono i processi di memoria nell’ippocampo e nella regione paraippocampale. 4) Negli ultimi anni è stata sviluppata una metodica che permette di valutare simultaneamente nel preparato sperimentale del cervello di cavia isolato e mantenuto in vitro tramite perfusione arteriosa a) l’attività neuronale (mediante registrazioni elettrofisiologiche extra ed intracellulari), b) le modificazioni ioniche nello spazio extracellulare, c) le modificazioni di flusso cerebrale e d) la funzionalità della barriera emato-encefalica. Questa linea sperimentale innovativa è rivolta allo studio di diversi aspetti delle interazioni cerebro-vascolari: I) studio delle correlazioni tra attività neuronale e flusso cerebrale in condizioni fisiologiche ed in modelli in vitro di patologia neurologica (epilessia focale ed ischemia cerebrale), II) studio funzionale della barriera emato-encefalica e dei meccanismi di controllo della permeabilità della barriera; III) studio dei meccanismi precoci di eccitotossicità indotti dal danno ischemico, IV) studio dei meccanismi infiammatori in patologie infiammatorie del sistema nervoso centrale. Area Degenza: monitoraggio pre-chirurgico dell’epilessia e disturbi del sonno L’attività dell’unità di degenza epilettologica consiste nella gestione clinica dei pazienti ricoverati, dall’iter diagnostico all’impostazione dei diversi trattamenti. La tipologia dei pazienti ricoverati è varia, e spazia in tutti gli ambiti dell’epilettologia, ma con particolare riguardo alle problematiche legate alla farmacoresistenza e all’encefalite di Rasmussen ad esordio tardivo. In tali ambiti sono state sviluppate metodiche diagnostiche (monitoraggio video- EEG prolungato, protocolli neurofisiologici e di neuroimaging funzionale) e terapeutiche innovative (chirurgia nell’epilessia del lobo temporale farmacoresistente, terapia immunomodulatoria nell’encefalite di Rasmussen in collaborazione con l’U.O. di Neuroimmunologia). Nell’ambito delle epilessie farmacoresistenti l’unità si occupa, in collaborazione con la Divisione di Neurochirurgia III, della selezione dei pazienti con indicazione chirurgica e pianificazione del trattamento chirurgico delle epilessie farmacoresistenti: tale ambito prevede la possibilità di effettuare monitoraggi video-EEG prolungati allo scopo di registrazione delle crisi. Particolare attenzione viene data agli aspetti di neuroimaging, sia convenzionale sia funzionale, per cui esiste una importante collaborazione con la Divisione di Neuroradiologia. In questo ambito vengono organizzate riunioni periodiche con 110 i neurochirurghi e neuroradiologi. L’attività di ricerca è di tipo clinico e riguarda: epilessia del lobo temporale, aspetti clinici, neuroradiologici, chirurgici, istopatologici; utilizzo della video-EEG nella diagnostica delle epilessie; Encefalite di Rasmussen ad esordio tardivo, aspetti clinici, neurofisiologici, terapeutici; rapporto sonno ed epilessia. Laboratorio di Neuroanatomia dello sviluppo L’attività sperimentale del laboratorio è stata rivolta nel corso degli ultimi anni allo studio dei processi di differenziamento durante lo sviluppo del prosencefalo, volto in particolare a chiarire alcuni aspetti relativi alla migrazione neuronale e all’analisi anatomo-funzionale di modelli animali caratterizzati da un alterato sviluppo corticale e da condizioni di ipereccitabilità in parte sovrapponibili a quelli riscontrati nella patologia umana. Recentemente, nell’ambito di una collaborazione all’interno dell’Istituto con l’U.O. Neurologia IV – Malattie Neuromuscolari, Neuroimmunologia e sclerosi multipla, una nuova linea di ricerca è mirata alla comprensione dei meccanismi patogenetici in pazienti affetti da malattie autoimmuni associate a deficit neurologici. L’attività sperimentale del laboratorio è indirizzata su tre fronti: a) studiare il ruolo di proteine espresse precocemente durante lo sviluppo embrionale potenzialmente coinvolte nel processo di migrazione neuronale. A tale scopo è stata messa a punto la metodica delle “colture organotipiche di tessuto embrionale” che consente di preservare il microambiente e l’organizzazione originale del tessuto e costituisce un modo molto versatile per caratterizzare differenti processi che hanno luogo durante lo sviluppo del SNC. Questa tecnica consente da un lato di individuare la dinamica del percorso di migrazione dei neuroni che si originano da una particolare zona del neuroepitelio in seguito al posizionamento di traccianti neuroanatomici fluorescenti, dall’altro di valutare quale sia il ruolo funzionale di molecole e/o recettori durante la migrazione neuronale; b) fornire dati anatomici sull’espressione di proteine la cui funzione è strettamente correlata al mantenimento di una corretta eccitabilità neuronale e sul loro possibile coinvolgimento in patologie neurologiche caratterizzate da uno squilibrio dell’attività neuronale; in questo ambito si inserisce lo studio sul ruolo della proteina SNAP25, componente fondamentale del complesso SNARE, proteina essenziale per l’esocitosi delle vescicole sinaptiche, indispensabile per la trasmissione sinaptica e selettivamente espressa nei terminali eccitatori nei quali è coinvolta nel controllo della responsività al calcio intracellulare in seguito a depolarizzazione; c) studio dell’immunoreattività delle IgG provenienti dal siero di pazienti con patologie neurologiche autoimmunitarie. Tale studio è finalizzato a fornire spunti interpretativi sui meccanismi patogenetici che stanno alla base di alcune patologie neurologiche autoimmunitarie nei quali è stata dimostrata la presenza di autoanticorpi circolanti (pazienti affetti da neuromiotonia, sindrome di Morvan, sindrome della persona rigida ecc.). Il protocollo sperimentale prevede di testare il pattern di immunoreattività utilizzando le IgG purificate provenienti dal siero di alcuni pazienti sottoposti a plasmaferesi nei quali è stata dimostrata la presenza di autoanticorpi circolanti su sezioni di tessuto cerebrale. ■ COLLABORAZIONI DI RICERCA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Roberto Spreafico • Centro Regionale Chirurgia dell’Epilessia e del Parkinson “Claudio Munari”, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Esper. Cavalheiro e Dr. Alessandro Valotta da Silva, UNIFESP, EPM-San Paolo, Brasile; • Prof.ssa Marina Bentivoglio, Istituto di Anatomia, Università di Verona; • Prof. Alessandro Vercelli, Dipartimento di Anatomia, Università di Torino; • Prof. Daniele Condorelli, Dipartimento di Scienze Cliniche, Università di Catania. Giorgio Battaglia • Dr. Mario Salmona, Dr.ssa Tiziana Mennini, Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Dr. Enrico Garattini, Dr.ssa Mineko Terao, Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Dr.ssa AnnaMaria Vezzani, Dipartimento di Neuroscienze, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano; • Prof. Flaminio Cattabeni, Prof.ssa Monica Di Luca, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università di Milano; • Dr. Angelo Poletti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche ed Istituto di Endocrinologia, Università di Milano; • Prof. Marina Bentivoglio, Dipartimento di Scienze Morfologiche e di Scienze Neurologiche, Università di Verona; • Prof. Vincenzo Silani, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano; • Dr. Kenneth Moya, CEA-CNRS, Orsay, Parigi; • Dr. Damir Janigro, Ph.D., Professor of Molecular Medicine, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland OH, USA. Marco de Curtis • Prof. Menno Witter, Free University Amsterdam – Olanda; • Prof. Denis Pare, Rutgers University, New Jersey – USA; • Dr. Ulrich Hoffmann, Institute of Signal Processing, University of Lubeck, Germania; • Prof. Giancarlo Folco, Istituto Farmacologia, Università degli Studi di Milano; • Dr. Stefano Francione, Centro Regionale per la Chirurgia dell’Epilessia”Claudio Munari”, Ospedale Niguarda; • Dr. Gerardo Biella e Dr. Jacopo Magistretti, Università di Pavia; • Dr. I. Takashima, Dr. R. Kajiwara, Neuroscience Research Institute, Tsukuba, Japan. Flavio Villani • Centro di Chirurgia dell’Epilessia “C. Munari”, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Lino Nobili, Centro di Medicina del Sonno, Ospedale Niguarda, Milano; • Dr. Andrea Bernasconi, Montreal Neurological Institute, Montreal – Canada; • Prof. Luigi Ferini Strambi, Centro di Medicina del Sonno, HSR, Milano; • Prof. Silvio Scarone, U.O. di Psichiatria, Ospedale S. Paolo, Milano; • Prof. Nicola Montano, Istituto di Medicina Interna, Polo Ospedale Sacco, Università di Milano; • Dr. Vincenzo Patruno, U.O. Pneumologia (disturbi respiratori nel sonno), Ospedale di Crema, (Rivolta d’Adda). Carolina Frassoni • D.ssa A. Amadeo – Dipartimento di Fisiologia e Biochimica Generali, Sezione di Istologia Anatomia Umana, Università degli Studi di Milano; • D.ssa M. Matteoli – D.ssa F. Navone – CNR Cellular and Molecular Pharmacology Center, Dipartimento di Farmacologia Medica, Milan; • D.ssa N. Offenhauser – IFIOM, FIRC Institute for Molecular Oncology, Milano. ■ ATTIVITÀ DIDATTICA Roberto Spreafico, Marco de Curtis, Giorgio Battaglia • Docenti al 16° Corso d’aggiornamento in Epilettologia Clinica, Gargnano (BS) Flavio Villani • Moderatore alla Riunione Policentrica in Epilettologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù – Università Urbaniana, Roma16-17 Gennaio 2004 (sessione dal titolo: Dimostrazione di tecniche neurofisiologiche e di neuroimaging funzionale con presentazione di casi clinici in seduta plenaria). • Relatore workshop “Gestione del paziente con epilessia”, Savona, 8 Maggio 2004 (titolo del seminario: Sonno e specifiche sindromi epilettiche) • Relatore Corso residenziale “Conoscenza integrata in epilessia:campus 2004”, Camogli (Ge), 20-21 Maggio 2004 (titolo delle lezioni: Principi generali di diagnostica clinica, strumentale e differenziale; Principi generali di trattamento; Diagnostica strumentale dell’epilessia: EEG e tecniche correlate; Tavola rotonda: case discussion) • Relatore Corsi di Epilettologia 2004. Le epilessie focali sintomatiche. San Servolo, Venezia, 25-26 Giugno 2004 (titolo relazione: Clinica delle epilessie focali sintomatiche. Responsabile per due giornate di gruppi di presentazione e discussione di casi clinici) • Docente Corso Elettivo La Medicina del Sonno, Novembre 2004 (I° ciclo) – Responsabile Prof. N. Montano, Università degli Studi di Milano – Polo Didattico Vialba Carolina Frassoni • Relatore nella I sessione del corso di formazione/aggiornamento Journal Club di Neuroscienze (aprile 2004 Istituto Naz. Neurologico) 111
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