Modelli di trasmissione delle malattie genetiche - Genetica e ...

- Modelli di trasmissione delle malattie genetiche
- Il Cariotipo
- Le Trisomie
- Sindrome di Turner
- Sindrome di Klinefelter
- Neurofibromatosi
- Fibrosi cistica
- Fenilchetonuria
- Talassemie
- Emofilia

Modelli di trasmissione delle malattie genetiche
Briuglia S, Comito D, Di Bella C, Procopio V, Amorini M, Grosso C, La Rosa M, Piraino B, Rigoli L
La trasmissione ereditaria
I caratteri ereditari sono veicolati dal DNA (acido deossiribonucleico), che è contenuto nei
cromosomi, nel nucleo delle cellule e nei mitocondri. Il gene è una struttura formata da regioni che
codificano le proteine, gli esoni, e da segmenti che non sono tradotti, gli introni. Le malattie
ereditarie sono dovute a mutazioni, cioè modifiche della sequenza del DNA e sono trasmesse nelle
famiglie con diverse modalità. Molte malattie umane sono ereditate come caratteri semplici e
seguono le leggi di Mendel. Si tratta delle malattie monogeniche o mendeliane. I geni che occupano
la stessa posizione su una coppia di cromosomi omologhi, quindi sul cromosoma materno e sul
cromosoma paterno sono detti alleli e si separano durante la formazione dei gameti (meiosi) e si
distribuiscono in maniera indipendente nelle cellule figlie. Le malattie monogeniche possono essere
classificate in base al loro meccanismo di trasmissione erediataria in malattie autosomi che
dominanti, autosomi che recessive e malattie legate all’X. Si distingue inoltre la modalità di
trasmissione delle malattie mitocondriali.
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
Un carattere si definisce dominante quando si manifesta anche nell'eterozigote e viene indiacato con
la lettera maiuscola A. Il fenotipo A dominante può essere determinato da due genotipi AA,
omozigote, e Aa, eterozigote. Nel caso delle malattie umane il genotipo più comune del soggetto
affetto è quello eterozigote. La malattia si trasmette in media al 50% dei figli indipendentemente dal
loro sesso. Il matrimonio più comune è tra un eterozigote affetto (Aa) ed un omozigote non affetto
(aa). Le persone non affette hanno solo figli non affetti. La costruzione dell’albero genealogico
mostra una segregazione in famiglia di tipo verticale, con soggetti affetti in tutte le generazioni, sia
maschi che femmine. Una malattia autosomica dominante può anche originare da nuova mutazione.
Questo si verifica nel caso di patologie che riducono l’idoneità biologica o fitness, che è la capacità
di contribuire con i propri gameti alle generazioni future. La Fitness può essere ridotta nel caso in
cui il soggetto muore prima di raggiungere l’età riproduttiva, o nel caso in cui la gravità della
patologia compromette le capacità riproduttive. Se l’idoneità biologica è ridotta, ma è diversa da
zero, una percentuale dei pazienti nasce da un genitore ammalato, ma la maggior parte origina per
nuova mutazione, come si verifica ad esempio nel nano acondroplastico. Un fattore di rischio di

patologia da nuova mutazione è l’età paterna. La frequenza delle nuove mutazioni aumenta
proporzionalmente con l’età del padre.
Una caratteristica delle malattie autosomiche dominanti è quello di presentare una espressività
variabile tra le persone affette, anche nella stessa famiglia. Alcune malattie autosomiche dominanti
presentano il fenomeno della anticipazione, che consiste in un esordio più precoce ed un
aggravamento dei sintomi con il passare delle generazioni. Un’altra caratteristiche di alcune
patologie autosomiche dominanti è la penetranza, che è la percentuale delle persone che esprimono
il fenotipo di solito associato a una mutazione, sul numero complessivo delle persone che portano la
mutazione. Altri geni o l’ambiente possono interferire con il manifestarsi di una patologia
determinando un difetto di penetranza. In questo caso il soggetto portatore della mutazione
dominante non sarà affetto, ma trasmetterà la sua mutazione al 50% dei figli che potranno
manifestarla in vario grado. Nell’albero genealogico tutto questo si manifesta con un salto di
generazione.
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Si definisce recessivo il carattere che si manifesta solo nel soggetto omozigote (aa). Quindi il
fenotipo aa avrà solo un genotipo associato aa. Il carattere recessivo si trasmette in duplice dose
(omozigosi), in media al 25% dei figli indipendentemente dal loro sesso. Nelle patologie umane
ereditate con modalità autosomica recessiva, il fenotipo patologico si manifesta nell’omozigote per
l’allele mutato. Il matrimonio più frequente è quello tra eterozigoti per l’allele mutato, che sono
soggetti portatori sani della patologia autosomica recessiva. I genitori eterozigoti avranno un rischio
di figli affetti del 25% o ¼, avranno il 50% dei figli eterozigoti, quindi portatori sani ed il restante
25% omozigoti per l’allele wild type, cioè non mutato, indipendentemente dal sesso. Alla
costruzione dell’albero genealogico, la malattia autosomica recessiva si trasmette in maniera
orizzontale, in quanto la ricorrenza sarà tra i fratelli. Un classico esempio di malattia autsomica
recessiva è la beta-talassemia. La consanguineità è il fattore di rischio più importante per

l’occorrenza o la ricorrenza di malattie autosomiche recessive. Se una malattia autosomica recessiva
è rara, è tanto più probabile che origini dal matrimonio tra consanguinei.
I cugini di primo grado (consanguinei di terzo grado) hanno un rischio riproduttivo doppio, cioè del
6% rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio riproduttivo è del 3%, in assenza di
patologie ereditarie in famiglia. I cugini di secondo grado hanno un rischio riproduttivo aggiuntivo
del 1%. La consanguineità tra i genitori deve fare sospettare la natura autosomica recessiva di una
patologia presente in un loro figlio.
MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X
Il cromosoma X contiene alcune centinaia di geni. I maschi hanno un solo cromosoma X e perciò
esprimono le mutazioni recessive presenti sul cromosoma e sono detti maschi emizigoti. Una donna
è omozigote se gli alleli sull’X sono identici. In questo caso il carattere recessivo si esprime. Se gli
alleli sono diversi, una donna è eterozigote, cioè portatrice sana. Il carattere recessivo può in rari
casi manifestarsi nelle donne per il fenomeno della lyonizzazione, che è casuale e precoce: nelle
cellule somatiche delle donne, uno dei due cromosomi X viene inattivato; per un meccanismo di
compenso biologico, per assicurare nei due sessi la stessa quantità di prodotti codificati dai geni
presenti sul cromosoma X, in un epoca molto precoce della embriogenesi, attorno al 15°-16° giorno
successivo al concepimento, quando l’embrione è composto da almeno 5000 cellule, un cromosoma
X, materno o paterno, della cellula embrionale femminile viene inattivato in maniera casuale e così
rimane in tutte le cellule figlie; in media metà delle cellule mantiene attivo l'X ereditato dal padre e
metà quello ereditato dalla madre. In conseguenza di questo fenomeno l’attività dei prodotti dei
geni che mappano sull’X è uguale nei maschi e nelle femmine. Le donne posseggono perciò due
popolazioni cellulari funzionalmente diverse, quindi hanno un genotipo a mosaico. Nel caso della
patologia umana, la malattie X-linked si manifestano nei maschi emizigoti e solo eccezionalmente
nelle femmine eterozigoti. Il meccanismo più comune è la non casualità dell’inattivazione dell’X,
con preferenziale inattivazione dell’X sano. In questi casi il fenotipo è in genere meno grave.

Le malattie recessive legate all’X sono trasmesse da geni-malattia che segregano in maniera
recessiva presenti su questo cromosoma. Le conseguenze cliniche si manifestano nei maschi che
portano solo l’allele mutato, per cui vengono detti emizigoti. Le femmine sono eterozigoti, non
affette, che trasmettono il gene-malattia al 50% dei figli maschi. Il matrimonio tipo è tra una
femmina eterozigote per l’allele mutato ed un maschio sano: in questo caso è attesa la segregazione
del gene-malattia al 50% dei figli maschi, che saranno affetti, mentre il 50% dei maschi sarà sano; il
50% delle figlie femmine erediteranno l’allele mutato, quindi saranno eterozigoti come la madre.
Nel caso invece del maschio emizigote affetto, tutte le figlie femmine saranno eterozigoti obbligate,
quindi a rischio di trasmettere la mutazione ai propri figli; tutti i figli maschi saranno non affetti, in
quanto non è possibile una trasmissione maschio-maschio. L’albero genealogico nel caso di una
patologia X-linked mostra una trasmissione che non è verticale come nel caso delle patologia
autosomi che dominanti, né orizzontale come nel caso delle patologie autosomi che recessive, e che
viene definita a zig-zag o diagonale, con un numero di più o meno elevato di maschi affetti su
generazioni diverse. Lo studio dell’albero genealogico permette di sospettare la trasmissione
recessiva legata all’X per i seguenti criteri: l’assenza della trasmissione maschio-maschio, in quanto
ogni maschio trasmette ai propri figli maschi il cromosoma Y, la presenza in tutte le figlie dell’X
paterno mutato, tutte le figlie del padre emizigote sono eterozigoti obbligate, i maschi non affetti
non trasmettono la mutazione, ad eccezione di nuove mutazioni trasmesse alle figlie, le femmine
eterozigoti trasmettono la mutazione in media al 50% dei figli maschi, emizigoti, ed al 50% delle
figlie femmine, eterozigoti.
Un esempio di albero genealogico recessivo X-linked è quello dei discendenti della regina Vittoria e
delle sue sorelle che hanno trasmesso l’emofilia alle famiglie reali russa e spagnola, mentre il figlio
della regina Vittoria, Edoardo VII non aveva ereditato la mutazione ed ha interrotto la trasmissione
nell’attuale famiglia reale inglese. La trasmissione della malattia X-linked si interrompe nella linea
maschile qualora si tratti di una patologia che non è compatibile con la sopravvivenza fino all’età
riproduttiva: è il caso della distrofia muscolare di Duchenne, malattia muscolare severa che porta a
morte intorno ai 20 anni.

In questo caso la malattia è trasmessa quasi esclusivamente dalle madri eterozigoti. La problematica
più importante della valutazione del rischio riproduttivo nelle famiglie in cui segrega una malattia
recessiva legata all’X è l’individuazione delle femmine eterozigoti.
La maggior parte di queste donne è asintomatica, ma l’identificazione è importante in quanto hanno
un rischio riproduttivo aumentato rispetto alle donne con genotipo selvatico.
Le femmine eterozigoti possono essere individuate tramite:
1. L’analisi dell’albero genealogico, che permette di individuare con certezza le eterozigoti
obbligate, cioè le donne con fratello e figlio affetti (C), le figlie di un padre affetto (A), le
donne con due figli maschi affetti (B).
A B C
2. L’analisi biochimica diretta, che può indicare un genotipo eterozigote tramite la
dimostrazione dell’effetto dose dell’enzima codificato dal gene malattia, ad esempio nel
deficit di G6PD le donne eterozigoti esprimono circa il 50% dell’attività enzimatica rispetto
ai maschi affetti ed al donne normali.
3. L’analisi biochimica indiretta, come il dosaggio del CPK nelle femmine eterozigoti per la
mutazione del gene della distrofina, responsabile della distrofia muscolare. In questo caso il
dosaggio biochimico riguarda un enzima che si libera dalle cellule muscolari che vanno
incontro ad atrofia. Il 70% delle femmine eterozigoti presenta un aumento dei livelli serici
di CPK.
4. Le analisi citogenetiche, ad esempio è possibile dimostrare delle femmine eterozigoti per la
distrofia muscolare di Duchenne una microdelezione della banda Xp21.2, dove mappa il
gene della distrofina, oppure la presenza del sito fragile Xq27.3 nelle eterozigoti per la
sindrome dell’X fragile.
5. L’analisi molecolare sicuramente è la più efficace per definire il genotipo. Ad esempio il
gene della distrofina.
Infine è possibile calcolare la probabilità di essere eterozigote per ogni femmina della famiglia dove
segrega una mutazione recessiva legata all’X in base ai principi della segregazione mendeliana ed
all’algebra di Bayes. Il teorema di Bayes consente di calcolare la probabilità complessiva di un

evento partendo dalle probabilità iniziali o a priori integrate da informazioni successive che la
modificano, probabilità condizionale.
La probabilità finale o a posteriori si ottiene dividendo la probabilità congiunta, data dal prodotto tra
la probabilità iniziale e la probabilità condizionale, per la somma di tutte le probabilità congiunte.
Un esempio di calcolo Bayesiano applicato all’eredità legata all’X è il caso di voler valutare il
rischio riproduttivo di una donna che ha un fratello ed uno zio affetti e che ha tre figli maschi sani.
Dall’albero genealogico si evinca che la madre della probanda è eterozigote obbligata, per cui la
probabilità a priori che sia eterozigote o che non lo sia è di ½. Dato che ha avuto tre figli maschi
sani la probabilità condizionale è di 1/8, cioè ½ x 3, di essere eterozigote e di 1 di non esserlo. La
probabilità congiunta che sia eterozigote è data dal prodotto di ½ x 1/8 quindi 1/16, mentre la
probabilità di non esserlo è di 1/2 x 1 quindi ½. La probabilità finale di essere eterozigote è data da
1/16/(1/16+1/2) quindi 1/9, mentre la probabilità di non esserlo è data da 1/2/(1/16+1/2) quindi 8/9.
L’informazione relativa alla nascita di tre figli maschi non affetti riduce la probabilità di essere
eterozigote da ½ a 1/9.
Un malattia recessiva legata all’X può esprimersi clinicamente in una donna nell’evenienza che il
suo genotipo sia omozigote, eterozigote o emizigote. Il caso di una femmina omozigote è un evento
raro in quanto origina da un matrimonio tra un maschio emizigote ed una femmina eterozigote, per
cui il 50% dei maschi sarà emizigote e 50% sano, mentre le femmine saranno 50% eterozigoti e
50% omozigoti. Solo eccezionalmente l’espressione fenotipica è dovuta ad una condizione di
omozigosi per la mutazione recessiva X-linked. Una importante eccezione è la cecità ai colori
rosso-verde, che colpisce l’8% della popolazione maschile e 1:150 donne è omozigote per il gene
malattia. Più comunemente l’espressione clinica si manifesta in una femmina eterozigote a causa
della perdita delle caratteristiche di casualità della inattivazione dell’X. Se la femmina eterozigote
obbligata ha una inattivazione somatica diversa dall’atteso 50% materno e 50% paterno, l’elevata
frequenza degli X mutati attivi determina un fenotipo simile a quello dei maschi emizigoti.
Occasionalmente il fenotipo può manifestarsi in una femmina emizigote, cioè in una paziente con
monosomia X, quando l’X è mutato. Un quadro analogo può insorgere nel caso di una traslocazione
X/autosomica, se viene inattivato preferenzialmente l’X normale e la traslocazione rompe un gene
malattia, verrà espresso l’X mutato traslocato. Un modello particolare è la sindrome dell’X-fragile,
causa del 4-8% dei ritardi mentali nei maschi, colpisce 1:5000 maschi. Si tratta di una patologia
caratterizzata da ritardo mentale medio-grave, viso allungato, fronte alta, orecchie grandi,
mandibola prominente e dopo la pubertà macrorchidismo. Viene trasmessa come mutazione legata
all’X e a livello citologico si manifesta con un sito fragile nella banda Xq27.3 (o Xq28). Le basi
biologiche del difetto consistono nella espansione di una tripletta CGG, che nelle persone non

affette presenta una ripetizione da 10 a 50 volte nel gene FMR1 e viene trasmessa in maniera
stabile. L’espansione da 50 a 200, detta permutazione, rende la tripletta instabile.
Il maschio con una premutazione è detto trasmettitore normale e tende a sviluppare nella vita adulta
un fenotipo parkinsoniano. Le figlie eterozigoti sono a rischio di avere figli maschi con una
ulteriore espansione della mutazione.
Le espansioni oltre 200, dette mutazione completa, si associano nei maschi ad una sindrome
conclamata. Un terzo delle femmine eterozigoti presenta un espressione variabile della sindrome,
dalla debilità, al ritardo mentale ed infertilità da POF.
EREDITA’ MULTIFATTORIALE
Molti caratteri umani ereditari si distribuiscono nelle famiglie in proporzione diversa da quelle
attese dai caratteri mendeliani. L’interazione tra geni e l’interazione tra geni e ambiente modificano
l’espressione di un fenotipo. Alcune patologie umane presentano una eredità poligenica e/o
multifattoriale. In questi casi la trasmissione ereditaria non è facilmente riconoscibile dall’albero
genealogico. I caratteri multifattoriali possono essere continui, quindi misurabili come il peso,
l’altezza, la pressione arteriosa, oppure discontinui, ad esempio cardiopatie congenite, piede torto,
diabete, osteoporosi, malattie cardiovascolari. Molte caratteristiche umane sono ereditate con un
meccanismo multifattoriale continuo, come ad esempio l’altezza, il peso, la pressione sanguigna,
l’intelligenza. Nella popolazione generale hanno una distribuzione gaussiana secondo una curva a
campana. Nella distribuzione a campana le code rappresentano i fenotipi estremi (es:
ipotensione/ipertensione) mentre la parte centrale della curva è occupata dai fenotipi più comuni
che si raccolgono attorno alla media. Molti difetti congeniti e molte malattie comuni dell'adulto
vengono ereditate come caratteri multifattoriali discontinui. Esempi sono la labio-palatoschisi, le
cardiopatie congenite, i difetti del tubo neurale, le malattie cardiovascolari, il diabete, l’artrite
reumatoide, l’osteoporosi e le malattie psichiatriche. I fattori di suscettibilità ad un fenotipo
multifattoriale discontinuo si distribuiscono nella popolazione secondo una curva normale, che
predice che solo pochi soggetti hanno un numero piccolo o, rispettivamente, elevato di fattori di
suscettibilità (code della curva della distribuzione), mentre la maggior parte ha un numero medio
di fattori. Il fenotipo discontinuo si manifesta solo quando il numero dei fattori di suscettibilità
supera un valore soglia empiricamente definito. Alla estrinsecazione del fenotipo concorrono fattori
genetici ed ambientali. Le persone che cadono oltre la soglia definiscono la prevalenza di quella
patologia nella popolazione generale. I consanguinei, che condividono con le persone affette un
numero di fattori di suscettibilità genetica che è proporzionale al grado di consanguineità, hanno un
rischio relativamente maggiore di sviluppare lo stesso fenotipo. Pertanto la loro curva di

suscettibilità è spostata verso destra rispetto alla popolazione generale. La valutazione del rischio di
ricorrenza è più complesso rispetto alle malattie mendeliane.
Diversi fattori influiscono, come il numero delle persone affette nella famiglia e la gravità del
fenotipo. Questo si verifica perché indicano un numero relativamente alto di fattori di suscettibilità
nella famiglia. Ad esempio il rischio di labio-palatoschisi è da 30 a 40 volte superiore a quello della
popolazione nei consanguinei di primo grado di un paziente, ma è aumentato solo 7 volte nei
consanguinei di secondo grado e 3 volte in quelli di terzo grado.
Alcune patologie multifattoriali hanno una particolare predisposizione per un sesso. Nei maschi
sono più frequenti la stenosi del piloro ed il piede torto, nelle femmine la lussazione congenita
dell'anca. Questo fenomeno è spiegato dalla presenza di due soglie la più a destra delle quali
riguarda il sesso meno frequentemente colpito. I pazienti che appartengono al sesso meno colpito e
che quindi necessitano di un numero medio di fattori di predisposizione più elevato, hanno un
rischio più elevato di avere figli ammalati.
EREDITA’ MITOCONDRIALE
Le malattie mitocondriali sono dovute alla trasmissione di caratteri codificati dal DNA
mitocondriale. Le malattie mitocondriali sono state identificate negli anni novanta. I difetti nel
DNA mitocondriale mostrano un’ereditarietà materna o diaginica, in quanto i mitocondri vengono
trasmessi alla prole dalla cellula uovo. L’assenza di segregazione controllata genera ad ogni mitosi
cellule con proporzioni variabili di mitocondri con DNA normale o mutante.
Il tasso di mutazione del mtDNA è 10 volte maggiore di quello nucleare. Infatti Il mtDNA è
codificante per il 93%, il nucleare 1,6%, i ROS causano danni ossidativi al mtDNA, non protetto da
istoni, va incontro a più round di replicazione ed i sistemi di riparo poco efficienti.
Caratteristiche delle malattie mitocondriali sono penetranza incompleta, espressività variabile e
pleiotropia. L’espressione del fenotipo dei disordini mitocondriali dipende dalla proporzione tra

mtDNA normali e mutati presenti nelle cellule dei vari tessuti. La compromissione d’organo e la
sua gravità dipendono dalla percentuale di mitocondri mutati, che è variabile nei diversi tessuti.
I mitocondri sono distribuiti nelle cellule di tutto l’organismo e per questo sono responsabili di
patologie con compromissione di diversi organi ed apparati. A carico del sistema nervoso, possiamo
riscontrare encefalopatia, episodi stroke-like, psicosi, demenza, atassia, emicrania; a carico
dell’occhio, atrofia ottica, retinopatia, cataratta, ptosi, oftalmoplegia esterna; a carico del cuore,
cardiomiopatia; sordità neurosensoriale; a carico dell’apparato gastroenterico, quadri ostruttivi,
stipsi, epatopatia; diabete, ipogonadismo, ipoparatiroidismo, ipotiroidismo; neuropatia periferica,
miopatia.
Omoplasmia e eteroplasmia: Ciascuna cellula contiene migliaia di molecole di mtDNA, Una
mutazione nel mtDNA viene trasmessa ai mitocondri in maniera casuale, Una cellula può ricevere
dalla cellula madre una popolazione di mtDNA omogenea, sana o mutante (omoplasmia),
Alternativamente può ricevere una popolazione mista di molecole normali e mutate (eteroplasmia).
L’eteroplasmia ha effetto a collo di bottiglia durante l’oogenesi, madri con una percentuale
maggiore di molecole mutate hanno una probabilità maggiore di aver figli affetti.
Esempi di malattie mitocondriali sono:
• Sindrome di Leber: neuropatia ottica con progressiva perdita di visione associata con aritmia
cardiaca; mutazione in un componente del complesso I (subunità ND1)
• MELAS: miopatia, encefalopatia, acidosi lattica, e infarto; mutazione del tRNA leu
Bibliografia
mitocondriale
Eredità mitocondriale in linea materna
1. Dallapiccola B e Novelli A. Genetica medica Essenziale. II Edizione gennaio 2006. Ed Il
Minotauro srl. Capitolo 7, pag 103.

Il Cariotipo
Civa R, Giuffrida A, Cutrupi MC, Barone C, Loddo I, Meduri S, Grosso C, Talenti A, Briuglia S
Nelle cellule sono presenti 46 cromosomi, distribuiti in 23 coppie omologhe, che formano il corredo
normale o diploide (2n). I cromosomi sono strutture filamentose che veicolano il DNA. Ventidue
delle 23 coppie cromosomiche formano gli autosomi o cromosomi non-sessuali. L'altra coppia è
costituita dai cromosomi sessuali, che sono uguali nelle femmine (XX) e diversi nei maschi (XY).
I cromosomi sono ereditati in parti uguali dai genitori, mediante i gameti, e perciò i cromosomi
omologhi di ogni coppia sono trasmessi, rispettivamente, dalla madre e dal padre (Fig.1).
Fig.1 Cariotipo maschile e femminile
L'analisi cromosomica viene di solito eseguita su colture di linfociti prelevati dal sangue periferico.
Ogni popolazione cellulare che si divide può essere utilizzata per indagini particolari: i linfociti e i
fibroblasti, per la definizione del cariotipo costituzionale; gli amniociti e il trofoblasto (villi coriali),
per la diagnosi prenatale; le cellule del midollo osseo, per caratterizzare il corredo cromosomico
nelle leucemie; le cellule tumorali, per caratterizzare le neoplasie. I cromosomi vengono analizzati
nella fase di divisione mitotica definita metafase ed ordinati nel cariotipo.
I cromosomi sono classificati in base alla posizione delle costrizioni primarie o centromeri:
metacentrici i cromosomi con centromero mediano e braccia simmetriche
submetacentrici quelli con centromero dislocato in una posizione intermedia tra la metà e
un’estremità del cromosoma
acrocentrici quelli con centromero in prossimità di una estremità.
Altre costrizioni possono essere presenti lungo le braccia cromosomiche, come i siti fragili.
Si tratta di regioni che possono andare incontro a rottura, spontanea o in presenza di agenti induttori
nel terreno di coltura.

Il braccio corto del cromosoma viene definito con la lettera p ed il braccio lungo con q.
I cromosomi vengono colorati con le tecniche di bandeggiamento che visualizzano lungo le braccia
cromosomiche regioni a diversa intensità di colorazione.
Le principali tecniche di colorazione dei cromosomi comprendono:
BANDE Q: evidenziate dalla chinacrina (Quinacrine),
BANDE G: evidenziate con pretrattamento e colorazione con Giemsa,
BANDE R: bandeggiamento complementare (Reverse) a quello Q/G,
BANDE C: colorano l’eterocromatina costitutiva (constitutive heterocromatin) cioè le regioni
individualmente variabili (regioni eteromorfe) attorno ai centromeri e sulla parte distale del braccio
lungo del cromosoma Y.
Le regioni corrispondenti alle bande G contengono pochi geni, sono ricche di basi A+T e sono
colorate anche dal bandeggio Q.
Le regioni colorate dal bandeggio R corrispondono alla eucromatina.
I cromosomi bandeggiati sono classificati secondo una nomenclatura standardizzata, in base alla
quale ogni elemento identificato con le tecniche di bandeggiamento è definito con il numero del
cromosoma, il simbolo del braccio, la regione cromosomica coinvolta in un riarrangiamento, la
banda e la sottobanda interessata. Il cariotipo viene descritto con simboli standardizzati, che
indicano, in successione: Il numero totale dei cromosomi, la formula dei cromosomi sessuali,
eventuali anomalie. Ad esempio: 46, XX indica il cariotipo di una femmina normale. Un cariotipo
refertato come segue Xp22.1 indica: il cromosoma X, il braccio corto, la regione 2, la banda 2, la
sottobanda 1. Il cariotipo standard su metafasi evidenzia inmedia 320 bande.
Con le tecniche ad alta risoluzione i cromosomi sono analizzati in profase o all'inizio della
metafase, quando la cromatina è meno condensata. In questo modo è possibile ottenere un’ulteriore
suddivisione delle bande cromosomiche e aumentare il loro numero medio per corredo aploide,
dalle circa 320 dei preparati metafasici, fino a circa 1000.
Le aberrazioni cromosomiche interessano alla nascita una persona ogni 150. Si distinguono le
anomalie di numero e di struttura. I corredi euploidi hanno un numero di cromosomi che è un
multiplo esatto del corredo aploide. I corredi cromosomici poliploidi possiedono un numero di
cromosomi diverso da quello diploide 2n. Al concepimento hanno una frequenza superiore a 1%,
ma si tratta di condizioni letali, incompatibili con la vita. Circa 2/3 delle triploidie origina da
diandria, cioè da un doppio contributo paterno.
I corredi aneuploidi hanno un numero di cromosomi che non è un multiplo del corredo aploide.
Originano da due meccanismi: la non-disgiunzione, cioè mancata separazione dei cromosomi
omologhi appaiati o dei cromatidi fratelli o il lag anafasico, cioè ritardo di migrazione dei
cromosomi nelle cellule figlie.

Se l’errore è meiotico, gli zigoti che originano da questi gameti, che possono essere ipoaploidi, con
un cromosoma in meno o iperaploidi, con un cromosoma in più, presentaranno rispettivamente una
monosomia o una trisomia. Un esempio è la sindrome di Down o trisomia del cromosoma 21 che
origina da una non disgiunzione nella meiosi materna. Le cause della non-disgiunzione meiotica
non sono conosciute. È noto che la frequenza di questo errore nella divisione cellulare aumenta
proporzionalmente con l’età materna. Infatti il rischio di sindrome di Down è per la madre di 18
anni di 1/1631, mentre per la madre di 40 anni e di 1/76. Se la non-disgiunzione avviene-durante la
divisione mitotica, origina un mosaicismo, cioè la coesistenza nella stesso individuo di due o più
popolazioni cellulari a corredo cromosomico diverso (Fig.2).
Fig.2
Le aberrazioni di struttura originano da un alterato ricongiungimento delle regioni cromosomiche
rotte (Fig.3)
Fig.3

La delezione (del) è la perdita di un segmento di cromosoma e può essere terminale o interstiziale.
Nella maggior parte dei casi si tratta di perdite di tratti intercalari di cromosoma, secondarie a due
rotture sullo stesso braccio e ricongiungimento delle estremità rotte. Questo meccanismo consente
al cromosoma di mantenere il telomero, la struttura terminale che conferisce stabilità al cromosoma.
Gli eterozigoti per una delezione hanno un quadro fenotipo patologico. Un esempio è la sindrome di
Wolf che è causata da una delezione a livello del braccio corto del cromosoma 4, per cui il cariotipo
sarà 46,XX o XY,del4p, ed è caratterizzata da dimorfismi faciali, coloboma oculare, anomalie
viscerali, grave ritardo di crescita e psicomotorio.
L’inversione cromosomica (inv) origina da due rotture: su braccia diverse l’inversione è detta
pericentrica; sullo stesso braccio l’inversione è detta paracentrica. La rottura è seguita dalla
rotazione di 180° del tratto compreso tra i due punti di rottura e successiva integrazione. Di solito
questa anomalia non comporta anomalie cliniche nel soggetto portatore. Il rischio è a livello
riproduttivo, in quanto si possono formare alla meiosi gameti sbilanciati: nel caso di una inversione
pericentrica con regioni di cromosoma duplicate o deficienti, nel caso di una inversione paracentrica
con cromosomi dicentrici (con due centromeri) o acentrici. L'inversione pericentrica della regione
eterocromatica del cromosoma 9 è la più comune anomalia di struttura del cariotipo umano: oltre
1% delle persone ma non comporta nessuna conseguenza.
La traslocazione (t), consiste nel trasferimento di cromosomi o parti di cromosoma tra cromosomi
diversi. Interessa una persona ogni 500. Se non vi è perdita di materiale genetico, la traslocazione è
detta bilanciata e non comporta conseguenze patologiche per il portatore. Il rischio è riproduttivo in
quanto vi è il rischio di produrre gameti sbilanciati. Alla meiosi i cromosomi traslocati si appaiano
“a croce” (Fig.4) e la disgiunzione è di tipo 2:2. La segregazione può avvenire in maniera alternata
con la produzione di gameti normali o bilanciati. Se la segregazione è adiacente avremo la
formazione di gameti sbilanciati. Lo stesso succederà se la disgiunzione sarà 3:1 oppure 4:0.
Fig.4 Appaiamento a croce

La traslocazione robertsoniana o fusione centrica è una rottura a livello del centromero e
traslocazione tra cromosomi acrocentrici. Gli eterozigoti per queste traslocazioni possiedono 45
cromosomi. La frequenza è di una persona su 1000. Una traslocazione Robertsoniana è presente in
oltre la metà dei genitori dei pazienti con sindrome di Down da traslocazione. Alla meiosi gli
eterozigoti formano, durante l’appaiamento, un trivalente (Fig.5). La segregazione alternata
produrrà gamenti normali o bilanciati. La segregazione adiacente formerà gameti sbilanciati.
Fig.5 Trivalente
La duplicazione (dup) consiste nella presenza di una o più copie in eccesso di un segmento di
cromosoma. I meccanismi che possono determinare una duplicazione cromosomica sono la
malsegregazione di una traslocazione o un’inversione pericentrica oppure il crossing-over ineguale
alla meiosi. Il prodotto reciproco è la delezione. Le duplicazioni sono più comuni delle deficienze e
comportano delle conseguenze fenotipiche meno severe.
L’isocromosoma (Fig.6) è un particolare tipo di duplicazione/deficienza, che consiste in un
cromosoma formato da braccia uguali e simmetriche (delezione di un braccio e duplicazione
dell'altro).
Bibliografia
Fig.6 Isocromosoma
1. Dallapiccola B e Novelli A. Genetica medica Essenziale. II Edizione gennaio 2006. Ed Il
Minotauro srl. Capitolo 7, pag 103.

Le Trisomie
Civa R, Giuffrida A, Cutrupi MC, Barone C, Comito D, Grosso C, Ferro E, Vicchio P, Talenti A,
Briuglia S
Le trisomie sono, insieme alle monosomie, le principali aneuploidie, che vengono definite dalla
presenza in una cellula di un numero di cromosomi diverso da un multiplo esatto del corredo
aploide. Le trisomie sono caratterizzate dalla presenza di un cromosoma soprannumerario in una
coppia di cromosomi omologhi. La maggior parte dei concepimenti con corredo cromosomico
aneuploide finisce in aborto spontaneo. Le anomalie cromosomiche, soprattutto le trisomie, sono
un evento abbastanza frequente che interessa circa il 9% di tutti i concepimenti; alla nascita però
solo lo 0,6% dei nati presenta un'anomalia cromosomica, a causa dell'elevatissima quota di
embrioni che va incontro ad aborto spontaneo. Le aneuploidie originano di solito da una non-
disgiunzione o mancata separazione dei cromosomi appaiati o dei cromatidi fratelli. Si può
verificare durante l’anafase della prima o della seconda divisione meiotica. Si verrà a formare un
gamete iperaploide, che fecondato diventerà uno zigote trisomico, ed un gamete ipoaploide, con
conseguente monosomia dello zigote. Un altro meccanismo è quello del lag-anafasico, cioè
mancata inclusione nella cellula figlia di un cromosoma che era andato incontro ad una normale
disgiunzione. La conseguenza è la formazione di un gamete aploide e di un gamete ipoaploide. La
non-disgiunzione può verificarsi anche durante la divisione mitotica, con conseguente mosaicismo.
Solo poche aneuploidie cromosomiche non in mosaico sono compatibili con la vita postnatale: la
trisomia 21 o sindrome di Down, la trisomia 18 o sindrome di Edwards, la trisomia 13 o sindrome
di Patau.

Trisomia 21 - Sindrome di Down
La sindrome di Down è una trisomia del cromosoma 21, causata dalla presenza in triplice copia
dell’intero cromosoma 21 o di una porzione di esso, detta regione critica (21q22.2). Nota fin dal
XVI secolo ha avuto il suo inquadramento nosologico solo nel 1866 ad opera di John Longdong
Down, l’illustre medico inglese da cui prende il nome. La Sindrome di Down si presenta infatti
con un’incidenza valutata intorno ad 1/600 – 1/1000 nati. Uno dei fattori di rischio è ormai
accertato essere l’età avanzata della madre (>35 anni).
Da un punto di vista genotipico esistono tre tipi di anomalie cromosomiche nella Sindrome di
Down:
- Trisomia 21 libera (95% dei casi): in tutte le cellule dell'organismo vi sono tre cromosomi
21 invece di due; la causa è la non disgiunzione della coppia di omologhi 21, nel 90% dei
casi durante la meiosi della cellula uovo e nel 10% durante la meiosi degli spermatozoi.
- Trisomia 21 libera in mosaicismo (2% dei casi): presenza sia di cellule normali con 46
cromosomi che di cellule con 47 cromosomi (la non disgiunzione della coppia 21 in questo
caso si è verificata alle prime divisioni mitotiche dello zigote)
- Trisomia 21 da traslocazione (3% dei casi): traslocazione di parte del cromosoma 21 su un
altro cromosoma acrocentrico (il 14 o il 21 in genere).
Questo è il meccanismo implicato nelle forme familiari di sindrome di Down.
Trisomia 21 libera
Solo nello 0,2% dei casi si riscontrano trisomie parziali, in cui la parte cromosomica in eccesso è
solo una frazione del cromosoma 21 (DCR1), che è tuttavia in grado di determinare le alterazioni
caratteristiche della Sindrome di Down e chiamata Critical Region, (21q22.2).
Il rischio di occorrenza per una coppia dipende dall’età della madre (età a rischio >35 anni).
Il rischio di ricorrenza in caso di madre con età al di sopra dei 35 anni il rischio rimane
sostanzialmente quello legato all’età materna, mentre al di sotto di tale età è dell’1% in più rispetto
alle altre coppie. Per una coppia che abbia avuto un precedente figlio Down da traslocazione è

necessario sottoporre entrambi i genitori ad analisi cromosomica, perché potrebbero essere portatori
sani di una traslocazione robertsoniana bilanciata. Il rischio varia comunque in base al tipo di
traslocazione: nella traslocazione t(14;21), che è la più comune (circa il 40%), il rischio si
differenzia a seconda se il portatore sia la madre (rischio di ricorrenza circa del 10%) o il padre
(rischio del 2%), nella traslocazione t(21;21) vi è un rischio del 100%. La diagnosi prenatale si può
effettuare attraverso i test di screening biochimici, la villocentesi (I trimestre di gravidanza) e
l’amniocentesi (II trimestre). I test di screening biochimici utilizzano marcatori sierici materni
(doppio, triplo, quadruplo test), che si modificano significativamente nel II trimestre di gravidanza
se il feto è affetto da trisomia 21, combinati tra loro o con la misurazione ultrasonografica della
translucenza nucale. L’amniocentesi rimane il più comune metodo di diagnosi prenatale. È un
esame consigliato in donne di età superiore ai 35 anni o con precedenti gravidanze con feti Down.
La villocentesi può essere effettuata anche alla X-XII settimana di gestazione. Inoltre un ruolo
importante è rivestito dall’ecografia, che può rilevare anomalie del feto compatibili con la
sindrome, tali da consigliare un ulteriore approfondimento diagnostico. I markers ecografici di
anomalie cromosomiche o soft markers (SM) sono alterazioni della morfologia fetale, rilevate
ecograficamente nel II trimestre di gravidanza, che possono essere transitorie e che, di per sè, non
hanno significato patologico, ma sono più frequentemente associate ad anomalie del cariotipo. Le
anomalie più frequenti sono: lo spessore della plica nucale, che risulta superiore di 6 mm tra la VIII
e la XV settimana di gestazione, le anomalie delle ossa del massiccio facciale, la ridotta lunghezza
dell’omero e del femore, le malformazioni cardiache ed intestinali. La diagnosi clinica della
sindrome di Down può essere posta sulla base dei tratti dismorfici, che nel loro insieme
caratterizzano il fenotipo Down: La facies ha forma rotondeggiante e paffuta, cranio
microbrachicefalo con base appiattita, fronte bombée, naso piccolo con radice appiattita e narici
allargate; occhi con rima palpebrale sottile, obliqua verso l’esterno con epicanto completo nel lato
mediale; spesso ipertelorismo, iride con macchie biancastre (di Brushfield). Il 3% dei soggetti
presenta una cataratta congenita, che deve essere rimossa precocemente ed altre anomalie corneali.
La bocca piccola e la lingua appare voluminosa, spesso protrusa e di aspetto scrotale. Il palato è
ogivale. Le orecchie sono impiantate più in basso, con padiglione auricolare molto semplice e conca
di forma irregolare. La nuca è larga e piatta. L’addome è voluminoso, ipotonico, con diastasi dei
muscoli retti e frequente ernia ombelicale. Gli arti sono corti, con acromicria e modesto ritardo
dell’ossificazione. La mano è piccola, larga, tozza con linea palmare unica, brachidattilia e
clinodattilia del 5° dito. Le malformazioni cardiache si riscontrano in circa il 40% dei soggetti
Down nati vivi e sono responsabili dell’alta mortalità entro il 1° anno di vita. Si tratta nella maggior
parte di casi di shunts da sinistra a destra: canale atrioventricolare comune, per persistenza
dell’ostium primum, pervietà alta del setto interventricolare e anomalie delle valvole mitrale e

tricuspide (circa il 35-40%); comunicazione interventricolare, persistenza del dotto di Botallo
(10%); tetralogia di Fallot. Più rare le manifestazioni a carico degli altri organi: anomalie
encefaliche, atresie intestinali (soprattutto del duodeno), pancreas anulare, ernie diaframmatiche
(soprattutto di Bochdalek), malformazioni urogenitali, quali idronefrosi, megauretere,
criptorchidismo, labbro leporino con palatoschisi. Lo sviluppo psicomotorio appare ritardato,
l’ipotonia è di grado notevole nel bambino della prima infanzia e aggrava le varie acquisizioni
motorie che segnano lo sviluppo nei primi anni di vita. Altre caratteristiche comuni nei soggetti
Down sono: la patologia tiroidea, la demenza presenile, i disturbi digestivi, la celiachia, l’aumentata
suscettibilità ai processi infettivi e l’elevata frequenza di fenomeni autoimmuni e neoplasie.
La diagnosi viene confermata dall’esame citogenetico (cariotipo).
Il follow-up dei soggetti con Sindrome di Down è multidisciplinare e tiene conto delle complicanze
cui può andare incontro il soggetto con sindrome di Down nel corso della vita. Viene gestito
secondo le indicazioni sui controlli di salute, pubblicate nel febbraio 2001, dall’American
Academy of Pediatrics “Health Supervision for Children with Down Syndrome”. Le cure mediche,
l’ambiente familiare, l’educazione e la terapia occupazionale possono condizionare
significativamente la qualità di vita dei bambini e degli adolescenti con Sindrome di Down e
facilitare la loro transizione verso l’età adulta. Il follow up prevede una serie di periodici controlli
clinici, laboratoristici e strumentali, regolati in base all’età del paziente, come si mostra nelle
schede seguenti.
Visita Prenatale
analisi prenatali di laboratorio o le ecografie supportare la diagnosi
consulenza con il genetista clinico caratteristiche dell'alterazione genetica e
indagini supplementari:
ECG, Ecocardiogramma fetale, Ecografia
l'eventuale rischio di ricorrenza per la famiglia,
espressioni cliniche e variabilità individuale
malformazioni cardiache e gastrointestinali
Consulenza ostetrica sostegno per il parto e la gestione del neonato

Controlli di Salute dalla nascita ad 1 mese: Neonato
CONSULENZE PROBLEMA
Genetica Confermare la diagnosi, ricontrollare il cariotipo, esaminare il fenotipo
NPI ipotonia, difficoltà di suzione
Oculistica Strabismo, cataratta e nistagmo alla nascita, oppure a partire dai sei
mesi
ORL Valutare i deficit uditivi congeniti tramite tests obiettivi come i
Controlli di Salute da 1 mese ad 1 anno: Infanzia
CONSULENZE PROBLEMI
NPI Ipotonia, difficoltà suzione, sviluppo
psicomotorio
ORL e audiometria (a 1anno) otite media sierosa (50% - 70%)
Oculistica (a 6mesi) strabismo, cataratta e nistagmo
Endocrinologia (ripetere test screening
tiroideo a 6 e a 12 mesi, poi annualmente)
potenziali evocati uditivi e l'emissione otoacustica alla nascita oppure a
partire dai tre mesi
Infezioni delle vie respiratorie
Cardiologica pediatrica Valutare la funzionalità cardiaca e l’eventuale presenza di difetti
Gastroenterologica e
chirurgica pediatrica
congeniti (ECG e Ecocardiogramma)
Atresia duodenale.
Stipsi con aumentato rischio di morbo di Hirschprung
Ematologica Leucemia e reazione leucemoide, es. policitemia
(emocromo completo)
Endocrinologia Ipotiroidismo congenito (rischio dell'1%)
patologie tiroidee
Immunologica Dosaggio Ig per IRR, tipizzazione HLA per
celiachia

Controlli di Salute da 1 a 5 anni
CONSULENZE PROBLEMI
Anamnesi ed esame clinico Valutazione accrescimento e livello di
sviluppo [58]
ORL e esame audiometrico (6 mesi-3 anni) otite media sierosa con diminuzione dell'udito
Oculistica (ogni 2anni) difetti di rifrazione (50%)
Rx del rachide cervicale (anni prescolari) instabilità o sub-lussazione atlanto-
test di screening per la funzionalità tiroidea
(annualmente)
assiale [59,60,61,62]
patologie tiroidee
Pneumologia apnea notturna ostruttiva (russare, sonno agitato
e posizione nel sonno)
Genetica possibilità di future gravidanze, del rischio di
Endocrinologica Obesità
ricorrenza di SD e della diagnosi prenatale.
NPI Comportamento, socializzazione

Controlli di Salute da 5 a 13 anni
CONSULENZE PROBLEMA
Auxologia Crescita e stato di sviluppo.
audiologica (annuale)
oculistica (annuale)
tests di screening della tiroide Ipotiroidismo (3-5%)
Dermatologica pelle molto secca
Pneumologia apnea ostruttiva nel sonno (russare, sonno agitato, posizione
nel sonno)
Ginecologica/urologica sviluppo psicosessuale, dello sviluppo fisico e sessuale, della
gestione delle mestruazioni e dell'igiene relativa, della
fertilità e della contraccezione
I maschi,eccetto 2casi, sono di solito sterili
NPI livello di sviluppo, l'inserimento scolastico, sviluppo sociale
Controlli di Salute da 13 a 21 anni e oltre
CONSULENZE PROBLEMA
esame obiettivo, emocromo completo
Endocrinologica tests di funzionalità tiroidea
audiologica (annuale)
oculistica (annuale)
Dermatologica
Ginecologica Contraccezione
NPI Valutazione dinamica delle peculiarità e delle
esigenze dei singoli Down
Sindrome di Down

Trisomia 13 - Sindrome di Patau
La trisomia 13, o sindrome di Patau, è un'anomalia cromosomica causata dalla presenza di un
cromosoma 13 in sovrannumero. L'incidenza è stimata in circa 1/8.000- 1/15.000 neonati. Nei feti
affetti la morte endouterina si verifica in oltre il 95% dei casi. Dal punto di vista genotipico, la
trisomia 13 libera riguarda circa il 75% dei casi. Nel 15-20% dei casi, la trisomia 13 si associa alla
traslocazione Robertsoniana nella quale il cromosoma soprannumerario 13 è attaccato a un altro
cromosoma acrocentrico (cromosoma 13, 14, 15, 21 o 22). In rari casi, la sindrome è causata da
una traslocazione reciproca tra il cromosoma 13 e un cromosoma non acrocentrico. In circa il 5-
10% dei casi la trisomia 13 si presenta in mosaico, ed il quadro clinico può variare dal fenotipo
normale a quello della trisomia 13 classica, in rapporto al numero delle cellule trisomiche presenti
nei tessuti. Raramente si può osservare una trisomia parziale.
Trisomia 13 libera
Il quadro clinico è caratterizzato da anomalie facciali eterogenee e di gravità variabile,
(ipertelorismo, agenesia premascellare (80% dei casi), cebocefalia, ciclopia, assenza dello scheletro
nasale, labio/palatoschisi, micro- o anoftalmia, coloboma), aplasia cutanea della regione occipitale,
malformazioni cerebrali (oloprosencefalia nel 70% dei casi, che può estrinsecarsi alla risonanza
magnetica con un grado variabile di fusione degli emisferi), polidattilia postassiale, malformazioni
viscerali (cardiopatia 64%, onfalocele 6%, anomalie renali 6%, anomalie dei genitali) e grave
ritardo psicomotorio. I sintomi neurologici sono gravi, con ipotonia e iporeattività e apparente
assenza di percezione dell'ambiente. Il rischio di ricorrenza della trisomia 13 nelle famiglie nelle
quali è presente un caso indice è circa 1%. Nei casi di trisomia da traslocazione robertsoniana, il
rischio di ricorrenza è più elevato, se un genitore è portatore della traslocazione bilanciata. La
diagnosi prenatale di trisomia 13 può essere sospettata con l'evidenza di segni ecografici quali
malformazioni cerebrali e facciali, in particolare l’oloprosencefalia, sinoftalmia, anoftalmia,
malformazioni nasali e del palato, malformazioni cardiache, anomalie renali, onfalocele,
polidattilia. La diagnosi è confermata dall'analisi citogenetica (cariotipo). La presa in carico è solo
di supporto. Il trattamento chirurgico delle malformazioni può migliorare solo minimamente la

prognosi poco favorevole associata a questa sindrome: la metà dei pazienti muore entro il primo
mese di vita e il 90% entro il primo anno per complicazioni cardiache, renali o neurologiche. Sono
stati descritti pazienti sopravvissuti (in alcuni casi fino a età adulta), nei quali è spesso presente la
trisomia in mosaico o la trisomia parziale, in assenza di gravi malformazioni cerebrali. In generale,
i pazienti non in mosaico hanno una limitata autonomia (assenza del linguaggio e di
deambulazione).
Sindrome di Patau

Trisomia 18 - Sindrome di Edwards
La trisomia 18, o sindrome di Edwards, è un'anomalia cromosomica caratterizzata dalla presenza di
un cromosoma 18 in sovrannumero. Descritta per la prima volta da Edwards et al nel 1960.
L'incidenza è stimata in circa 1/6000-1/8000 nati. Oltre il 95% dei feti affetti muore in utero. Per
motivi non noti, il tasso di sopravvivenza è più alto nelle femmine rispetto ai maschi, con una
predominanza delle femmine tra i soggetti nati vivi con trisomia 18. Il genotipo è variabile: nel
80% dei casi è dovuta ad una trisomia libera, causata da non-disgiunzione meiotica per lo più
materna; nel 10-15% è presente un mosaicismo, dovuto a non-disgiunzione postzigotica; il
rimanente 5-10% dei casi è dovuto ad una traslocazione robertsoniana. La trisomia 18 in mosaico è
stata osservata in alcuni pazienti che presentano un quadro clinico che varia dalla forma classica di
trisomia 18 a fenotipo normale, in rapporto al numero delle cellule trisomiche presenti nei tessuti. Il
fenotipo della trisomia 18 è dovuto alla presenza di tre copie della regione 18q11-q12.
Trisomia 18 libera
Il quadro clinico è caratterizzato da grave ritardo della crescita pre e post-natale, aspetto emaciato
con ipotrofia, microcefalia con cranio stretto e dolicocefalia, diametro bi frontale ridotto con
sproporzione cranio-facciale, ipoplasia arcate sopraciliari, ipertelorismo, naso e bocca piccoli,
microretrognazia, orecchie angolate a disegno semplice, dette a fauno, anomalie degli arti e
malformazioni viscerali. Il collo è corto, possono esserci anomalie costali, pectus excavatum e
scoliosi. E’ presente la flessione permanente bilaterale delle dita sul palmo con pollice flesso e
caratteristica sovrapposizione del secondo dito sul terzo e del quinto sul quarto con deviazione
ulnare o radiale della mano ed assenza delle pieghe di flessione distali delle falangi. Le anomalie
dei piedi comprendono il piede equino-varo e/o a piccozza, con sovrapposizione delle dita (il V e il
II dito ricoprono il IV e il III). Nelle prime settimane di vita sono presenti ipotonia, iporeattività e
difficoltà alimentari (scarsa suzione), seguite dalla progressione verso l'ipertono con l'apparente
perdita della percezione dell'ambiente circostante. Lo sviluppo psicomotorio è gravemente
compromesso. Le malformazioni sono comuni con interessamento oculare (microftalmia,

coloboma), cardiaco (in oltre il 90% dei casi, difetto interventricolare, difetto interatriale,
persistenza del dotto di Botallo, anomalie valvole aortica e/o polmonare, coartazione aortica,
tetralogia di Fallot), del tubo digerente (atresia esofagea, malformazioni ano-rettali), del tratto
genito-urinario (idronefrosi, agenesia mono-bilaterale, rene a ferro di cavallo, rene ectopico), del
tratto genitale (ipospadia, criptorchidismo, utero bifido, ipoplasia ovarica, ipoplasia delle grandi
labbra), dello scheletro (ossa wormiane del cranio, ipoplasia delle coste, emivertebre e fusione
vertebrale, scoliosi). In ambito addominale si può riscontrare diastasi dei retti, ernie inguinali e/o
ombelicale, ipoplasia del diaframma con o senza ernia. Meno comunemente si possono osservare
labio-palatoschisi, artrogriposi, aplasia del radio, spina bifida, anencefalia, oloprosencefalia e
onfalocele, diabete insulinoresistente e tumore di Wilms. Nel primo anno di vita un problema
molto importante sono le crisi di apnea. In epoca prenatale sono presenti segni di sospetto quali:
polidramnios, placenta piccola, ritardo di crescita, malformazioni cardiache, renali, arteria
ombelicale unica, onfalocele, mielomeningocele, cisti multiple dei plessi corioide, difetto degli arti,
mani a pugno chiuso. Tra i segni prenatali è da segnalare la prematurità o la nascita post-termine,
scarsi movimenti fetali e presentazione podalica. Alla nascita, segni di sospetto possono essere il
basso peso, necessità di rianimazione neonatale, basso indice di Apgar, pianto debole, ipotonia,
suzione scarsa, ipoplasia del tessuto sottocutaneo ed adiposo.
Sindrome di Edwards
La diagnosi è confermata dall’esame citogenetico. Il rischio di ricorrenza di trisomia 18 nelle
famiglie con un caso indice è circa 1%. Tuttavia, nelle famiglie nelle quali la trisomia 18 è causata
da una traslocazione, il rischio di ricorrenza è maggiore, se un genitore è portatore di una
traslocazione bilanciata. La diagnosi prenatale può essere sospettata con la evidenza ecografica dei
segni prenatali descritti in precedenza e può essere confermata con l'analisi del cariotipo fetale.
Anche i marcatori sierici (utilizzati per la diagnosi di trisomia 21) possono essere alterati. La presa
in carico è solo di supporto e deve essere multidisciplinare. Il trattamento chirurgico delle
malformazioni riesce a migliorare solo minimamente la prognosi infausta di questa sindrome. Il
90% dei bambini muore nel primo anno di vita a causa delle complicazioni cardiache, renali o

neurologiche o delle infezioni ricorrenti. La sopravvivenza dipende soprattutto dal tipo di anomalia
cromosomica, dalla gravità e dalla compatibilità con la vita delle malformazioni presenti. Sono stati
osservati pazienti sopravvissuti (in alcuni casi fino a età adulta), soprattutto in presenza di trisomia
in mosaico o trisomia parziale (secondaria a traslocazione). La maggioranza dei pazienti non in
mosaico sviluppa un'autonomia molto limitata (assenza del linguaggio e della deambulazione). Il
ritardo della crescita è significativo.
Bibliografia
2. Lejeune J, Gautier M, Turpin R. Etudes des chromosomes somatique de neuf enfants
mongoliens. Comptes Rendus Academie des Sciences Paris. 1959;248:1721–1722.
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11. Orphanet: Prof. A. Verloes (Maggio 2008). La sindrome di Patau.
12. Dallapiccola B e Novelli A. Genetica medica Essenziale. II Edizione gennaio 2006. Ed Il
Minotauro srl. Capitolo 7, pag 103.

Sindrome di Turner
Briuglia S, Cutrupi MC, Civa R, Giuffrida A, Amorini G, Chirico V, Deak A, Piraino B, Arrigo T
La sindrome di Turner è un’aneuploidia cromosomica propria del sesso femminile, che colpisce
circa 1/2.500-3.000 femmine; al concepimento la frequenza è più elevata ma il 99% di questi zigoti
è abortita spontaneamente. La diagnosi avviene con l’esecuzione del cariotipo, in genere, su
linfociti di sangue periferico. Circa la metà delle pazienti possiede un cariotipo 45,X, (monosomia
X0, cosiddette forme "classiche"), mentre in circa un quarto dei casi è presente un mosaicismo in
assenza di anomalie strutturali (46,XX/45,X); la popolazione rimanente possiede un cromosoma X
strutturalmente anomalo per aberrazioni strutturali (cromosoma X ad anello), isocromosoma
X(Xi,Xq), delezione parziale, con o senza mosaicismo. La variante 45,X può derivare sia dalla
perdita, nella maggior parte dei casi del cromosoma di origine paterna, durante la gametogenesi, sia
da un errore mitotico durante una delle suddivisioni precoci che avvengono nello zigote fecondato.
Cariotipo Sindrome di Turner (45,X0)
Talvolta la trasmissione familiare della disgenesia gonadica può essere conseguente alla
traslocazione bilanciata tra il cromosoma X e un cromosoma autosomico. Nei soggetti con
mosaicismo o con alterazioni strutturali del cromosoma X, i fenotipi sono solitamente intermedi tra
quello della variante 45,X e quello normale.
Nella Tab.1 sono riportate le varie aberrazioni cromosomiche della Sindrome di Turner.
Tab.1 Cariotipi della sindrome di Turner
Senza mosaicismo Con mosaicismo
45,X0 45,X0/46,XX
46,Xi (Xq) 45,X0/47,XXX
46,X del (Xp) 45,X0/46,XX/47,XXX
46,X del (Xq) 45,X0/46,XY
46,X r (X) 45,X0/Anomalie strutturali di X o Y

Manifestazioni Cliniche
Il quadro clinico è complesso e contraddistinto da una ampia variabilità clinica. La diagnosi può
essere formulata alla nascita, qualora siano già evidenti le anomalie caratteristiche, o più
frequentemente alla pubertà quando si riscontra l'amenorrea e l'insufficiente sviluppo sessuale. Alla
nascita, i segni clinici che orientano verso la diagnosi sono il basso peso, la lunghezza media
inferiore alla norma di circa 2-2.5 cm e i linfedemi periferici (22% dei casi). Fra i difetti linfatici è
da citare la possibile presenza di un igroma cistico prevalentemente localizzato nel capo o nel collo,
che può essere individuato in gravidanza con indagini ecografiche. L'igroma cistico può comparire
anche dopo i due anni e tende per lo più a regredire spontaneamente. Successivamente possono
essere presenti i segni interessanti il capo: impianto basso sia sulla fronte che sulla nuca o a tridente
(42%) ed in casi più rari un’alopecia del cuoio capelluto, ptosi, epicanto, bocca a pesce,
micrognazia (60%) con affollamento dei denti, palato alto e arcuato (38%), orecchie prominenti e
malformate e collo corto (40%) per minori dimensioni delle vertebre cervicali. Si può rilevare
pterigium colli (22%) e cubito valgo (47%). Nelle mani, le unghie sono ipoplasiche e presentano
una convessità accentuata (13%); può essere rilevato il segno di Archibald (37%), (brevità del 4°
metacarpo, dimostrata con l’intersezione del 3° metacarpo da una tangente passante per il 4° e 5°).
In alcuni casi si riscontra la cosiddetta malformazione di Madelung (7%), caratterizzata da
sublussazione del polso dovuta alla mancata ossificazione di una parte dell'estremità del radio, con
incurvamento del radio e sublussazione dorsale dell'ulna. Il torace può essere a scudo con sterno
piatto o excavatum e la distanza intermammillare può essere aumentata. L’ipertricosi può essere
diffusa ma in genere è più rappresentata agli arti. Particolare è la diffusione di formazione di nevi
pigmentati (25%).
Sindrome di Turner

I segni clinici possono essere poco evidenti e talora assenti, fino a realizzarsi un quadro di apparente
normalità. Ne consegue che l'orientamento diagnostico viene spesso favorito, in età prepubere, da
una bassa statura e, successivamente, dal ritardo della comparsa dei segni dello sviluppo sessuale.
La bassa statura (98%) rappresenta uno dei segni tipici e rappresenta di per sé un'indicazione al
cariotipo, anche in assenza dei segni caratteristici di dismorfismo. Il difetto di crescita si rende
evidente già nei primi anni di vita. Successivamente si ha un lungo periodo in cui la velocità di
crescita si mantiene costante ed il deficit staturale, sebbene presente, non si aggrava ulteriormente
fino all’epoca peripuberale. Successivamente, in età puberale, la bassa statura ed il mancato avvio
puberale determinano una statura oscillante fra 143 e 147 cm nelle femmine adulte. Recentemente,
nella zona indicata Xp22 del cromosoma X, è stato identificato il gene SHOX ("short stature
homeobox-containing gene") che è responsabile per oltre il 60% della bassa statura, oltre che di
alcune anomalie scheletriche. L’amenorrea primaria con ipogonadismo ipergonadotropo e l’assenza
dei caratteri sessuali secondari, in età puberale, si riscontrano nell’80% dei casi. I genitali esterni
sono indubbiamente femminili, ma rimangono immaturi e non vi è sviluppo mammario. I genitali
interni sono costituiti da tube di Falloppio e utero infantili e da gonadi a striscia bilaterali situate nei
legamenti larghi. Nelle gonadi non sono riconoscibili né follicoli né cellule uovo, ma solamente
tessuto fibroso indistinguibile da quello dello stroma ovarico normale. Circa il 2% dei soggetti 45,X
e il 12% di quelli con mosaicismo possiede un numero di follicoli residui sufficiente per permettere
la comparsa delle mestruazioni. Sono stati anche riportati casi di gravidanza, tuttavia il periodo
riproduttivo di queste donne è breve.
Tra le malformazioni renali (30-40%) che si accompagnano in genere a normale funzionalità renale,
il rene a ferro di cavallo è la più frequente. Nel 15% dei casi sono presenti anomalie della pelvi o
degli ureteri.
Nel 10-20% dei casi, sono presenti difetti cardiaci. Si tratta per lo più di malformazioni della
valvola aortica bicuspide (o mitrale) (15%),coartazione o stenosi aortica (5-10%), prolasso della
mitrale. Recenti studi hanno evidenziato in questi soggetti aumentata incidenza di dilatazione e
rischio di aneurisma dissecante dell'aorta ascendente, anche in assenza di fattori predisponenti,
quali la presenza di cardiopatia congenita od ipertensione. Fattori genetici e la carenza di estrogeni
correlano probabilmente a determinare una precoce compromissione della funzionalità endoteliale
vascolare per un difetto della parete arteriosa.
Le anomalie otorinolaringoiatriche sono rappresentate da malformazione anatomica della Tuba di
Eustachio che risulta particolarmente orizzontalizzata con predisposizione ad otiti frequenti nella
prima infanzia. In età adulta può insorgere un’ipoacusia di tipo neurosensoriale. Altre condizioni
patologiche descritte riguardano la possibilità di sviluppo di diabete non insulino-dipendente (nel
50% dei casi).

Si possono verificare altre malattie autoimmuni o immunomediate quali ipotiroidismo, tiroidite,
celiachia, artrite reumatoide giovanile o artrite psoriasica. Problemi gastrointestinali di varia natura
tendono a presentarsi più frequentemente in età adulta con emorragie per angiomi, malattia di
Crohn, Rettocolite ulcerosa e tumori del colon. Vi è un aumentato rischio di steatosi epatica,
fibrosi e ipertensione portale. Altre condizioni patologiche sono l’osteoporosi, l’obesità e le
dislipidemie. Possono essere presenti miopia e/o strabismo.
Lo sviluppo intellettivo è per lo più normale nella maggioranza dei casi; vengono segnalate
difficoltà scolastiche nel campo della matematica e dell'orientamento spazio-temporale e della
coordinazione visivo-motoria o della capacità di adeguarsi allo svolgimento di funzioni
particolarmente impegnative, nonché problemi psicologici minori legati alle difficoltà
nell'inserimento del mondo lavorativo e delle relazioni interpersonali e, raramente, psicosi.
Caratteristiche cliniche
Anomalie fenotipiche
Bassa statura
Linfedema mani e/o piedi
Impianto basso dei capelli sia sulla fronte che sulla nuca o a tridente
Alopecia del cuoio capelluto
Ptosi
Epicanto
Bocca a pesce
Micrognazia
Palato alto e arcuato
Affollamento dei denti
Orecchie prominenti e malformate
Collo corto
Pterigio colli
Cubito valgo
Malformazione di Madelung
Segno di Archibald
Torace a scudo o exavatum
Ipertricosi
Nevi pigmentati
Anomalie endocrine
Ipogonadismo ipergonadotropo
Amenorrea primaria
Mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari
POF

Anomalie renali
Rene a ferro di cavallo
Anomalie della pelvi o degli ureteri
Anomalie cardiache
Valvola aortica bicuspide
Coartazione aortica
Stenosi aortica
Prolasso della mitrale
Aneurisma dissecante dell'aorta ascendente
Altro
Igroma cistico
Anomalie otorinolaringoiatriche (Tuba di Eustachio orizzontalizzata, otiti frequenti, ipoacusia neurusensoriale)
Anomalie oculari (miopia, strabismo)
Diabete
Ipotiroidismo/Tiroidite
Celiachia
Artrite reumatoide giovanile
Artrite psoriasica
Morbo di Crohn/ Rettocolite Ulcerosa
Steatosi epatica/ fibrosi epatica
Osteoporosi
Obesità
Terapia
Dal punto di vista terapeutico la sindrome di Turner può beneficiare del trattamento con ormone
della crescita iniziato in età infantile che migliora la statura definitiva; l'inizio precoce consente di
raggiungere rapidamente altezze maggiori già durante l'età prepubere, con il raggiungimento di una
velocità di crescita entro i limiti normali, con il guadagno in termini di altezza in età adulta di 8-10
cm mentre la terapia supplementare con estroprogestinici correggere il deficit della funzione
dell'ovaio provocando lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari (seno, utero) e rivestendo
un’importanza fondamentale nel prevenire lo sviluppo dell'osteoporosi e ridurre il rischio
aterosclerotico.

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Sindrome di Klinefelter
Cutrupi MC, Briuglia S, Civa R, Salpietro A, Caruso R, Loddo I, Grasso L, Arrigo T
La sindrome di Klinefelter è stata descritta per la prima volta nel 1942 quando il Dott. Harry
Klinefelter descrisse 9 uomini con testicoli di ridotte dimensioni, azoospermia, ginecomastia
bilaterale e ipogonadismo ipergonadotropo. Si è creduto fosse un disordine endocrino ad eziologia
sconosciuta, dovuto principalmente ad una alterazione delle cellule di Sertoli. 17 anni più tardi, nel
1959, Jacobs e Strong dimostrarono che i maschi affetti dalla sindrome di Klinefelter non
possedevano un normale cariotipo 46, XY ma presentavano un cromosoma X soprannumerario.
Studi successivi hanno mostrato altre aberrazioni del cromosoma X, tra cui 48, XXXY e casi di
mosaicismo.
Sindrome di Klinefelter (47, XXY)
La sindrome di Klinefelter (KS) è una aneuploidia che determina una forma di insufficienza
testicolare primaria, con elevati livelli di gonadotropine. L’aneuploidia XXY colpisce 1 su 500
pazienti di sesso maschile ed è il disturbo più comune dei cromosomi sessuali negli esseri umani.
Sono stati descritti, anche se meno frequentemente, maschi con 48, XXYY ( 1 caso ogni 17.000),
maschi 48, XXXY ( 1 ogni 50.000 nati maschi) e maschi 49, XXXXY (1 ogni 85.000/100.000 nati)
e un peggioramento del quadro clinico tende ad essere associato alla presenza di un numero
crescente di cromosomi sessuali. Alcuni pazienti possono presentare un mosaicismo cromosomico,
frutto di errori di origine mitotica avvenuti ai primi stadi di divisione dell’embrione, in cui sono
contemporaneamente presenti linee cellulari con componente XY e XXY (46,XY/47,XXY) con
fenotipo altamente variabile in proporzione alla frazione di cellule che presentano l’X
soprannumerario. La diagnosi clinica può essere ancora più difficoltosa, in quanto il mosaicismo
può esser confinato ai soli testicoli ed escludere i linfociti, sui quali di routine si effettua la diagnosi
citogenetica. I maschi XX, con una traslocazione durante la meiosi paterna di materiale Y in cui è

compresa la regione per la determinazione del sesso (SRY), hanno caratteristiche simili ai maschi
XXY.
Patogenesi
Il cromosoma X sovrannumerario è generalmente dovuto ad una non disgiunzione meiotica durante
la prima o la seconda divisione della gametogenesi maschile o femminile o da non-disgiunzione
mitotica dello zigote in via di sviluppo. La non disgiunzione paterna è presente nel 53,2% dei casi,
la materna in circa il 34,4%,ed errori mitotici postzigotici nel 3% circa dei casi. Nella madre gli
errori avvengono frequentemente durante la prima divisione meiotica rispetto alla seconda. Durante
la prima divisione meiotica la non-disgiunzione materna determina che l’ovocita primario diploide
2n,XX si divide in un globulo polare n e un ovocita secondario n,XX che, una volta fecondato da
uno spermatozoo con corretto corredo aploide, formerà uno zigote 47,XXY. In caso di non-
disgiunzione materna durante la seconda divisone meiotica, l’ovocita secondario va incontro a non
disgiunzione, dando origine a un ovocita maturo n,XX che, dopo la fecondazione, darà origine ad
uno zigote 47,XXY. Al contrario, nel padre, l’aneuploidia cromosomica origina durante il passaggio
da spermatocita di primo ordine a quello di secondo ordine. In questo stadio sono prodotti
spermatociti secondari ipoaploidi n (senza cromosomi sessuali) e spermatociti aneuploidi n,XY che
quando fecondano un ovocita normale creano uno zigote 2n,XXY. Sebbene alcuni Autori
considerino irrilevante l’età dei genitori come fattore di rischio, alcuni recenti studi correlano
l’aumento dell’età materna con l’aumentata incidenza della sindrome. Recentemente si è scoperto
che un polimorfismo del Recettore degli Androgeni (RA) è correlato direttamente con l’ampio
grado di variabilità fenotipica della malattia, con particolare riferimento all’ipogonadismo,
all’infertilità, alla ginecomastia e alla densità ossea. Il Recettore degli Androgeni (RA) è una
proteina appartenente alla famiglia dei recettori nucleari, dotata di un dominio che riconosce
selettivamente gli androgeni il cui gene mappa nel locus Xq11-12; a livello del primo esone, è
presente un tratto altamente polimorfico con una sequenza ricca di triplette CAG. La lunghezza
dell’espansione CAG è direttamente responsabile dell’affinità del recettore per il proprio ligando:
proteine con una espansione CAG corta sono molto affini e sensibili all’androgeno, viceversa,
proteine con una lunga espansione CAG sono poco affini all’ormone. Da recenti studi, sembrerebbe
che, nei soggetti affetti da sindrome di Klinefelter, l’inattivazione di uno dei due loci per l’RA non
è casuale, ma viene preferenzialmente inattivato il cromosoma X che veicola l’RA con l’espansione
polimorfica CAG più corta (per cui viene silenziato l’RA più attivo). I soggetti con sindrome di
Klinefelter quindi non solo possiedono una scarsa produzione di androgeni (secondaria
all’ipogonadismo) ma anche un recettore attivo meno affine.

Diagnosi
La diagnosi avviene con l’esecuzione del cariotipo su linfociti di sangue periferico, o su amniociti o
villi coriali durante il periodo gestazionale. Bisogna sempre considerare che durante l’infanzia e
prima dell’adolescenza non si manifestano evidenti segni clinici, tranne un’alterazione della discesa
testicolare che però non è patognomonica in questa fascia d’età. La determinazione dei livelli
plasmatici dei principali ormoni coinvolti in epoca pediatrica non è quasi mai dirimente e raramente
viene fatta la diagnosi corretta. Molte volte i sintomi nel paziente sono così sfumati da non venir
individuati. Possono aiutare, la presenza di ritardo del linguaggio, difficoltà di apprendimento o
disturbi comportamentali. Dalla pubertà in poi la diagnosi risulta più facile poichè si manifestano i
segni di uno spiccato ipogonadismo ipergonadotropo, seguito dall’insufficienza androgenica.
Nel sospetto di mosaicismo vengono inoltre richiesti il cariotipo e/o l’analisi FISH (Fluorescence In
Situ Hybridization) (su fibroblasti cutanei o tessuto testicolare). È importante quantificare la
lunghezza dell’espansione di triplette CAG, che viene analizzata per sequenziamento diretto.
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche dei maschi 47, XXY sono età dipendenti con ampia variabilità fenotipica
Non sono evidenti dismorfismi facciali e le uniche caratteristiche costanti sono le piccole
dimensioni dei testicoli e l’azoospermia. I neonati hanno parametri auxologici (peso, altezza e
circonferenza cranica) nella norma. Nell'infanzia, i maschi con 47, XXY possono presentare
ipospadia, pene piccolo o criptorchidismo. Il bambino in età scolare può presentare altezza
superiore alla norma. Nel momento della pubertà, le concentrazioni di testosterone tendono a
scendere e si assestano a livelli ridotti per tutta la vita durante l’adolescenza e prima età adulta.
Dal punto di vista endocrinologico le concentrazioni sieriche di molti ormoni sono alterate: non solo
è diminuito il testosterone ma è carente anche l’inibina- B, ormone polipeptidico, a causa della sua
ridotta produzione da parte delle cellule di Sertoli. Mancando il feedback inibitorio fisiologico di
questi due ormoni a livello ipofisario vi è una eccessiva secrezione di LH e FSH, che caratterizza il
quadro generale dell’ipogonadismo ipergonadotropo. Dopo i 25 anni, circa il 70% dei pazienti
manifesta un generale calo della libido e della potenza sessuale come risultato del deficit
generalizzato di androgeni. Le dimensioni dei testicoli sono uniformemente ridotte, di solito meno
2 cm di lunghezza, 1 cm in larghezza, e 4 mL di volume negli adulti, rispetto i valori normali di 4
cm, 2,5 cm di larghezza, e di almeno 15 mL, di volume. Campioni di biopsia testicolare rivelano
ialinizzazione e fibrosi dei tubuli seminiferi, ipertrofia delle cellule di Leydig, assenza di cellule
della linea germinale con conseguente azoospermia. Gli individui con genotipo XY / XXY hanno

delle caratteristiche istologiche testicolari particolari e rivelano che il 14% al 61% dei loro tubuli
seminiferi contengono spermatidi maturazione, il che spiega i rari casi di fertilità in queste pazienti.
È presente altezza superiore alla norma, di solito maggiore a 184 cm con SPAN superiore alla
norma>2 cm. La statura è conseguenza di una maggiore lunghezza delle gambe, in risposta ad una
ritardata saldatura delle epifisi (fisiologicamente indotta dagli androgeni). La presenza di questa
caratteristica prima della pubertà esclude che essa sia dovuta alla deficienza di androgeni, ma
piuttosto suggerisce il coinvolgimento di altri fattori al momento non noti; nell’adulto,
l’insufficiente attività del testosterone è considerata come causativa di ipotricosi dei peli del viso,
ascelle e del pube, ginecomastia, massa muscolare diminuita con distribuzione femminile di
tessuto adiposo. Le difficoltà linguistiche sono uno dei tratti maggiormente distintivi del
funzionamento cognitivo dei soggetti affetti dalla sindrome di Klinefelter che presentano difficoltà
pervasive nel linguaggio e nell’ apprendimento delle competenze linguistiche, in una percentuale
compresa tra il 70 e l’80% dei casi, a seconda delle stime, difficoltà nell’articolazione di suoni o
sillabe, nel recupero lessicale e nell’elaborazione fonemica che determinano poi limitazioni, da
moderate a gravi, nella lettura, nell’espressione e nella scrittura, come pure nelle abilità di
ragionamento aritmetico. Inoltre, presentano difficoltà di apprendimento verbale e alterazioni di
dominanza manuale e di lateralizzazione funzionale, e costituiscono pertanto un modello adeguato
per lo studio genetico delle anomalie di lateralizzazione. Il linguaggio è localizzato in tutta la
regione perisilviana dell’emisfero sinistro nel 97-99% dei destrimani. Una vasta gamma di
metodologie ha dimostrato che nei mancini le aree relative al linguaggio sono localizzate o
nell’emisfero sinistro (50%), o bilateralmente (40-45%), e meno frequentemente (5-10%)
nell’emisfero destro. Questa asimmetria funzionale è correlata con una asimmetria strutturale del
planum temporale, la parte posteriore del giro temporale superiore, che è fino a 10 volte più ampia a
sinistra nella maggior parte dei destrimani. L’asimmetria strutturale del planum temporale, che si
sviluppa in epoca prenatale dopo il compimento della neurogenesi corticale, fornisce il substrato
neurale su cui si sviluppano comportamenti, come la preferenza manuale e il linguaggio. I mancini
spesso divergono dai modelli normali di asimmetria funzionale ed anatomica del linguaggio,
riscontrati nei destrimani, pertanto la loro condizione è stata definita “dominanza anomala”. Ad essa
corrispondono, di frequente, condizioni patologiche che comportano alterazioni dello sviluppo del
linguaggio, quali la dislessia e la balbuzie. Le acquisizione in questo ambito provengono dagli studi
effettuati mediante Risonanza Magnetica (RM) del cervello, che hanno consentito di documentare
la presenza di asimmetrie lobari, evidenziando una riduzione del volume totale del cervello e
l’ampliamento dei ventricoli laterali nei soggetti con sindrome di Klinefelter adulti. È stata inoltre
documentata una riduzione del volume della sostanza grigia nel lobo temporale sinistro: tale
asimmetria appare meno marcata nei soggetti trattati con testosterone. Al contrario, le strutture

sottocorticali come i complessi dell’ippocampo e gli emisferi cerebellari sono apparsi più ridotti a
livello dell’emisfero destro. Inoltre, la sostanza grigia dei lobi frontale, parietale e temporale è
risultata ridotta a livello dell’emisfero sinistro, anche se non in modo significativo.
Percentuale delle caratteristiche patologiche nei pazienti con Sindrome di Klinefelter
Complicanze
Caratteristiche patologiche %
Testicoli Piccoli 99-100
Infertilità 99-100
Elevati livelli di gonadotropina 90-100
Diminuzione dei livelli di testosterone 65-85
Ginecomastia 56 -88
Diminuzione peli sul viso 60-80
Diminuzione peli pubici 30-60
Diminuzione della dimensione del pene 10-25
Sindrome di Klinefelter
Secondo un recente studio, la sindrome di Klinefelter di per sé aumenta del 40% la mortalità dei
pazienti, riducendone la vita media di circa 2,1 anni, principalmente a causa di tutte le patologie
associate, quali il cancro, il diabete mellito, le infezioni e le patologie cardiovascolari in genere.
La mortalità per cancro ai polmoni, linfomi non-Hodgkin e tumore alla mammella maschile è
particolarmente aumentata. Il carcinoma della mammella è raro negli uomini, la sua incidenza nella

maggior parte delle popolazioni è meno di 1 caso ogni 100 000 uomini. Tuttavia, è almeno 20 volte
di più comune nei pazienti con KS, che rappresentano circa il 4% di tutti casi.
L'aumento dell'incidenza di disturbi autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico, l’artrite
reumatoide e la sindrome di Sjogren può essere dovuto agli squilibri ormonali con elevati livelli di
estrogeni che promuovono l’autoimmunità e ai bassi di testosterone. Un'altra ipotesi incrimina le
anomalie dei linfociti, in particolare il numero ridotto dei linfociti totali CD8 con aumento dei CD4.
Il deficit di androgeni è un importante fattore di rischio per l’osteoporosi, che insorge
precocemente; l’incidenza della osteopenia supera il 40%. Da un punto di vista patogenetico si nota
perdita di tessuto osseo, con ridotta attività osteoblastica di deposizione della matrice sia organica
che minerale, cui si aggiunge una perdita della componente compatta molto maggiore rispetto alla
componente trabecolare. La terapia migliora la mineralizzazione delle ossa e la formazione di
osteoide.
La sindrome inoltre, comporta una generale intolleranza al glucosio, in alcuni casi secondaria ad
una alterata regolazione del metabolismo degli acidi grassi che comporta, a sua volta, obesità
addominale.
Vi è una maggiore prevalenza del 10-20 superiore di sviluppare ulcere venose e un aumento del
rischio di trombosi venosa profonde ed embolie polmonari.
Il Taurodontismo, un’anomalia caratterizzata dall’ingrandimento dei denti a causa dell’estensione
del canale pulpare, ha incidenza del 0.5%-3.0% nella popolazione generale mentre è presente nel
40% dei pazienti con sindrome di Klinefelter.
Trattamento
Il trattamento sostitutivo con testosterone non ha alcun effetto sulla dimensione dei testicoli o sulla
spermatogenesi, la ginecomastia, ma corregge la deficienza degli androgeni e favorisce la
normalizzazione delle proporzioni del corpo o lo sviluppo di caratteri sessuali secondari . Inoltre vi
è aumento della libido, della forza, e della densità minerale ossea, con stimolo dell'eritropoiesi e
aumento del numero dei linfociti T suppressor. Il trattamento deve essere iniziato presto per ridurre
al minimo gli effetti fisici e psicologici da carenza di androgeni. Il momento ottimale per
intraprendere la terapia sostitutiva con testosterone è all'inizio della pubertà, a circa 11 o 12 anni.
Una volta iniziata, la somministrazione di testosterone dovrebbe continuare per tutta la vita. Tra le
varie forme di somministrazione di testosterone(impianto cutaneo, compresse, patch e gel trans-
dermici, tavolette sub-linguali), il sistema terapeutico più adottato rimane l’iniezione intramuscolare
di esteri del testosterone, che garantiscono un’emivita dell’ormone fino a 2-3 settimane. Durante la
terapia sostitutiva con testosterone, può verificarsi aumento di peso dovuto all'accumulo di massa

magra, lieve acne e soprattutto, nei soggetti adulti, bisogna costantemente monitorare l’ematocrito
poiché gli androgeni stimolano l’eritropoiesi midollare e quindi un’eccessiva viscosità del sangue.
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Neurofibromatosi
Calabrò A, Ferraù V, Cutrupi MC, Barone C, Salpietro A, Briuglia S
La Neurofibromatosi di tipo I (NF1) (OMIM: 162200), anche detta Malattia di Von
Recklinghausen, fa parte di un gruppo di malattie genetiche multisistemiche e progressive dette
Facomatosi o anche sindromi “neurocutanee” come la sclerosi tuberosa, la malattia di Sturge-
Weber, la malattia di von Hippel-Lindau, l’incontinentia pigmenti, le cui manifestazioni cliniche,
estremamente variabili ed eterogenee, riguardano primariamente, ma non esclusivamente, i tessuti
di derivazione neuro ectodermica.
La NF1 è la forma più comune di Facomatosi con un'incidenza di 1 su 2500–3000 nati ed una
prevalenza di circa 1 su 4000–5000 individui nella popolazione generale. Si trasmette con modalità
autosomica dominante, il 50% dei casi sono sporadici. È una malattia ad espressività molto
variabile, anche all’interno della stessa famiglia, e penetranza quasi completa, età dipendente (i
segni clinici compaiono progressivamente fino a diventare del 100% all’età di 6-8 anni). Il gene
malattia, gene NF1, localizzato in sede pericentromerica del braccio lungo del cromosoma 17
(17q11.2) (Fig.1), è un gene oncosoppressore che codifica per una proteina di 2818 aa chiamata
neurofibromina (Fig. 2) che si localizza nei microtubuli citoplasmatici e che svolge una regolazione
negativa della crescita cellulare con attività di controllo di attivazione sul ras pathway, svolgendo,
dunque, una funzione di soppressore di tumore. Ad oggi si conoscono oltre 450 mutazioni
(delezioni, inserzioni, duplicazioni, sostituzioni nucleotidiche) a carico del gene NF1 ma senza una
reale associazione genotipo-fenotipo, fatta eccezione per le ampie delezioni associate ad un fenotipo
severo con ritardo mentale e dismorfismi facciali.
Fig.1 Gene NF1 (17q11.2) Fig.2 Neurofibromina

Manifestazioni cliniche e complicanze della NF1
La NF1 è una malattia genetica multisistemica che si presenta con segni clinici che possono
interessare vari organi (cute, sistema nervoso periferico, scheletrico e cardiovascolare) e con
possibili complicazioni di varia natura e gravità (vascolari, tumorali) che compaiono nel tempo.
Il segno clinico patognominico della NF1 è rappresentato dalle macchie caffè-latte (Fig.3), primo
segno della malattia, di forma variabile, di diametro fra 10 e 30 mm, a margini netti e di colore
uniforme. Compaiono alla nascita o entro il 1° anno d’età e aumentano di n° e/o dimensioni fino
al 5°-6° anno di vita. Sono diffuse a tutta la superficie corporea, con predilezione per tronco e arti,
e risparmio di volto e regioni palmo-plantari. Sono presenti nel 95% delle persone con NF1. Per
costituire un criterio clinico devono essere almeno 6 e con di diametro superiore a 5 mm prima
della pubertà e oltre il 15 mm in età adulta.
Nella NF1 sono presenti altre manifestazioni cutanee quali:
- lentigginosi nelle aree di frizione cutanea (ascelle e inguine) o freeckling ascellari o inguinali
(Fig.4): aree iperpigmentate del tutto simili alle macchie caffè latte ma di dimensioni inferiori, di
2-3 mm di diametro, presenti alla nascita o che compaiono nei primi 6-7 anni di vita. Possono
localizzarsi anche alla base del collo, sul tronco, a livello delle zone periorale e perioculare. Sono
in genere il secondo segno che compare, dopo i 2-3 anni, e sono presenti nell’85% delle persone
con NF1.
Fig.3-4 Macchie caffè latte, freckling ascellare, Neurofibromi cutanei in nostri pazienti
- neurofibromi cutanei o sottocutanei (Fig.5): piccole masserelle molli elastiche che compaiono
in genere alla pubertà, raramente prima dei 7 anni o durante la gravidanza, il che suggerisce
un’influenza ormonale. Possono essere isolati o, più frequentemente multipli, in alcuni casi
molto numerosi; sono tumori benigni dei nervi periferici e non interessano altri tessuti, ma

possono crescere e comprimere i tessuti circostanti, come il neurofibroma spinale. Per
costituire un segno clinico devono essere 2 o più.
Fig. 5-6: Neurofibromi cutanei e neuro fibroma plessiforme in nostre pazienti
Nei pazienti con NF1 possono essere presenti anche i seguenti segni clinici:
- neurofibromi plessiformi (Fig.6) che sono tumori benigni che però infiltrano non solo il nervo
ma anche i tessuti circostanti causando compressione e modificazioni dell’anatomia di tessuti ed
organi. E’ un segno clinico precoce, ritenuto già presente alla nascita, può non essere inizialmente
individuato per le sue limitate dimensioni o perché interessa sedi non visibili esternamente. E’
presente nel 30% delle persone con NF1. Anche un solo neurofibroma plessiforme è sufficiente
per essere considerato segno diagnostico.
- noduli iridei di Lisch: amartomi asintomatici presenti sulla superficie dell’iride, visibili solo con
la “lampada a fessura” come masse tridimensionali traslucide, punteggiate da cellule contenenti
melanina. Compaiono in genere dopo i 5-6 anni. Sono presenti nel 95% delle persone con NF1.
Non hanno alcun significato clinico se non diagnostico quando sono due o più.
- glioma delle vie ottiche: tumore benigno a bassa crescita interessante le vie ottiche (nervo e
talora anche il chiasma ottico) a comparsa entro i primi 10 anni di vita. E’ presente nel 15% dei
bambini con NF1 ed individuabile solo con Risonanza magnetica o TAC cerebrale. Solo nel 2-5%
dei casi può dare problemi oculari (diminuzione della vista, strabismo, protrusione del globo
oculare), pubertà precoce o progredire, e di solito questo succede entro l’età di 6 anni, raramente
dopo e comunque entro i 10 anni.
- displasia scheletrica: anomalia di alcune ossa lunghe (tibia, fibula) che tendono a rompersi e a
non ripararsi, dando luogo ad un aspetto radiologico tipo “pseudoartrosi”, o dell’osso sfenoide.
Vi sono poi altri segni clinici meno frequenti ma molto caratteristici della NF1, quali: disturbi di
apprendimento (50% dei casi); macrocefalia sin dai primi anni di vita (40% delle persone con
NF1); bassa statura (40%); scoliosi (10%) non specifica o “distrofica” (quest’ultima è progressiva
tra i 6 e i 10 anni). l decorso clinico della malattia non è prevedibile. In tre quarti dei casi la NF1 è

elativamente benigna, ma nel restante 25% dei casi si sviluppano una o più complicazioni, alcune
delle quali determinano nel complesso una riduzione dell’attesa di vita.
Le principali complicanze della NF1 sono le seguenti:
- Neurologiche: (glioma delle vie ottiche complicato con anomalie oculari e ipotalamiche,
difficoltà di apprendimento, compressione da neurofibroma dei nervi periferici, spinali e del
midollo spinale). Nei pazienti con NF1 possono essere riscontrate le cosiddette Unidentified
Bright Objects (UBO), ossia piccole aree asimmetriche di forma rotondeggiante od ovale, a
margini sfumati, che non causano effetto massa, localizzate in sede talamica, capsula interna,
cervelletto e tronco encefalico e visibili alla RMN come lesioni iperintense in T2.
Tendono a scomparire con l’età e sono del tutto asintomatiche.
- Ortopediche: (displasia tibiale, dell’ala dello sfenoide con protrusione del bulbo oculare,
scoliosi precoce e rilevante).
- Cardiovascolari: costituiscono, insieme con i tumori a rapida crescita, la principale causa di
morte soprattutto nell’adolescenza: l’ipertensione arteriosa, anche in età infantile e relativamente
comune, dovuta a cause diverse (restringimenti vascolari o tumore surrenalico); l’emorragia
cerebrale che è responsabile del 50% della mortalità. Meno frequentemente (2%) vi è una
malformazione cardiaca, in genere una stenosi polmonare.
- Tumori maligni (soprattutto MPNST) dovuti ad ulteriori mutazioni somatiche di altri geni,
oltre al gene NF1, e che sembra si sviluppino in genere in sede di neurofibroma sottocutaneo e
soprattutto plessiforme.
La varietà dell’espressione clinica, il rischio di tumori e l’imprevedibilità dell’evoluzione clinica
impone un monitoraggio regolare ed attento dei pazienti con NF1. Il genetista rappresenta il
“regista” nella gestione del paziente affetto da NF1 e nella valutazione dei parenti e del loro
rischio di ricorrenza, ma l’approccio al paziente con NF1 è sicuramente multidisciplinare e
comprende un’attenta valutazione dei parametri auxologici, una valutazione dermatologica,
ortopedica, neurologica e comportamentale, oculistica, audiologica ed, inoltre, è fondamentale il
monitoraggio pressorio dato l’aumentato rischio, in questi pazienti, di sviluppare ipertensione
arteriosa. Fondamentale sarà la sorveglianza per lo sviluppo di tumori e soprattutto di MPNST.
Diagnosi clinica e molecolare
La diagnosi di Neurofibromatosi, ad oggi, è essenzialmente clinica, e si basa sui criteri
diagnostici internazionali NIH, pubblicati nel 1988. La diagnosi di NF1 si pone in presenza di 2 o
più dei seguenti criteri diagnostici (Tab.1).

Tab.1 Criteri diagnostici NIH, 1988
Nel paziente adulto la diagnosi è generalmente più semplice rispetto al paziente pediatrico, in
quanto nel bambino spesso le macchie caffè latte rappresentano l’unica manifestazione clinica
della malattia. La sintomatologia evolve con l’età e la penetranza è quasi completa intorno al 5
anno di vita. Le manifestazioni cutanee si presentano progressivamente. Le macchie caffè latte
possono essere già presenti, in numero sufficiente, alla nascita ma possono anche presentarsi nel
corso dei primi anni di vita. I neurofibromi cutanei sono rari in età infantile e generalmente
compaiono in età preadolescenziale. I neurofibromi plessiformi possono essere presenti già alla
nascita.
La diagnosi clinica, in alcuni casi, può essere confermata dalla diagnosi molecolare. La diagnosi
molecolare serve per identificare le mutazioni a carico del gene NF1. Può essere utilizzata la
tecnica del Test della Proteina Troncata (PTT) la cui sensibilità è relativamente elevata in quanto,
l’80% circa delle mutazioni NF1 sono da sfasamento del registro di lettura che comportano
appunto una proteina più corta. Per la sua complessità, tuttavia, il PTT viene limitato ai casi
sporadici. La FISH (Fluorescent In Situ Hibrydization) viene utilizzata per le ampie delezioni
(

decorso clinico della malattia. Fa eccezione la ricerca delle microdelezioni che sembrano essere
associate ad un fenotipo più grave ed ad un maggiore rischio di tumori.
Il ricorso alla diagnosi prenatale, ad oggi, è limitato dall’imprevedibilità del fenotipo essendo la
NF1 una malattia genetica ad espressione molto variabile, soprattutto interfamiliare.
Diagnosi differenziale
Le macchie caffè latte sono un’evenienza non rara nel bambino (circa il 10-20% dei soggetti
sani), spesso sono un reperto occasionale e possono non rappresentare alcun pericolo per il
bambino ma, in altri casi, possono essere associate a malattie importanti come la NF1 o altre
condizioni genetiche che entrano in diagnosi differenziale con essa (Tab.2). Esistono altre forme,
probabili varianti alleliche della NF1, nelle quali clinicamente non si hanno tutte le
manifestazioni della NF1 e geneticamente, all’interno dei gruppi familiari sinora studiati, sono
state riscontrate mutazioni del gene NF1 in percentuali molto variabili.
Le forme “alleliche” della NF1 sono:
• la Sindrome di Watson: forma autosomica dominante caratterizzata da macchie caffè latte, bassa
statura, deficit cognitivo e stenosi dell’arteria polmonare;
• la forma con “macchie caffè latte a trasmissione autosomica dominante”: caratterizzata dalla
presenza di sole macchie caffè latte a trasmissione familiare;
• la Sindrome Neurofibromatosi/Noonan: manifestazioni sovrapposte di sindrome di Noonan e
NF1. La sindrome di Noonan è una sindrome autosomica dominante, ad espressione variabile,
dovuta a mutazioni a carico del gene PTPN11 (12q24.2-q24.31). E’ caratterizzata da dismorfismi
facciali, bassa statura e difetti cardiaci congeniti. La Noonan/NF1 sembra essere associata
maggiormente a mutazioni del gene NF1, meno a quelle del gene PTPN11.
Negli ultimi anni è stata identificata una nuova condizione, autosomica dominante, associata alla
NF1 definita Sindrome di Legius, dovuta a mutazioni del gene SPRED1 localizzato sul
cromosoma 15 (15q13.2). Essa e’ caratterizzata da un fenotipo simile a quello della NF1 ma senza
neurofibromi.
Tab.2 Diagnosi differenziale della NF1
(da R. E Ferner. European Journal of Human Genetics (2007) 15, 131-138, modificata)

La Neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) è una malattia ereditaria che si trasmette in modo
autosomico dominante. Tuttavia nella metà dei casi circa, è dovuta ad una nuova mutazione. La
sua incidenza è stimata intorno a 1/25.000 (38). La variabilità all’interno delle famiglie è minore
di quella della NF1. Il gene malattia NF2 è localizzato sul cromosoma 22q12 e codifica per una
proteina citoplasmatica (schwannomina), sottomembranosa, che interagisce con le proteine del
citoscheletro, come l'actina ed è implicata nella regolazione della crescita cellulare. A livello
clinico, la NF2 può presentare tre gruppi di sintomi: 1) schwannomi bilaterali multipli dei nervi
cranici (in generale è implicato l'VIII nervo). Il numero di tumori e la loro età di insorgenza varia
da un soggetto all'altro. Altri tumori del sistema nervoso centrale, essenzialmente i meningiomi e
più raramente gli ependimomi, sono presenti nella metà dei pazienti; 2) schwannomi sottocutanei
e neurofibromi; 3) manifestazioni oculari (opacità del cristallino), per lo più presenti sin
dall'infanzia. Un’altra forma di neurofibromatosi è la Schwannomatosi che clinicamente è
caratterizzata dalla presenza di schwannomi multipli in assenza di altre manifestazioni cliniche
della NF2. Essa può essere sia sporadica che familiare. Sino ad oggi ritenuta una forma allelica di
NF2, dovuta quindi a mutazioni del gene NF2, da studi più recenti (su popolazione) è emerso che
il gene potrebbe essere localizzato sul cromosoma 22, ma in regioni differenti da quelle della
NF2.
Sicuramente la condizione genetica che entra maggiormente in diagnosi differenziale con la NF1
è la Sindrome di McCune–Albright. Essa è definita dai seguenti segni clinici:
1) macchie caffè latte, che insorgono generalmente nel periodo neonatale, a bordi irregolari,
di grandi dimensioni, localizzate prevalentemente a livello dei glutei, del sacro e della
colonna vertebrale. Le discromie cutanee generalmente coinvolgono un emilato
2) aree multiple di displasia fibrosa;

3) pubertà precoce. Possono presentarsi anche altre endocrinopatie da iperfunzione, che
comprendono l'ipertiroidismo, l'iperincrezione dell'ormone della crescita, la sindrome di
Cushing e la perdita di fosfato con le urine.
La malattia è causata dalle mutazioni somatiche del gene GNAS, localizzato sul cromosoma 20
(20q13.1) ed in particolare della proteina che regola l'AMP ciclico, Gs-alfa.
Diverse sono le condizioni, genetiche e non, che entrano in diagnosi differenziale con la NF1, molte
delle quali presentano le macchie caffè latte come segno clinico caratteristico. Per tale motivo, nel
momento in cui si presenta alla nostra osservazione un bambino con macchie caffè latte, è di
fondamentale importanza valutare diversi parametri quali: numero, dimensioni, margini, superficie,
distribuzione, associazione con altri segni e/o sintomi, al fine di orientarci meglio sulla corretta
diagnosi.
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Fibrosi Cistica
Barone C, Briuglia S, Cutrupi MC, Ferraù V, Salpietro V, Amorini G, Procopio V, Rigoli L
Definizione
La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva, causata da una mutazione del gene
CFTR, localizzato a livello del braccio lungo del cromosoma 7, che codifica una proteina chiamata
CFTR (cystic fibrosis trans membrane regulator) (Fig.1). Tale proteina è costituita da 1480
aminoacidi ed è localizzata a livello transmembranario della membrana apicale delle cellule
epiteliali, dove costituisce un canale del cloro AMP ciclico dipendente.
Fig.1 Gene e proteina CFTR
Le 1851 mutazioni sinora descritte a carico del gene CFTR vengono distinte in classi in base ai
meccanismi bio-molecolari attraverso i quali causano il deficit funzionale della proteina
corrispondente:
Classe I: difetto di produzione;
Classe II: difetto di maturazione della proteina;
Classe III: difetto di regolazione;
Classe IV: difetto di canale;
Classe V: rallentata sintesi;
Classe VI: diminuita stabilità della proteina.

Il difetto primario della malattia è legato all’assenza della CFTR o ad anomalie di struttura o di
funzione del canale del cloro (Cl): tali anomalie causano un alterato equilibrio ionico a livello della
membrana apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree, del pancreas, dell’intestino, delle ghiandole
sudoripare e dei vasi deferenti, causando una malattia polmonare progressiva, disfunzione
pancreatica, elevata concentrazione di sodio e cloro nel sudore e infertilità maschile.
Aspetti clinici
Grazie alla terapia precoce della sintomatologia intestinale (ileo da meconio e insufficienza
pancreatica), il quadro clinico della FC è dominato da un lento processo distruttivo polmonare, per
cui la FC costituisce la più frequente malattia polmonare grave in età pediatrica. Oltre alla
manifestazioni respiratorie e all’insufficienza pancreatica, sono possibili altre manifestazioni quali
la predisposizione allo sviluppo di disidratazione ed alcalosi ipocloremica per l’eccessiva perdita di
Sali col sudore, la poliposi nasale, la pan sinusite, il prolasso rettale, il diabete insulino-dipendente,
patologia epatica che può esitare in cirrosi ed in ipertensione portale e gli equivalenti meconiali.
1. Manifestazioni respiratorie. Si presentano nella maggior parte dei casi entro il primo anno di
vita. Il primo sintomo respiratorio rilevante è la tosse persistente, inizialmente secca e di tipo
accessuale o pertussoide, associata a tachipnea e broncospasmo. L’esame obiettivo può subito
evidenziare segni indiretti di ostruzione bronchiale con rientramenti (intercostali, sovraclaveari,
al giugulo e al terzo inferiore dello sterno), deformazione del torace con aumento del diametro
antero-posteriore rispetto a quello trasverso (torace “a botte”), polipnea, aumento della fase
espiratoria, gemiti e fischi. Inizialmente all’ascoltazione si apprezzano solo qualche ronco ed
una riduzione del murmure vescicolare. Quando l’infezione endobronchiale cronica e la
secondaria risposta infiammatoria portano alla distruzione del parenchima polmonare con
formazione di bronchiectasie, con tosse sempre più catarrale ed espettorato muco-purulento. Si
istaura una persistente colonizzazione/infezione da tipici patogeni tra cui prevalgono
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa.
Le complicanze più comuni dell’interessamento polmonare sono bronchioliti, atelattasia
(Fig.2), reflusso gastroesofageo, pneumotorace, emottisi, aspergillosi, insufficienza respiratoria,
cuore polmonare.
Fig.2 Rx torace con evidenza di atelettasia

2. Manifestazioni gastro-intestinali. Alla nascita dal 10 al 15% dei pazienti presenta un “ileo da
meconio” ovvero un’ostruzione intestinale da parte di un tappo vischioso e denso di meconio
che non iene emesso entro le prime 24 ore di vita accompagnandosi a vomito e distensione
addominale. L’ileo da meconio è immediatamente suggestivo di FC. A livello pancreatico si
possono presentare insufficienza pancreatica, pancreatiti ricorrenti e disfunzione alla
componete endocrina con iperglicemia e successivo diabete conclamato di tipo insulino-
dipendente.
3. Manifestazioni genito-urinarie. Nel 95% dei casi i maschi sono azospermici mentre nelle
femmine si ha una riduzione della fertilità.
4. Interessamento delle ghiandole sudoripare. L’eccessiva perdita di sali col sudore predispone ai
bambini con FC ad episodi di disidratazione con deplezione salina ed alcalosi ipocloremica
soprattutto in caso di esposizione ad alte temperature ambientali o in corso di episodi di
gastroenterite.
Diagnosi
La diagnosi di FC allo stato attuale delle conoscenze può essere sospettata e formulata in presenza
di:
• Uno o più sintomi evocativi o compatibili con la malattia
oppure
• Diagnosi di FC accertata in un fratello o in un parente consanguineo
oppure
• Screening neonatale per la FC positivo
• Test del sudore positivo
oppure
• Presenza di due mutazioni associate a FC
oppure
• Differenza dei potenziali nasali positivi
e di almeno:
Il test del sudore per accertamento diagnostico deve essere eseguito con metodica quantitativa di
Gibson e Cooke. Sono comunque utili alcune raccomandazioni: la quantità di sudore raccolta deve
essere almeno 100 mg, la determinazione quantitativa di sodio e cloro deve essere affidata sempre
allo stesso operatore in un laboratorio dove vengono eseguiti almeno 200 test ogni anno (almeno tre
ogni settimana). Sono considerati patologici i valori superiori a 60 mmol/l per il cloro mentre i
valori inferiori a 40 mmol/l sono nella norma.

L’analisi molecolare di primo livello si basa test genetici eseguiti utilizzando un pannello che copre
circa il 70% delle mutazioni più frequenti nella popolazione europea. L'analisi molecolare di
secondo livello individua tramite sequenziamento automatico le restanti mutazioni presenti nelle
sequenze codificanti del gene. Sono state sinora descritte 1851 mutazioni. Circa il 70% dei casi è
dovuto alla presenza dell'allele delta F508, mentre il 20% correla con altre 30 mutazioni più
comuni.. Non esiste una chiara correlazione genotipo-fenotipo. Il fenotipo può essere influenzato,
oltre che dall'eterogeneità allelica e dalla presenza di mutazioni multiple nello stesso gene, anche
dall'intervento di altri fattori, ambientali e geni modificatori.
Lo studio dei potenziali nasali può essere eseguito nei casi nei quali la diagnosi presenti difficoltà.
presso un Centro di Riferimento allo scopo di tenere sotto controllo la presenza od insorgenza della
compromissione dei vari organi ed apparati e l'eventuale evolutività delle stesse anche in ordine al
programma terapeutico che deve essere proposto ed aggiornato.
Consulenza genetica e diagnosi prenatale
La consulenza genetica è indicata alla coppie portatrici di mutazioni in eterozigosi (identificate
dopo la nascita di un bimbo affetto da fibrosi cistica, in base ad all' anamnesi familiare positiva o
successivamente all'identificazione di una mutazione in eterozigosi in un bambino sottoposto allo
screening alla nascita).
La diagnosi prenatale è possibile con l'analisi molecolare sui villi coriali, attorno alla decima
settimana di amenorrea.
Terapia
La terapia è rivolta principalmente a contrastare l'evoluzione della malattia ed in particolare della
broncopneumopatia, a correggere l'insufficienza pancreatica a mantenere un buon stato nutrizionale.
Uno dei cardini fondamentali della terapia della broncopneumopatia è la rimozione delle secrezioni
dai bronchi attraverso programmi di fisioterapia respiratoria personalizzati, per quanto attiene la
metodica da utilizzare, in ordine all'età ed alla collaborazione del paziente e della famiglia, ed alla
gravità della forma. Le tecniche più utilizzate sono il drenaggio bronchiale posturale con vibrazione
e percussione, attuabile sin dai primi giorni di vita; il drenaggio autogeno, tecnica di disostruzione
bronchiale con respirazione controllata nella quale il paziente regola velocità, flusso e livello della
respirazione; la pressione espiratoria positiva, tecnica basata sull’uso di una maschera che esercita
una pressione positiva a fine espirazione, favorendo il passaggio d’aria dietro le secrezioni e,
quindi, la loro rimozione dalle vie aeree più distali. Quando le condizioni cliniche lo consentono,
deve inoltre essere incentivata al massimo l'attività fisica attraverso la pratica di sport.

Nella maggior parte dei pazienti è efficace l'uso di DNase per via aereosolica allo scopo di rendere
più fluide le secrezioni. Tra i mucolitici, farmaci come la N-acetil-cisteina, enzima che
depolimerizza le glicoproteine, sono in uso da molti anni, come terapia adiuvante, al fine di
diminuire la viscosità del muco e migliorare la clearance mucociliare.
L'antibioticoterapia ha un ruolo preminente per il controllo delle infezioni, che indubbiamente
condizionano decorso e prognosi della malattia, e dovrebbe essere prescritta solo sulla scorta del
risultato dell'esame microbiologico eseguito routinariamente ogni 40-60 giorni sulle secrezioni
bronchiali ottenute da tosse o da aspirato faringeo profondo; ovviamente all'isolamento dei germi
deve seguire un antibiogramma. Particolare attenzione deve essere posta al trattamento delle
infezioni da Pseudomonas: la prima infezione da Pseudomonas deve essere prontamente trattata per
ottenere l'eradicazione del germe ed impedirne la cronicizzazione. Nel trattamento dell'infezione
cronica è buona norma, nel rispetto del risultato dell'antibiogramma, attuare una rotazione dei
farmaci da somministrare e prescriverli in associazione ad alte dosi allo scopo di prevenire
l'insorgenza di resistenze agli antibiotici stessi. In presenza di infezione cronica l'antibioticoterapia
viene attuata ad ogni riacutizzazione e comunque a cicli programmati ogni 3-4 mesi.
L'insufficienza pancreatica viene corretta con la somministrazione di enzimi in stretta correlazione
con l'assunzione dei cibi; la quantità da somministrare deve essere valutata tenendo conto della
gravità della compromissione pancreatica e delle abitudini alimentari dei pazienti.
La malnutrizione frequentemente associata alla FC, oltre al deficit staturo-ponderale, può
determinare anomalie bioumorali e disturbi immunitari. Per tale ragione, oltre alla terapia sostitutiva
pancreatica, è necessario un aumentato apporto calorico (110-120% del fabbisogno). Inoltre i
pazienti devono essere sottoposti ad un’integrazione di vitamine liposolubili (A, D e K), per
vicariare il loro malassorbimento.
Per prevenire la deplezione di sali secondaria alla loro perdita attraverso il sudore deve essere
prevista l'assunzione di cloruro di sodio per ogni paziente ed in modo particolare nei primi anni di
vita e/o in quelle situazioni nelle quali la sudorazione può essere profusa.
Nei pazienti con colestasi è utile la somministrazione di sali biliari idrofilici allo scopo di rendere
più fluida la bile.
Per quanto riguarda l'uso di altri farmaci o le prospettive di terapia genica, e di correzione
farmacologica della CFTR, o gli importanti problemi correlati ai trapianti bipolmonari o di fegato.

Bibliografia
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Definizione
Fenilchetonuria
Briuglia S, Barone C, Cutrupi MC, Procopio V, Ferraù V, Salpietro DC, Rigoli L
La fenilchetonuria è una malattia del metabolismo degli aminoacidi caratterizzata dall’accumulo di
fenilalanina dovuto, nella forma classica, al deficit dell’enzima fenilalanina idrossilasi (PAH) e, in
una minoranza dei casi, alla mutazione di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del cofattore
tetraidrobiopterina (BH4). L’iperfenilalaninemia che ne deriva danneggia il sistema nervoso
determinando il ritardo mentale caratteristico della malattia e che si manifesta in assenza di un
trattamento tempestivo.
Epidemiologia
È la malattia del metabolismo degli aminoacidi più frequente (incidenza 1:4-8000). La sua
incidenza in Europa varia da circa 1:3:500 a 1:150000, con uguale distribuzione tra i sessi e tra la
popolazione di razza bianca e nera.
Manifestazioni cliniche
La distinzione tra fenilchetonuria classica e iperfenilalaninemie è basata sul dosaggio della
fenilalanina plasmatica:
Fenilchetonuria severa (classica): fenilalaninemia >1200 mcmol/l
Iperfenilalaninemia moderata: fenilalaninemia 600-1200 mcmol/l
Iperfenilalaninemia lieve: fenilalaninemia 120-600 mcmol/l
A causa della ridotta produzione di melanina conseguente al blocco della sintesi di tirosina, nel 90%
dei casi alla diagnosi ha la pelle chiara, i capelli biondi e gli occhi azzurri; nei primi mesi di vita è
talora possibile riscontrare un odore corporeo caratteristico “ad urine di topo”, nonché irritabilità ed
eczema.
La storia naturale della fenilchetonuria è dominata da grave ritardo mentale che si manifesta
progressivamente con iperattività, movimenti finalistici e comportamenti autistici. Il quoziente
intellettivo risulta inferiore a 50.
Nei pazienti con fenilchetonuria è frequente il riscontro di ipertono con riflessi osteotendinei
iperevocabili; in circa il 33% dei bambini si osservano segni di spasticità e nel 25% convulsioni.
Nei soggetti con iperfenilalaninemia da deficit di produzione o riciclaggio della BH4, ossia circa il
2% dei casi, il quadro clinico è caratterizzato da mioclonia, distonie, convulsioni e parkinsonismo

infantile con ipocinesia, difficoltà di deglutizione, crisi oculogire e di sudorazione, ipotonia del
tronco e ipertono degli arti. Le indagini neuro radiologiche evidenziano demielinizzazione e
calcificazione dei gangli della base. La BH4, infatti, è anche il cofattore degli enzimi tirosina-
idrossilasi e triptofano-idrossilasi, necessari per la sintesi di dopamina e serotonina.
Eziopatogenesi
Le iperfenilalaninemie sono causate dalla ridotta attività del sistema enzimatico della PAH che
provoca un blocco dell’idrossilazione della fenilalanina in tirosina (Fig.1), con conseguente
accumulo di fenilalanina a livello plasmatico e urinario e riduzione della sintesi di tirosina. Il grave
danno cerebrale che si istaura progressivamente durante lo sviluppo è dovuto alle molteplici
conseguenze dell’accumulo di fenilalanina: sottrazione di altri aminoacidi necessari per la sintesi
proteica, compromissione della formazione e o della stabilizzazione dei poliribosomi, ridotta sintesi
di mielina ed insufficiente formazione di noradrenalina e serotonina. Le iperfenilalaninemie sono
dovute principalmente a mutazioni dell’enzima PAH e in alcuni casi a mutazioni degli enzimi
coinvolti nella sintesi o nella riconversione della BH4. Tutti i bambini con iperfenilalaninemia
devono quindi essere studiati per escludere un deficit di questo cofattore.
Fig.1 Idrossilazione della fenilalanina in tirosina
La fenilchetonuria riconosce una modalità di trasmissione autosomica recessiva. Il gene dell’enzima
PAH è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12 (locus 12q22-q24.1). Sono state identificate
circa 500 differenti mutazioni del gene, le cui diverse combinazioni esitano in un ampio spettro di
fenotipi biochimici. I portatori eterozigoti di una mutazione, stimati in circa 1:55 nella popolazione
generale, sono silenti dal punto di vista clinico, ma possono presentare concentrazioni plasmatiche
di fenilalanina leggermente aumentate.

Percorsi diagnostici
Lo screening per la fenilchetonuria viene eseguito mediante il test di inibizione batterica di Guthrie
che, nei bambini affetti dalla malattia, può risultare positivo già quattro ore dopo la nascita (Fig.2).
Tuttavia, per ridurre la possibilità di falsi negativi, è opportuno che l’indagine sia effettuata almeno
48 ore dopo la nascita.
Fig.2 Test di Guthrie
Nella fenilchetonuria classica l’aminoacidogramma mostra all’esordio un valore di fenilalanina
generalmente superiore a 1,2 mM (20 mg/dl) con tirosinemia nella norma; inoltre è aumentata
l’escrezione urinaria di acido fenilpiruvico e di acido orto-idrossifenilacetico. Nelle forme più lievi
di iperfenilalaninemia, i livelli plasmatici dell’aminoacido possono essere più bassi e i suoi
metaboliti urinari possono essere assenti.
Tutti i neonati affetti da iperfenilalaninemia vengono sottoposti ad uno screening per i disturbi del
metabolismo delle biopterine. È possibile inoltre effettuare l’analisi delle mutazioni del gene PAH.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale in età pediatrica comprende sostanzialmente tutte le altre forme di ritardo
psicomotorio. Nell’ambito dei soggetti con iperfenilalaninemia è opportuna la diagnosi differenziale
tra le forme causate da difetto della PAH e quelle da deficit del metabolismo delle biopterine, che si
avvale del test da carico connBH4, dell’analisi delle pterine urinarie e della determinazione
dell’attività della DHPR.
Diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale, sebbene raramente richiesta, può essere effettuata mediante le analisi in
grado di rilevare mutazioni specifiche del gene o i polimorfismi di lunghezza dei frammenti di

estrizione. Il deficit della DHPR e i blocchi nella sintesi di BH4 possono essere rilevati mediante
analisi del DNA isolato da colture di cellule amniotiche.
Trattamento
La terapia della fenilchetonuria è esclusivamente dietetica e consiste nella somministrazione di un
regime alimentare caratterizzato da un basso apporto di fenilalanina, costituito da alimenti naturali
di origine vegetale e prodotti ipoproteici e integrato con miscele aminoacidiche prive di fenilalanina
e arricchite in LCPUFA. Quando la dieta viene instaurata precocemente, ossia in genere nelle prime
tre settimane di vita, la prognosi è ottima e nel 90% dei casi il paziente raggiunge una vita
autonoma nell’età adulta, con un outcome tanto migliore quanto più precoce è il trattamento e
ottimale la compliance dietetica nei primi dieci anni di vita.
Lo scopo della dietoterapia è quello di mantenere i livelli di fenilalanina tra 0,12 e 0,36 mM (2-6
mg/dl), evitando comunque valori plasmatici più bassi poiché la carenza dell’aminoacido,
soprattutto in un lattante in rapido accrescimento, può condurre a gravi conseguenze quali
anoressia, anemia, diarrea, rash cutaneo e morte. Il fabbisogno minimo di fenilalanina per gli
individui con deficit completo dell’enzima PAH è di circa 200 mg al giorno, equivalente a 4 g di
proteine naturali.
La tendenza attuale, a differenza del passato, è quella di non sospendere mai completamente il
trattamento dietetico: dopo uno stretto controllo nutrizionale fino a circa 10 anni è permessa una
certa liberalizzazione della dieta, mantenendo comunque i valori plasmatici di fenilalanina inferiori
a 0,7 mM (12 mgdl). In corso di malattia intercorrente è consigliabile ridurre preventivamente
l’apporto di proteine naturali a circa la metà e aumentare l’introduzione di cibi non proteici. Ciò
permette di contrastare parzialmente l’effetto del catabolismo proteico che sempre si verifica
durante una malattia acuta.
Sono in studio trattamenti alternativi alla dietoterapia, quali la terapia genica, l’utilizzo dell’enzima
fenilalanina-ammonioliasi, di miscele di aminoacidi neutri e la ionoterapia con BH4.

Bibliografia
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Categoria Anemia MCV % Hb A2 % Hb F
-Talassemia
Eterozigote
Omozigote
--Talassemia
Eterozigote
Omozigote
-Talassemia
Difetto di un gene
singolo
Difetto di 2 geni
Difetto di 3 geni
Lieve
Grave
Lieve
Moderatagrave
Assente
Lieve
Moderata
N
Talassemie
Piraino B, Di Bella C, La Rosa M, Moschella E, Grosso L, Loddo I, Barone C, Rigoli L
Le talassemie sono un gruppo di anemie emolitiche ereditarie, a trasmissione autosomica recessiva,
causate da anomalie nella sintesi delle catene polipeptidiche dell'emoglobina (α e β) e da
eritropoiesi inefficace. Ciò comporta un deficit emoglobinico con presenza nel sangue di eritrociti
ipocromici, di dimensioni ridotte e forma varia, configurando un quadro di anemia microcitica
ipocromica. I geni per le due coppie di globine α sono localizzati in un cluster sul cromosoma 16; la
coppia di geni per le globine β si trovano sul cromosoma 11. Le mutazioni che possono colpire i
geni globinici e si identificano varie emoglobinopatie, tra cui le sindromi talassemiche α, β e β δ.
Le emoglobinopatie sono particolarmente frequenti nelle aree di endemia malarica, riflettendo un
vantaggio selettivo per la sopravvivenza dei globuli rossi anomali poco “accoglienti” per il ciclo
vitale del parassita. Le talassemie rappresentano la più comune alterazione genetica del mondo con
oltre 200 milioni di casi. In Italia i soggetti affetti da talassemia major sono circa 7000
(principalmente nelle zone del delta padano, Sud, Sicilia, Sardegna). I portatori sani sono circa 3
milioni. In Sicilia e in Calabria: incidenza nella popolazione dei portatori sani 7%. In Sicilia sono
registrati circa 1300 pazienti con Talassemia Major.
Le talassemie possono essere classificate in base alla loro gravità o in funzione della catena
globinica coinvolta.
Classificazione clinica delle Talassemie
Thalassemia major
Thalassemia intermedia
Thalassemia carrier state
Silent – thalassemia
Classificazione genetica delle Talassemie
Variabile
N o
Assente
N
N
N
(Presente
Hb H o Hb
di Bart)
Variabile
fino al
90%
>5%
100%
N
< 5%
Variabile

Beta-Talassemia
Le sindromi β-talassemiche rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie aventi in comune la
difettosa sintesi della globina β causata da un numero altissimo di mutazioni (oltre 300) che
comportano alterazioni nella trascrizione, maturazione e traduzione dell’mRNA o raramente
delezioni.
Esistono due forme principali di β-talassemia:
Forma β0 con mancanza completa di sintesi delle catene;
Forma β+ con diminuzione della sintesi delle catene.
Queste due forme si dividono in:
Forme omozigoti: Talassemia Major (M. di Cooley) e Intermedia;
Forme eterozigoti: Talassemia Minor e Minima.
Genot i p o S i ndrome Hb A Hb A 2 Hb F
+ / minima 95 3.5 - 8.0 0 - 6
°/ minor 95 3.5 - 8.0 0 - 6
+ / +
°/ °
°/ +
Nei soggetti eterozigoti la sintomatologia clinica è nulla o minima e le uniche caratteristiche
distintive si riscontrano agli esami emocromocitometrici: lieve anemia (Hb ≥10 gr/dl), aumento del
numero degli eritrociti con ipocromia, microcitosi e anisopoichilicitosi, elevati livelli di HbA2,
lieve aumento di HbF.
Nei soggetti omozigoti, per il deficit quantitativo grave di catene β e la sintesi sbilanciata di catene
α si assiste all’accumulo queste ultime con formazione di inclusi eritrocitari tossici (corpi di Heinz).
Da questo ne deriva la morte dei precursori eritroblastci nel midollo osseo concretizzando cosi la
condizione dell’eritropoiesi inefficace; i pochi eritrociti sopravvissuti verranno invece distrutti a
livello splenico definendo cosi i caratteri di un'anemia emolitica grave. Le manifestazioni cliniche
della Talassemia Major diventano evidenti al 5°-6° mese, quando avviene il fisiologico passaggio
dalle catene γ dell’Hb fetale alle catene β.
intermedia 25 - 65 1 - 4 30 - 70
major 0 1 - 4 >95
major 75
Il quadro patologico è dominato da segni e sintomi di un’anemia cronica:

- pallore, inappetenza e dispepsia del bambino; - facies simil asiatica per le modificazioni ossee e
taglio mongoloide degli occhi; - aumento della quantità di eritropoietina che stimola aumentato
assorbimento di ferro intestinale; - iperplasia eritroide esuberante in risposta all’anemia, - riduzione
di tessuto eritropoietico extramidollare in sede epatica e splenica con epatosplenomegalia; -
alterazione della crescita con espansione del tessuto osseo che diventa sede di eritropoiesi: bozze
frontali prominenti,depressione delle ossa nasali, pronunciamento delle ossa zigomatiche,
assottigliamento delle ossa lunghe, delle vertebre e cranio a spazzola per invasione dell’osso
corticale da parte degli elementi eritroidi, sviluppo mandibolare eccessivo fino alla malocclusione;
- scompenso cardiaco congestizio ad alta gittata.
Altri sintomi sono dipendenti dall’emolisi cronica:
- ittero per emolisi prolungata a sclere e mucose con aumento della bilirubinemia indiretta e
aumentato rischio di calcolosi biliare.
Col tempo si manifestano anche segni e sintomi a carico di vari organi e apparati legati al
sovraccarico marziale dovuto al regime terapeutico trasfusionale (Emosiderosi secondaria):
ipotiroidismo; diabete mellito; insufficienza ipofisaria; ipogonadismo ipogonadotropo; aumentato
rischio di osteoporosi; ecc.
Cranio a spazzola
Evidenti deformazioni del
massiccio facciale
Fig.1 La beta-Talassemia Major - ieri
Il trattamento della talassemia major è oggi diventato essenziale per garantire un allungamento
sostanziale della sopravvivenza del paziente e un netto miglioramento della qualità di vita.
Il primo presidio terapeutico è costituito dal regime trasfusionale continuo e regolare, circa ogni 15-
20gg, con l’impiego di emazie concentrate e filtrate, con lo scopo di correggere l’anemia e di
sopprimere l’intensa attività eritropoietica del midollo osseo.
Epatosplenomegalia
Nella talassemia major il sovraccarico di ferro è secondario all’eritropoiesi inefficace, all’emolisi,
all’ aumentato assorbimento del Fe gastrointestinale e alle trasfusioni di sangue. Infatti, 1 Unità di
sangue di 400 ml di GR concentrati contiene 200 mg di ferro (un paziente talassemico di 60 kg

effettua 2 Unità di GR ogni 15 giorni con consumo di sangue per 1 paziente: 48 -50 unità di sangue
all’anno con un carico di ferro di 9 g ferro/anno).
Il ferro è un elemento indispensabile per la vita, insolubile e, quando è in eccesso, è potenzialmente
tossico a causa della generazione di reactive oxygen species (ROS) che possono determinare
complicanze multi-organo.
Per definire l'entità del sovraccarico iniziale e il buon andamento/efficacia di una terapia
ferrochelante è necessario disporre di metodologie affidabili, ripetibili, e possibilmente non
invasive, che permettano di valutare la riduzione dell'accumulo di ferro a livello sistemico e dei
singoli tessuti bersaglio.
Le metodiche attualmente disponibili sono:
• indicatori dello stato del ferro: sideremia, transferrina sierica e ferritina sierica. Quest’ultimo è
un esame con bassi valori di specificità e sensibilità poiché può aumentare in diverse altre
condizioni (epatiti, infezioni, infiammazioni, emolisi, emocromatosi ereditaria…).
NTBI (Non-transferrin bound iron) intracellulare : eccesso di ferro tossico libero, non legato alla
trasferrina ormai saturata.
• esami strumentali non invasivi che valutano l’entità del ferro tissutale accumulato:
biosuscettometria magnetica epatica (SQUID), RMN cardiaca ed epatica T2*, MID-2 biomagnetic
susceptometer Magnetic Iron Detector”
• esami invasivi: biopsia epatica che permette di valutare la concentrazione epatica di ferro (LIC) e
definire il danno epatico (fibrosi) correlato al sovraccarico di ferro ma anche secondario a possibili
infezioni epatiche concomitanti.
In alternativa alla biopsia, oggi è possibile quantificare la fibrosi epatica tramite Fibroscan -
l'elastometria ad ultrasuoni, procedura non invasiva.
Fibroscan
Cut-off Values (KPa)
7.2: Moderate
12.5: Severe
17.6: Cirrhosis
MID 2 - Biomagnetic susceptometer SQUID- Superconducting Quantum
Magnetic Iron Detector (MID) InterferenceDevice

RMN T2*cardiaca e epatica - misura l’accumulo cardiaco e epatico di Ferro, calcolando un valore
in ms indicativo del sovraccarico (T2*< di 20ms).
L’emosiderosi secondaria è la causa principale di mortalità e morbilità nei pazienti talassemici.
In questi ultimi anni si è assistito a notevoli progressi nel controllo delle complicanze da
emocromatosi secondaria (cardiopatia, epatopatia ed endocrinopatie) contribuendo a determinare
non solo il prolungamento e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti ma anche ad
eliminare o quasi le manifestazioni un tempo tipiche della malattia. Inoltre, la possibilità di
utilizzare diverse combinazioni di terapie chelanti e un nuovo ferrochelante aprono nuovi positivi
scenari nel prossimo futuro.
È necessario iniziare la ferrochelazione quando si sono eseguite almeno 20 trasfusioni; i livelli di
ferritina sono ≥1000ng/l; la concentrazione di ferro epatico è >3.2mg/gr/tessuto secco (vn:0.2-1.6);
il paziente ha un’età maggiore di 2-3 anni per evitare disturbi nella crescita ossea.
Gli obiettivi della terapia sono: prevenire le complicanze d’organo; mantenere il bilancio negativo
del ferro e ripristinare la funzionalità degli organi compromessi
Chelanti del ferro registrati
• 1965 : Deferoxamina (Desferal®) - Hexadentate (1:1); high MW
Una molecola di desferrioxamina lega un atomo di ferro. Sideroforo (un naturale trasportatore del
ferro) ed è prodotto e purificato da streptomyces pilosus (1 g di desferrioxamina può legare circa 93
mg di ferro). Molecola di grosse dimensioni e una breve emivita (20-30 minuti) per una copertura di
24 ore il farmaco viene somministrato attraverso una lenta infusione con pompa sottocutanea (o
endovena) per circa 8-12 ore tutti i giorni. Una più lunga durata dell’infusione migliora l’efficacia
della chelazione. Questo regime terapeutico e le complicazioni associate alla somministrazione di

questo farmaco fanno sì che l'aderenza al trattamento rappresenti uno dei principali problemi per
medici e pazienti. L’eliminazione del ferro avviene in maniera quasi uguale nelle urine e nelle feci.
In passato: Oggi:
1999: Deferiprone (Ferriprox®, Kelfer®) - Bidentate (3:1); low MW- chelante orale
È attualmente utilizzato in paesi, al di fuori di USA e Canada, come seconda scelta nel trattamento
del sovraccarico di ferro nei pazienti adulti affetti da beta-talassemia major per i quali la terapia con
deferoxamina è controindicata o inadeguata. Il deferiprone ha un'emivita di 3-4 ore per cui si si
somministra alla dose di 75mg/kg/die in 3 somministrazioni giornaliere. La totalità del ferro
chelato è escreto nelle urine. L'uso di deferiprone è limitato soprattutto dalla possibile comparsa di
alcuni effetti collaterali come artropatia, neutropenia e raramente agranulocitosi (controlli
settimanali di emocromo). Si è visto che terapia combinata (deferoxamina + deferiprone)
rappresentano una strategia terapeutica che migliora la siderosi miocardica e alle sue complicazioni.
2008: Deferasirox (Exjade®,Novartis)- tridentate (2:1) - chelante orale
Il Deferasirox è somministrabile e biodisponibile per os, con un’emivita lunga (12-16 ore). Il
farmaco è disponibile sotto forma di compressa disperdibile che deve essere solubilizzata in acqua
oligominerale. Ha una buona tollerabilità ed ha una capacità nel mobilizzare depositi di ferro dai
tessuti. Il ferro chelato dal deferasirox viene processato attraverso la via entero-epatica e eliminato
attraverso le feci.
Tossicità
1. reazioni locali cutanee
2. ipersensibilità
3. ototossico
4. ritardo di crescita ossea
con osteopenia (>3-4 aa)
5. infezioni da yersinia
6. alterazioni del visus

Alfa-Talassemia
Le sindromi α -talassemiche si distinguono in:
Portatori silenti (inattivazione di un singolo gene: α + /αα ), corrispondenti al 20%. I portatori di
mutazioni α + -thal (o α -thal 2), sono per lo più silenti ematologicamente e clinicamente, ma si
esprime fenotipicamente nel neonato per la presenza di una modesta quantità di HbBart’s (1-2%).
Portatore manifesto o classico (inattivazione di due geni alfa globinici alterati: (α + /α + e α°/α,
corrispondenti al 40% e al 50% rispettivamente). Clinicamente silenti e caratterizzati
ematologicamente da anemia microcitica ipocromica, in assenza di una specifica alterazione dei
livelli di emoglobina HbA2 e HbF.
Malattia da emoglobina H (inattivazione di almeno 3 dei 4 geni α globinici: (α + /α°). Clinicamente,
si ha una forma di talassemia intermedia caratterizzata da anemia microcitica ipocromica di media
gravità, con aumento dei reticolociti, con corpi di Heinz, che può evolvere verso tutte le
complicazioni comuni alle forme di emolisi congenita, splenomegalia e modeste alterazioni ossee
simili a quelle della b-talassemia. E' caratterizzata dalla presenza di una frazione labile di
emoglobina HbH, che dà il nome a questa forma. Complicazioni frequenti della malattia da HbH
sono: ulcere agli arti inferiori, calcolosi biliare, carenza relativa di acido folico, esacerbazione della
emolisi per somministrazione
di farmaci ossidanti (gli stessi implicati nel difetto di G6PD),
sovraccarico marziale.
Idrope fetale (inattivazione di tutti e 4 geni α): porta all’insorgere di una patologia detta idrope
fetale, spesso letale per il feto durante la gravidanza o subito dopo la nascita. (Tab.1.1).
Tab 1.1- Classificazione fenotipica -talassemia
FENOTIPO
Portatore silente asintomatico
Portatore
manifesto
Malattia da HbH
Idrope fetale
lieve anemia microcitica
ipocromica
Bart’s 2-8% (alla nascita)
Hb H

Quando si ha il sospetto di trait talassemico:
1) aumento del numero dei globuli rossi per mm3
2) riduzione del livello di Hb di circa il 10-30%
3) riduzione del volume corpuscolato medio (MCV) intorno a 80-70 fl
4) riduzione del contenuto globulare medio di Hb (MCH) intorno a 3.5%
8) rapporto α/β >1.3
Lo screening di base è eseguito secondo le indicazioni del diagramma di flusso pubblicato sulla
GURS utilizzando contaglobuli automatico per l’esame emocromocitometrico, strumentazione
RIA per la ferritina e cromatografia in HPLC per il dosaggio dell’HbA2. La rilevazione
cromatografia di varianti emogloglobiniche è confermata con metodica elettroforetica a pH
alcalino e acido.
Da anni la talassemia è stata identificata come una malattia di elevato interesse sociale e la Regione
Siciliana ha investito risorse umane ed economiche attraverso appositi provvedimenti di legge o atti
di programmazione sanitaria e di indirizzo per promuovere attività di prevenzione orientate alla
ricerca dei portatori sani per identificare le coppie a rischio di generare un figlio malato e per
consentire loro la massima consapevolezza nell’affrontare i problemi legati alla trasmissione
ereditaria della malattia, alla sua prevenzione e alla possibilità di disporre della diagnosi prenatale.
Bibliografia
1. Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia 2nd Edition Revised (2008)
2. Cappellini M-D, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J, Taher

Emofilia
Briuglia S, Salpietro A, Ferraù V, Sturiale M, Grosso C, Munafò C, Piraino B, Cuppari C, Gallizzi R
L'emofilia è una malattia ereditaria caratterizzata da una grave insufficienza nella coagulazione del
sangue dovuta alla carenza, totale o parziale, del fattore VIII (emofilia A) o del fattore IX (emofilia
B o malattia di Christmas). Più rara è l'emofilia C, data dalla mancanza totale o parziale del "fattore
XI". La coagulazione è la fase più importante dell’emostasi, in condizioni normali questo sistema
porta all’arresto permanente di un emorragia impedendo così una perdita eccessiva di sangue a
seguito di traumi o ferite. La perdita eccessiva di sangue può provocare shock ed anche la morte.
La coagulazione avviene ad opera della trombina, un enzima proteolitico che trasforma il
fibrinogeno in fibrina (polimero tridimensionale insolubile), il quale assicura una rapida chiusura
della breccia vasale (da dove fuoriesce il sangue). In questa trasformazione intervengono numerose
proteine plasmatiche (fattori della coagulazione) ed altri fattori.
Nell’emofilia, dove c’è carenza di uno dei fattori della coagulazione, si può avere l’insorgenza di
un’emorragia incontrollata.
Sintomatologia
È legata all’insorgenza di emorragie a carico di varie sedi: le emorragie intra-articolari (emartri)
sono frequenti (Fig.1). Esse si manifestano con gonfiore e dolore delle articolazioni (ginocchia,
gomiti, caviglie), cute calda. Gli emartri compaiono già nei bambini e, se ricorrenti, possono
danneggiare le articolazioni interessate, fino a causare deformazioni permanenti.
Le emorragie gravi e acute possono mettere a rischio la vita dell’emofilico provocando uno shock
acuto ipovolemico. Le conseguenze delle emorragie interne sono gravi soprattutto le emorragie
intracraniche, che possono insorgere spontaneamente o dopo minimi traumi e che a volte sono
fatali: a tutt’oggi la causa di morte più frequente tra gli emofilici è l’emorragia cerebrale.
Le complicanze delle emorragie possono essere: ematomi, cisti ossee causate dalla compressione
degli ematomi sui tessuti circostanti e dal mancato riassorbimento delle emorragie, complicanze
neurologiche e renali. Un trattamento inappropriato o inadeguato delle emartrosi e degli ematomi
ricorrenti può causare deficit motori, che si associano a disabilità grave con rigidità, deformazione
delle articolazioni e paralisi. Gli attuali approcci terapeutici consentono comunque di prevenire
queste complicazioni rendendo la prognosi favorevole: tanto prima viene somministrata la terapia
sostitutiva e tanto più adatto è il trattamento al quadro clinico del paziente, tanto migliore è la
prognosi.

Fig.1 Emartro
Le emofilie sono malattie ereditarie. Le forme più comuni, l’emofilia A e l’emofilia B, sono
trasmesse con eredità X-linked recessiva. Per tale motivo gli affetti sono i maschi e le femmine
sono portatrici sane. Raramente le femmine eterozigoti possono manifestare sintomi emorragici di
lieve entità, specie dopo interventi chirurgici, mai spontanei. La diagnosi prenatale è possibile con
le analisi molecolari sui villi coriali. Le analisi dei fattori della coagulazione possono essere
effettuate sul sangue venoso e del cordone ombelicale.
L’emofilia C invece presenta una trasmissione autosomica, non legata al sesso.
L'Emofilia A è il tipo più comune e più grave. È dovuta all'assenza o alla ridotta attività del fattore
VIII della coagulazione, il quale può essere del tutto assente o avere un'attività non sufficiente (le
manifestazioni cliniche sono presenti se il fattore VIII ha una percentuale di attività inferiore al
25%). Il gene per il fattore VIII mappa all'estremità del braccio lungo del cromosoma X.

Esso può subire mutazioni di vario tipo: delezioni, inserzioni, mutazioni missense, mutazioni
nonsense. La prevalenza è stimata in circa 1:6.000 maschi. In genere, l'esordio delle emorragie si
verifica quando i neonati affetti iniziano a camminare. La gravità dei segni clinici dipende
dall'entità del deficit del fattore VIII. Se l'attività biologica del fattore VIII è inferiore all'1%,
l'emofilia è grave e si presenta con emorragie spontanee frequenti e sanguinamenti anomali, che
originano a seguito di lievi traumi, o sono secondari a interventi chirurgici o ad un'estrazione
dentale. Se l'attività biologica del fattore VIII è compresa tra l'1% e il 5%, l'emofilia è
moderatamente grave con sanguinamenti anomali secondari a piccoli traumi o a interventi chirurgici
o a estrazioni dentali, anche se l'emorragia spontanea è rara. Se l'attività biologica del fattore VIII è
compresa tra il 5% e il 40%, l'emofilia è lieve con sanguinamenti anomali secondari a piccoli
traumi, a interventi chirurgici o a estrazioni dentali, con possibilità di emorragie spontanee. Le
emorragie si localizzano spesso nelle regioni periarticolari (emartrosi) e nei muscoli (ematomi), ma
può essere coinvolta ogni sede anatomica a seguito di traumi o di lesioni. L'ematuria spontanea è
abbastanza frequente e costituisce un segno fortemente suggestivo della malattia. Il trattamento si
basa sulla terapia sostitutiva con derivati plasmatici o la proteina ricombinante. Il trattamento può
essere effettuato in seguito a emorragie (trattamento a richiesta) o per prevenire il sanguinamento
(trattamento profilattico). La complicazione più frequente è la produzione di anticorpi inibitori
rivolti contro il fattore della coagulazione somministrato.
L’Emofilia B è dovuta alla carenza del Fattore IX. Si tratta di una forma più rara della precedente.
La prevalenza è stimata in circa 1:30.000 maschi. In generale, le emorragie esordiscono quando i
neonati affetti iniziano a deambulare. La gravità dei segni clinici dipende dall'entità del deficit del
fattore IX. Se l'attività biologica del fattore IX è inferiore a 1%, l'emofilia è grave e si presenta con
emorragie spontanee frequenti e sanguinamenti patologici secondari a piccoli traumi, oppure a
interventi chirurgici o a estrazioni dentali. Se l'attività biologica del fattore IX è compresa tra 1% e
5%, l'emofilia è moderatamente grave con sanguinamenti patologici secondari a piccoli traumi,
oppure a interventi chirurgici o a estrazioni dentali, mentre l'emorragia spontanea è rara. Se l'attività
biologica del fattore IX è compresa tra 5% e 40%, l'emofilia è lieve con sanguinamenti secondari a
piccoli traumi, oppure a interventi chirurgici o a estrazioni dentali, ma sono anche possibili le
emorragie spontanee. Le emorragie si localizzano spesso intorno alle articolazioni (emartrosi) e nei
muscoli (ematomi), ma può essere coinvolto ogni organo o apparato a seguito di traumi o di lesioni.
L'ematuria spontanea è abbastanza comune e costituisce un segno altamente suggestivo della
malattia. Il trattamento si basa sulla terapia sostitutiva mediante derivati plasmatici o con farmaci
che utilizzano la proteina ricombinante. Il trattamento può essere somministrato dopo emorragia
(trattamento a richiesta) o per prevenire il sanguinamento (trattamento profilattico).

La complicazione più frequente è la produzione di anticorpi inibitori rivolti contro il fattore della
coagulazione somministrato.
L’Emofilia C è dovuta alla carenza del Fattore XI. Poiché il gene difettoso non è sul cromosoma X,
la malattia presenta una trasmissione autosomica, non legata al sesso. Provoca sintomi emorragici
moderati di solito a seguito di traumi o di interventi chirurgici. La prevalenza delle forme omozigoti
è stimata in 1/1.000.000. La malattia è più frequente nella popolazione ebrea. La frequenza del
deficit parziale tra gli Ebrei Ashkenazy è dell'8%. La malattia interessa in uguale misura i due sessi
ed esordisce a tutte le età. Il sanguinamento di solito si manifesta dopo la circoncisione, l'estrazione
dei denti, i traumi o gli interventi chirurgici (in particolare la chirurgia otorinolaringoiatrica e
urogenitale). I pazienti in genere non mostrano emorragie spontanee, anche se le donne presentano
menorragia. Le emorragie sono di solito moderate. I pazienti non diagnosticati e quelli in
trattamento possono sviluppare ematomi significativi dopo interventi chirurgici. Il deficit congenito
del FXI è dovuto alle mutazioni del gene F11 (4q35) che controlla la produzione plasmatica del
FXI. La trasmissione è principalmente autosomica recessiva, anche se sono stati osservati pazienti
eterozigoti con sintomi emorragici, il che suggerisce la possibilità di una trasmissione autosomica
dominante. I pazienti necessitano di essere trattati in caso di estrazione dentale o di interventi
chirurgici. Di solito vengono utilizzati concentrati del fattore XI o il plasma fresco congelato.
Possono essere utili anche gli antifibrinolitici (acido aminocaproico, acido tranexamico), in quanto
il deficit del FXI può indurre uno stato iperfibrinolitico. La prognosi è buona, dato che i sintomi
emorragici sono di solito modesti.
La diagnosi si basa sui test della coagulazione. Tipici rilievi di laboratorio nell'emofilia sono
rappresentati da un PTT prolungato, da un PT e tempo di sanguinamento normali. Il dosaggio
specifico dei fattori indicherà il tipo e la gravità dell'emofilia. La diagnosi differenziale si pone con
la malattia di von Willebrand e con altre anomalie della coagulazione, associate all'allungamento
dei tempi della coagulazione.
Bibliografia
1. Prof. J. Goudemand (Ottobre 2009). Orphanet
2. Prof. C. Negrier (Maggio 2009). Orphanet
3. Franchini M, Lippi G. Recent improvements in the clinical treatment of coagulation factor
inhibitors. Semin Thromb Hemost. 2009 Nov;35(8):806-13.