Bernardi - E se toccasse a te?

PROFESSOR BERNARDI
27/03/09
INTRODUZIONE
A causa delle critiche ricevute dagli studenti degli anni passati ho deciso di cambiare sistema: io preferivo usare la
lavagna e il gesso, ma c‟è chi mi ha fatto notare ripetutamente che da dietro non si vede ed altri problemi, quindi sto
mettendo tutto su POWER POINT (e li ho fatti come se fosse una lavagna) e ve li metterò in rete sul mio server di
laboratorio (ftp://147.162.168.220/), in modo che ve li possiate scaricare (ma sarà tra qualche giorno), anche perché a me
piacerebbe che voi li abbiate prima della lezione. Li numererò, ma non è che il numero coincide con la lezione perché
dipende anche da voi. Gli argomenti ve li comunico prima.
Negli anni ho oscillato un po‟ sui consigli dei libri da dare:
1. La mia prima scelta è l‟HARRISON, perché è il libro che userete per fare la medicina interna, e quindi vi
accompagnerà per tutto il corso di studi clinico, ed iniziare già a studiare su questo vi facilita molto. Il problema è
che non è strutturato come un libro di fisiopatologia generale e uno deve andarsi a cercare le cose, deve avere un
metodo di studio ed un‟intelligenza analitica particolare. Io mi preparo sul‟Harrison, ma non l‟ultima edizione
(ho la mia preferita, e non cambiano tantissimo dall‟una all‟altra), ma comunque mi aggiorno. Volevo darvi le
fotocopie o il pdf delle parti dove io metto insieme le lezioni: il pdf non lo metto in linea perché sarebbe un guaio
(problemi di copyright);
2. Il PONTIERI, che non è un buon libro ma ha dei vantaggi: è conciso e quindi c‟è tutto, e non lascia buchi nella
preparazione. Però per molti versi è superficiale e contiene degli errori: io vi dirò dove sono gli errori . Alla fine
vengo col libro e vi dico che cosa va bene, che cosa meno, e magari anche le parti.
Comunque avere un libro è meglio che non averlo, perché c‟è una certa tendenza a basarsi solo sugli appunti, dato che
sono prevedibile negli esami (mi pare il minimo che posso fare visto che abbiamo tutti un sacco di problemi), e vi
consiglio di NON STUDIARE SOLO DAGLI APPUNTI, altrimenti vi manca la visione d‟insieme del problema. A me
non piace fare il ripetitore di testi, anche perché sintomi, segni, li trovate sul libro.
In definitiva avete bisogno di un testo, e se venite sempre a lezione credo sarete in grado di studiare sull‟Harrison, perché
selezionerete gli argomenti; non ho pretese di fare tutto, so che ci saranno ripetizioni (ci sono sempre), ma non crediate
siano le stesse cose, ci vuole molto tempo per capire; l‟unità e la preparazione l‟avete solo voi con lo studio che fate a
casa.
Ho selezionato argomenti che ritengo importanti per lo studio della pratica clinica e che Dio ce la mandi buona a tutti!
Se venite a lezione, e preparate l‟esame sull‟uno o sull‟altro libro, l‟esame lo fate, ma l‟approfondimento che avrete
dipende da voi.
La mia ultima lezione sarà il 30 aprile: ci sarà la valutazione della didattica, prende il tempo che prende, e quando avete
finito parliamo dei libri.
FISIOPATOLOGIA DELL’EQUILIBRIO IDROSALINO
Secondo voi qual è l‟ormone più importante nella regolazione della sodiemia? Non è l‟aldosterone, e l‟argomento della
mia lezione sarà “perché non è vero che l‟aldosterone regola la sodiemia”.
Se vi avessi chiesto qual è l‟ormone che regola l‟osmolarità che mi avreste detto? L‟ADH.. e non è la stessa cosa,
sodiemia ed osmolarità?
Il sodio è l‟osmolita principale circolante, quindi sodiemia ed osmolarità sono lo stesso concetto, alla fine!
Ho rappresentato come un quadrato l‟acqua totale di un organismo medio,
maschio di 70 Kg, e corrisponde a circa 40 L. Questa è suddivisa in due
grandi comparti
I. Lo Spazio Intracellulare, di circa 27 L, in cui il catione principale è
il POTASSIO;
II. Lo spazio extracellulare, circa 13 L, in cui il catione principale è il
SODIO. Questo a sua volta è suddiviso in
Spazio interstiziale, di circa 10 L;
Spazio del sistema vascolare, di 3 L. Questi sono parte
dei 5 L del sangue che sono divisi in: 2 L che è il
volume dei globuli rossi (che fa parte dello spazio
intracellulare) e 3 L di plasma (volume extracellulare).
Il disequilibrio tra sodio e potassio dipende dall‟attività della Na + /K + ATPasi, straordinariamente efficace ed importante,
che sta in membrana, all‟interfaccia tra la cellula e lo spazio interstiziale.

Tutti questi spazi hanno la stessa osmolarità (un po‟ sotto ai 290 mOsm/L): c‟è quindi un‟alta permeabilità all‟acqua, tale
che il movimento dei soluti viene rapidamente equilibrato dal movimento dell‟acqua.
Il sodio fuori dalle cellule vale circa 142 mM, che trasformati in milliosmoli corrispondono a 284 mOsm/L (per la
trasformazione conta l‟attività osmotica: ogni particella vale 1, ma dato che vi è anche l‟anione principale che è il cloruro,
che si distribuisce seguendo il sodio, si moltiplica per 2 la concentrazione del sodio. Quindi se la concentrazione è 142
mM…), su 290 mOsm/L che è l‟osmolarità totale. E‟ quindi il sodio che determina l‟osmolarità del plasma. L‟osmolarità
all‟interno delle cellule è uguale (287 mOsm/L circa), perché la permeabilità all‟acqua è più elevata della permeabilità ai
soluti, quindi il trasporto dei soluti mi fa equilibrare l‟acqua. Ciò non vale dove c‟è una bassa permeabilità all‟acqua, o
dove la permeabilità è regolata, cioè nella midollare del rene.
Lo studio dell‟equilibrio idrosalino ha due facce da approfondire:
Da una parte il come si fa a mantenere l‟osmolarità nei liquidi corporei in un range molto limitato. Ciò avviene
regolando l‟assunzione e la perdita di acqua;
Dall‟altra il come si fa a mantenere costanti i rapporti relativi tra questi spazi, che sono distinti. E‟ importante
perché mantenere il volume circolante è il presupposto per mantenere un‟adeguata pressione di perfusione e, allo
stesso tempo, mantenere costante il comparto interstiziale presuppone il ricambio di liquidi, nutrienti e gas tra
cellule. Questo secondo problema, che è legato al rapporto ionico, è il mantenimento del rapporto tra gli spazi,
perché se perdo dal circolante e aumento nell‟interstizio ho uno squilibrio, questo è il grande capitolo degli edemi
(si espande l‟interstizio a spese del volume circolante).
Come si fa a mantenere costante l‟acqua dell‟organismo? Mantenendo costante l‟osmolarità.
Le perdite di acqua e sali sono dovute:
Flusso urinario;
Evaporazione;
Una piccola quota nelle feci;
queste tre insieme sono circa 2,5 L.
Acqua e sali sono reintegrati con:
Ingestione;
Processi ossidativi legati alla respirazione cellulare.
I due grandi meccanismi che permettono il bilancio tra assunzione e
perdita sono:
Il centro della sete;
l‟ADH, che regola la parte di acqua persa con le urine.
Il turnover dell‟acqua totale è circa il 6% del totale (che è 40 L), cioè circa
2,4 L in soggetti che vivono in un clima temperato, perché l‟evaporazione
può cambiare moltissimo con la temperatura ambiente: se infatti
l‟evaporazione aumenta, parte un meccanismo che fa perdere meno urine.
L‟osmolarità dei fluidi corporei è regolata molto strettamente, cioè se si
supera il 2% di variazione (sia in positivo che in negativo) varia la
secrezione dell‟ADH a livello ipotalamico. L‟ADH funziona a livello
renale: se ce n‟è molto recupero più acqua, se ne ho poco ne recupero
meno (vale quindi nei 2 sensi), così facendo fa variare l‟H2O libera e
quindi modula la sodiemia, cioè l‟osmolarità.
Perché deve essere mantenuta in quel range? Non è per il mantenimento
della volemia, perché per variazioni anche del 10% non cambiano i volumi circolanti, ma il trasporto (si vedrà ciò
trattando gli edemi). Neppure per la cellula è importante, ad esempio la midollare renale è fortemente ipertonica, ma né le
cellule presenti, le endoteliali, le interstiziali, né i globuli rossi di passaggio ne risentono (a meno che non ci siano altre
patologie presenti). Quindi perché se l‟osmolarità scende sotto ai 120 mOsm/L uno muore? Il problema ha a che fare con
la trasmissione dell‟impulso elettrico delle cellule del centro respiratorio e dei centri autonomi bulbari, che scaricano o si
bloccano a seconda della variazione del loro volume: l‟ipotonicità è grave perché uno rischia il blocco cardio-respiratorio
a causa di alterazioni bulbari, mentre la disidratazione, cioè la concentrazione estrema, comporta gravi problemi
circolatori, perché aumentano le resistenze periferiche in modo esponenziale quando aumenta la viscosità.
C‟è quindi una componente emodinamica nella disidratazione estrema (ha a che fare più con la concentrazione dei globuli
rossi che con l‟iposodiemia), mentre l‟ipotonicità è dannosa per i centri bulbari e quindi per la sopravvivenza (non perché
le cellule in generale non possono tollerare variazioni osmotiche ampie).
Il volume varia in modo inverso all‟osmolarità: se l‟osmolarità aumenta il volume di liquido cala, inoltre c‟è l‟effetto
Donnan, con la cellula che si restringe e viceversa.
Piccole variazioni dell‟osmolarità sono in grado di innescare questo meccanismo autosufficiente, infatti non beviamo in

continuazione, ma solo quando abbiamo sete, cioè quando si è superato il limite del compenso dell‟ADH (anche perché
l‟evaporazione c‟è sempre e anche la diuresi obbligatoria di 0,5 L/die). Il centro della sete è in serie con l‟ADH
(interviene, cioè, quando l‟ADH ha già dato il massimo) e porta all‟ingestione volontaria di acqua. Ci sono anche
influenze locali, ad esempio la secchezza delle fauci è uno stimolo all‟ingestione. Esistono comunque anche afferenze
volontarie e automatiche abbastanza separate (di solito non si beve l‟aperitivo perché si ha sete!). Ad esempio nel caso in
cui uno si beva un litro di birra avrà una transiente ipotonicità, smetterà di esprimere ADH e la diuresi aumenterà, sono
cioè due sistemi che si parlano attraverso l‟osmolarità.
A regolare la secrezione di ADH sono:
Volume. Il sistema di ricezione è l‟atrio sinistro: variazioni del volume del più e meno 10%, percepite dall‟atrio
sinistro, sono stimoli efficienti per l‟increzione di ADH, ed è un‟afferenza indipendente dall‟osmolarità, pur
convergendo sullo stesso sistema;
Pressione (tramite i barocettori carotidei ed aortici). Anche in questo caso le variazioni vanno insieme
all‟increzione, ma non sempre;
Osmolarità.
N.B: Ho quindi lo stesso effetto attraverso il circuito pressione-volume e attraverso il sistema di ingestione e recupero di
acqua.
Quindi nella deplezione di volume (ad esempio un paziente con edema grave, o che comunque ha perso volume isotonico)
avrò uno stimolo all‟increzione di ADH e quindi al recupero di acqua. Questo però porta ad una emodiluizione: posso
causare una iponatremia per compensare l'ipovolemia.
Finché gli stimoli sono congrui va tutto bene, quando gli stimoli diventano incongrui il sistema di compenso può causare
una patologia secondaria, che non si deve mai confondere con la causa scatenante.
Iponatriemia, quindi, può essere causata da:
Carenza di sodio;
Difetto del sistema ADH;
Ipovolemia in atto di compenso.
Quando c‟è molto ADH il flusso urinario è piccolo (minimo 0,5 L), quando ce n‟è poco il flusso urinario è grande
(massimo 20 L).
CONSEGUENZE DELL’ECCESSO E DELLA MANCANZA DI ADH
La carenza provoca diabete insipido: il diabete è una malattia metabolica che dipende da uno squilibrio sia del
glucosio che degli acidi grassi legato a carenza di insulina o glucagone, con passaggio di zucchero nelle urine, che
diventavano dolci (diabete mellito, con glicosuria e poliuria, perché il glucosio attira acqua nelle urine, con
conseguente aumento dello stimolo della sete). In questo caso si dice diabete poiché è presente poliuria (legata
alla carenza di ADH) e polidipsia (individuo deve bere molto frequentemente per mantenere il turnover
dell‟acqua) e c‟è la sete; è insipido perché le urine non sono dolci, poiché l‟aumento di urina non è provocato dal
passaggio di glucosio.
Questa triade (poliuria, polidipsia e sete) è causata dalla mancata secrezione di ADH:
- ci sono le forme centrali, legate a carenze di produzione dell‟ormone da parte della neuroipofisi, causate da
tumori, da lesioni anche traumatiche (è spesso una complicazione anche transitoria di un grave trauma
cranico, e al paziente bisogna sempre controllare la diuresi e fare l‟analisi delle urine e rischia molto se non
viene idratato correttamente). [Per le altre cause vedere il libro, in cui sono scritte.]
- C‟è poi la forma renale (di cui si parlerà tra qualche lezione), in cui l‟ADH viene increto ma il rene non
risponde.
L‟eccesso dà una sindrome opposta, cioè intossicazione da acqua, molto grave perché con l‟ipotonicità si ha
dilatazione dei neuroni dei centri bulbari e rischio di arresto cardiorespiratorio
per blocco delle afferenze. Può succedere anche al di
fuori di patologie primarie. Può essere causata da tumori secernenti,
spesso ectopici, e sono sindromi da inappropriata secrezione di ADH
(SIAD)
C‟è una relazione tra l‟osmolarità plasmatica e l‟osmolarità urinaria (curva
normale). Se aumenta l‟osmolarità del plasma aumenta l‟osmolarità urinaria,
questo meccanismo agisce già in un range molto stretto (poiché difficilmente
si superano le 296 mOsm nel plasma), per effetto dell‟ADH e/o della sete che
portano al recupero di acqua diluendo il plasma e concentrando le urine, che
possono essere concentrate fino a 1200 mOsm.
4 CASI DI DIABETE INSIPIDO CENTRALE (vedi nel grafico le curve numerate) (c‟è spesso all‟esame questa
domanda)

1. Il paziente non è in grado di concentrare le urine a nessuna osmolarità, infatti se aumenta l‟ingestione di sodio gli
aumenta drammaticamente l‟osmolarità. E‟ causato da carenza assoluta di ADH;
2. Il paziente è in grado di concentrare le urine, però lo fa a valori di osmolarità più alti del normale (la curva è
sposata a destra). Ciò perché i recettori centrali sono tarati a valori di osmolarità più alti del normale (il valore
“normale” è valutato in modo statistico). C‟è comunque una sensibilità individuale dell‟osmocezione, inoltre la
risposta “standard” al variare del 2% è modulabile ad esempio dal cortisolo, da farmaci e il paziente può cambiare
il range di risposta (non nel fatto se risponde o meno), anche nell‟arco della giornata. Nel caso del morbo di
Cushing (ipercortisonismo) ci può essere interferenza nell‟osmocezione. La sensibilità centrale, quindi, è
modulabile anche da fattori psicologici ed emotivi (che possono provocare rilascio di cortisolo);
3. Questo soggetto è tarato giusto, ma mette poco ADH in circolo: concentra meno, ma secerne ADH già alle
osmolarità normali per la sua secrezione (settaggio corretto) vi è però una secrezione quantitativamente
inadeguata;
4. Questo prima non risponde, poi si mette ad urinare all‟improvviso. Il soggetto non risponde all‟osmolarità (non ha
l‟osmocezione), infatti è piatto, ma poi risponde al calo della volemia dovuto all‟eccessiva perdita di urina in
assenza di ADH. I recettori atriali, infatti, possono sovrastare la risposta degli osmocettori, ed attraverso queste
afferenze si ha una produzione 10 volte maggiore di ADH rispetto alla risposta all‟osmolarità (le afferenze atriali
infatti sono indipendenti dall‟osmocezione). Si può immaginare la situazione come se la cellula che dovrebbe
essere sensibile all‟osmolarità avesse una parete come quella batterica, che non si distende, o probabilmente non
ha i canali di stretch, canali che si attivano quando le loro estremità vengono tirate dalla distensione della parete
attivando la secrezione.
L‟ADH risponde quindi ad afferenze di pressione e di volume che sono
coordinate con l‟osmolarità, ma non solo. Si può infatti avere patologia con
osmolarità corretta, perché le afferenze atriali e di osmocezione sono
assolutamente separate.
L‟ACTH è un fattore permissivo, ma non regola la secrezione di
aldosterone; se uno non ha il corticosurrene, invece, non può mandare in
circolo l‟aldosterone. Il controllo dell‟aldosterone è quindi un fatto
periferico.
L‟increzione dell‟aldosterone è regolata non dalla sodiemia, ma dalla
kaliemia: all‟aumentare del potassio aumenta l‟aldosterone. Il potassio di
solito sta tra 4 e 5 mM ed è proprio in questo range che si può far variare di
molto la concentrazione dell‟aldosterone (che è secreto soprattutto vicino ai
valori normali di kaliemia).
Questo ormone agisce promuovendo:
Perdita di potassio a livello renale (regola quindi la potassemia);
Perdita di idrogenioni;
Ritenzione di sodio (ma non regola la sodiemia).
Importante: l‟aldosterone è regolato dal potassio, e regola la potassemia, non la sodiemia. Questo perché la sodiemia
oscilla molto poco, e non esiste un sistema enzimatico così sensibile da lavorare a 140 mM±1 (considerando sistemi che
lavorano a saturazione, si definisce come kM la concentrazione di substrato a cui ho il 50% della velocità della reazione, e
di solito i substrati oscillano, esistono, intorno a valori della kM. Essendo le oscillazioni del sodio così scarse non è strano
che sia la potassemia a regolare la concentrazione dell‟aldosterone)
Aldosterone è regolato da:
Potassio;
Sistema Renina-Angiotensina, a sua volta regolato da
o Pressione;
o Flusso di sodio a livello della macula densa, cioè quando scende il sodio tubulare aumenta la renina (c‟è
un‟edizione dell‟Harrison che dice il contrario, ed è sbagliato);
o Sistema nervoso simpatico;
o Volemia, grazie alle cellule iuxtaglomerulari, che sentono lo stato di riempimento del circolo, proprio come i
recettori situati nell‟atrio destro, il quale è dotato di alta compliance. La volemia, comunque, è uno stimolo
utile per la secrezione di ADH (anche chiamato vasopressina proprio per questo motivo).
E‟ solo l‟effetto combinato di aldosterone ed ADH che ci permette di ottenere la ritenzione di sodio, mediato
dall‟aldosterone, e di acqua, mediato dall‟ADH (è quindi una ritenzione di liquido isotonico) che serve a correggere
l‟ipovolemia; viceversa nell‟ipervolemia ci sarà inattivazione dell‟aldosterone e dell‟ADH.
Se avessi aldosterone senza ADH allora potrei avere ipersodiemia, devono quindi agire entrambi, deve esserci uno stimolo

congruo che porta all‟increzione contemporanea di ADH e aldosterone.
L‟iperaldosteronismo primitivo (soprattutto dovuto a tumori secernenti) dà:
o Ipokaliemia;
o Alcalosi metabolica;
o Tendenza all‟ipertensione (poiché se c‟è troppo sodio l‟acqua aumenta in parallelo).
L‟ipoaldosteronismo primitivo (non molto comune) dà:
o Iperkaliemia;
o Acidosi metabolica;
o Tendenza all‟ipotensione (non c‟è scritta nell‟Harrison);
Primitivo significa che non è causato da un compenso fisiologico, quindi non può essere che un tumore secernente.
Diventa più complicato se lo stimolo primitivo è un‟ipovolemia: se creo un iperaldosteronismo per compensare, ho come
effetto collaterale un‟ipokaliemia e un‟alcalosi metabolica. Infatti le reti di azione sono complesse ed integrate in modo
automatico, quindi per sistemare un difetto c‟è il rischio di crearne un altro, il medico deve capire qual è la vera causa del
sintomo, cioè se il problema è proprio quello, oppure se è stato causato da un meccanismo di compenso.
Se una persona normale ingerisce più sale la sua sodiemia non cambia
(relazione tra sodio ingerito e sodio plasmatico è piatta); comunque se una
persona ingerisce molto sale rischia un‟ipertensione (ma non si vede nel
grafico della sodiemia, semmai sul volume circolante); se blocco il sistema
dell‟aldosterone, la sodiemia varia molto poco; invece se ad essere
compromesso è il sistema dell‟ADH, la concentrazione del sodio aumenta
linearmente al sodio ingerito.
Se una persona normale ingerisce più potassio la sua potassemia non varia,
perché ho l‟aldosterone; se blocco il sistema dell‟aldosterone si ha una
relazione lineare tra il potassio ingerito e la potassemia, dato che non posso
perderlo; invece se ad essere compromesso è il sistema dell‟ADH, la potassemia varia molto poco.
Si ha quindi ipernatriemia nel diabete insipido, e iponatremia nei tumori secernenti ADH; iperkaliemia
nell‟ipoaldosteronismo, ipokaliemia nell‟iperaldosteronismo.
Sindromi che possono insorgere per disturbo di questi sistemi in pazienti normali, cioè condizioni estreme che possono
portare all‟iper o all‟ipoidratazione, sono ad esempio evaporazione eccessiva o mancata ingestione di acqua (come nei
naufragi o se ci si perde nel deserto), casi estremi in cui il compenso non è sufficiente e il soggetto poi si disidrata come se
non avesse più la capacità di recuperare acqua. Esiste anche un caso di disidratazione legato all‟ingestione di soluzioni
saline ipertoniche, come il naufrago che beve acqua di mare, peggiorando la situazione.
Queste conoscenze sui fenomeni osmotici possono essere sfruttate in terapia: ad esempio l‟infusione di mannitolo, uno
zucchero non riassorbibile, nell‟edema cerebrale (è l‟espansione di un organo in una scatola non espansibile, ed è
particolarmente temibile perché può portare ad erniazione dei bulbi della base e quindi blocco cardio-respiratorio).
Indipendentemente dalla causa (trauma, tumore..) devo cercare di intervenire presto facendo contrarre il cervello, sennò
uno muore: questa soluzione ipertonica sottrae acqua al cervello e si può così controllare la situazione.
All‟estremo opposto c‟è l‟iperidratazione, con diminuzione della sodiemia, che può essere conseguenza di una
sudorazione eccessiva, o di una eccessiva ingestione di acqua. (porta ad esempio una storia vera che riassumo: canadese
che decide di andare a fare il giro del Messico in bicicletta, dopo qualche giorno si sente poco bene, scende e perde
conoscenza. In questo stato ha avuto delle allucinazioni, una specie di dormiveglia, e gli è venuto l‟istinto di mangiare
sale; poco dopo averlo fatto è stato bene ed è ripartito, e il problema non si è più ripresentato. Stava per morire per
intossicazione d‟acqua: sudava moltissimo e beveva solo acqua, oltre a non introdurre abbastanza sali con gli alimenti,
quindi ha avuto una perdita netta di sali, cioè iponatriemia estrema che non poteva compensare perché lo stimolo della
disidratazione, combinato alla tendenza all‟ipovolemia, continuava a fargli secernere ADH e quindi a conservare l‟acqua
che poteva, dato che le afferenze atriali (volume) sono più forti delle afferenze osmotiche. Ora infatti la gente beve
soluzioni saline, soprattutto se fa sport intensi.
Vedere sul libro la parte di sistematica, perché per quello che mi riguarda, se sapete la fisiologia le domande che farò
saranno abbastanza prevedibili su questa tematica.
Spunto per la lezione successiva:
EFFETTO GLOMERULO-TUBULARE
Mettendo in relazione la GFR (velocità di filtrazione glomerulare, dall‟inglese
glomerular filtration rate) e la [Na + ] (in realtà è cloruro, probabilmente) nel tubulo,
non solo non è vero che all‟aumentare del flusso aumenta il sodio perso, ma c‟è una
contro reazione di compenso, più forte ancora, che tende a far risparmiare il sodio
(è un sistema di sicurezza che dice al singolo nefrone “guarda che stai facendo

passare troppo sodio”), provocando una notevole vasocostrizione dell‟arteriola afferente, e in questo modo si “chiude il
rubinetto”. E‟ un problema perché se ho una perdita di volume tenderà a diminuire la GFR, quindi calerà la [Na + ] filtrato,
quindi la risposta sarà l‟aumento della GFR e quindi la maggiore perdita di acqua. In definitiva non riesco a liberarmi di
un‟espansione di volume e non riesco a recuperare il volume quando lo perdo. Questo meccanismo funziona se sto bene,
perché mi permette di non perdere il sodio, perché la macula densa dice al singolo nefrone di provocare vasocostrizione
dell‟arteriola afferente, ma se ho una deplezione di volume la peggioro e basta, se ho un‟espansione non faccio altro che
continuare a mantenerla. La spiegazione nella prossima lezione.
30/03/09
Riporto qui di seguito i commenti del professore riguardo all‟articolo consegnato in aula.
THE MACULA DENSA IS WORTH HIS SALT (tratto da The journal of Clinical Investigation,ottobre 1999)
L‟intero articolo è trovabile e stampabile da PubMed:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=408
877
Commento alla figura 1 dell‟articolo:
In questa immagine è possibile apprezzare i rapporti tra macula densa e
glomerulo, la prima è quella porzione di tubulo distale che entra in contatto
con il glomerulo a livello dell‟ingresso dell‟arteriola afferente e dell‟uscita
dell‟afferente.
La macula densa “sente” la [NaCl] (concentrazione del cloruro di sodio).
Se cala la filtrazione glomerulare cala anche la [NaCl], viceversa se
aumenta la filtrazione aumenta anche la [NaCl].
La macula densa manda un feedback (feedback glomerulo-tubulare o TGF)
all‟arteriola afferente: se arriva troppo sale il TGF induce vasocostrizione
dell‟arteriola afferente. Per il singolo nefrone tale meccanismo è
conveniente, però lo stesso meccanismo pone dei seri problemi quando
l‟intero organismo si trova in una condizione di deplezione o eccesso
salino: il singolo nefrone è regolato da TGF, ma per noi ciò che è
importante è l‟integrazione di tutti i nefroni. Il problema che si pone questo
articolo è proprio questo.
Grafici accanto:
Il flusso in ascissa equivale alla [NaCl].
Pallino bianco : set point.
Grafico 1: Un abbassamento della GFR porta a un abbassamento della [NaCl] tubulare
che causa una risposta vasodilatativa dovuta al TGF, che aumenta la velocità di
filtrazione glomerulare (GFR).
Grafico 2: Un innalzamento della GFR porta a un innalzamento della [NaCl] che causa
una risposta vasocostrittiva dovuta al TGF, che diminuisce la velocità di filtrazione
glomerulare (GFR).
E‟ un sistema correttivo che a livello sistemico esagera e che fa accadere il contrario di
ciò che uno si aspetterebbe!
Passiamo al testo di cui sono trascritti solo i commenti più importanti del prof, si tralascia
quindi la traduzione e l‟interpretazione di base:
Nota 1 [paragrafo 1,riga 10]
“The entire extracellular fluid volume is filtered through the renal glomeruli 15 times per
day…”
Prof: “in 10 minuti tutto il sangue viene filtrato più di una volta!Questo è importante per
la funzione propria dei reni di regolazione della volemia e dell‟equilibrio acido-base.”
Nota 2 [paragrafo 2,riga 1]
“Whatever the evolutionary…the rate of ultrafiltration and tubular absorbition.”
Prof: “Tutti i compartimenti sono in collegamento quindi, o si reintroduce esattamente quello che si perde oppure si va in
una condizione di alterazione dell‟equilibrio idro-salino.”
Nota 3 [paragrafo 2,riga 10]

“Catastrophic salt losses…”
Prof: “vedi diabete insipido.”
Nota 4 [paragrafo 3,riga 4]
“…defects in major renal salt and fluid transporters…”
Prof: “Il rene è un mosaico di sistemi di trasporto. Ha notevoli capacità di recupero e di compensazione.”
(NHE3= Na+-H+ scambiatore)
Nota 5 [paragrafo 4,riga 20]
“Functionally, the macula densa serves as a sensor of luminal NaCl.”
Prof: “Non ci sono recettori per il sodio nel nostro organismo. Ma vi è un‟eccezione! La midollare renale: è una zona
ipertonica. Essa è l‟unica zona dell‟organismo dove NaCl varia la sua concentrazione in funzione della GFR e della
velocità di riassorbimento. Tutto ciò è reso possibile dalla presenza di segmenti impermeabili all‟acqua. La [NaCl] cambia
perché vi è l‟assorbimento indipendente e regolato dell‟acqua.
Nota 6 [paragrafo 5,riga 2]
N.B. “A fixed relationship between GFR and distal salt concentration….in body fluid volume.”
Nota 7 [paragrafo 5,riga 9]
“Expansion of the extracellular fluid volume…in volume depletion.”
Prof: “ Una deplezione di volume porta a calo del flusso glomerulare e quindi il TGF agisce causando vasodilatazione
dell‟arteriola afferente e quindi riaumentando il flusso glomerulare e quindi mi fa perdere ancora più fluido!
Una espansione di volume porta a un aumento del flusso glomerulare, il TGF agisce vasocostringendo l‟arteriola afferente
e ciò diminuisce il flusso glomerulare portando a una espansione ulteriore del volume!
Come si può notare vi deve essere una notevole discrepanza tra la situazione globale dell‟organismo e ciò che il singolo
nefrone cerca di compensare, che è ciò di cui abbiamo parlato fino ad ora (situazione molto evidente in condizioni
patologiche).
Nota 8 [paragrafo 6,riga 23]
“The hyperfiltration and the pattern of TGF resetting…”
Prof: “L‟adattamento fa portare in alto a destra il TGF e lo inattiva, cioè lo
neutralizza portando la risposta fuori range.
Con un‟espansione di volume devo inattivare il TGF, ovvero lo risetto in modo da
mantenere la GFR ed espellere fluido.”
Nota 9 [paragrafo 6,riga 40]
“It is more difficult…carbonic anhydrase inhibitor.”
Prof: “se io prevengo il riassorbimento di Na + , non ho solo la risposta della macula
densa la quale darà una vasocostrizione, ma avrò anche un carico di acqua
aumentato nei segmenti distali. Quindi come meccanismo non esiste solo quello del
TGF.”
Nota 10 [paragrafo 7,riga 19]
“Because exposure of macula densa cells…NaCl to the resetting of the TGF.”
Prof: “Sia TGF sia l‟organismo vogliono recuperare volume: non c‟è più incongruenza!”
Nota 11
Prof: “Inibitori NOS-I→ vasodilatazione sulle cellule muscolari lisce dell‟arteriola afferente.”
AQUAPORINE
Le aquaporine sono state scoperte da Peter Agre (che nel 2004 ha vinto il premio Nobel per la
Chimica). Agre studiava da lungo tempo l‟antigene Rh e notò che se si purifica il complesso Rh,
lo si fa correre su gel di acrilamide e poi si utilizzano anticorpi per identificarlo, si può notare
una proteina a basso peso molecolare (28kDa, che tutti pensavano fosse un prodotto di
degradazione del complesso Rh). Agre creò un anticorpo tagliando la banda del complesso Rh,
fece un Western Blot e notò che questa piccola proteina non si marcava. Capì che si trattava
probabilmente di una proteina integrale di membrana associata al complesso. Allora, Agre
iniziò a fare immunoistochimica in tutti i tessuti e trovò questa proteina, oltre che nel globulo
rosso, nel nefrone (precisamente nel tubulo prossimale e nella porzione sottile del tubulo
distale). Agre notò poi dall‟analisi della sequenza aminoacidica che vi era una buona omologia di sequenza con alcuni
canali di membrana presenti nei bovini. Pensò quindi che questa proteina (che aveva chiamato CHIP28) fosse legata in
qualche modo al trasporto di acqua. Furono così scoperti i canali dell‟acqua! Questi canali possiedono dei domini ripetuti
che attraversano sei volte la membrana.

cellule del dotto collettore
Per dimostrare che si trattava di un canale dell‟acqua Agre prese degli oociti di
rana (Xenopus) i quali hanno la caratteristica di essere poco permeabili
all‟acqua. In questi oociti furono iniettati gli mRNA di CHIP28.
Successivamente, oociti con CHIP28 e oociti senza CHIP28 furono immersi in
un liquido ipotonico, dopo 5 minuti appena gli ovociti con CHIP28
scoppiarono.
Si decise quindi di studiare il meccanismo di azione dei diuretici su questo
canale. I diuretici mercuriali (tossici) furono i primi diuretici ad essere usati in
medicina. Questi ultimi agiscono su delle cisteine presenti sulle aquaporine
inibendo il trasporto di acqua dal tubulo verso l‟interstizio renale. Mutando
una alla volta le quattro cisteine presenti su CHIP28 posso notare che in
assenza della cisteina 198 il canale permette il passaggio dell‟acqua anche se
somministro il diuretico mercuriale, mentre mutando le altre cisteine e nel
canale wild type la permeabilità, in presenza del trattamento, è diminuita. Se
ne deduce che la cisteina in posizione 198 è quella legata dal diuretico durante
la sua azione inibente.
AQP1 (CHIP28) è stata la prima ad essere stata scoperta; si trova
abbondantemente distribuita nella corticale renale del ratto, nella
midollare la sua distribuzione è, invece, segmentale. AQP1 si trova
lungo l‟orletto apicale e lungo la membrana basolaterale: questa
disposizione permette il trasporto transcellulare di acqua, che
accompagna quello di soluti.
Nel tubulo prossimale vi è un‟alta espressione di AQP1 e AQP7
(che cooperano al trasporto transcellulare di acqua).
Nella porzione sottile del tubulo discendente (altamente permeabile
all‟acqua) è espressa solo AQP1, che permette il passaggio
isoosmotico di acqua.
N.B. La porzione sottile del tubulo ascendente e il tubulo distale non
esprimono aquaporine! Infatti sono impermeabili.
Nel dotto collettore (che è la parte che risponde all‟ADH)
sono espresse AQP2, AQP3, AQP4.
In condizioni basali, AQP1 e AQP7 sono
costitutivamente attive e attuano il cosiddetto
riassorbimento obbligatorio dell‟80-85% dell‟acqua
filtrata. L‟aquaporina che risponde all‟ADH è AQP2. Le
AQP3 e AQP4 si trovano sul lato basolaterale della
cellula tubulare, sono quindi regolate indirettamente
dall‟attività della AQP2.
La AQP2 infatti quando è presente l‟ADH si localizza a
livello di orletto apicale. Ciò è dimostrato dal confronto
fatto tra le microscopie elettroniche di preparati renali
(effettuate utilizzando anticorpi anti-AQP2 coniugati con
oro colloidale) prima e dopo la somministrazione di
ADH. Prima della somministrazione si
noterà la presenza di AQP2 a livello di
vescicole intracellulari, dopo aver
fornito l‟ADH si registrerà una fusione
di queste vescicole con la membrana
con la conseguente esposizione del
canale AQP2. Non si registra lo stesso
meccanismo per le AQP3 e 4 che sono
invece espresse a livello di lato
basolaterale.
Meccanismo d‟azione dell‟ADH sulle

L‟ADH lega, a livello di membrana basolaterale delle cellule tubulari del
dotto collettore, un recettore di tipo 7TMS (con cioè 7 α-eliche trans
membrana). Questo a sua volta causerà il cambiamento di conformazione
della subunità α della proteina G trimerica a esso associata da GDP-bound a
GTP-bound, con il conseguente distacco dalle subunità β e γ e l‟innesco
dell‟attività dell‟Adenilato Ciclasi. L‟aumento intracellulare di cAMP attiverà
la Protein Kinasi cAMP dipendente (PKA), che va a fosforilare AQP2 nella
sua porzione intracitoplasmatica
provocando la fusione delle vescicole
alla membrana dell‟orletto tramite un
meccanismo simile alla neurosecrezione (la cellula se può ricicla i meccanismi utili
ad altri scopi!). Questo infatti coinvolge le proteine VAMP-2 (detta anche
Sinaptobrevina), NSF e la Sintaxina-4.
L‟effetto semi-massimale dell‟ADH di ottiene dopo circa 8 minuti con un non
indifferente aumento della permeabilità all‟acqua; dopo 12 minuti circa dalla
sospensione del trattamento l‟effetto viene perso con il ritorno a valori normali.
Diabete insipido “di tipo non centrale”
E‟ una forma di diabete insipido di origine renale, con trasmissione ereditaria autosomica, non X-linked. E‟ causata da una
mutazione del gene che codifica per AQP2, che porta a una mancata traslocazione di questa, che rimane confinata a livello
di reticolo endoplasmatico.
Lo studio di questa patologia si basa su un modello murino knock-in per la proteina mutata, che nell‟uomo presenta a
livello del codone 126 una metionina al posto di un triptofano (T126M) che causa una mancata risposta all‟ADH. I topi
sono invece trasfettati con proteine mutate oltre che T126M anche H122S, N124S e A125T per far sì che sia preservato un
sito di N-linked glycosylation della proteina umana, che non sarebbe riconosciuto e modificato nel topo.
I topi knock-in risultano normali alla nascita e nei primi 2-3 giorni dopo di essa, ma solitamente muoiono entro il sesto
giorno di vita, se non gli si somministra un quantitativo di fluidi
supplementare. Dalle analisi si riscontrano un difetto nella capacità
di concentrare le urine (ipoosmolarità) e una iperosmolarità
plasmatica. Questa bassa osmolarità urinaria risulta essere
migliorata dalla somministrazione di agonisti della vasopressina.
1 Aprile 2009
EDEMA
La Legge di Starling definisce in maniera fisica gli scambi di fluido tra vasi,
interstizio e sistema linfatico. Bisogna immaginarsi la dinamica dei fluidi, ci sono un
fluido dentro a un tubo semipermeabile, che è il vaso sanguigno, l'interstizio, che è
uno spazio non virtuale di 10 L di volume e la membrana che separa il sangue
dall'interstizio, che è costituita dall'endotelio capillare e dalla membrana basale di
questo. Dall'interstizio inoltre attingono le radici del linfatico. Ci sono quindi tre
sistemi interfacciati. Il flusso di liquido dipenderà naturalmente dalla pressione, ma
non solo. La risultante del flusso linfatico (ϕ) è la differenza fra la pressione
idrostatica nel capillare (PC) e nel fluido interstiziale (PFI) sottratta della differenza di pressione oncotica di questi due
compartimenti (πPL-πFI), le due grandi forze che fanno uscire o fanno rientrare il fluido a livello di circolo e microcircolo.
Nell'equazione c'è anche una costante K. Infatti se si prende in considerazione un tubo ad alta pressione completamente
impermeabile, come un oleodotto, fatto perché non venga trafugato il fluido, la differenza di pressione serve a spostare il
liquido da un punto all'altro, se invece il tubo è permeabile o se ci si aprono dei bypass per rubare il liquido una parte della
pressione viene usata per far uscire il fluido e quanto ne esce dipende da quanto è permeabile il tubo. In un tubo con una
membrana semipermeabile il flusso è proporzionale alla differenza di pressione in quel caso, ma anche a quanto è
permeabile la membrana. Quindi per trasformare le forze, che sono differenze di pressione, in flussi di liquido bisogna
tenere conto di un coefficiente di permeabilità, che trasformerà le pressioni in flussi in ml/minuto o ml/ora (N.B. la
permeabilità non è la stessa nell'albero circolatorio e non è la stessa in vari momenti fisiologici e patologici).
- K è la conduttanza idraulica che è proporzionale alla superficie (più grande è la superficie esposta alle pressioni,
maggiore sarà la conduttanza idraulica e quindi il flusso) e inversamente proporzionale allo spessore (più spessa è la
membrana da attraversare, meno conduttanza idraulica avrò a parità di differenza di pressione).
- Pc e PFI sono le pressioni idrostatiche medie nel capillare e nel fluido interstiziale, quindi la differenza mi darà un
risultato che se sarà positivo tenderà a far uscire il liquido o a muoverlo lungo il tubo naturalmente.

- πPL e πFI stanno per pressione oncotica nel capillare e pressione oncotica nel fluido interstiziale. PL sta per plasma
naturalmente, il plasma sta dentro il capillare, per cui questa espressione mi da il flusso linfatico.
- σ è il coefficiente di riflessione delle macromolecole. La permeabilità dell'endotelio alle proteine è bassa normalmente,
allora le particelle vengono riflesse, non lo attraversano. Se il coefficiente di riflessione è 1, vuol dire che non c'è
assolutamente permeabilità per quella specie, i sali passano liberamente, l'acqua passa liberamente, le proteine no. Per
esprimere quanto passano le proteine si usa l'inverso della permeabilità, cioè quanto vengono riflesse, ciò è comodo
perché se il coefficiente di riflessione fosse 0, si annullerebbe l'espressione differenziale della pressione oncotica tra
plasma e interstizio, e si avrebbe in realtà la stessa concentrazione di proteine ai due lati della membrana e quindi non
potremmo utilizzare quella forza per riassorbire il fluido. In realtà σ non è precisamente 1, è qualcosa di meno. Inoltre non
è un parametro omogeneo perché più piccola è la proteina, più bassa sarà la sua σ, ciò è da notare poiché il grosso della
pressione oncotica del plasma è rappresentato dall'albumina, che è infatti la proteina quantitativamente più rilevante, ma è
anche una proteina piccola.
Nella figura si nota superiormente versante arteriolare (sangue
arterioso in rosso) e inferiormente quello venulare (sangue venoso in
blu). Si vede anche la caduta pressoria nel capillare che li mette in
comunicazione, le radici del linfatico (che poi ritorna nel sistema
venoso) e una specie di griglia che è la matrice extracellulare.
NB Uno dei problemi principali nello studio della fisiologia è che
questa non sempre tiene conto del fatto che l'interstizio non è lo stesso
nei vari organi, l'interstizio del sottocute è diverso da quello del
fegato, l'interstizio del muscolo è diverso da quello dell'occhio,
l'interstizio cerebrale è una cosa molto particolare, una cosa virtuale.
Allora studiare gli scambi capillari senza tenere conto di questo fattore
è fonte di confusione e di cose che non si capiscono bene quando si
studia la patologia.
L'interstizio in realtà è dove sono le cellule, che non sono bagnate direttamente dal sangue, c'è una barriera che fa da filtro.
Poi la composizione dell'interstizio è molto importante perché permette la diffusione di macromolecole e gas nutrienti, ma
allo stesso tempo è abbastanza resistente da permettere il flusso linfatico. È abbastanza porosa da fare passare tutto, ma
abbastanza resistente da non distendersi con grande facilità, altrimenti ogni differenza di flusso darebbe edema, cioè
aumento del volume dell'interstizio. L'interstizio, che è composto dalla matrice extracellulare, deve essere una maglia
acquosa strutturata, ma tutto sommato possibile da attraversare, cioè come muoversi in una foresta. Varie cellule per
potersi muovere si attaccano alla superficie cellulare dei vasi per poi passare nell'interstizio, è questo il caso della
sorveglianza immune ovvero l'extravasazione dei linfociti nelle venule a alto endotelio. Quindi l‟interstizio è abbastanza
resistente alla distensione, ma allo stesso tempo è poroso abbastanza da permettere appunto il passaggio di cellule per la
sorveglianza.
Tornando alla figura la pressione sul terminale arterioso è 100 (i numeri sono un po' approssimati, bisogna sapere gli
ordini di grandezza ovviamente, però troverete discrepanze tra testo e testo), la pressione alle estremità del capillare è
30mmHg sull'arteriolare e 15 mmHg sulla venulare, circa 20-17 mmHg è la pressione capillare media (anche qui ha un
senso molto relativo perché dipende molto dalla differenza tra le estremità) e poi naturalmente siamo intorno a 0 nei
grandi vasi venosi e alla confluenza nell'atrio. Quindi c'è una caduta pressoria, che è quella che poi fa muovere il liquido
lungo l'albero vascolare.
Per quanto riguarda la pressione interstiziale, se leggete un libro di fisiologia dice che è negativa (-3, -6, -4mmHg), per
adesso diciamo che è negativa (negativa relativa, non assoluta, uno deve pensare all'inspirazione quando si espande la
cassa toracica per esempio, uno crea una pressione negativa relativa, che porta a un risucchio vero e proprio).
La pressione oncotica (pressione delle proteine plasmatiche) è circa 28 mmHg, dentro al vaso, nell'interstizio è 5mmHg,
ma non è importante (5,4,3), l'importante è ricordare che questa dipende dalla la concentrazione proteica dell'interstizio,
quindi dal coefficiente di riflessione, che non sarà 1, ma 0.95-0.9 mediamente, quindi fa passare un po' di proteine, quindi
dipende indirettamente dallo spessore e dalla superficie del vaso, tanto che sul versante venulare il coefficiente di
filtrazione è maggiore che sul versante arteriolare.
Per cui il punto di equilibrio non è necessariamente dove la pressione idrostatica media equilibra la pressione oncotica
differenziale. Se da una parte ho molte proteine concentrate e dall'altra ne ho pochissime vuol dire che ne passano poche,
quindi se il flusso è limitato dalla diffusione non fa questa enorme differenza che io nel capillare ne abbia 1 mg/ml o 100
mg/ml. In più nell‟interstizio non c'è un comparto stazionario, dall'altra parte c'è un tubo aperto che va verso il linfatico,
quindi la concentrazione è bassa anche perché il flusso linfatico lava via le proteine interstiziali. Quindi se ho un flusso di
liquido superiore al flusso della proteina ne avrò pochissima nell‟interstizio. Il quantitativo di proteina che ho in un certo

momento certamente dipende dal coefficiente di filtrazione, ma anche dalla velocità del flusso linfatico, questa è la
situazione di stato.
Sul versante arteriolare la pressione idrostatica 30 mmHg è maggiore dei 23 mmHg, che risultano da 28-5 mmHg, della
pressione oncotica, che è sempre positiva, la pressione idrostatica se è positiva va usata come positiva nel calcolo della
differenziale, se è negativa come negativa, tant'è vero che facendo 20-(-6) si ottiene 26 che è la differenza vera di
pressione idrostatica che c'è ai due lati del capillare (spesso i libri cambiano i segni facendo una confusione terribile). In
realtà, è algebra, meno per un negativo, diventa un positivo e si sommano, quindi qui la differenza di pressione idrostatica
è 26, che è sempre favorevole all'uscita. Infatti la quantità di liquido totale nell'organismo che lascia il sistema circolatorio
per l‟interstizio è circa 1,2 litri/ora, che è non è poco come filtrazione. Non è vero quindi che solo il rene ha questa
capacità di filtraggio, questa è una vera e propria ultrafiltrazione del plasma che avviene in continuazione, di entità minore
rispetto a quanto avviene nel rene, perché il flusso complessivo dipenderà dall'apporto ematico e dalla permeabilità
capillare, però le forze in gioco sono quelle e in fondo il rene ha specializzato una forma di filtrazione che hanno tutti i
tessuti e tutti gli organi. La maggior parte di questo flusso non va per il linfatico, ma rientra nel terminale del capillare
venoso e anche nella parte iniziale delle venule, che hanno permeabilità e conduttanza idraulica elevate.
L'aorta ha conduttanza idraulica pari a 0, non è fatta per fare uscire il liquido, è l'oleodotto che deve portare il più lontano
possibile quello che contiene. Lo stesso discorso vale anche per l'arteriola muscolare, anche lei deve trasferire in maniera
pulsatile il suo contenuto. In aorta durante la sistole vi sono 120-140 mmHg , se la conduttanza idraulica fosse maggiore
di 0, sotto tale pressione uscirebbe il sangue dall'aorta invece che andare ai tessuti attraverso le arterie. Invece nei
capillari, la conduttanza idraulica aumenta improvvisamente e rimane elevata nelle venule, questo è fondamentale per gli
scambi di fluido. Ci sono dei segmenti a bassissima conduttanza idraulica e dei segmenti che devono avere una altissima
conduttanza idraulica o non verrebbero mai filtrati metaboliti e gas. Siccome la conduttanza idraulica è molto elevata
anche sul versante venulare, il grosso del flusso risulta essere un bel lavaggio e uno scambio molto rapido di gas nutrienti
tra sangue e tessuto. La risultante di Starling sul versante venoso è un po‟ meno ovviamente, anche se il coefficiente
idraulico è superiore, perché la caduta pressoria idrostatica si traduce in una probabilità maggiore di ritenzione del liquido,
per cui la differenza è 15+5mmHg per risultante idrostatica, ma rimane costante il 28-5=23mmHg che agisce in senso
opposto, che è la componente oncotica (quando la pressione osmotica è generata da proteine si dice oncotica, che è un
termine storico, non è diverso da pressione osmotica), quindi questo mi garantisce un rapidissimo scambio di gas e
nutrienti tra il mio vaso e l'interstizio dove stanno le cellule, con il rientro del liquido nel vaso.
Ci si potrebbe chiedere, allora, a cosa serva il sistema linfatico. Il sistema linfatico ha molte funzioni, serve per una
questione immunitaria fondamentale (extravasazione e poi rientro in circolo dei linfociti, questi escono dal sistema
linfatico, percorrono i tessuti e rientrano nel grande circolo attraverso i vasi linfatici); ha funzione idrodinamica, perché
queste forze possono modificarsi e in caso di squilibrio tra l'ingresso e l'uscita, potrebbero esserci delle conseguenze sul
circolo e sull'emodinamica. Allora il flusso linfatico porta il liquido dalle radici fino ai grandi vasi, succlavia, vene cave,
vicino all'atrio. NB Anche se lo spessore delle pareti dei vasi linfatici è più piccolo rispetto a quello di una venula,
sembrerebbe che la maggior parte del flusso venga riassorbita attraverso le venule (per le venule il flusso è di 1080 ml/hr e
120ml/hr per i vasi linfatici). Infatti non bisogna pensare alla singola venula, qui si parla di superficie complessiva, non è
questione di spessore. Se si prende il glomerulo, nel quale c'è una matassa lunghissima in cui la superficie esposta in un
volume piccolo è piuttosto elevata, si vede come siano la superficie totale e la conduttanza idraulica a contare, viceversa le
radici dei capillari linfatici sono altamente fenestrati, partono cellule, partono proteine, diventano vasi soltanto quando
raggiungono un certo calibro (i tronchi linfatici) e sono lontane dall‟origine. La conduttanza idraulica è la permeabilità
della parete e indica quanto liquido fa passare per unità di tempo.
Come fa il flusso linfatico (120ml/hr) ad andare da una pressione negativa(-6 mmHg) nell‟interstizio ad una pressione
maggiore(0mmHg, se non positiva), presente nei grandi vasi venosi? Non è possibile muovere un liquido da un punto più
basso ad uno più alto (sarebbe come se una cascata potesse andare alla rovescia). C'è solo una possibilità, cioè che non sia
vero che la pressione interstiziale è negativa. Ma se la pressione interstiziale fosse positiva, verrebbe meno tutto il
discorso fatto sulla legge di Starling e non si capirebbe più perché ci sia uscita di liquido sul versante interstiziale
dell'unità capillare (se questa fosse +6 potrei fare 30-6 e ottenere 24 mmHg, che sono inferiori ai 28 mmHg della
pressione oncotica e non permetterebbero la fuoriuscita). La verità è che la pressione interstiziale non può essere
costantemente a -6. La pressione interstiziale non è negativa o positiva, è variabile. Per esempio, se un soldato sta in piedi
tutto il giorno a un certo momento improvvisamente sviene perché la stazione eretta prolungata con le forze di Starling
porta a un ristagno, perché il liquido esce, rientra meno e il linfatico non lo recupera tutto. Ma non è che se io mi metto in
piedi svengo subito, perché il flusso attraverso il linfatico normalmente è lento e il grosso lo recupero attraverso il
terminale venoso, la perdita è molto piccola in quel distretto, però nel tempo si accumula. Di solito gli edemi non li ho se
mi muovo, infatti muovendomi spremo i capillari linfatici anche dall'esterno (è come mungere) e questo fa muovere il
linfatico. Durante la spremitura la pressione interstiziale è positiva, la pressione interstiziale a riposo sarà -3 o -4. Se
sollevassi 100kg la pressione interstiziale sarebbe così elevata da fermare la circolazione arteriosa, sarebbe tanto positiva,

e se continuassi ben presto mi verrebbe un crampo e dovrei mollare il peso perché il blocco del flusso arterioso mi farebbe
andare in anaerobiosi, con conseguente accumulo di acido lattico. La pressione interstiziale varia a seconda degli organi.
Nell‟interstizio del polmone la pressione varia da molto negativa, durante gli inspiri, a molto positiva, durante gli espiri,
infatti c'è un flusso linfatico con queste oscillazioni periodiche (alto nell‟espirio, basso o nullo nell‟inspirio). Inoltre il
liquido linfatico va dalla parte giusta perché ci sono le valvole nelle venule e nei vasi linfatici, non le ho nelle arterie
perché la pressione arteriosa è tale che la direzione è obbligata. Se ho bisogno delle valvole per il linfatico, è assoluto il
bisogno anche per i vasi venosi, soprattutto per quelli superficiali e per quelli sottocutanei che non sono compressi dal
muscolo, lì è più facile anche il ristagno e la dilatazione (quindi la mancata tenuta delle valvole). Quindi la presenza delle
valvole è particolarmente importante per i vasi che non hanno tonaca muscolare e soprattutto che non hanno questo aiuto
funzionale da parte del muscolo circostante. Sappiamo che alcune donne e uomini si fanno togliere le vene se si dilatano
moltissimo (vene varicose), ciò non è dovuto solo a un fatto estetico, infatti possono dare ulcerazioni e fenomeni
secondari; la circolazione non risente della loro mancanza in quanto ci sono circoli collaterali.
Allora, se la pressione interstiziale è fondamentale per far muovere il liquido nel linfatico, dobbiamo sapere che relazione
c'è tra flusso linfatico e pressione interstiziale, non basta dire che se è positiva aumenta, o se è negativa diminuisce; è
necessario sapere quanto è, questa è la chiave per capire qual è la differenza fra fisiologia e patologia. Nella figura il
flusso linfatico in ordinata è in ml/hr, in ascissa c'è la pressione
interstiziale “interna” (non è un termine rigoroso, è tra virgolette perché
si capisca che è un ausilio didattico, interno non si trova nei trattati). Al
centro c'è 0, a sinistra -2, -4, -6, e a destra +2, +4, +6, e questa è la scala
di valori di cui parliamo, e parliamo di pressioni relative molto basse,
positive o negative, ma di pochi mmHg, eppure ha una grande
importanza poi per gli scambi interstiziali e per la genesi degli edemi.
Una curva nera, da sinistra verso destra fa vedere come varia il flusso a
seconda della pressione, parte molto basso e aumenta lentamente,
attorno allo 0 arriva a saturazione e poi già a valori di pressione positiva
molto piccoli a scompenso. Questa curva funziona, ma è un riferimento
per ragionare, infatti si parla del tessuto complessivo, ci sono differenze
in tutto e per tutto, però grossomodo è ovvio che mano a mano che si
riduce la pressione negativa, aumenta il flusso. Una pressione media negativa aumenta (si riduce la negatività) vuol dire
che la pressione media è un po' più alta, meno negativa, più positiva. Qui (curva rossa) vediamo invece come varia il
volume dell'interstizio.
I comparti liquidi dell'organismo sono quello circolante (circa 5 L), interstizio (10 L), volume intracellulare (23 L),
costanti, quindi vuol dire che il liquido che entra nell'interstizio esce nel linfatico, non dilata l'interstizio. Se aumenta la
pressione, il volume non dovrebbe cambiare di molto perché l‟interstizio si comporta come un tubo abbastanza rigido,
quindi la differenza di pressione diventa una differenza di flusso. In rosso è segnato quanto è il volume per ogni pressione,
infatti vedete che è ragionevolmente poco e poi improvvisamente succede qualcosa, come l'interstizio va a pressioni
positive succede una cosa drammatica, anziché aumentare il flusso aumenta il volume. E' la differenza fra il compenso,
cioè la condizione in cui l'aumento di pressione fa aumentare il flusso, e lo scompenso. La differenza fra il compenso e
l'insorgenza di edema, perché l'edema è una condizione in cui si verifica un'espansione del volume interstiziale. In quel
punto brusco di transizione cambierà naturalmente la forma dei tessuti. Quello che varia è la compliance (un concetto
importantissimo in medicina, per la fisiologia polmonare è tutto) che è la distendibilità di un organo, è quanto aumenta di
volume quando gli applico una differenza di pressione, non vale solo per il
polmone che è l'organo distendibile per eccellenza, ma anche per tanti altri
casi compreso questo. Allora quando la compliance è bassa, l'aumento di
pressione si traduce in un aumento di flusso linfatico e l'interstizio si
comporta come se fosse un tubo rigido (oleodotto). La spinta si traduce
quindi in un aumento di flusso che si può misurare. Su questa scala così
espansa la curva del volume sembra piatta in realtà un po' aumenta, è
materiale biologico distendibile. Le maglie di matrice extracellulare
resistono fino a pressioni vicine allo 0. E si può misurare una compliance di
0,4 L/mmHg, misure che mi danno l'idea della bassa distendibilità. Quando
si ha l'aumento della compliance questa passa bruscamente a 10 L/mmHg.
L'interstizio si trasforma in un palloncino estensibile. Si stira per il
superamento delle sue capacità virtuoelastiche, da quel momento in poi è
come un palloncino gonfiabile. Questo vale per esempio nelle complicanze
dell'infarto miocardico, in caso di necrosi di una parte della parete, questa

non si contrae più, comincia a distendersi, aumenta la compliance di quella sezione del cuore, le forze sapete sono
proporzionali con la terza potenza del raggio di una sfera, quello diventa un luogo in cui può avere rottura di cuore per
l'aumento della compliance in un pezzettino della parete. Per questo si era parlato di “pressione interstiziale interna”,
perché è chiaro che se la compressione è dall'esterno posso sopportare pressioni molto maggiori, parlavo della pressione
di occlusione del sollevatore di pesi, un grande sforzo anaerobico del muscolo, la pressione deve essere superiore alla
pressione arteriosa media in quel distretto, quindi parliamo di centinaia di mmHg. C'è differenza fra pressione di spinta
dall'interno e ab extrinseco. Lo stato dell'acqua (notare la zigrinatura diversa sulla figura) nell'interstizio non è acqua
libera, è acqua di idratazione, idratazione di questo gel poroso fatto da fibrille di matrice, collagene I, VI, IV. Invece in
caso di eccesso dipende dalla capacità di legame per l'acqua delle proteine che ci sono. Al di sopra del volume dell'acqua
di idratazione c'è un piccolo margine di aumento (di compenso), sopra
di esso l'acqua è acqua libera, si muove rapidamente, infatti nell'edema
conclamato di vede un quasi movimento dell'acqua, “che forma come
dei canali attorno e si sposta molto rapidamente a costituire una
situazione declive nella stazione eretta”. Si è detto che il volume
normale dell'interstizio è 10 L approssimativamente. Studiando come
varia il livello di edema all'aumentare del volume interstiziale in questa
fase, qui (0mmHg) abbiamo scompenso, prima aumenta di poco, un
aumento del 50% del volume interstiziale complessivo, una ritenzione di
5 L di fluido, supera di poco il livello dell'idratazione compensata, la
quantità di acqua da accomodare nell'organismo nel suo insieme è di
circa 3 L, e se l'edema è generalizzato ovviamente, perché parliamo di
volumi importanti, questo dal punto di vista clinico può essere
considerato un edema trascurabile. Nel senso che quando fate il classico
segno della fovea, cioè quando si comprime un sottocutaneo edematoso
rimane impresso il dito, si vede un piccolo avvallamento, perché non si schiaccia acqua libera, ma acqua di idratazione
eccessiva, la sposto e quella pian piano torna a posto (veniva utilizzato per distinguerlo dall'ipotiroidismo, dal mixedema,
che dà una distrofia del sottocute che somiglia all'edema, ma non ha ritenzione di acqua quindi non ha ritenzione della
fovea, si chiama fovea proprio perché ricorda il fondo dell'occhio). Se un paziente ha una malattia edemigena, una
insufficienza cardiaca cronica ad esempio, o uno scompenso cardiaco, se ha già segni di edema nell'interstizio sta già
andando nello scompenso, questo è il punto di scompenso (0mmHg). Anche se apparentemente l'edema è modesto il
soggetto ha già esaurito tutte le sue capacità di compenso e ha già espanso il volume extracellulare in modo tale da avere
una ritenzione supplementare del 50% del volume. Il modo migliore per sapere se il paziente con insufficienza cardiaca
sta andando in scompenso, a parte l'esame clinico riferendosi all'equilibrio idrosalino, è pesarlo. Questi infatti sono 5 kg di
acqua trattenuti, perché c'è iperaldosteroidismo secondario e quindi il liquido che lascia il vaso viene recuperato
automaticamente e contribuisce a mantenere il volume circolante. Se però sta espandendo l'interstizio, aumenta di peso.
Quindi si spiegano variazioni di peso molto rapide, (infatti non credete alle diete “perdete un chilo in un giorno”, 1kg di
grasso sono circa 9000 Kcal, se uno consuma solo grasso e ha bisogno di 3000 Kcal al giorno, ci vogliono 3 giorni di
digiuno totale, a 0 Kcal, il massimo che perdete è 3 etti al giorno, senza fare esercizio solo controllando la dieta) . Dal
punto di vista clinico sembra un edema modesto, non è una cosa grossolana, il nostro interstizio può contenere un volume
notevole prima che questo dia segno di sé, l'edema appare grave quando siamo già a 25 L cioè 15 litri di espansione del
volume extracellulare. Per quanto riguarda il problema del compenso degli edemi, la capacità di compenso della matrice
extracellulare è di 2 litri circa, come dire che in quel range la compliance rimane bassa, si potrebbe chiamare quasi
oscillazione fisiologica in ragione del compenso. Finché la compliance rimane bassa, c'è un po' di idratazione in più, ma
ciò non si riflette in maniera grossolana né sul volume circolante né sugli scambi interstiziali. L'edema si ha soltanto
quando si sono esaurite le possibilità di compensarlo, in fondo l'edema è l'altra faccia degli scambi interstiziali, ha una
grande operatività funzionale, posso cambiare, aumentare, diminuire in base alle forze di Starling, purché la pressione
interstiziale non aumenti a valori positivi. Quando vedo l'edema ho già esaurito il compenso quindi il mio paziente sta
andando verso una situazione che devo assolutamente temere, meglio se riesco a capirlo prima, che è una situazione
edemigena (che favorisce l'insorgenza degli edemi).
Allora edema può insorgere per 4 cause (a differenza della
patologia i meccanismi non sono mai infiniti). L'edema si
chiama idrostatico (1) quando nella sua genesi si ha
un'alterazione dell'equilibrio fra pressione idrostatica, capillare
e interstiziale (sono commisti, però si possono classificare in base al meccanismo prevalente). Seconda forma di edema è
l'edema tossico (2), è la condizione in cui varia il coefficiente di riflessione, che a sua volta influenzerà una serie di cose.
Terza forma è l'edema ipoproteico (3), il motore principale è un alterazione del differenziale della pressione oncotica tra

plasma e interstizio. Infine l'edema linfatico (4), i primi tre hanno caratteristiche fisiopatologiche tutto sommato non tanto
dissimili, l'edema linfatico è veramente speciale perché in questo caso viene meno il compenso per definizione e vedremo
quello che succede a bloccare il linfatico, in modo da capire anche la funzione del sistema linfatico.
L'edema idrostatico è un'espansione del volume interstiziale dovuto ad un
aumento della pressione capillare media, l'aumento del flusso linfatico nella
parte del compenso porta ad una diminuzione della pressione oncotica del
fluido interstiziale. Questa è la situazione di partenza. Facciamo un esempio
di una condizione in cui aumenta la pressione idrostatica capillare media, ed è
un esempio facile perché è la trombosi venosa. Si forma un trombo venoso,
occludente o parzialmente occludente, non ha molta importanza. Le
conseguenze sono che, innanzitutto diminuisce il flusso regolare, questo si
ripercuote sulla pressione e infatti è 30 dappertutto (valore arbitrario). Questa
cosa comporta una riduzione del riassorbimento sul versante venulare, perché
adesso questo è come se fosse un capillare arterioso, e quindi un aumento del
flusso linfatico, perché tutto il liquido che non si scarica più dalla parte della
vena, che è la maggior parte, non ha che da scaricarsi attraverso il linfatico.
Naturalmente qui stiamo parlando di flussi che aumentano improvvisamente
di 10 volte, perché se era 1080mL quello che io riassorbivo, e deve scaricarsi
dall'altra parte, si capisce che è un brutto passaggio dalla zona del compenso,
brutto se è brutta la disfunzione naturalmente, a quella dello scompenso, mi
sto spostando a destra sulla curva pressione-volume, lì non c'è niente da fare,
la pressione di liquido è talmente dirompente che passa nella fase dello
scompenso. Però durante la fase che precede l'edema, quella a bassa
compliance, si vede che la concentrazione proteica nell'interstizio diminuisce,
è un effetto di lavaggio (sto lavando le vie). Questo è così importante perché diminuisce la pressione colloido-osmotica
interstiziale e quindi è un meccanismo di difesa perché aumenterebbe la forza che lo fa uscire. Forse questo è l'esempio
meno azzeccato per spiegarlo, proprio perché qui è venuto meno il riassorbimento venoso, quindi qui non aiuta molto,
però una conseguenza dell'aumento del flusso, è che aumenta il margine di sicurezza che allontana l'insorgenza
dell'edema, perché la venula che tira dentro più liquido perché aumenta il differenziale oncotico (non in questo caso,
perché l‟aumento di pressione idrostatica agisce in senso opposto). Se questa barriera rimane poco permeabile alle
proteine con un flusso di 120ml/ora, si avrà una concentrazione proteica tale da dare una pressione oncotica di 5 mmHg.
Siccome questa permeabilità rimane bassa, ma sta aumentando il flusso, deve essere lavato via con un liquido che
contiene pochissime proteine, se aumenta il flusso cala la pressione colloido-osmotica dell‟interstizio e quindi
aumenterebbe la facilità con cui il liquido ritornerebbe nella venula, ma non in questo caso. Ripetendo, una conseguenza
dell'aumentato flusso linfatico è una diminuzione della pressione colloido-osmotica dell'interstizio, che aiuta a evitare
l'insorgenza dell'edema, espande la possibilità di non avere edema, compensando non col flusso linfatico ma con quello
venoso. Adesso supponiamo invece di avere un insufficienza cardiaca, diminuito ritorno venoso e questo si ripercuote su
tutto l'albero vascolare come un aumento della pressione capillare media, la stessa cosa di prima, ma adesso il problema è
generalizzato. Non ho più un edema per esempio della gamba, cioè dell'arto interessato dalla trombosi profonda, ma
interesserà tutti i distretti dell'organismo. Il meccanismo è analogo, aumenta il flusso linfatico, abbiamo raggiunto il
massimo del riassorbimento venoso, cala anche qui la pressione colloido-osmotica interstiziale, ma ho sviluppo di edema
quando passo nella fase a pressione positiva. Quindi edema idrostatico è quello legato all'aumento della pressione
capillare media, tenendo presente che l'aumento del flusso linfatico porta ad un compenso interno che è questo calo della
pressione oncotica dell‟interstizio.
Edema tossico è dovuto a diminuzione del coefficiente di riflessione con aumento
della permeabilità alle proteine, seguito da diminuzione della pressione colloidoosmotico
plasmatica e aumento della pressione colloido-osmotica interstiziale. La
parete diventa più permeabile alle proteine.
Partiamo dalla stessa situazione di prima, adesso
aumenterà la permeabilità e quindi aumenterà il
passaggio, ci sono anche le righine per far
vedere che è aumentata la permeabilità,
passeranno più proteine, diminuirà la pressione
colloido-osmotica del plasma per le proteine che sono uscite e aumenterà quella
interstiziale. Quindi le pressioni idrostatiche restano le stesse, ma diminuisce la forza
traente per il liquido con aumento del flusso linfatico compensatorio, in questo caso

naturalmente non è possibile il compenso di prima perché la causa dell'edema è proprio l'aumentato passaggio delle
proteine. Quindi ora bisogna capire cosa fa aumentare la permeabilità dell'endotelio. La flogosi è una delle cause più
comuni di edema infiammatorio di tipo tossico (tossico è un termine un po' antico, è un sinonimo). La prima fase della
flogosi è dilatazione arteriolare con iperafflusso e questo potrebbe essere una componente di edema emodinamico, quello
legato all'aumento della pressione capillare media, però questo di per sé non basterebbe. Subito dopo invece si ha la
diminuzione del coefficiente di riflessione legata a liberazione di istamina, contrazione delle cellule endoteliali, aumento
di permeabilità, attivazione fondamentale dell'istamina del complemento nell'interstizio, questo innesca 2 cose: reazioni
locali e soprattutto rilascio di citochine C3a e C5a chemotattiche che induce adesione, extravasazione, ecc.. Ma è
importante perché c'è un passaggio brusco da una fase ad alto flusso, quella della dilatazione arteriolare, ad una a basso
flusso, perché se ho formazione di edema diminuisce la componente liquida nel vaso, aumenta l'ematocrito intracapillare,
fa rallentare la circolazione. E' una sequenza di eventi emodinamici. Quindi la vasopermealizzazione ha una serie di
conseguenze importanti anche sul resto, naturalmente servono citochine, bisogna attivare le cellule endoteliali che
espongono delle proteine di adesione per le cellule infiammatorie, che devono poter riconoscere un tessuto infiammato,
devono poter attraversare l‟endotelio, ma se si mantenesse un flusso rapido difficilmente avremmo questi fenomeni, prima
di affinità poco elevata e poi alta affinità con l'adesione. L'esempio è dell'infiammazione classica dove l'insulto è
moderato grave, ma non gravissimo, possiamo avere flogosi per un danno fisico-chimico, in quel caso naturalmente i
fenomeni si sovrappongono, ci può essere il danno vascolare diretto, ci può essere necrosi emorragica, permeabilizzazione
del vaso non legata a questi. Quindi ricordiamo che parliamo di una gamma di possibilità e noi stiamo parlando della
flogosi (per esempio da dermatite da staffilococco quindi la fase iniziale di un infezione cutanea). Altre cause di
infiammazione sono la necrosi tissutale con liberazione di fattori vasoattivi (qui i confini in un certo senso si toccano),
l'infiammazione estrema può essere causa di necrosi, le ustioni gravi (c'è una componente sicuramente di
vasopermealizzazione nelle ustioni), le tossine batteriche (streptolisina, cioè fattori proteolitici, traumi endogeni), e le
anafilotossine,che sono C3a e C5a, il loro compito è quello di far liberare istamina da mastociti e basofili.
Che differenza c'è tra una reazione anafilattica e una generalizzata da C3a e C5a (anafilotossine)? Se io inietto durante
una trasfusione sangue incompatibile (la chiede sempre all'esame!!!), supponiamo che il paziente A con anticorpi antiB
per errore riceva una trasfusione incompatibile di sangue B, si comincia a fargli la trasfusione, pochissimo tempo dopo
quello comincia ad avere pallore, senso di svenimento, broncospasmo, sta malissimo diventa pallido, tachicardico, e
muore se continuo a fargli la trasfusione. Quello che va incontro a emolisi è il sangue trasfuso, quello si diluisce, si libera
un po' di emoglobina, quello non è assolutamente il punto rilevante. Il punto rilevante è il meccanismo della citolisi in
questo caso che è dovuto a anticorpi naturali classe IgM presenti nel ricevente ad altissimo titolo, questi immediatamente
attaccano il globulo rosso, attivano il complemento fino in fondo, si formano complessi di attacco e arrivano fino alla
formazione dei pori e all‘emolisi. Il problema però non è l'emolisi, è l'attivazione massiccia del complemento in circolo, a
causa di ciò, si libera indirettamente istamina dai basofili e uno ha uno shock, un calo critico della pressione e muore.
Quella è attivazione generalizzata del complemento in circolo, non è IgE attivata e non presuppone una sensibilizzazione.
Questo succede a tutte le persone normali, perché tutte le persone normali hanno sangue o A, o B, o 0, e o sono donatori
universali o riceventi universali se hanno o non hanno anticorpi antiA o antiB, poi c'è il problema dell'Rh ma quello di
solito non da problemi trasfusionali la prima volta. Quindi ci sono condizioni di vasopermealizzazione generalizzata da
anafilotossine, da liberazione del complemento in circolo. Viceversa l'anafilassi è legata alla produzione di IgE invece
che IgG perché spesso è un problema individuale, che uno si sensibilizza e uno no. La sensibilizzazione è proprio la
produzione di anticorpi IgE, detti anche shocking. Il problema delle IgE è che si attaccano attraverso le Fc alle cellule
basofile e quando reincontrano l'antigene fanno liberare istamina e ad alte concentrazioni in circolo uno ha uno shock,
detto anafilattico, perché su base di IgE. Non è la stessa cosa, se si vuole il meccanismo di vasopermealizzazione è lo
stesso. Infatti quelle non vengono studiate tanto fra gli edemi quanto fra gli shock, l'edema è l'altra faccia dello shock,
perché il liquido lascia il vaso e non riesco a recuperarlo, oltre all'edema avrò un calo pressorio, ecc.
Edema ipoproteico, questo invece è dovuto a diminuzione della concentrazione
delle proteine plasmatiche con diminuzione della pressione oncotica del plasma.
Anche in questo caso, visto che la parete è normale, l'aumento del flusso
linfatico nella fase di scompenso porta a
una diminuzione della pressione oncotica
del flusso interstiziale. La situazione di
partenza è questa, meno proteine nel
plasma, qui sono dimezzate, diminuisce il
ritorno venulare, perché ricordatevi che un
determinante importantissimo del riassorbimento venulare è la differenza di
pressione oncotica, c'è una massiccia stimolazione del flusso linfatico e quando passa
a pressioni positive c'è dilatazione dell‟interstizio. Anche qui si tratta di variazioni di

parametri nel plasma e quindi sono edemi generalizzati. Anche qui l'aumento del flusso porta ad una diminuzione della
pressione oncotica interstiziale, che è un elemento di difesa. L'esempio classico di edema ipoproteico è la sindrome
nefrosica, dovuta ad un aumento della permeabilità del glomerulo renale alle proteine plasmatiche, in particolare
all'albumina. Quando la perdita urinaria di proteine è superiore alla capacità epatica di compensare, si ha una tendenza al
calo della pressione colloido-osmotica del plasma e quindi dà aumento del flusso linfatico. Si può andare avanti nella fase
del compenso, ma il flusso non aumenta oltre un certo livello, naturalmente tutto è aggravato dal fatto che il liquido che
rientra nella venula diminuisce perché diminuisce la forza traente e questo porta a edemi generalizzati. Si vede quindi che
cause completamente diverse portano allo stesso epifenomeno, e questo è segno che il linfatico è il sistema di compenso
del sistema cardio-circolatorio, e visto che la legge di Starling è vera, deve risentire dell'equilibrio fra fattori osmoticioncotici
e fattori pressori. La causa più diffusa di edemi al mondo è la ipoalimentazione, ipoproteinemia da fame, si
chiamano edemi da fame, non si vedono tanto in Italia, ma non dimentichiamoci che nel mondo la causa principale di
morte non è l'infarto, e neanche il diabete, soprattutto nel periodo dello sviluppo l‟ipoalimentazione grave può portare a
iponchia plasmatica, sinonimo di ipoosmolarità, iponchia è il calo di proteine nel sangue. La sindrome di solito fa parte di
un marasma. Altra causa di edemi frequente dalle parti nostre è l'anoressia, una forma volontaria di ipoalimentazione, con
una componente psichica dominante. Con insufficienza epatica grave, ovviamente il fegato è il maggiore produttore di
albumina, anche l'unico, si ha sicuramente una predisposizione all'edema però con un avvertenza, l'edema epatico di solito
è preceduto o è soprattutto in forma di ascite, forma particolare di perdita di liquido dal torrente circolatorio. Poiché il
liquido si raccoglie nella cavità peritoneale non si può considerare un edema, perché è liquido che non va nell'interstizio,
ma che si versa in una cavità sierosa, però dal punto di vista patogenetico ha la stessa patogenesi degli edemi
generalizzati, cioè sono dati dalla alterazione della forza di Starling perché è legata da ipoproteinemia. L'insufficienza
epatica è però complicata dal fatto che, di solito, si accompagna anche a ipertensione portale. Quindi quando la causa di
insufficienza epatica è una malattia primitiva del fegato che si accompagna a ipertensione portale, quasi sempre epatiti
croniche e attive che vanno verso la cirrosi, allora lì ho la concausa dell'aumento della pressione idrostatica media,
altissima nel tronco portale, più eventualmente il calo della pressione oncotica del plasma, per cui di solito prima di avere
l'edema generalizzato ho ascite. È molto più raro vedere un edema generalizzato in seguito ad un'epatite fulminante per
esempio, perché prima il quantitativo delle albumine è piuttosto elevato (normale). Quindi se è una malattia epatica a
decorso rapidissimo non ho il tempo per avere iponchia plasmatica e quindi edema. Quindi non aspettatevi di vedere
edema nelle malattie epatiche gravi sempre. Neanche nelle malattie croniche, ma quelle croniche hanno anche
ipertensione portale che lo favorisce.
Ci può essere una componente epatica magari aggravante di qualcos'altro però l'edema come segno dell'insufficienza
epatica non è comune quanto l'edema nella necrosi e nell'insufficienza cardiaca. Nelle ustioni gravi c'è ovviamente la
lesione diretta da calore e i capillari ustionati sono molto permeabili alle proteine per cui ho sì una componente tossica,
che rende l‟extravasazione più facile di proteine nell'interstizio più facile, ma anche perdita di proteine nella zona
dell'ustione, la lesione diretta.
Edema linfatico c'è un blocchetto nero dentro il vaso linfatico, questo è l'edema
in cui si forma espansione del volume interstiziale perché manca il flusso
linfatico. Quindi non c'è compenso, si ferma il flusso, aumenta la pressione
idrostatica interstiziale e diventa uguale a quella media capillare inevitabilmente.
Avendo bloccato il flusso le proteine pian piano si equilibrano alle proteine
plasmatiche fino a che la pressione colloido-osmotica va a 28, nonostante il
coefficiente di riflessione sia normale. Vedete l'effetto del flusso, l‟alto flusso
linfatico fa calare la concentrazione proteica interstiziale; il basso flusso la
aumenta perché non c'è lavaggio, quindi qua c'è il peggio del peggio. Quando ho
esaurito la capacità di riassorbimento del terminale venoso, che di fatto è sempre
al massimo quindi non è che aumenta di tanto, a questo punto c'è una espansione
del volume interstiziale assolutamente clamorosa. I casi di edema più grave sono
la Philarialis, le larve della Philaria, le Philariae depongono le uova nelle radici
dei capillari linfatici, poi le larve occupano il linfatico e bloccano completamente
il flusso, se uno ha la Philarialis generalizzata questo problema ce l'ha dappertutto
e si chiama elefantiasi, è l'edema più grave che possa venire dovuto al blocco del
linfatico. Perché il riassorbimento venoso è garantito e il fenomeno si instaura
molto lentamente quindi non ho scompenso cardio-circolatorio per cui posso pian
piano recuperare il volume e là si espande. La seconda causa che vi riporto è l'asportazione chirurgica dei linfonodi,
questa naturalmente è una terapia dei tumori primitivi, tumore mammario neoplastico, ostacolo al deflusso linfatico quindi
non è possibile alcun compenso, quindi è diverso da tutti gli altri perché è un edema a basso flusso, non è preceduto dal
compenso. Questo è un esempio di edema generalizzato nella fase subito prima della formazione, quindi abbiamo perdita

di liquido che rimane nell‟interstizio, c'è uno stato edemigeno (uno stato che porta
all'edema), mano a mano che lo stato edemigeno peggiora e si trasforma in edema
avrò che la correzione indotta dall'aldosterone comincia a non bastare e quindi si
crea un ipovolemia che non viene corretta in tempi ragionevoli. Il liquido che
lascia il vaso oltre un certo livello comincia a creare problemi di ipovolemia
questo aumenterà l'increzione di renina e altri stimoli convergenti, da simpatico,
cellule iuxtaglomerulari e macula densa, che porteranno alla secrezione di
angiotensina, che aumenterà l'aldosterone e l'ADH, e questo porterà alla ritenzione
di sodio e di acqua, però questo continua ad alimentare l'edema invece di dare
compenso, quindi il circuito non si chiude, conseguenza, il potassio tende ad
essere secreto e avrò una tendenza al calo della potassiemia, l‟abbassamento del potassio tenta di mettere il freno
all'aldosterone ma non ce la fa, perché continua a rimanere lo stimolo ipovolemico. Quindi questo è il quadro
dell'iperaldosteroidismo secondario. Ci sarà anche alcalosi metabolica sempre a causa dell‟iperaldosteronismo secondario
(l‟aldosterone infatti provoca anche escrezione di ioni H + ). È detto secondario perché è innescato dallo stato edemigeno e
da una malattia completamente diversa dall'iperaldosteronoidismo primitivo.
02/04/2009
Abbiamo discusso degli edemi in generale capendo quali sono le forze in
gioco e quali elementi concorrono al compenso e allo scompenso con
aumento del volume del liquido interstiziale definito edema. Tuttavia non è
possibile applicare lo schema generale a qualsiasi situazione, tratteremo nel
dettaglio due casi particolari: il polmone e il cervello.
Edema polmonare
interstizio
L‟interstizio del polmone (in figura tra l‟alveolo e il capillare, delimitato
dalle cellule di questi) presenta uno spessore estremamente ridotto, ma
un‟estensione molto ampia. Esso è costituito dalla membrana basale
dell‟endotelio capillare e dell‟epitelio alveolare strettamente contrapposte.
Le pressioni sono diverse da quelle del circolo generale:
-La pressione idrostatica del capillare polmonare è generalmente più bassa
con un valore medio di 7 mmHg.
-La permeabilità alle proteine è più elevata, portando quindi a un maggiore passaggio di proteine porta al fatto che -La
differenza di pressione osmotica tra capillare e interstizio è inferiore al solito valore di 23mmHg
-La differenza di pressione idrostatica tra capillare e interstizio varia con la fase del respiro.
Nel calcolo della pressione osmotica differenziale tra capillare e interstizio, normalmente si prende in considerazione
solamente la differenza nella concentrazione di proteine, perché i sali possono diffondere liberamente mantenendo la loro
concentrazione uguale tra i due lati della membrana.
Poiché nell‟alveolo polmonare, oltre all‟aria e al surfattante, è presente solamente un sottile velo di H2O, i sali presenti
nell‟interstizio in questo caso invece contribuiscono largamente alla pressione osmotica differenziale tra alveolo e
interstizio che raggiunge i 5000mmHg, esercitando una forza aspirante di ben 5000mmHg
6,
6atm
1
760mmHg
atm
.
Il flusso linfatico polmonare è infatti uno dei più alti dell‟organismo.
La forza di aspirazione è tale che se un soggetto annega in acqua dolce (soluzione ipotonica), l‟acqua aspirata dagli alveoli
nell‟interstizio provoca una massiccia lisi osmotica dei globuli rossi in circolo. Al contrario, nell‟annegamento in acqua
salata, il liquido negli alveoli sarà ipertonico e quindi eserciterà una forte pressione osmotica che si opporrà
all‟aspirazione e non si verificherà emolisi.
Le condizioni di edema polmonare possono essere distinte in:
edema polmonare cardiogeno;
edema polmonare non cardiogeno.
A) Edema polmonare cardiogeno
E‟ legato a un‟insufficienza cardiaca che si ripercuote sul circolo capillare polmonare. Si sviluppa in tre fasi:
1. Fase precoce
tachipnea (aumento della frequenza respiratoria), legata alla presenza di recettori di stiramento nell‟interstizio
del polmone che interpretano l‟aumento di spessore dell‟interstizio come un ostacolo alla diffusione dei gas
respiratori e stimolano l‟aumento della ventilazione
aumenta anche il flusso linfatico, rappresenta così un elemento di compenso.
2. Fase intermedia
Edema interstiziale che si manifesta con segni radiologici;

Allargamento degli spazi interendoteliali, questo favorisce il passaggio di liquido e provoca un
peggioramento degli scambi gassosi. Infatti, il coefficiente idraulico dell‟equazione di Starling è direttamente
proporzionale alla superficie (gli scambi gassosi si verificano attraverso tutto il letto capillare polmonare che
rimane invariato), mentre è indirettamente proporzionale allo spessore che è aumentato, pertanto la diffusione
dei gas respiratori tra i capillari e gli alveoli è diminuita.
3. Fase conclamata: edema alveolare
Presenza di liquido isotonico negli spazi alveolari normalmente occupati dall‟aria;
Ipossia dell‟epitelio alveolare che non può più essere ossigenato direttamente dall‟aria come normalmente
avviene e conseguente danno cellulare e tissutale;
Aumento della permeabilità dell‟epitelio lesionato e passaggio di liquido contenente proteine plasmatiche e
globuli rossi che determina un espettorato caratteristicamente schiumoso (tensione superficiale ridotta dalla
presenza di proteine plasmatiche) e roseo (eritrociti);
Si verificano di conseguenza ipercapnia che porta a acidosi, che assieme all‟ipossia possono portare fino
all‟arresto del centro respiratorio.
B) Edema polmonare non cardiogeno
Le cause di edema polmonare oltre all‟insufficienza cardiaca possono essere:
1. Ipoalbuminemia, che se isolata causa raramente edema polmonare, tuttavia le sindromi nefrosiche, l‟iponutrizione
e la cachessia dei pazienti oncologici in fase terminale aumentano il rischio di sviluppare edema polmonare in
pazienti cardiopatici;
2. Improvviso aumento della negatività della pressione del fluido interstiziale per:
a. svuotamento troppo rapido di pneumotorace con espansione repentina del polmone;
b. grave crisi asmatica.
3. Compromissione della membrana alveolo-capillare con alterazione del coefficiente di permeabilità conseguente a:
a. Infezioni;
b. shock settico;
c. pancreatite emorragica con rilascio in circolo di enzimi proteolitici.
C) Altre forme di edema polmonare:
1. Overdose di eroina per via endovenosa che dà un aumento di σ e può portare a danno valvolare cardiaco;
2. Soggiorno ad alta quota accoppiato a esercizio fisico intenso: l‟ipossia da alta quota provoca costrizione
arteriolare, che causa aumento della pressione idrostatica capillare mentre l‟esercizio fisico determina l‟aumento
della velocità del circolo con iperafflusso ematico polmonare e si può così instaurare una condizione di edema
prearteriolare ad alta pressione in un organismo altrimenti sano.
Compare in particolare nei soggetti di età inferiore ai 25 anni. Risponde all‟ossigeno terapia;
3. Neurogeno: patogenesi complessa dovuta a vasopermeabilizzazione per azione del Sistema Nervoso Autonomo.
King LS, Nielsen S, Agre P, Brown RH. Decreased
pulmonary vascular permeability in aquaporin-1-null
humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Jan
22;99(2):1059-63.http://www.pnas.org/content/99/2/1059
Abstract
The molecular determinants of water permeability in the
human lung are incompletely defined. Aquaporins (AQP)
are water-specific membrane channel proteins. AQP1 is
present in endothelial cells in the lung, including those in
the vascular plexus around the airways. Rare individuals
have been identified who are deficient in AQP1. Highresolution
computed tomography scans of the lung were
used to evaluate the response to i.v. fluid challenge in
two unrelated AQP1-null individuals and five normal
controls. The airways and pulmonary vessels were
measured at baseline and after i.v. administration of 3
liters of saline. Increases in airway wall thickness after
fluid administration reflect peribronchiolar edema
formation. Both control and AQP1 null subjects had
approximately a 20% increase in pulmonary vessel area
in response to saline infusion, suggesting similar degrees

of volume loading. Control subjects had a 44% increase in the thickness of the airway wall, consistent with
peribronchiolar edema formation. In marked contrast, airway wall thickness did not change in AQP1-null subjects in
response to saline infusion. These studies indicate that AQP1 is a determinant of vascular permeability in the lung, and
demonstrate a role for aquaporins in human pulmonary physiology.
Edema celebrale
Jung JS, Bhat RV, Preston GM, Guggino WB, Baraban JM, Agre P. Molecular characterization of an aquaporin cDNA
from brain: Candidate osmoreceptor and regulator of water balance. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Dec
20;91(26):13052-6.
http://www.pnas.org/content/91/26/13052
Abstract
The aquaporins transport water through membranes of numerous tissues, but the
molecular mechanisms for sensing changes in extracellular osmolality and
regulating water balance in brain are unknown. We have isolated a brain aquaporin
by homology cloning. Like aquaporin 1 (AQP1, also known as CHIP, channelforming
integral membrane protein of 28 kDa), the deduced polypeptide has six
putative transmembrane domains but lacks cysteines at the known mercury-sensitive
sites. Two initiation sites were identified encoding polypeptides of 301 and 323
amino acids; expression of each in Xenopus oocytes conferred a 20-fold increase in
osmotic water permeability not blocked by 1 mM HgCI2, even after substitution of
cysteine at the predicted mercury-sensitive site. Northern analysis and RNase
protection demonstrated the mRNA to be abundant in mature rat brain but only weakly
detectable in eye, kidney, intestine, and lung. In situ hybridization of brain localized the
mRNA to ependymal cells lining the aqueduct, glial cells forming the edge of the
cerebral cortex and brainstem, vasopressin-secretory neurons in supraoptic and
paraventricular nuclei of hypothalamus, and Purkinje cells of cerebellum. Its distinctive
expression pattern implicates this fourth mammalian member of the aquaporin water
channel family (designated gene symbol, AQP4) as the osmoreceptor which regulates
body water balance and mediates water flow within the central nervous system.
A differenza di ciò che avviene negli altri tessuti, l‟encefalo non si può espandere
perché contenuto nella scatola cranica. Per questo motivo la compliance del sistema è
zero e non sono tollerati aumenti di volume del liquido interstiziale che determinano
sempre l‟aumento della pressione intracranica la quale spinge il contenuto endocranico
verso i punti di minor resistenza quali i forami. Le estreme conseguenze dell‟edema
cerebrale non sono le alterazioni emodinamiche ma l‟erniazione del bulbo attraverso il
forame occipitale, che porta a morte immediata per blocco dei centri vegetativi, e la
compressione dei tronchi arteriosi.
Nel caso di edema incipiente si può utilizzare il Mannitolo, un soluto non permeante
che provoca l‟aumento della pressione osmotica nel plasma richiamando liquido nei
vasi con l‟effetto palliativo di decomprimere l‟encefalo.
Non tratteremo degli edemi dovuti a emorragie subaracnoidee, spesso conseguenti a traumi, in cui l‟aumento della
pressione endocranica è parte di una sindrome caratterizzata da un versamento di sangue che comprime il setto. Questo
causa edema, aggravato successivamente dalla flogosi secondaria che coinvolge i vasi dell‟encefalo.
Parleremo invece dei meccanismi di insorgenza dell‟edema cerebrale correlati a quelli dell‟edema generale.
Ne esistono due tipi
A) Edema Citotossico
Il capillare celebrale è completamente rivestito dai pedicelli dell‟astroglia che lo
racchiudono completamente. L‟aquaporin-4 è particolarmente abbondante sulla
superficie dell‟astroglia e tra le cellule endoteliali ci sono giunzioni serrate
rappresentando l‟equivalente anatomico della barriera emato-encefalica.
L‟edema citotossico è legato al rigonfiamento cellulare che riguarda principalmente le cellule dell‟astroglia, molto
evidente nei processi pedicellari (foot processes) degli astrociti pericapillari.
Tipico delle fasi precoci dell‟ictus cerebrale su base ischemica e della
iponatriemia in cui aumenta il flusso.
B) Edema Vasogenico
In questo caso il liquido si accumula nello spazio extracellulare del parenchima
cerebrale a causa di aumento di permeabilità della barriera ematoencefalica;

segno caratteristico è l‟apertura delle giunzioni serrate (tight junction) dell‟endotelio capillare. Tipico dei tumori cerebrali
e delle fasi tardive dell‟ictus.
Manley GT, Fujimura M, Ma T, Noshita N, Filiz F, Bollen AW, et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain
edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med. 2000 Feb;6(2):159-63.
http://www.nature.com/nm/journal/v6/n2/full/nm0200_159.html
Abstract
Cerebral edema contributes significantly to morbidity and death associated with many common neurological disorders.
However, current treatment options are limited to hyperosmolar agents and surgical decompression, therapies introduced
more than 70 years ago. Here we show that mice deficient in aquaporin-4 (AQP4), a glial membrane water channel, have
much better survival than wild-type mice in a model of brain edema caused by acute water intoxication. Brain tissue water
content and swelling of pericapillary astrocytic foot processes in AQP4deficient
mice were significantly reduced. In another model of brain edema,
focal ischemic stroke produced by middle cerebral artery occlusion, AQP4deficient
mice had improved neurological outcome. Cerebral edema, as
measured by percentage of hemispheric enlargement at 24 h, was decreased by
35% in AQP4-deficient mice. These results implicate a key role for AQP4 in
modulating brain water transport, and suggest that AQP4 inhibition may
provide a new therapeutic option for reducing brain edema in a wide variety of
cerebral disorders.
L‟acqua distillata iniettata introperitonealmente conteneva Vasopressina (DDAVP) in
modo da uniformare le differenze interindividuali nella risposta pressoria e poter
riferire l‟evento osservato solo alla diversa espressione di Aquaporin-4 cerebrale.
model of brain edema with focal ischemic stroke produced by middle cerebral
artery occlusion
Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin-4 gene disruption in mice
reduces brain swelling and mortality in pneumococcal meningitis. J Biol
Chem. 2005 Apr 8;280(14):13906-12.
http://www.jbc.org/cgi/content/full/280/14/13906
Questo studio analizza il coinvolgimento dell‟Aquaporin-4 nell‟edema cerebrale citotossico.
Abstract
The astroglial water channel aquaporin-4 (AQP4) facilitates water movement into and out of brain parenchyma. To
investigate the role of AQP4 in meningitis-induced brain edema, Streptococcus pneumoniae was injected into
cerebrospinal fluid (CSF) in wild type and AQP4 null mice. AQP4-deficient mice had remarkably lower intracranial
pressure (9 ± 1 versus 25 ± 5 cm H2O) and brain water accumulation (2 ± 1 versus 9 ± 1 µl) at 30 h, and improved survival
(80 versus 0% survival) at 60 h, through comparable CSF bacterial and white cell counts. Meningitis produced marked
astrocyte foot process swelling in wild type but not AQP4 null mice, and slowed diffusion of an inert macromolecule in
brain extracellular space. AQP4 protein was strongly up-regulated in meningitis, resulting in a 5-fold higher water
permeability (Pf) across the blood-brain barrier compared with non-infected wild type mice. Mathematical modeling using
measured Pf and CSF dynamics accurately simulated the elevated lower intracranial pressure and brain water produced by
meningitis and predicted a beneficial effect of prevention of AQP4 upregulation. Our findings provide a novel molecular
mechanism for the pathogenesis of brain edema in acute bacterial meningitis, and suggest that inhibition of AQP4 function
or up-regulation may dramatically improve clinical outcome.
L‟upregolazione di AQP4 sembra essere sfavorevole nella fase precoce dell‟infezione mentre la totale assenza di AQP4
sembra essere dannosa nella fase tardiva. Sarebbe utile poterne ridurre l‟upregolazione senza modificarne l‟espressione
basale.

(Immagine a sx) Inizialmente è stato necessario dimostrare che la tecnica di
inoculo del meningococco permette la diffusione omogenea dello stesso, sia
negli animali normali che in quelli privi di AQP4. Per fare questo è stato fatto
uno studio preliminare con un tracciante che ha dimostrato una distribuzione
omogenea in tutto il sistema
liquorale.
(Immangine a dx)
Successivamente è stata
accertata l‟omogeneità della
distribuzione dell‟infezione e
della risposta infiammatoria tra
gli animali normali e quelli privi di AQP4.
E‟ interessante notare che la meningite provoca una sovraespressione della
AQP4 negli animali che ne possiedono il gene.
(Immagine a sx) Nonostante il
trattamento con antibiotico, gli
animali normali muoiono, al contrario gli animali privi di AQP4 mostrano un tasso
di sopravvivenza rilevante. Questo fatto è stato associato all‟aumento della
pressione intracranica che si verifica
solo negli animali normali.
(Immagine a dx) La microfotografia
elettronica (B) dimostra la permanenza
delle giunzioni strette (frecce bianche),
escludendo così ogni componente
vasoattiva. In questo modello l‟edema
è causato solo dalla dilatazione dell‟astroglia.
Sono state evidenziate anche condizioni patologiche in cui l‟AQP4 favorisce
attivamente la fuoriuscita di liquido dal cervello anziché causarne la
ritenzione.
Quindi nella meningite meningococcica avrò edema citotossico e la AQP4
avrà un ruolo “negativo” nella patogenesi. Negli edemi di origine vasogenica invece AQP4 ha un ruolo “positivo”.
03/04/09
Martina Previato
Domanda: dagli appunti della lezione scorsa risulta che l‟edema polmonare da overdose da eroina aumenti sigma; non è
un controsenso? Non dovrebbe essere un fattore proteggente l‟aumento dell‟impermeabilità alle proteine?
Risposta: dipende. Nel polmone l‟interfaccia è tra interstizio e alveolo polmonare (che ha una pressione pari a quella
atmosferica). Quando supero il limite della capacità di compenso del linfatico, per il passaggio ulteriore di proteine
nell‟interstizio, la pressione del liquido interstiziale aumenta e di conseguenza si ha un aumento della quantità di liquido
che si riversa negli alveoli. La membrana basale è comune all‟endotelio e all‟epitelio. Se aumenta la permeabilità della
membrana basale quello che passa attraverso la membrana nell‟interstizio si riversa poi nel polmone.
Domanda: non mi è ancora chiaro il concetto di sigma, cioè se sigma è uguale a 1 vuol dire che la superficie che prendo in
considerazione è impermeabile alle proteine…
Risposta: se aumenta la permeabilità quello che passa nell‟interstizio passa poi nell‟alveolo. Il fatto che l‟eroina dia un
aumento di permeabilità è un dato di fatto ma non vi so spiegare il perché (nelle slides è scritto aumenta sigma, quindi
dovrebbe diminuire la permeabilità, non è chiaro).
Domanda: sempre riguardo all‟eroina, si era detto che rovina gli apparti valvolari del cuore e può quindi dare insufficienza
cardiaca. Come mai?
Risposta: la tossicologia degli stupefacenti è un argomento che conosco poco; dovreste chiedere ai tossicologi (ad
esempio il Dott. Lotti, forse nostro futuro docente) o ai medici legali.
SHOCK
Lo shock è molto importante nella pratica clinica; è segno di qualcosa che non va e sta ad indicare un calo di pressione.
Lo shock è la sindrome clinica che dipende dall‟inadeguata perfusione tessutale, cioè da uno squilibrio tra fornitura di
ossigeno e necessità dei tessuti.

Per fare un discorso completo dobbiamo rivedere alcuni elementi fondamentali
della fisiologia del circolo (senza entrare troppo nei dettagli, queste conoscenze
si danno per scontate). Schema preso dal Pontieri: mette in relazione la velocità
del flusso (in ordinata) con la sezione dell‟albero circolatorio interessata. La
velocità del flusso diminuisce man mano che aumenta la superficie o meglio il
volume perfuso, e torna ad aumentare man mano che ci si allontana dal
microcircolo.
Il flusso dipende dalla resistenza e dal gradiente pressorio (dato dalla differenza
tra la pressione sviluppata al momento della sistole e la pressione a cui avviene il
ritorno venoso che è vicina allo zero o addirittura leggermente negativa).
Osserviamo lo schema più in basso: il flusso in aorta serve a mantenere la
pressione nell‟albero circolatorio, le arterie sono delle condutture secondarie che
portano il flusso ai vasi periferici, le arteriole controllano il flusso di sangue
negli organi. Questo aspetto è molto interessante poiché sottolinea che anche se è
di fondamentale importanza mantenere un‟adeguata pressione centrale (funzione
svolta da aorta e arterie che posso paragonare ad un acquedotto: mi danno la disponibilità di pescare il sangue che mi
serve) il vero determinante della perfusione tessutale è l‟arteriola precapillare (che posso paragonare ad un rubinetto che
può regolare il flusso in base alle necessità dell‟organo a valle). Poi abbiamo il flusso nel capillare, e il ritorno venoso
nella venula, nella vena e poi nel sistema delle vene cave. Il microcircolo costituisce la porzione permeabile dell‟albero
circolatorio, mentre la distribuzione centrale minimizza le perdite (aorta, arterie, vene e vene cave sono relativamente
impermeabili al loro contenuto); l‟obbiettivo quindi è portare il sangue a livello dei capillari dove possono avvenire lo
scambio respiratorio, lo scambio di metaboliti e l‟assorbimento di CO2 e di sostanze tossiche, come vari prodotti
catabolici.
Per un efficace perfusione è necessaria un‟adeguata pressione e un‟impedenza non elevata del sistema arterioso in modo
che l‟onda sfigmica si propaghi e dia origine ad un moto continuo di sangue negli organi. L‟area totale di scambio
naturalmente è massima a livello dei capillari e minima a livello del grande circolo. Il mantenimento della pressione
arteriosa è una funzione vitale perché permette di far arrivare il sangue agli organi.
NB: le considerazioni che verranno fatte riguardo lo shock sono di carattere generale; potranno poi esserci variazioni nei
diversi tipi di shock, a seconda delle cause e dei meccanismi d‟insorgenza (che determinano l‟andamento di un dato tipo
di shock).
Lo shock è un calo pressorio (che verrà definito meglio quantitativamente più avanti) che porta a lungo termine a danno
cellulare; lo shock può essere reversibile nelle fasi iniziali. Discutendo in termini generali è abbastanza intuitivo che una
condizione fisiopatologica di calo pressorio possa essere transitoria. Di conseguenza quando poi si torna alla
normotensione lo shock che consideriamo reversibile non avrà lasciato danni organici. Quello che invece deve
preoccuparci è il passaggio dello shock dalla fase reversibile alla fase irreversibile, che è caratterizzata da danno organico
e porta a morte; l‟obiettivo del medico è quello di identificare lo shock, capirne l‟evoluzione e cercare di mantenerlo nella
fase reversibile, che non dà danno organico.
Da anni nelle mie lezioni ho deciso di seguire la classificazione patogenetica dello shock che è diversa da quella clinica
nel senso stretto, poiché nella clinica si ha una classificazione in base alla causa scatenante. Io cerco di insegnarvi i
meccanismi generali che portano all‟instaurarsi di una condizione di shock, che vi permetteranno poi di inserire il
problema dello shock nei vari ambiti clinici in cui andrete ad operare.
Dallo shock deriva danno cellulare e di conseguenza infiammazione e alterazioni dei vasi che aggravano l‟ipoperfusione.
Il problema è proprio l‟instaurarsi di un circolo vizioso: l‟ipoperfusione dà un danno che a sua volta aggrava
l‟ipoperfusione (mediante il processo flogistico che si instaura a causa del danno cellulare). Questo circolo vizioso porta
infine al danno d‟organo multiplo. Le manifestazione cliniche sono legate alle alterazioni emodinamiche e alle disfunzioni
d‟organo che insorgono.
FISIOPATOLOGIA GENERALE DELLO SHOCK
Se la distribuzione è carente arrivano nei tessuti meno O2 e meno substrati e quindi ho una condizioni di deficit
metabolico per cui le cellule devono lavorare in condizioni di ipossia, relativa o assoluta. Uno dei primi problemi (fatta
eccezione per lo shock settico) è l‟instaurarsi di un metabolismo anaerobio con produzione di acido lattico; questo porterà
a una disfunzione cellulare (che consiste nell‟alterazione dei gradienti ionici con depolarizzazione, variazioni del
gradiente di pH transmembrana…) che culminerà nella morte cellulare per necrosi o per apoptosi a seconda della
concentrazione di ossigeno locale, di quanto perdura il danno ecc. Questo porta ad una sindrome detta MSOF
(Multisystem Organ Failure): inevitabilmente il danno è generalizzato e sarà rapportabile a tutti gli organi e tessuti
ipoperfusi, cioè tutti poiché se il problema è centrale (cioè un calo della pressione di perfusione) siamo in una condizione
in cui, indipendentemente dal grado di vasodilatazione dei diversi distretti vascolari, la perfusione non è adeguata.

Non si arriva immediatamente al danno d‟organo perché l‟organismo mette in atto dei meccanismi di compenso; la
perfusione dipende dal mantenimento della pressione centrale adeguata, quindi dalla pressione arteriosa.
Definizione di shock data dall‟Harrison :“Si parla di shock quando la pressione arteriosa media scende sotto i 60mmHg”.
Bisogna fare però attenzione nella scelta del valore pressorio soglia poiché questo è soggetto a variazioni nei diversi
soggetti e va valutato nel contesto del quadro clinico complessivo; sarà ad esempio più elevato in pazienti ipertesi e
viceversa sarà più basso in pazienti ipotesi.
Oltre all‟ipotensione (che è lo shock!) segni comuni sono:
- tachicardia: fa parte del compenso quando è possibile;
- oliguria: questo perché il rene è un sensore della portata cardiaca in quanto è escluso dalla risposta
vasospastica che di solito compensa un calo pressorio. Il flusso plasmatico renale è mantenuto costante in
condizioni fisiologiche. Quindi in assenza di una modulazione a livello locale del flusso, se si ha una
diminuzione del FPR sarà dovuta interamente ad un calo pressorio a livello centrale. La diuresi è un
indicatore della perfusione renale in quanto direttamente correlata al FPR;
- obnubilamento del sensorio: dovuto ad alterazioni della perfusione dell‟encefalo;
- estremità fredde e chiazzate;
- altri segni che dipendono dal meccanismo d‟insorgenza dei diversi tipi di shock.
Per capire lo shock nelle sue componenti patogenetiche è necessario avere ben
chiari i determinanti della pressione arteriosa. Il professore ha preparato uno
schema generale di questi determinanti; è disponibile tra le diapositive e a
questo farà riferimento nella spiegazione di tutti i diversi tipi di shock. La
pressione arteriosa è data dalla gittata cardiaca e dalle resistenze periferiche ( P
= QxR ).
L‟albero circolatorio non è un sistema a calibro costante e quindi le resistenze
periferiche possono variare. Un‟arteriola può dilatarsi o costringersi e questo
determinerà una variazione della resistenza al flusso poiché la resistenza
obbedisce ad una legge che dice che R è direttamente proporzionale alla
lunghezza del vaso e alla viscosità ematica ed è inversamente proporzionale al
raggio elevato alla quarta.
Il determinante principale della resistenza al flusso nell‟albero vascolare (questo discorso non riguarda i capillari, che
prenderemo in considerazione più avanti) è quindi il calibro: piccole variazioni di calibro portano a grandi variazioni della
pressione.
La lunghezza dell‟albero circolatorio di un dato soggetto non è costante. Se si avesse l‟apertura contemporanea di tutti gli
sfinteri precapillari questo porterebbe alla morte dell‟organismo poiché il cuore non è in grado di mantenere il flusso
massimale di perfusione in tutti gli organi contemporaneamente. Solo il cervello e il rene presentano una perfusione
costante mentre per tutti gli altri organi la perfusione varia anche di molto, ad esempio a seconda del loro grado di attività
(come avviene per i muscoli o nell‟intestino). Quindi in un certo senso anche la lunghezza dell‟albero circolatorio può
cambiare e questo fa parte dei meccanismi di compenso. Se ci riferiamo al grande circolo (quello in cui il flusso è veloce)
però, la lunghezza rimane costante e dal momento che è soprattutto questo livello dell‟albero circolatorio ad essere
importante nel mantenimento di un‟efficace pressione di perfusione, possiamo dire che la lunghezza è un determinante
trascurabile.
Domanda: ma nel reclutare altri capillari, non si ha una variazione del calibro complessivo, più che della lunghezza?
Risposta: sono vere entrambe! Prevale talmente la variazione del diametro che quella della lunghezza è molto poco
rilevante.
La viscosità del sangue è importante nel determinare la resistenza, soprattutto a livello del microcircolo. Il determinante
principale della viscosità del sangue è l‟ematocrito; una variazione dall‟ematocrito dal 45 al 50% fa aumentare le
resistenze in maniera esponenziale nel microcircolo.
La gittata cardiaca a sua volta dipende da due cose: frequenza e volume di eiezione. Variazioni di una di queste due cose
danno variazione della GC e quindi della pressione arteriosa.
Il volume di eiezione dipende a sua volta da due cose: le dimensioni del ventricolo e il grado di accorciamento delle
miofibre (proprietà intrinseca e in parte determinata dal volume telediastolico). Il grado di accorciamento delle miofibre è
determinato da tre cose: il precarico, la contrattilità e il postcarico. (Nello schema del professore i segni + stanno ad
indicare quello che facilita l‟accorciamento delle miofibre e che quindi contribuisce a mantenere la pressione, mentre i
segni – stanno ad indicare ciò che si oppone all‟eiezione di sangue e quindi al mantenimento della pressione.) Il precarico
facilita l‟accorciamento delle miofibre. La contrattilità è una proprietà intrinseca su cui agiscono le catecolamine. Il
postcarico aumenta all‟aumentare delle dimensioni del ventricolo, mentre un aumento di spessore del ventricolo
diminuisce il postcarico ed è quindi un fattore favorente (anche se l‟ipertrofia ventricolare è un meccanismo di compenso

un po‟ ambiguo). (In questo punto dello schema i segni + o – si riferiscono all‟azione delle dimensioni e dello spessore del
ventricolo sul postcarico.) La pressione arteriosa si oppone all‟eiezione quindi all‟aumentare della P arteriosa aumenta il
postcarico. Ognuno di questi elementi può essere causa di calo pressorio, cioè di shock.
Precarico
Il precarico è la tensione cui la miofibra viene sottoposta prima della contrazione, cha a sua volta controlla la forza della
contrazione che seguirà. Questa è la legge di Frank Starling, molto importante in cardiologia.
La tensione dipende da:
- volemia (poiché determina il ritorno venoso);
- tono venoso;
- pressione intratoracica e intrapericardica;
- dal ritmo atriale di sistole/diastole.
Dalle diapositive: schema preso dall‟Harrison che mette in relazione il volume
telediastolico ventricolare (indicatore più diretto di quanto si distendono le fibre
del miocardio) e la performance ventricolare. Sull‟asse orizzontale sono segnate
anche la soglia di dispnea (respiro faticoso e accelerato di cui il soggetto è ben
cosciente, mentre soggetti privi di dispnea non hanno la percezione del loro
respiro) e di edema polmonare (su base emodinamica, cioè dovuto ad aumento
pressorio). Si osserva il variare della curva di performance ventricolare al
variare del volume telediastolico in condizioni di riposo (A), di esercizio
moderato (B) e di sforzo massimale (C). La curva andrà da un minimo, che non
può essere zero, ad un massimo, che dipenderà dal soggetto.
La curva di una persona normale è sotto la soglia della dispnea sia a riposo che
durante un esercizio moderato (es. una passeggiata); sotto sforzo invece la curva si sposta in alto e a sx, in seguito ad
aggiustamenti emodinamici (aumento del ritorno venoso) ed azione delle catecolamine sulla frequenza e sulla contrattilità.
Nel passaggio dal riposo all‟esercizio lo spostamento della curva in alto a sx comporta un allontanamento dalla soglia
della dispnea pur avendo aumentato la risposta del ventricolo. Nel punto C dello schema ho lo sforzo massimo dato dalla
massima distensione della fibra, dal massimo stimolo adrenergico e dalla massima frequenza; oltre questo punto la curva
tende a calare poiché oltre una certa frequenza ho un tempo di riempimento insufficiente. In condizioni normali anche
sotto sforzo la curva è ancora al di sotto della soglia di edema polmonare.
Il paziente con insufficienza cardiaca ha una diminuita risposta della performance a riposo; a seconda della gravità della
condizione del soggetto questa curva si sposta sempre più a dx fino ad arrivare ad una condizione in cui già per un
esercizio moderato diventa evidente l‟incapacità del cuore di rispondere con una contrazione efficace; il paziente è ai
limiti della dispnea già a riposo. Questo può dipendere da una diminuita contrattilità intrinseca o da una serie di fattori che
compromettono il riempimento cardiaco. Una depressione cardiaca fatale è quella che determina una portata centrale
inadeguata a perfondere gli organi vitali anche in condizioni di riposo.
Contrattilità: Mi da la forma della curva e come questa si muove.
Postcarico
Viene anche detto impedenza, poiché è la forza che agisce sul ventricolo sx durante l‟eiezione opponendosi
all‟accorciamento delle fibre; è la resistenza contro cui il cuore deve pompare il sangue. Ha tre componenti principali:
- la compliance arteriosa, cioè la distensibilità alla pressione; l‟impedenza aortica è quindi un fattore che si
oppone all‟eiezione;
- resistenze periferiche;
- picco di pressione endoventricolare: il ventricolo comprime in modo concentrico il sangue che contiene,
quindi è sottoposto esso stesso ad una pressione dall‟interno che si oppone all‟accorciamento delle miofibre.
I clinici usano il termine stress di parete, che comprende tutte queste componenti. La pressione arteriosa sistolica è un
indice indiretto del postcarico.
MECCANISMI DI COMPENSO
I meccanismi fisiologici che prevengono cali pressori saranno
attivati a maggior ragione nello shock (ad eccezione ovviamente
della causa scatenante). In condizioni fisiologiche tutti gli elementi
visti finora contribuiscono al mantenimento di un‟adeguata
pressione di perfusione. Quando uno di questi fattori viene meno
può essere causa si shock; gli altri meccanismi tenderanno a
compensare.
Rivediamo brevemente la risposta fisiologica ad un calo pressorio.
1-Riflesso barocettivo (risposta efficace a breve termine):

arocettori mandano impulsi afferenti che convergono nell‟ipotalamo; il braccio efferente è una risposta simpatica e
parasimpatica che modula la frequenza cardiaca e il grado di costrizione, soprattutto delle arteriole. Un calo della
pressione arteriosa comporta una diminuzione della frequenza di scarica dei barocettori, a livello dell‟ipotalamo si ha
inibizione del centro parasimpatico (vagale inibitore) ed eccitazione del centro simpatico (acceleratore); questo comporta
un aumento della frequenza cardiaca, della contrattilità e della vasocostrizione che nel loro insieme hanno come effetto un
aumento della pressione arteriosa.
2-Sistema renina-angiotensina: correzione dell‟ipovolemia percepita
quando c‟è una diminuita pressione di riempimento; in questo sistema
agiscono gli atri (soprattutto il destro) e il complesso juxtaglomerulare; è
basato sugli enzimi che attivano renina e angiotensina (e aldosterone).
3-Corticosurrene: secerne adrenalina e cortisolo. Manca nel quadro di
compenso cronico dell‟ipovolemia ma poiché parlando dello shock
facciamo riferimento a variazioni pressorie acute è opportuno tenere in
considerazione anche la componente adrenergica.
Sia il sistema renina angiotensina che la componente adrenergica dei
meccanismi che regolano la pressione sono dei fenomeni di tipo
ormonale.
L‟iperaldosteronismo primitivo è una
delle cause dell‟ipertensione arteriosa ed è un esaltazione di uno di questi meccanismi
ormonali.
Scala temporale di queste risposte:
-nel giro di pochi secondi si ha la risposta mediata dai barocettori (e chemocettori);
-nel giro di 8-10 minuti si ha lo spostamento di fluidi a livello capillare, tra liquido
interstiziale e fluido circolante, dovuto a variazioni della P arteriosa media
(meccanismo molto importante che consente in caso di forte calo pressorio il recupero
nel sistema circolatorio di circa 10 litri!);
-dopo qualche ora si ha la risposta ormonale (aldosterone);
-nei giorni successivi si ha adattamento dei barocettori e controllo a livello renale dei
fluidi.
FATTORI LOCALI PARACRINI
Il vero problema dello shock non è solo il mancato mantenimento della pressione di perfusione centrale, ma anche
l‟incapacità a livello locale di perfondere organi e tessuti. Il paradosso dello shock infatti è che la risposta di compenso si
basa sulla vasocostrizione (tranne che in alcuni distretti, come rene ed encefalo). Questa risposta vasocostrittrice
fisiologica può essere così imponente da dare ridotta o insufficiente perfusione di alcuni distretti tanto che può dare per
esempio necrosi secondaria nell‟intestino. Per un periodo si è cercato di curare lo shock con farmaci vasodilatatori, che
sembra una contraddizione in termini, ma è indicativo del problema che ci si trova ad affrontare: come mantenere la
perfusione degli organi in condizioni di ipotensione? Cioè come mantenere aperti in maniera sufficiente gli sfinteri
precapillari (“i rubinetti”) nonostante la risposta centrale che tenderebbe a farli chiudere? Bisogna tenere in
considerazione quei fattori locali regolano il tono del microcircolo e quindi la perfusione degli organi:
- Prostaglandine, istamina, ossido nitrico, acetilcolina, sono fattori vasodilatatori e quindi favoriscono la
perfusione; questi fattori locali sono molto importanti poiché dovrebbero permetterci di intervenire sulla
perfusione degli organi vitali.
- Vasopressina, adrenalina, uroteline, endotelina danno vasocostrizione.
- L‟acidosi (lattico acidosi) è un altro fattore importante e fa parte di un circolo vizioso che aggrava le sindromi
d‟organo poiché da vasospasmo, che si somma a quello adrenergico.
A questo punto dovrebbe essere chiaro come i meccanismi di compenso possano diventare un problema in condizioni
estreme; in questo caso la vasocostrizione compromette la perfusione degli organi nonostante contribuisca al
mantenimento della pressione centrale.
MECCANISMI DI COMPENSO
(a questo punto il professore ha letto molto
velocemente l‟elenco dei vari meccanismi di
compenso così come sono scritti sulla
diapositiva; dalla registrazione non si riescono a
capire perché Bernardi si è mangiato le parole)
MECCANISMI DI INSORGENZA DELLO
SHOCK

1-SHOCK CARDIOGENO
E‟ una condizione di ipotensione critica che dipende da un‟alterata
funzionalità cardiaca. Insorge mediante tre meccanismi principali:
1a)- problema di contrattilità (depressione dell‟attività cardiaca intrinseca) =
shock cardiogeno miopatico; la depressione dell‟attività cardiaca è
caratteristica anche dello shock settico (tipo molto complicato di shock che ha
anche una componente miopatica)
esempi: infarto, miocardiosclerosi, miocardite virale, variazioni della
concentrazione di calcio, diminuzione di catecolamine, tossina difterica.
1b)- volume di eiezione (problemi della meccanica cardiaca) = shock
cardiogeno meccanico
esempi: valvulopatie, stenosi aortica, insufficienza mitralica, aneurisma ventricolare.
1c)- variazioni della frequenza = shock cardiogeno aritmico
esempi: aritmie importanti (soprattutto ventricolari; possono essere date da infarto che interessi il tessuto di conduzione).
2-SHOCK OSTRUTTIVO EXTRACARDIACO
C‟è chi lo descrive nella stessa categoria dello shock cardiogeno. E‟ una
condizione data da eventi esterni alla meccanica cardiaca che influenzano il
precarico e/o la gittata cardiaca.
Cause di riduzione del precarico (del ventricolo sx):
- Tamponamento cardiaco che si verifica ad es. nelle pericarditi
acute (tamponamento cardiaco su base flogistica); c‟è un
accumulo di liquido tra i foglietti pericardici che crea un
ostacolo al riempimento.
- Pericardite costrittiva: condizione che si sviluppa nel tempo da
pericarditi croniche, si forma una “camicia” fibrosa che tende
ad impedire l‟espansione del cuore durante la diastole.
- Embolia polmonare massiva: può determinare riduzione critica
del ritorno venoso.
- Ipertensione polmonare grave.
Cause di aumento del postcarico (riduzione della gittata):
- Coartazione aortica: ridotto calibro dell‟arco aortico su base congenita che dal punto di vista funzionale da
effetti molto simili a quelli della stenosi delle valvole aortiche.
Domanda: qual è il meccanismo per cui l‘ipertensione polmonare grave dà shock?
Risposta: è un ostacolo all‘azione del ventricolo dx e indirettamente diminuisce il ritorno venoso nel ventricolo sx.
3- SHOCK IPOVOLEMICO
Agisce sul precarico poiché comporta una diminuzione del ritorno venoso.
Possibili cause di shock ipovolemico:
- Emorragia profusa che si stabilisce rapidamente (es. traumi,
sanguinamento gastrointestinale, rottura di un aneurisma).
- Grave deplezione idrosalina (es. ustioni, vomito incorreggibile,
diarrea estrema, iatrogena = data da farmaci, ad esempio per un
eccesso di diuretici).
Proviamo a vedere in dettaglio quello che succede ad un paziente in stato di
shock ipovolemico causato da un‟emorragia: analisi delle variazioni di
alcuni parametri (velocità del polso, pressione centrale, frequenza
respiratoria, output urinario, presenza di sintomi correlabili a ipoperfusione
dell‟encefalo) sulla base della % di perdita di sangue (dalla rivista “Critical
care”):
- Fino al 15% del sangue circolante (meno di 750ml):
il battito cardiaco si mantiene al di sotto di 100bpm,
la pressione ematica è normale, la frequenza
respiratoria (FR) è tra 14 e 20 atti/minuto, l‟output
urinario si mantiene al di sopra dei 30ml/ora
(normale = 60 ml/ora), non ci sono sintomi
correlabili a ipoperfusione dell‟encefalo. Questo vuol
dire che i sistemi di recupero del volume stanno

funzionando bene: ho vasocostrizione periferica e stimolo adrenergico che comporta un aumento della
frequenza cardiaca; quindi riesco a compensare alla mancanza del veicolo dell‟ossigeno (sangue) aumentando
la velocità del circolo. Non è necessaria una trasfusione; dopo l‟arresto dell‟emorragia si ha un aumento
dell‟eritropoietina che stimola la produzione di elementi cellulari del sangue, fino ad un ripristino delle
condizioni fisiologiche iniziali.
- Tra il 15% e il 30% (da 750ml a 1500ml): si esaltano i meccanismi di compenso, si ha tachicardia, dispnea,
calo pressorio, l‟output urinario scende sotto i 30ml/ora. Questa situazione può portare ad uno shock grave.
- Tra il 30% e 40% (circa 2 litri): la frequenza cardiaca è aumentata ai suoi valori massimi, l‟ipotensione, la
dispnea e il calo dell‟output urinario si aggravano, il soggetto è in uno stato confusionale.
- Oltre il 40%: la FC supera i 140bpm, si ha ipotensione gravissima, anuria, il paziente è letargico. Questa è la
fase che precede il coma.
Lo shock ipovolemico su base emorragica è il tipo di shock più studiato; è facile da riprodurre nelle cavie ed è stato molto
utile nello studio dei meccanismi di compenso, di scompenso e di recupero.
4-SHOCK DISTRIBUTIVO
E‟ dovuto ad un calo delle resistenze periferiche, quindi vasodilatazione
con riduzione del postcarico, e può essere associato ad un aumento della
gittata cardiaca. Se la causa è una vasodilatazione viene meno il
meccanismo primario della risposta all‟ipotensione; in questo caso quindi
non avrò il vasospasmo che si riscontra in tutti gli altri tipi di edema.
La vasodilatazione generalizzata ha come effetto un aumento del ritorno
venoso eppure l‟output cardiaco non è sufficiente a garantire la perfusione
di tutti gli organi e tessuti. Se l‟agente che ha dato la vasodilatazione
(come può avvenire nel caso di uno shock settico) dà anche depressione
del miocardio il paziente è esposto ad un rischio di ipoperfusione ancora
più grave. Nello shock settico si riscontra anche un mancato utilizzo
dell‟ossigeno da parte dei tessuti, nonostante la perfusione. Anche
infiammazioni sistemiche possono dare vasodilatazione generalizzata es.
la sindrome da shock tossico. Altri tipi di shock distributivo: shock anafilattico, shock neurogeno spinale, shock endocrino
(= crisi addisoniana).
6 Aprile „09
CHIARIMENTI PERSONALI PRE-LEZIONE
. Si suppone il caso che se in una persona ipovolemica si abbassa la VFG (o GFR), di conseguenza si attiva tutto il
meccanismo di compenso per cui la VFG si rialza, e questo è negativo per l‘ipovolemia perché ciò causa una maggior
perdita di liquidi. Ma per l'equilibrio tubulo-glomerulare, se aumenta la filtrazione non dovrebbe aumentare anche il
riassorbimento?
Aumenta anche il riassorbimento ma non i proporzione, infatti c'è sempre formazione di urina a flussi ―normali‖. Il
problema è che non c‗è il 100% di riassorbimento; tanto è vero che una anuria o una oliguria vera e propria ci sono
soltanto quando l'ambiente gira a zero. Perché il passaggio di un fluido c'è sempre e comunque; per meccanismi
fisiologici la portata urinaria non si azzera mai, per cui anche nella sete estrema si continua ad avere un flusso urinario
minimo ma comunque esistente. Non si può sopprimere a zero.
. Il danno endoteliale è un fattore molto importante. Ricordo quanto importanti sono anche i fattori locali per garantire la
perfusione d'organo: non basta avere una pressione centrale adeguata, se poi c'è una vaso costrizione nelle arteriole di
accesso. Il vasospasmo infatti è un fattore che peggiora la perfusione tissutale e può creare ipoperfusione tale da dare
necrosi tissutale, e una volta che il danno comincia ad instaurarsi riguarda anche l'endotelio. Seconda cosa da ricordarsi
è che nell'infiammazione: la fase iniziale iperemica è molto fugace, in realtà la flogosi conclamata (quella con la
extravasazione) è una flogosi a basso flusso; l'edema è sì un‘espansione del volume interstiziale, ma avviene nella fase in
cui il compenso linfatico ha dato il massimo, nella fase a basso flusso le due cose si applicano, cioè il flusso può
diminuire nonostante l'edema, soprattutto in quello tossico infiammatorio. Quindi non c'è contraddizione tra le due cose.
. La differenza tra edema a basso flusso e ad alto flusso: per immaginarlo, nella fase che precede l'edema, tranne quello
linfatico, il flusso è aumentato: nella fase di compenso si ha 1 litro all'ora anzi che 100 ml all'ora, quello è ad alto flusso.
Quando aumenta la compliance diminuisce anche il flusso linfatico.
ULTIME COSE SULLO SHOCK
Riparto da questo (slide shock n13) schema generale, abbiamo imparato a conoscere i determinanti della pressione
arteriosa e gli elementi patogenetici per i vari tipi di shock che, come vedremo, si possono combinare. Nello shock,
naturalmente, non si muore istantaneamente a causa un'ipotensione acuta, ma gli stessi fattori patogenetici dello shock
reversibile sono quelli che permanendo creano uno shock irreversibile e quindi le lesioni tissutali.

Dobbiamo imparare a riconoscere i segni del compenso nello shock compensato (prescindendo dalle cause dello shock);
questi segni saranno una combinazione di tachicardia e di risposta centrale vaso costrittrice.
. SHOCK COMPENSATO
COMPENSO CON BASSO PRE CARICO:
Variando la resistenza con la quarta potenza del raggio basta una minima diminuzione di calibro per garantire una
perfusione adeguata, quindi non c'è danno endoteliale e la diminuzione della pressione arteriosa rimane modesta: questo è
il è compenso dello shock quando il precarico è basso, cioè quando c'è un diminuito ritorno venoso (come nella
emorragia, come nella ipovolemia).
COMPENSO CON BASSO POST CARICO
Un caso particolare è invece quello dello shock distributivo: perché mentre in quello a basso precarico le cause sono tutte
tranne la vasodilatazione (non potremmo avere compenso vasocostrittivo altrimenti, per quello le distinguiamo!), in quello
con basso postcarico (quello distributivo che è dovuto ad una vasodilatazione eccessiva) avremo, se il cuore è a posto, un
così detto stato inter-dinamico: cioè abbiamo un compenso legato alla tachicardia con alta portata. Sembra una
contraddizione in termini , ma non è così: “ad alta portata” vuol dire che ho aperto troppo i rubinetti, quindi l'acquedotto
cerca di fare del suo meglio e la pressione cala a fronte di una funzione cardiaca normale.
. FASI DELLO SHOCK
1) PRE SHOCK
- Lo shock compensato si chiama anche preshock (sembra una contraddizione i termini) proprio perché il calo pressorio
non è critico, non sono qui 60 mm Hg di media che vi ho detto, altrimenti sarebbe shock conclamato. La medicina ha
queste contraddizioni: che shock è se è compensato? E' importante riconoscere la fase del compenso appunto prima che
precipiti in shock conclamato. Ora un'anticipazione di ciò che impareremo in clinica: come si fa a capire se lo shock è
compensato? Basta mettere il paziente sdraiato e vedere se quello ritorna a una pressione normale. Che differenza c'è tra la
lipotimia e lo shock vero e proprio? La lipotimia è uno svenimento: quando uno sviene, lo si mette in posizione
orizzontale e quello si riprende. Ciò è molto frequentemente dato da una vasodilatazione su base vasomotoria, su base
psicogena, su base nervosa. Ci sono dei pazienti che reagiscono con una lipotimia anche grave dopo un prelievo di
sangue per esempio (quando si fa un prelievo bisogna stare attenti prima alla reazione simpatica vasocostrittrice, poi alla
reazione vasodilatatrice quando abbiamo finito lo stimolo). Sono infatti rilevati dal prof a titolo esemplificativo casi di
crisi tonico-croniche simil-epilettiche avvenute in seguito a prelievo di sangue, queste sono chiaramente crisi vasogeniche
e in questi casi effettivamente un paziente ha un calo pressorio critico a livello cerebrale e la posizione clinostatica è un
sistema risolutivo perché in quella posizione il sangue non deve essere pompato contro la forza di gravità. Allora
possiamo dire che un paziente che ha i segni che dicevamo prima: tachicardia e tendenza al calo pressorio, se riprende la
pressione, ma non lo teniamo disteso, certamente ha uno shock compensato.
-domanda di uno studente: ―quando si parla di ''sincope'' è un termine più generale di ''lipotimia''?‖
-risposta: ―''sincope vaso vagale'' è la stessa cosa di ''lipotimia'', e cioè dello shock su base vasomotoria. Però ''sincope''
è un termine che viene usato spesso in modo generico, anche fuori dal contesto medico, per indicare molte altre cose.‖
Secondo voi la sincope vaso vagale (o lipotimia) può essere una cosa grave? C'è un caso in letteratura di una signora
molto corpulenta e disagiata economicamente, pertanto con un bagno piccolo, che ha avuto una crisi vasovagale in bagno
ed è morta per danno secondario cerebrale perché è rimasta lì incastrata... questo per fare un esempio delle conseguenze
dell' ipoperfusione cerebrale. –(Quando vedete uno svenuto non cercate di tirarlo su a tutti i costi, lasciatelo disteso e
vedete la pressione da disteso, occorre se mai alzare le gambe per favorire il ritorno venoso quando uno è in stato di
incoscienza)-
- La golden hour, per la terapia, è la fase in cui i meccanismi di compenso sono efficaci, è l'ora in cui uno può ancora
intervenire bene prima che lo shock diventi irreversibile.
2) SHOCK
- Lo shock vero e proprio si riconosce perché il paziente presenta ipotensione anche in clinostatismo, quindi in questo
caso nonostante la posizione sia favorevole dal punto di vista della forza di gravità, c'è qualche cosa che non va o nel
cuore o nel ritorno venoso o nelle resistenze periferiche (una delle varie cause che abbiamo imparato nella patogenesi
dello shock).
- In situazione di shock compaiono i segni di disfunzione d'organo. Uno dei segni più precoci che può essere preso in
considerazione per valutare sia quanto grave è un paziente incosciente in stato di shock e sia se egli sta andando incontro
ad un danno organico è la funzione urinaria; questa è una spia immediata di quanto è la portata ematica: rene e cervello
hanno infatti portata costante e non fanno parte della risposta simpatica generalizzata, tant'è vero che siccome la
perfusione renale si mantiene costante per ampie oscillazioni della pressione centrale, quando essa inizia a sfasare
significa che la situazione si fa critica.
3) SHOCK IRREVERSIBILE

La fase dello shock irreversibile è quella dove compaiono i segni di insufficienza d'organo non reversibili. ---precisazione
puntigliosa del prof: la reversibilità di un segno di insufficienza d'organo, nonostante ci siano un sacco di indicatori che
posso andare a misurare a proposito, è una cosa che teoricamente posso stabilire solo a posteriori. Parlando in termini
pratici, uno fa quello che può per mantenere la pressione e per valutare la situazione dell'organo, ma se c'è stato danno o
no lo so solo successivamente, quando ho riparato il problema emodinamico.---
. LO SHOCK CONCLAMATO
I sintomi presentati da un paziente in stato di shock conclamato sono:
. ipotensione: ossia la riduzione della pressione arteriosa media sotto i 60mmHg. La pressione media preesistente è un
fattore importante perché un paziente iperteso può avere shock anche con pressione media superiore a 60 mmHg, e
viceversa. Oppure, un'altra definizione di ipotensione: quando la sistolica è sotto i 90mmHg, ovviamente quindi la media
non può che essere la metà di 90 o meno. Si ha ipotensione anche quando la differenziale tra pressione media arteriosa e
venosa supera i 40 mm Hg. Dunque non basta la pressione media ma occorre sapere anche le oscillazioni;
. tachicardia: occorre precisare che se lo shock fosse cardiogeno, ad esempio se la patogenesi dello shock fosse
fibrillazione ventricolare, qui non c'è tachicardia! Quindi bisogna usare il cervello perché non si possono fare eccezioni
per ogni voce;
. tachipnea: come conseguenza dell'ipossia;
. acidosi metabolica: per aumentato metabolismo anaerobico;
. oliguria: sintomo costante dell'ipotensione;
. cute fredda ed umida (non nello shock distributivo o nelle fasi terminali): la cute è fredda ed umida per via della risposta
simpatica vasocostrittiva che fa anche aumentare la sudorazione. Ciò non avviene né nello shock distributivo, perché esso
è causato da vasodilatazione, né nelle fasi terminali perché in questa fase si ha paralisi del centro simpatico vaso motore;
. iniziano i segni di danno d'organo;
. IL DANNO D'ORGANO
Torniamo sul problema del danno d'organo, esso, dipendendo dall'ipossia, è inevitabilmente multi sistemico: riguarderà
per tanto il rene, il cervello, e vari organi a seconda della pressione di O2 a cui essi sono abituati. Quindi si avrà:
. encefalopatia ischemica;
. necrosi miocardica (secondaria all'ipossia): il cuore è un grande consumatore di O2 e le coronarie non fanno parte della
risposta vasocostrittrice generalizzata. Si può capire come si inneschino circoli viziosi: se il cuore, che è parte del
compenso dello shock, è compromesso dall'ischemia comincerà a perdere contrattilità, per tanto si scende in basso a destra
lungo la curva di Starling;
. danno alveolare diffuso: è raro nello shock ipovolemico semplice;
. enteropatia emorragica: la risposta compensatoria vasospastica allo shock estremo può essere così grave da dare necrosi
delle anse intestinali. La vasocostrizione del territorio splancnico è una grande risorsa di sangue nelle condizioni di
bisogno, ma pone il rischio di andare incontro a quello che è l'estremo patologico di una risposta fisiologica
vasocostrittiva: la vasoocclusione. Ecco quindi un esempio importante di cosa vuol dire una risposta vasocostrittrice come
un meccanismo difensivo: se io mantengo la pressione centrale, ma chiudo completamente il rubinetto quel distretto va in
necrosi ischemica, quando questo avviene si ottiene danno tissutale, danno endoteliale grave, rottura dell'endotelio,
addirittura necrosi emorragica delle anse intestinali (e questo sarebbe un compenso!!). Abbiamo esaltato al massimo i
meccanismi fisiopatologici del recupero del volume, nella fase del compenso tutto va bene, nella fase in cui comincio ad
avere lo scompenso le cose vanno peggio (almeno per l'intestino). Ciò è un fatto inevitabile che bisogna conoscere, ecco
perché qualche anno fa' si è cercato di curare lo shock con i farmaci vasodilatatori, è chiaro che sarebbe meglio evitare la
necrosi emorragica dell'intestino, ma se per fare questo si rischia di peggiorare la necrosi ischemica cerebrale allora non
conviene.
. degenerazione grassa e necrosi epatica: anche il fegato soffre. Esso è un po' speciale come situazione circolatoria: è
intercalato tra due circoli venosi. I due terzi del sangue arrivano dalla vena porta e non dall'arteria epatica per cui la
pressione d'ossigeno dei tessuti del fegato è di gran lunga inferiore rispetto a quella dei tessuti del cervello, del rene, ecc..
Esso pertanto è abbastanza abituato a vivere in situazione di bassa pressione di ossigeno, naturalmente quando questa
arriva a gradi estremi avrò steatosi epatica. Definizione di steatosi: accumulo di grassi saturi all'interno di tessuti non
deputati ad accumularli. Il fegato ha un traffico di fosfolipidi impressionante, ma non li accumula mai. Anzi, ci
accorgiamo che ci sono dei problemi quando si rallenta un po‟ il flusso di fosfolipidi (che è elevatissimo) e quindi quelli si
accumulano. Normalmente essi non si vedono, sebbene il fegato sia una centrale di smistamento impressionante: prende
gli acidi grassi dal circolo, i trigliceridi dall'intestino, li impacchetta nelle apolipoproteine ed esporta queste al tessuto
adiposo.
. RISPOSTA INFIAMMATORIA
C'è un'importante risposta infiammatoria che innesca e aggrava il circuito “lesione-danno-lesione”, che è poi un circuito
mortale che porta da una lesione reversibile ad una irreversibile. Essa prevede:

. attivazione dei macrofagi attraverso i TLR: produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α (è molto importante
per la reazione sistemica), IL-1β, IL-6, espressione di iNOS (danno, vasodilatazione), chemochine (come IL8), attivazione
di macrofagi;
. attivazione dei fattori della coagulazione e del complemento: anafilotossine C3a e C5a (responsabili del rilascio di
istamina e quindi della reazione vasoparalitica o anche vasodilatatrice nel primo istante) e trombosi microvascolare
seguita da fibrinolisi. Questo è un circuito che prevede una liberazione di mediatori esplosiva: una particolarità del
complemento infatti è che alla fine la risposta è esponenziale. Per questo abbiamo in circolo inibitori piuttosto efficaci del
complemento che prevengono un'attivazione inappropriata;
. danno endoteliale: marginazione, attivazione neutrofili (burst ossidativo, danno tissutale), quindi né più né meno quello
che avviene nella flogosi in generale; poi adesione-attivazione delle piastrine con possibile formazione di microtrombi, e
quindi ulteriore compromissione del circolo; di nuovo attivazione dei macrofagi a partire dal danno endoteliale;
Si può notare che il circolo vizioso inizia con un elemento e finisce con quello amplificandosi se non siamo noi in grado
di interromperlo. Quando questo succede è tutto più difficile: ecco perché è bene riconoscere lo shock nella fase di
compenso e intervenire prima che ci sia il danno d'organo (per esempio dando i liquidi, monitorando la pressione centrale,
cercando di mantenere la pressione di perfusione...ecc).
. SHOCK IRREVERSIBILE
Esso è segnato da:
. oligura fino alla anuria totale: ricordarsi che la portata plasmatica renale e quindi la diuresi è un indicatore molto
efficacie della perfusione d'organo, proprio perché è meno soggetto a fattori di regolazione nervosi;
. acidosi progressiva e riduzione della gittata cardiaca;
. segni legati al sistema nervoso centrale: come agitazione, confusione fino a coma.
. insufficienza d'organo multisistemica: essa sarà respiratoria, circolatoria, renale, epatica e ematologica. Avremo quindi
uno shock prolungato, ipossia tissutale, iper-reninemia.
-domanda di uno studente: ―Cosa si intende per crisi ematologica?Risposta: ―Alterazione della crasi ematica: c'è una
leucocitosi importante, espansione dei globuli bianchi nel midollo, ipossia che stimola la eritropoietina (poi dipende da
quanto dura lo shock)...sono alterazioni del quadro ematologico.‖
EQUILIBRIO ACIDO-BASE
L'equilibrio acido base è uno degli altri grandi circuiti della fisiopatologia che un medico deve sapere, capire, conoscere.
. range normale delle variazioni di ph:
il ph extracellulare è mantenuto tra 7,35 e 7,45 . Mantenere un livello di pH costante è importante per le funzioni
enzimatiche, le attività delle pompe, per lo stato delle proteine (protonazione e deprotonazione di residui che hanno
importanti ruoli funzionali ); siamo fatti per vivere in questo intervallo di pH, al di fuori di questo range abbiamo
disfunzioni varie che l'organismo non tollera.
. produzione di acidi quotidiana:
la natura ci ha attrezzati molto bene contro l'acidosi, un po' meno contro l'alcalosi, perché il nostro metabolismo ossidativo
produce acidi. L'ATP che ci serve per vivere lo sintetizziamo a fronte di una produzione di acido carbonico che è circa di
20 moli al giorno. In oltre produciamo al giorno anche 80 mmol di acidi che chiameremo “non volatili”.
. capacità tampone totale:
la nostra capacità tampone totale è di circa 15 mmol di basi/kg, quindi in totale circa una mole di basi titolabili (cioè
utilizzabili per neutralizzare l'acidità). Se divido: 1.050 mmol (riserva alcalina totale) per 80 mmol/giorno (produzione
quotidiana di acido non volatile -ossia non acido carbonico-), ottengo 13 giorni; il che significa che avremmo circa 13
giorni di autonomia se non ci fosse rigenerazione di bicarbonato (siamo come una batteria dal punto di vista dell'equilibrio
acido base). L'Harrison dice tra i 10 e i 20 giorni, di fatto il numero è 13 (naturalmente ci sono variazioni individuali).
. ACIDI VOLATILI
Cominciamo dagli acidi volatili : la CO2 prodotta dal metabolismo, diventa acido carbonico (H2CO3); questa reazione
avviene spontaneamente (come pure la reazione inversa), ma essa è anche catalizzata (e quindi resa più veloce) dalla
anidrasi carbonica nei tessuti dove è essenziale (globuli rossi, rene, polmone). Una volta formatosi, l'acido carbonico,
dissocia a ph fisiologico il suo protone, dando così H + e bicarbonato (che è la sua base coniugata). La reazione inversa,
che avviene a livello polmonare sopratutto (ma non solo), è la disidratazione dell'acido carbonico; essa avviene sempre ad
opera dell'anidrasi carbonica e produce anidride carbonica, che viene sviluppata a livello polmonare e quindi espulsa. In
realtà è noto che quello bicarbonato-acido carbonico non è un gran buon tampone perché ha una pK di 6.1. Di solito si
utilizza un tampone nelle vicinanze del ph che si vuole mantenere: se io voglio una soluzione tampone a ph 7.2, in
laboratorio, utilizzo un tampone fosfato e non un tampone bicarbonato; innanzi tutto perché mantiene ph di 6.1, e poi
evapora e alcalinizza la soluzione di continuazione (perché togliere CO2 significa togliere acido!!). E' quindi il polmone
che spostando a destra l'equilibrio mi mantiene il pH ematico più vicino a quello che voglio.
. ACIDI NON VOLATILI (80mmol al giorno)

L'unico acido volatile è l'acido carbonico, viene dal metabolismo ossidativo quando i carboidrati o gli acidi grassi (suoi
substrati) vengono ossidati completamente dalla catena respiratoria. Gli acidi non volatili sono invece tutti gli altri e noi
ne presentiamo 4 categorie:
1) l'acido solforico: viene dal metabolismo di metionina e cisteina, cioè degli aminoacidi solforati. E‟ noto che anche gli
aminoacidi possono essere usati come sostanza energetica, non è una cosa di grandissima rilevanza quantitativa e non
dovrebbe esserlo al di fuori del digiuno estremo;
2) una seconda fonte molto importante di acidi non volatili è costituita da tutti i casi di combustione incompleta di tutti i
vari metaboliti che normalmente darebbero CO2. Questi metaboliti hanno una caratteristica comune: sono acidi organici
(un composto organico è un composto del carbonio). Essi ad esempio sono acidi grassi, carboidrati, tutti gli acidi del ciclo
di Krebs, ma anche chetoacidi, corpi chetonici, acido acetoacetico, acido β-idrossibutirrico; questi si formano sopratutto
nel digiuno e nel diabete compensato. Infatti si sa che il digiuno dà uno stato di chetosi che tende verso un lato acido; nei
bambini ciò è frequentissimo: hanno la febbre e gli viene l'acetone (tendenza al calo del pH). Ogni qualvolta ci sia la
combustione incompleta abbiamo la tendenza all'acidosi, detta metabolica proprio perché origina dal metabolismo e non
dalla respirazione. Un esempio di acidosi metabolica è appunto quella che si ha come conseguenza di una compromessa
funzione d'organo che provochi metabolismo anaerobio e quindi accumulo di acidi organici;
3) nucleo proteine: in seguito a catabolismo si ha produzione di acido urico, il quale genera il protone per dissociazione;
4) composti organici del fosfato: l'acido fosforico, esso è un acido poliprotico e dà H+ + H2PO4ˉ con una pK molto bassa,
(dunque a pH fisiologico è tutto dissociato), e dà H + + HPO4 2 ˉ con una pK di 7.2 circa (questa è molto vicina al pH
fisiologico).
In questi modi si ha dunque produzione di protoni, i quali fanno calare la riserva alcalina, consumando il bicarbonato. Se
avessimo solo acido carbonico non ci sarebbe il problema della riserva alcalina, in quanto basterebbe il polmone ad
eliminarlo o a trattenerlo. A causa degli acidi non volatili, invece, noi ogni giorno dobbiamo produrre 80 mmol di
bicarbonato al giorno. Se non le producessimo andremmo incontro ad acidosi metabolica nel corso del tempo, perché
quando avessimo esaurito la riserva alcalina avremmo anche esaurito la possibilità di compensare il ph legato alla
produzione di acidi metabolici. Quindi il problema dell'equilibrio acido base non è soltanto come vengono prodotti e
eliminati gli acidi, ma anche come vengono prodotte e mantenute le basi in quantità corrispondente.
Si può così intuire quello che succede in condizioni patologiche (acidosi e alcalosi): c'è uno squilibrio tra produzioneescrezione,
da una parte, e tra trattenere il recupero-rigenerazione, dall'altra, di acidi e basi.
Se un paziente ingerisce accidentalmente o magari a scopo suicida acido cloridrico, ho immediatamente una
neutralizzazione nei limiti del possibile, ma egli avrà bisogno di una ingente dose di bicarbonato per neutralizzarlo.
In un paziente che ha un'acidosi metabolica cronica (es. bambino diabetico scompensato) si ha produzione di corpi
chetonici talmente elevata che egli esaurisce la sua riserva alcalina molto rapidamente e deve fare più bicarbonato del
normale. Quindi ancora una volta il valore delle 80 mmol al giorno è un valore medio per una persona normale e non è un
valore assoluto: un paziente con l'acidosi può produrne molti ma molti di più.
L'equilibrio acido base si studia con un diagramma che è basato sull'equazione
di Henderson Hasselbch. Esistono due modi di rappresentare l'equilibrio acido
base sui testi: uno mette in ordinata il bicarbonato e in ascissa la pressione di
CO2 o l'acido carbonico (che sono la stessa cosa) (questo è quello preferito dal
professore), l'altro mette in ascissa il ph e però dà una famiglia di curve a
pressione di CO2 variabile. Il primo modo è quello preferito dal professore
perché ha la forma grafica dell'equazione di H.H.: pH= pK + lg ([HCO3¯] /
[H2CO3])
Facendo un esempio, se la concentrazione di bicarbonato è di 25 mM, e la
pressione di CO2 è di 40 mmHg (che corrisponde ad un valore di acido
carbonico di 1,2 mM), con un pK di 6.1 ottengo un valore di pH di 7.4 (valore
normale, fisiologico). In oltre se io vario la concentrazione di bicarbonato e di acido carbonico, in modo tale da tenerne
costante il rapporto (1,3), riesco ad ottenere una famiglia di punti tutti a pH 7.4. In più dal grafico si capisce che tutti i
punti che stanno a destra della linea di pH 7.4 avranno pH più basso (acidosi), e viceversa. Tra le due linee sottili è
compresa l‟area corrispondente a livelli di pH fisiologici (tra 7.35 a 7.45)
Ma occorre fare attenzione: per definire lo stato di salute dell'equilibrio acido base di un paziente non basta misurare il
pH, bisogna anche sapere la concentrazione di bicarbonato e la pressione di CO2, in quanto, sebbene il loro rapporto possa
portare a valori fisiologici di pH secondo la formula di H.H., valori di bicarbonato e di acido carbonico troppo elevati non
sono fisiologici. Allora non solo devo sapere l'oscillazione del pH normale, ma devo anche conoscere quali sono i valori
normali dell'oscillazione del bicarbonato e della pressione di CO2. Questi sono rappresentati in rosso
(approssimativamente) nello schema. Tali valori comunque oscillano in un ambito molto ristretto, centrati uno sui 40+4
mmHg per la pressione di CO2 e sulle 25+3 mM per la concentrazione di bicarbonato (MEMORIZZARE QUESTI DUE

VALORI). Quindi in realtà la zona aurea dell'equilibrio acido base sono tutti i valori compresi nel quadratino rosso dello
schema; se un paziente ha valori che stanno al di fuori del quadratino devo sospettare che abbia un disturbo dell'equilibrio
acido base. Come per quello idrosalino, come per lo shock, anche l‟equilibrio acido base è una cosa complicata e
dipendente dall'integrazione di sistemi che producono CO2 (metabolismo), che perdono la CO2 (polmone) e di un sistema
tampone renale che trattiene, produce o perde basi. Quindi ancora una volta l'equilibrio acido-base non definisce una
malattia, ma uno stato di alterazione di cui devo capire le cause; la complicazione deriva proprio dall'esistenza di
meccanismi integrati che compensano sia sostanze acide che sostanze basiche. Ecco perché la fisiopatologia diventa essa
stessa una parte del problema quando esco dall'ambito del compenso.
Nel grafico è rappresentato uno schema che dà i riferimenti, in modo da
mostrare qual è il versante dell'acidosi (rosso) e quello dell'alcalosi (blu). Il
polmone muove questa relazione sull'asse dell'ascissa, regolando la pressione
di CO2. Esso è rappresentato piccolo a destra e grande a sinistra per dire che
quando ventilo di meno mi muovo verso una pressione di CO2 aumentata,
quindi verso un'acidosi, quando ventilo di più mi muovo verso una
diminuzione della pressione di CO2, e quindi verso un'alcalosi. Questo è un
aggiustamento rapido. Esempi di situazione patologiche legate alla
ventilazione:
Acidosi respiratoria si ha in caso di edema polmonare conclamato,
depressione del centro cardio-respiratorio, nell'edema cerebrale e in tutti i casi
in cui respiro di meno. Iperventilazione, e quindi alcalosi respiratoria, si presenta quando lo stimolo ipossico porta ad
ipocapnia secondaria (come il soggiorno ad alta quota che poi predispone all'edema polmonare pre-arteriolare ad alta
pressione); oppure quando si va a nuotare e si respira più del necessario perché il senso di soffocamento porta a
iperventilare (questa è ipocapnia da iperventilazione), in questo caso prevale la stimolazione ipossica senza un respiro e la
conseguenza è ipocapnia con senso di vertigine. Insistente allusione del prof: “ poi c'è l‟alcalosi respiratoria prima degli
esami in cui uno iperventila, poi gli sudano le mani… anche questo è un caso di iperventilazione nervosa!!”.
Ma si può avere acidosi-alcalosi anche nelle forme di dispnea: nella dispnea da insufficienza cardiaca ingravescente si
tende a respirare molto per rispondere alla stimolazione ipossica del centro del respiro; la CO2 è più permeabile dell‟O2
per cui quando iperventilo posso trattenere l'ossigeno ma vado in ipocapnia.
Quello che muove invece l'ordinata è il rene, in quanto a livello renale è possibile aumentare o diminuire il bicarbonato.
Quindi i due organi più importanti per il mantenimento dell'equilibrio acido base sono i reni e il polmone.
Data una situazione respiratoria che crei ipercapnia (un'ipoventilazione
cronica, una malattia polmonare primitiva per esempio, o uno
pneumotorace), qual è la risposta normale dell'organismo a questo calo del
pH? Se fosse una situazione transitoria sarebbe la respirazione stessa a
creare compenso, ma quando c'è un acidosi respiratoria permanente, che i
polmoni non riescono a compensare, succede che il compenso consiste nella
produzione renale di bicarbonato; il punto chiave è che l'aumento del
bicarbonato mi riporta il rapporto acido-base entro valori normali. E‟
importante tener presente che nell‟equilibrio acido-base occorre saper
distinguere uno scompenso metabolico: se ci sono problemi di bicarbonato,
da uno scompenso respiratorio: se ci sono problemi di CO2. Il problema del
compenso è che quando sono tornato ad una situazione di equilibrio è
difficile dire se lo scompenso era iniziato, ad esempio, come un'alcalosi metabolica compensata da un'acidosi polmonare,
o come un'acidosi polmonare compensata da un'alcalosi metabolica.
Consideriamo ora l‟alcalosi respiratoria. Essa, appunto, si presenta ad esempio quando nuotando si respira troppo rispetto
allo sforzo fisico necessario, oppure anche in gravidanza, a causa dal respiro frequente e superficiale che porta ad
espellere CO2 più rapidamente; in questo caso l‟alcalosi è spesso associata ad un altro evento che la aggrava: il vomito
(quindi perdita di valenze acide che si somma all'alcalosi respiratoria); diciamo pertanto che la gravidanza predispone ad
alcalosi, sia respiratoria che metabolica soprattutto se è accompagnata da vomito.
In questo caso il compenso renale funziona al contrario rispetto a prima: il rene perde più bicarbonati e/o ne produce di
meno. Anche qui quando c‟è compenso è più difficile riconoscere la patogenesi, perché si fa fatica a distinguere se è
un‟alcalosi respiratoria compensata dal rene o se è un‟insufficienza renale compensata da un calo dell‟attività respiratoria.
Ultimo esempio: alcalosi metabolica, c‟è un aumento di bicarbonato, in genere perché uno se lo beve. Qui il compenso è
polmonare, ma il problema è che l'alcalosi metabolica compensata assomiglia all'acidosi polmonare compensata,
viceversa, l'alcalosi respiratoria compensata assomiglia al compenso polmonare dell'acidosi metabolica.

Nella slide c‟è uno schema preso dall'Harrison, esso rappresenta l'equilibrio
acido base e si ritrova sulle cartelle cliniche dei pazienti. Tale schema esprime
che valori di CO2, di pH e di bicarbonato ha un paziente che ha una specifica
forma di disturbo dell'equilibrio acido base. L‟area rossa a destra à la zona
dell‟acidosi respiratoria acuta (ac=acuta) (ac resp acid), questo vuol dire che il
95 % dei pazienti che hanno un acidosi respiratoria acuta, diagnosticata
correttamente, hanno valori di pH compresi in questo range (7,4-7,1) e valori di
bicarbonato pressoché normali (o appena aumentati); anzi, proprio perché il
bicarbonato resta normale l‟acidosi respiratoria si fa acuta e non è subito
cronica. Il meccanismo di compenso respiratorio è rapido istantaneo, quello
renale è inevitabilmente lento e richiede ore, giorni, per svilupparsi come
risposta.
In blu a sinistra è il range della alcalosi respiratoria acuta (ac resp alk) e anche qui, come nel range dell‟acidosi
respiratoria acuta, vediamo che l‟area non è proprio orizzontale (pende verso il basso a sinistra). Anche qui il bicarbonato
è abbastanza normale (o appena diminuito) e quello che varia molto è il pH (7,4-7,7), per la mancanza del compenso.
Quella in alto a destra è la zona della acidosi respiratoria cronica (chr resp acid), e qui infatti si ha una normale risposta
renale ad un'acidosi polmonare che non guarisce, quindi questo stato persistente stimola i meccanismi renali di produzione
del bicarbonato fino a riportare il pH a valori normali o poco diminuiti, quindi è un importante meccanismo di compenso
renale, che mi porta fuori dal range normale di bicarbonato, aumentandolo.
Viceversa in basso a sinistra in blu c‟è il range della alcalosi respiratoria cronica (chr resp alc), quella cioè in cui la perdita
di CO2 (per esempio in gravidanza) porta ad una risposta compensatoria con diminuita produzione o riassorbimento di
bicarbonato, che quindi fa calare il numeratore e riporta il pH (equazione di H.H.) a valori nella norma. Così però
diminuisce la riserva alcalina e mi espongo al paradosso del rischio di acidosi, perché ho meno capacità tampone.
Quello in rosso in basso a sinistra è il range della acidosi metabolica sia acuta che cronica(ac & chr met acid), nel caso
dell'acidosi metabolica il range è identico sia per quella acuta che per quella cronica perché il compenso polmonare è
immediato. Invece, per l'acidosi e l'alcalosi respiratoria (acuta e cronica), ho 2 quadri diversi perché l'adattamento renale è
lento. Il quadro presenta una piccola diminuzione del pH, con diminuzione sia di bicarbonati che di pCO2.
In alto in blu è la regione della alcalosi metabolica (acuta e cronica) (ac & chr me talk), qui c‟è il problema simmetrico;
anche in questo caso i valori del pH, del bicarbonato e della CO2 delle patogenesi ad alcalosi acuta e cronica coincidono
perché il compenso polmonare è istantaneo. Quindi anche qui non mi posso fidare dei valori per dire qual è stato il
movente primitivo. Il pH sarà lievemente aumentato e avrò aumento sia di bicarbonati che lievemente di CO2.
Notare che c'è una zona di sovrapposizione fra l'alcalosi metabolica (cronica e acuta) e l'acidosi respiratoria (cronica o
acuta). Per il professore dire“ cronico” o dire “ compensato” è la stessa cosa. E un acidosi-alcalosi è cronica quando c'è il
compenso da parte dell'organo che non è la causa primitiva (quindi l'acidosi polmonare è cronica quando c'è il compenso
renale e viceversa nell'altro caso). Quindi non basta sapere i valori del pH, ma devo sapere i valori della coppia acido-base
coniugata.
Ora prendiamo il caso di un paziente che presenta una pressione di CO2 di 80mmHg e un bicarbonato sui 34mM (punto
rosso nello schema), che cos'ha? Egli è al di fuori delle bande di confidenza sia dell‟acidosi respiratoria cronica che
dell'acuta. Cos'ha?
ipotesi: il paziente aveva un‟acidosi respiratoria acuta e ora sta compensando, quindi il punto corrispondente ai valori in
cui si trova ora è un punto lungo la strada del compenso: sta andando verso il compenso renale di un'acidosi respiratoria
acuta.(sta salendo)
ipotesi: oppure è un paziente che aveva un compenso renale di acidosi respiratoria cronica, che sta andando verso
l'insufficienza renale.(sta scendendo) Sta venendo meno la funzione renale.
Si capisce che è molto difficile interpretare l'equilibrio acido base se non si hanno la storia clinica e l'esame obbiettivo del
paziente. Questo infatti è proprio l'esempio che fa l'Harrison, dove appunto dice che non c'è nessun ragionamento a priori
che permetta di distinguere tra queste due ipotesi.
08 Aprile 2009
Dalla lezione precedente:
In alcuni casi un soggetto in acidosi potrebbe presentare un pH ematico normale in quanto la situazione può essere
compensata tramite sistemi tampone.
Esistono vari sistemi tampone del sangue, tuttavia il principale è quello dell‟acido carbonico/bicarbonato in quanto è il più
abbondante; a livello intracellulare invece i preponderanti sono il buffer fosfato con pK di 7,2 e l‟ Hb accoppiata all‟Hb
protonata.
La concentrazione ionica all‟interno della cellula viene poi mantenuta tramite scambiatori:
- scambio Na + /H + ;

- scambio Na + /K + ;
- scambio Na + /Cl - ( parte degli idrogenioni cellulari sono tamponati dallo ione cloro ).
Controllo del sistema acido-base
Si può disegnare un grafico in cui si pongono i polmoni sull‟asse delle ascisse mentre su quello delle ordinate si trovano i
reni e in base a questo prevedere l‟eventuale compenso.
Il livello di integrazione tra i due sistemi avviene a livello encefalico e per
quel che riguarda i polmoni anche la cassa toracica assieme al diaframma.
Il controllore è rappresentato dal sistema nervoso volontario tramite i
muscoli respiratori e da quello autonomo, posto nel tronco encefalico, il
quale esplica la sua attività sui muscoli tramite i nervi spinali.
Lo stimolo efficace è costituito dall‟anidride carbonica e il comando
raggiunge i muscoli tramite i nervi frenico e intercostali. Avviene
l‟attivazione dei muscoli respiratori che si trovano a lavorare contro la
resistenza delle vie aeree, il ritorno elastico sia della cassa toracica che del
tessuto polmonare.
Tramite il rapporto ventilazione/perfusione il polmone regola la frequenza
che chiaramente aumenta all‟aumentare della richiesta di ossigeno.
A livello renale si attuano meccanismi di riassorbimento di ioni e di
escrezione di idrogenioni al fine di acidificare le urine e recuperare ioni
bicarbonato.
Il riassorbimento avviene a due livelli, prossimale e distale, presso gli omonimi tubuli.
Il motore del riassorbimento prossimale è costituito dallo scambiatore elettroneutro ione idrogeno/ione sodio il quale
viene mosso dai gradienti di entrambi gli ioni.
Concentrazione luminale di Na + = 150 mM
Concentrazione luminale di H + = 5 mM
Il gradiente di Na + è di 30 volte quindi la forza traente creata sarà pari a 1,5
(log30) e questa genererà un‟acidificazione massima di 1,5. Il gradiente di
pH sostenuto è pari a 7,4-1,5= 5,9 nel lume
Se si acidifica il filtrato, nel lume avviene uno spostamento dell‟equilibrio
bicarbonato/acido carbonico verso la formazione di acido carbonico poiché
il pH si porta vicino alla zona tampone di questa reazione (al pH di 5,9 si
forma più del 50% di a. carbonico anche grazie all‟intervento dell‟anidrasi
carbonica dell‟orletto che lo trasforma ulteriormente in CO2 trascinando la
reazione). La CO2 diffonderà all‟interno della cellula (è un gas) e qui
incontrerà un pH più distante dalla pK del bicarbonato che sposterà
l‟equilibrio nuovamente verso la formazione di acido carbonico e quindi verso bicarbonato + H + .
Esiste un sistema di cotrasporto sodio/bicarbonato che sposta il bicarbonato formatosi intracellularmente, sfruttando il
gradiente del bicarbonato, dall‟interno della cellula all‟interstizio, dove sarà riassorbito dai vasi, ciò ha come fine il
recupero di bicarbonato secondario alla riescrezione di H + , derivato dalla CO2 formatasi nel tubulo, nuovamente in questo,
grazie allo scambiatore Na + /H + .
Il riassorbimento prossimale quindi permette largamente di recuperare
indirettamente (la molecola non è la stessa, ma la reazione porta alla scomparsa
di una molecola di bicarbonato dal tubulo e la comparsa di una equivalente
nella cellula) il bicarbonato nel tubulo ed è di tipo obbligato in quanto parte
appena si forma un gradiente di idrogenioni ma soprattutto di sodio.
Questo processo è regolato quindi dalla VFG poiché essa è proporzionale al
flusso di sodio.
Nel lume tubulare è anche presente il fosfato il quale si può combinare con gli
H + tramite una reazione di protonazione con formazione di HPO4 2- che viene
ulteriormente protonato a H2PO4 - .
Un dettaglio molto importante è che all‟interno della cellula tubulare si
riscontra un‟attività ATPasica enorme, per cui si avrà CO2 in abbondanza
(inoltre la si può ricavare anche dal sangue) la quale potrà essere sfruttata per produrre H + e acido carbonico. Gli H +
ottenuti verranno poi utilizzati per essere scambiati con Na + presente nel tubulo e permetteranno un ulteriore
riassorbimento indiretto di bicarbonato presente nel filtrato. Il bicarbonato neosintetizzato (non proveniente dal tubulo)
sarà spostato nell‟interstizio grazie allo scambiatore che sfrutta il gradiente di bicarbonato.

Inoltre, nel tubulo, qualsiasi ione idrogeno (ricavato dall‟anidride carbonica metabolica) venga tamponato con qualcosa
che non sia ione bicarbonato genera una nuova molecola di quest‟ultimo. Infatti il tampone non bicarbonato legherà un
protone ottenuto dall‟anidride carbonica del metabolismo cellulare evitando la formazione dell‟anidride carbonica nel
tubulo (che non entrerà nella cellula) e non vi riporterà il protone. Dalla CO2 avrò però ricavato anche una molecola di
bicarbonato, che potrà essere riassorbita nel sangue grazie allo scambiatore sodio/bicarbonato, questo bicarbonato sarà
una nuova molecola, non corrispondente a una precedentemente nel tubulo.
Per quanto riguarda il fosfato, il cui assorbimento è regolato dal paratormone, esso è in concentrazione troppo bassa (1,5-2
mM) per essere sfruttato a tale fine in modo quantitativamente rilevante. La base che viene sfruttata a tale proposito è
NH3, la quale non è anch‟essa presente in concentrazioni rilevanti (è assente
nel sangue) nel filtrato, ma viene secreta dalle cellule tubulari che la
producono.
La Glutaminasi nella cellula tubulare trasforma la Glutamina in NH3 e
Glutamato. L‟NH3 passa nel lume tubulare e qui incontra l‟H + con cui forma
lo NH4 + e produce secondariamente uno ione bicarbonato, come nel caso del
tampone fosfato, cioè ricavato dalla CO2 metabolica.
Il principale sistema di tamponamento delle urine, che permette l‟escrezione
di un eccesso di acido è la produzione di ammoniaca a partire dalla
glutamina ad opera della glutaminasi. La comparsa di acidosi metabolica
cronica viene tamponata da un aumento dell‟attività di quest‟enzima anche
di 10 volte. È inoltre intuibile il fatto che più NH3 è presente nelle urine più
posso introdurvi H + , evitando che queste si acidifichino troppo.
Perché questo sistema funzioni è tuttavia necessario il substrato della glutaminasi cioè la glutamina. La domanda da porsi
è quindi quella sulla provenienza della glutamina in eccesso.
Nel fegato l‟architettura lobulare presenta la peculiarità di avere all‟interno
del lobulo un gradiente di ossigeno che decresce avvicinandosi dalla
periferia verso la vene centrolobulari; questo determina l‟esistenza di
epatociti con caratteristiche, anche metaboliche, diverse a seconda che
siano periportali o perivenosi. Dal distretto intestinale arriva al fegato
sangue contenente glutamina, che negli epatociti periportali viene
modificata con produzione di NH4 + (attraverso la glutaminasi) la quale
deve essere assolutamente mantenuta al di fuori del circolo ematico in
quanto è una base forte. Essa viene quindi convertita in carbamil-fosfato,
che entra nel circolo dell‟urea combinandosi con l‟ornitina per formare
citrullina, che fuoriuscendo dal mitocondrio procede nel ciclo a livello
citoplasmatico.
Gli epatociti perivenosi invece non sono provvisti degli enzimi del ciclo
dell‟urea, sono invece forniti della glutamina sintetasi (che coniuga glutamato e NH4 + ), che viene attivata ogni qualvolta si
verifichi un sovraccarico di NH4 + al fine di garantire che dal fegato non esca ammoniaca e che al rene arrivi sempre
glutamina sufficiente.
In questo modo viene garantito l‟aumento del substrato a livello renale, condizione senza la quale l‟attivazione della
glutaminasi sarebbe inutile.
Il tubulo prossimale acidifica quindi la preurina fino ad un valore di pH moderato (5,9), tuttavia il pH finale è abbastanza
ridotto, circa 4,5 (corrispondente ad un‟acidificazione di mille volte).
Com‟è possibile tutto ciò? Se lo scambiatore prossimale arriva ad fino ad un‟acidificazione di 1,5 volte bisogna
presupporre che l‟ulteriore acidificazione avvenga a livello del tubulo distale per mezzo di una pompa che in questo caso
consuma ATP.
Ci sono due pompe:
- ATPasi tipo V1-V0: vacuolare, ha un segmento transmembrana
V0 e un dominio ATPasico V1, è molto antica ed è
conservatissima. È una pompa protonica che in risposta ad
acidosi si inserisce in membrana grazie alla fusione del vacuolo
alla membrana citoplasmatica. Accoppia direttamente l‟idrolisi
di ATP con il trasporto di H + verso il tubulo. È posta sulla
membrana delle cellule intercalari dove si svolge il
riassorbimento, sempre indiretto, dello ione bicarbonato residuo
(tramite la diffusione dentro la cellula della CO2 prodotta dalla

anidrasi carbonica, che agisce sull‟acido carbonico proveniente dall‟unione del protone pompato e il
bicarbonato tubulare residuo). Terminato il bicarbonato gli ioni idrogeno restano nella preurina
acidificandola.
- ATPasi H + /K + che estrude il primo e recupera il secondo (l‟attività
ATPasica è necessaria perché si agisce contro entrambi i gradienti
ionici) su questa pompa ha effetto positivo lo scambiatore K + /Na +
stimolato dall‟aldosterone (porta a escrezione di K + e
riassorbimento di Na + ). La perdita di K + è quindi limitata grazie a
questo sistema di acidificazione con consumo di ATP in quanto la
pompa lavora assolutamente contro gradiente (somiglia nella sua
attività alla pompa gastrica). Lo scambio e l‟acidificazione
generano bicarbonato all‟interno della cellula, sempre dalla CO2
metabolica, che viene rapidamente spostato nell‟interstizio.
Per riassumere:
Meccanismo prossimale: scambiatore
sodio/idrogenioni + flusso;
Meccanismo distale: pompe ATPasiche.
L‟iperaldosteronismo causa alcalosi perché stimola dei meccanismi vascolari per
l‟aumento del sistema prossimale e perché stimola anche la pompa di tipo gastrico.
Il metabolismo di acidi e basi ha duplice componente, respiratoria e metabolica che
concorrono alla produzione di acidi volatili, cioè la CO2, e non volatili, cioè acidi
organici.
I secondi passano nel sangue generando H + che vengono prontamente tamponati dal
sistema del bicarbonato il quale viene poi recuperato e prodotto a livello renale.
L‟anione dell‟eventuale acido forte viene eliminato a livello renale.
Lo ione idrogeno invece viene espulso tramite urine oppure con la respirazione.
Alcalosi e acidosi gravi sono pericolosissime, influenzano profondamente qualsiasi apparato, causando queste
conseguenze:
Acidosi grave
Cardiovascolari
- Diminuzione della gittata cardiaca;
- Aritmie;
- Ipotensione;
- Resistenza ai farmaci ipertensivi;
- Costrizione venosa con aumento del volume circolante;
Metaboliche
- Resistenza all‟insulina;
- Ridotta affinità dell‟Hb per l‟ossigeno;
Gastroenteriche
- Atonia gastrica;
- Riduzione del flusso ematico al fegato per sequestro centrale;
Cerebrali
- Compromissione del sensorio;
Alcalosi grave
Cardiovascolari
- Vasocostrizione arteriosa;
- Riduzione del flusso coronarico;
- Riduzione della soglia per l‟angina;
- Predisposizione ad aritmie refrattarie sopraventricolari e ventricolari;
Respiratorie
- Ipoventilazione con ipercapnia ed ipossiemia
- Aumento della vasocostrizione polmonare ipossica con conseguente peggioramento del rapporto ventilazione
alveolare/perfusione;
Metaboliche
- Glicolisi anaerobia e produzione di acidi organici;
- Ipokaliemia;

- Diminuzione della concentrazione di calcio ionizzato nel plasma;
- Ipomagnesiemia ed ipocalcemia con tetania;
Cerebrali
- Riduzione del flusso vascolare;
- Crisi epilettiche, letargia, delirio e stupor;
Acidosi respiratoria
Alterazione dell‟equilibrio acido-base con aumento primitivo dello pCO2 arteriosa e causata da alterazioni della
ventilazione.
Le cause sono molteplici:
Riduzione dello stimolo respiratorio (farmaci, alcool, trauma cranico, encefaliti…);
Insufficienze della pompa respiratoria (insuff. Primaria dei mm. respiratori causata da farmaci tossici, esteri
organofosforici, sclerosi multipla o miopatie);
Insufficienza secondaria della pompa ventilatoria (patologie che riducono l‟area di scambio, crisi asmatica, BPCO e
ARDS);
Patologie polmonari in cui si verifica una compromissione degli scambi (edema polmonare acuto e BPCO grave).
Compenso: aumento della pCO2 causa riduzione del
pH che viene compensato dal tampone bicarbonato.
A breve termine si verifica un aumento della
secrezione di H+ in associazione con l‟aumentata
sintesi di NH4 renale.
Inoltre si verifica un immediato incremento della
pCO2 anche fino a 70-80 mmHg; contemporaneamente anche la concentrazione di
bicarbonato sale tuttavia prevale il processo di acidificazione dovuto agli
idrogenioni.
Più a lungo termine, nel giro di alcuni giorni quindi, si attiva il meccanismo di
compenso renale che determina il recupero di bicarbonato, la cui concentrazione
sale, e la normalizzazione del pH.
A parità di pH la produzione di ammoniaca è molto maggiore infatti l‟apporto ai reni
di idrogenioni aumenta come quello del bicarbonato e quindi per secernerne di più è
necessario che aumentino anche le basi.
- cefalea
- alterazioni visus
- tremori
- agitazione, stato soporoso, coma
- ipotensione
• Cronica
- dispnea
- agitazione, stato soporoso, coma
- segni e sintomi della pneumopatia di base
- segni e sintomi di cuore polmonare cronico
Acidosi metabolica
I sintomi dell‟acidosi sono molteplici:
• Acuta
Alterazione dell‟equilibrio acido-base successiva alla
riduzione primitiva della concentrazione dei bicarbonati.
Si verifica un aumento della concentrazione di idrogenioni,
che per essere tamponati consumano il bicarbonato
presente. Il calo del pH causa l‟aumento della frequenza
respiratoria con riduzione della pCO2 .
A lungo termine invece interviene il compenso renale a
meno che la causa dell‟acidosi non sia proprio
un‟insufficienza renale. Il recupero dei bicarbonati dipende unicamente dalla capacità renale di produrre NH3 e i due
processi sono quantitativamente proporzionali.

La causa principale dell‟acidosi metabolica è la formazione di acidi non volatili (endogeni come i chetoacidi che si
formano in caso di prolungato digiuno o diabete e l‟acido lattico oppure esogeni i quali compaiono per ingestione di
sostanze tossiche acide di per sé o che generano acido come nel caso dell‟alcool etilico) o l‟incapacità di secernere H + .
Latto-acidosi da iperproduzione o da sottoutilizzo:
Il maggior produttore di lattato è il globulo rosso (ha metabolismo solo glicolitico); questo acido crea un sovraccarico
endogeno di idrogenioni, tuttavia esso è un ottimo substrato per la gluconeogenesi epatica e renale (ciclo di Cori). Il
lattato ematico non è comunque dosabile (per la concentrazione bassissima) e deve restare tale, un suo aumento si
riscontra solo in caso di malattie mitocondriali e shock.
La glicolisi anaerobica aumenta in caso di malattie del DNA mitocondriale in quanto esse colpiscono il sistema nervoso
ed il muscolo impedendo alle cellule di svolgere la fosforilazione ossidativa; l‟aumento nella sepsi è dovuto alla
deplezione di ossigeno con conseguente riduzione del suo consumo tissutale.
La lattico acidosi è quindi dovuta a overproduzione (eccesso di metabolismo anaerobico o sepsi) o a sottoutilizzo
(insufficienza epatica grave)
Cheto-acidosi:
la cheto-acidosi è tipica dei pazienti diabetici (nel tipo I aumenta enormemente l‟ossidazione epatica di acidi grassi, si
perde il controllo sulla β-ossidazione già normalmente poco regolata in quanto l‟unico blocco è a livello della CPT-1
(carnitina palmitoil transferasi), che fa entrare i lipidi nel mitocondrio ed è inibita solo dal malonil-CoA), perché l‟entrata
di glucosio nelle cellule è impedita e perché la produzione di acidi grassi è esagerata, il che causa un aumento della
produzione di H + (enorme aumento della chetogenesi epatica in carenza di insulina).
Il risultato finale è l‟aumento di acetato e di β-idrossibutirrato.
L‟insulina blocca le lipasi e inoltre il fegato in presenza di un eccesso di acidi grassi produce molto citrato che blocca il
consumo di acidi grassi stessi, con meccanismo a feed-back, per mezzo del Malonil-CoA, un metabolita degli zuccheri
che blocca l‟importazione di acidi grassi nel mitocondrio.
Per quel che riguarda l‟acidosi dovuta all‟ingestione di acidi non volatili esogeni:
intossicazione da a. isopropilico→ genera direttamente acetone per ossidazione;
intossicazione da a. etilico→ produzione per ossidazione di acetaldeide che genera
acetato in eccesso;
intossicazione da a. metilico→ produzione di formaldeide che si fissa nel nervo
ottico causando cecità e a. formico;
intossicazione con etilene glicole→ produzione di a. ossalico che causa acidosi e
nefropatia.
La seconda categoria di cause dell‟acidosi metabolica consiste nell‟incapacità di
secernere idrogenioni sotto forma di NH4 +
Questo è dovuto alla mancanza del compenso renale a causa di un‟insufficienza.
In questa categoria si può annoverare l‟ipoaldosteronismo che causa la perdita sia
dei meccanismi prossimali per la riduzione della VFG sia di quelli distali.
Si può oltremodo instaurare acidosi metabolica conseguentemente alla perdita di ioni bicarbonato:
- via gastroenterica: diarrea, vomito incoercibile, fistole biliari, pancreatiche o intestinali…)
- via tubulare (genetiche, costitutiva incapacità di recuperare HCO3 - )
Alcalosi respiratoria
Alterazione dell‟equilibrio acido-base caratterizzata da diminuzione primitiva della PaCO2; è causata da alterazioni della
ventilazione.
Cause di iperventilazione:
-Sepsi→ causa acidosi metabolica e alcalosi respiratoria quindi il pH è normale ma l‟equilibrio acido-base è grandemente
alterato; prevale l‟acidosi. L‟iperventilazione è dovuta alla febbre a all‟aumento del ritorno venoso.
-Anemia grave→ l‟ipossia porta ipercapnia che stimola la ventilazione;
-Ipossia;
-Intossicazione da salicilati→ stimolazione del centro respiratorio;
-Pneumopatie;
-Insufficienza epatica→ comparsa di ascite che porta a respirazione superficiale:
Un compenso possibile, oltre a quello renale, è costituito dall‟induzione di ipoventilazione che determina un aumento
della PaCO2.
Alcalosi metabolica
Alterazione dell‟equilibrio acido-base caratterizzata da aumento primitivo della concentrazione di bicarbonato; si genera
attraverso perdita di H + o guadagno di basi.
Il compenso è dovuto ad ipoventilazione che aumenta la pCO2.

Una delle principali cause è la perdita di fluido gastrico:
il vomito protratto fa perdere HCl (che causa direttamente alcalosi metabolica)
in associazione ad Na + , K + e Cl - e ciò determina ipovolemia con innesco della
secrezione di aldosterone il quale a sua volta porta ad ipokaliemia. La situazione
di diminuita concentrazione del potassio ematico causa l‟aumento
dell‟escrezione di protoni a livello renale, che aggrava l‟alcalosi metabolica la
quale dovrebbe essere tamponata con la riduzione dell‟ammonigenesi.
È la deplezione del volume che causa l‟alcalosi metabolica.
La bicarbonemia è mantenuta elevata dall‟ipovolemia che determina stimolo
adrenergico con resetting del flusso glomerulare e del TGF, ma anche da effetti
diretti del Cl - che induce secrezione di bicarbonato.
Le alte concentrazioni di bicarbonato sono tali anche a causa dell‟instaurarsi di
iperaldosteronismo, che determina la stimolazione della H + -ATPasi del tubulo
collettore e della pompa H + /K + nefrone distale, che permettono la creazione di
nuove molecole di bicarbonato.
Altre cause dell‟alcalosi respiratoria sono:
- eccesso di diuretici
- alcalosi postipercapnica→il compenso renale all‟ipercapnia causa eccesso di HCO3 - da eliminare. Siccome
l‟aggiustamento polmonare è troppo rapido allora si accumula bicarbonato.
- eccesso di attività mineralcorticoide.
Le prime tre (perdita fluido gastrico, eccesso di diuretici e alcalosi postipercapnica) sono volume sensibili e cloro
responsive mentre l‟ultima non lo è.
Per comprendere l‟importanza clinica di tali alterazioni basta pensare che la mortalità in caso di pH compreso tra 7,55 e
7,65 è del 41%, che sale all‟80% nel caso il pH superi il valore di 7,65.
16 Aprile 2009
GLI ORMONI
La classificazione presentata dal prof si basa sul tipo di ormone e sul loro meccanismo di azione.
Gli ormoni agiscono attraverso due tipi di recettori:
- recettori di membrana: agiscono tramite una via intracellulare di trasduzione del segnale e hanno tempi di
attivazione più brevi (pochi minuti) come ad esempio l‟ADH;
- recettori nucleari intracellulari (in nucleo o in citoplasma –legati a heat-shock proteins-): hanno tempi di risposta
più lunghi di ore o giorni;
La classificazione in base alla loro struttura invece distingue:
- ormoni che derivano da aminoacidi (dopamina e catecolamine con recettori di membrana e ormoni tiroidei con
recettori nucleari);
- piccoli neuropeptidi (GnRH, TRH, somatostatina e ADH tutti con recettore di membrana);
- proteine di grandi dimensioni (insulina, LH e PTH tutti con recettore di membrana);
- steroidei che hanno recettori “nucleari”;
- derivati di vitamine (retinoidi e vitamina D entrambi con recettori nucleari).
Ci sarebbe inoltre una serie di fattori che da un certo punto di vista sono ormoni da un altro punto di vista no. Ormone è
una sostanza che agisce a distanza su altri organi bersaglio: in questo senso i fattori di crescita peptidici ad effetto locale
che agiscono tutti attraverso recettori di membrana, come GM-CFS per i macrofagi, possono essere considerati degli
ormoni anche se agiscono a livello locale.
RECETTORI DI MEMBRANA
1- Recettori a sette segmenti transmembrana il cui signaling è accoppiato a proteine G (G-Protein Coupled Receptor
family).
2- Recettori tirosin-chinasici come quelli per l‟insulina e i fattori di crescita che agiscono attraverso Ras, Raf e MAP
chinasi.
3- Recettori per citochine che agiscono tramite JAK-STAT.
4- Recettori serin-chinasici che agiscono attraverso la SMADs.

Alla fine il risultato è una soppressione o attivazione della trascrizione di geni bersaglio (anche se non è sempre così
perché l‟ADH agisce direttamente sull‟esocitosi di vescicole
preformate oltre ad attivare la trascrizione per la produzione di
nuove acquaporine).
TABELLA 332-1 dell‟Harrison
1- Recettori accoppiati a proteine G
I recettori -adrenergici, LH, FSH, TSH e glucagone possono agire
attraverso la via attivatrice di Ras con produzione di cAMP e PKA.
Hanno anche un altro modo di trasdurre il segnale che prevede il
legame ad un‟altra subunità (inibitoria) della proteina G, che
inibisce la formazione di cAMP, cosa che accade con i recettori adrenergici.
Gli ormoni sotto controllo ipofisario invece utilizzano
la via del Ca 2+ e calmodulina mentre gli ormoni come GnRH e TRH
usano la via della fosfolipasi C del DAG, IP3, PKC e/o canali Ca 2+
dipendenti.
2- Tirosin-chinasi
I recettori per l‟insulina e i recettori per EGF e NGF utilizzano la
via Ras, Raf , MAPk.
3-Recettori legati alle citochine citochine
Utilizzano la via di JAK-STAT e anche MAPk.
4- Serin-chinasi
Per la activine e il TGF e utilizzano le SMADs.
RECETTORI NUCLEARI
Sono quelli per gli ormoni steroidei e sono recettori modulari che
presentano tipicamente un dominio che lega il DNA, uno che lega
l‟ormone e un dominio ipervariabile N-terminale.
1- Omodimeri: sono formati da due recettori identici che si
associano quando c‟è il ligando (estrogeni, androgeni,
progestinici e glucocorticoidi), traslocano nel nucleo e
attraverso i DNA binding domain fanno una ricognizione fino
a quando trovano sequenze palindrome che riconoscono
(dette Hormon Responsive Elements) e attivano i geni.
Questa classe attiva la trascrizione tramite l‟associzione con il
coattivatore. La presenza dell‟ormone attiva la trascrizione, la
sua assenza la blocca (meccanismo di tipo ON-OFF).
2- Eterodimeri: il legame del ligando (ormone tiroideo,
vitamina D, acido retinoico e attivatori dei perossisomi –gli
ultimi non sono dei veri e propri recettori nucleari-) al suo
recettore causa l‟associazione di quest‟ultimo con un
recettore diverso, in genere, per l‟acido retinoico. Questo
complesso agisce su HRE complessi perché in assenza
dell‟ormone questi possono legare fattori diversi e quindi a
seconda del partner danno soppressione o attivazione della
trascrizione genica (vedi commento su articolo di Pierce e
Yamamoto); posso avere attività basale in assenza
dell‟ormone e l‟ormone può attivare o inibire la
trascrizione. Questa particolarità permette quindi di avere
un‟estesa possibilità di modulazione.
3- Orfani: sono recettori a cui non sappiamo dare un ligando. Possono essere attivi nelle cellule perché se transfettati
attivano la trascrizione e sono sempre attivatori. Agiscono come monomeri, ma spesso entrano nella formazione
degli eterodimerici.
Il percorso generale che coinvolge i recettori nucleari prevede l‟arrivo dell‟ormone, il suo legame al recettore, il blocco
del co-repressore e l‟attivazione della trascrizione tramite il legame al DNA, viene prodotto mRNA (c‟è quindi sintesi
proteica).

La struttura dei recettori nucleari presenta un dominio che lega l‟ormone vicino al
dominio C-terminale, un dominio che lega il DNA unito al precedente da una regione
cerniera e una regione N terminale. La ricostruzione tridimensionale mostra la tipica
struttura con -eliche e -sheets.Quando il ligando si lega induce una modificazione
conformazionale nella regione che lega il DNA; questa regione ha dei domini a dita di
Zn, stabilizzati da legami tra lo Zn e 4 Cys (regolarmente esposte in modo da creare
un ripiegamento a dito che scorre sul DNA fino a quando trova le sequenze di
riconoscimento, che spesso sono palindrome). Gli HRE semplici del DNA però non
sono specifici, infatti progestinici e glucocorticoidi hanno lo stesso HRE, così come
estrogeni e ormoni
tiroidei. Si può pensare che il tessuto bersaglio esprima
solamente i recettori per l‟ormone di interesse e non quelli
per l‟ormone che usa gli stessi HRE, in modo da ottenere
solo l‟effetto del primo, ma è stato dimostrato che non è
così. Infatti se nel fegato si fanno esprimere recettori per
progestinici (che non ci sono di norma!) si attivano
esattamente gli stessi geni che si attivano con il cortisone.
Con la scoperta dei recettori eterodimerici e di HRE
complessi si è arrivati a spiegare l‟alta specificità e la
selettività nelle risposte.
Le identità tra i diversi recettori nucleari per gli ormoni steroidei sono
notevoli: prendendo come riferimento il recettore per gli androgeni, si
può notare che quello per i progestinici presenta l‟80% di identità (non
omologia!) a livello del dominio che lega il DNA, mentre a livello del
sito per il ligando il 53% e nella regione N-terminale un‟identità
inferiore al 15%(questa infatti è la regione che conferisce la specificità
per i progestinici rispetto agli androgeni). Il tamoxifen è un ligando dei
recettori per gli estrogeni che ha effetti diametralmente opposti: è
utilizzato per bloccare la crescita di tumori ormono-dipendenti
stimolati dagli estrogeni in modo selettivo. Anche il recettore per i
glucocorticoidi presenta un‟identità elevata con hAR, così come i
mineralcorticoidi. Quindi la classe di ormoni che riconosce lo stesso
HRE ha un‟identità nel DNA binding domain che arriva al 70%, ma passando ad esempio all‟estrogeno si vede che si
dimezza l‟identità nel DNA binding domain con l‟hAR.
DOMANDE
E‘ stata chiesta la struttura del DNA binding domain. Questo dominio presenta
due Zn fingers piuttosto corti che sono spesso coperti in assenza del ligando.
I recettori orfani? Per quanto riguarda i recettori orfani evidentemente non sono stati
tentati tutti i ligandi (vedi scoperta di acido retinoico).
ASSI ENDOCRINI – MECCANISMI DI REGOLAZIONE A FEEDBACK-
Il meccanismo generale prevede l‟attivazione in
sequenza di: ipotalamo fattori di
rilascioadenoipofisi e neuroipofisiormoni
trofici che stimolano la produzione di ormoni in
corticosurrene, tiroide e gonadiprodotto
ormonale agisce a feedback negativo sia su
ipofisi che su ipotalamo.
ASSI IPOFISARI
I fattori trofici sono:
ACTH corticosurrene (agisce su tutto il corticosurrene ma il feedback è
regolato soltanto dal cortisolo, perché la regolazione della produzione di
aldosterone dipende da altri fattori);
TSH tiroide (feddback svolto da T3 e T4 un esempio evidente del fatto che non
sono solo attivatori del metabolismo, ma possono anche inibire);
LH e FSH gonadi (feedback regolato da testosterone e inibina per il testicolo ed
estrogeni, progestinici e inibina per l‟ovaio);

PRL ghiandola mammaria;
GH fegato IGF-1 è circuito dell‟ormone della crescita (feedback attraverso IGF-1);
Da notare che si tratta di recettori di membrana in tutti i casi citati mentre i prodotti degli organi sono tutti fattori agenti a
livello nucleare.
N.B.: per capire a che livello è il deficit si vanno a misurare sia l‟ormone che il suo fattore di rilascio: se ho soppressione
di TSH c‟è adenoma tiroideo, invece ho eccesso di TSH se l‟organo non risponde allo stimolo per atrofia primitiva.
ASSE TIROIDEO
L‟ipotalamo rilascia il fattore di rilascio del TRH, che stimola l‟adenoipofisi a
produrre TSH, che va a stimolare le cellule della tiroide a produrre T3 e T4.
Questi stessi ormoni vanno poi ad inibire la produzione di TRH e TSH. Nella
cellula tiroidea a livello della membrana sul versante ematico si trova un
meccanismo di simporto Na + /I -, che capta con grande efficienza lo ioduro
circolante e lo accumula utilizzando il gradiente del Na + . Il trasportatore dello
ioduro è inibito da perclorato (ClO4 - ) e tiocianato (SCN - ) che sono infatti detti
composti gozzigeni (esistono popolazioni che consumano cavolo nero in
grande quantità, che contiene questi composti, in cui il gozzo è endemico;
infatti c‟è un‟elevata produzione di TSH, ma la tiroide non può produrre
abbastanza ormone, non importandolo iodio, e si ipertrofizza). Lo I - viene
trasportato sul versante della colloide dove trova una perossidasi di membrana
che introduce I - in residui di Tyr (organificazione dello iodio). Il
propiltiouracile è usato per il trattamento dell‟ipertiroidismo perché è in grado
di bloccare la perossidasi. Il TSH in circolo si lega a recettori presenti sulla
membrana del versante vascolare e attiva
la sintesi della tireoglobulina, che è la proteina che viene secreta all‟interno della colloide (iodinata in Tyr) e determina
anche l‟uptake di porzioni di colloide, che entrano nei lisosomi e all‟interno dei quali vengono scisse in T3 e T4, liberati
poi in circolo; esce soprattutto T4, ma poi a livello delle cellule bersaglio viene convertito in T3, che è più potente. E‟
possibile che colloide sia tutta T3 e T4? No, infatti si generano anche monoiodotirosina e diiodotironina, che non hanno
effetti ormonali e farebbero perdere il 30% di I - . La cellula però possiede una dealogenasi che riconosce soltanto la
monoiodo- e la diodotirosina e recupera gli I - .
La tiroxina (T4) è iodinata in 3,5,3 I ,5 I e quando arriva nelle cellule una
deiodinasi-1 (più lenta e con affinità minore) e una deiodinasi-2 (più attiva e
con affinità maggiore) staccano I - al
5 I trasformandola in T3 (3,5,3 I ), ma
può anche essere inattivata da una
deiodinasi-3, che è più attiva delle
precedenti e genera il reverse T3
(3,3 I ,5 I ). Il T3 entra nel nucleo e
trova il suo recettore, un eterodimero con un recettore per l‟acido retinico,
libera il co-repressore e lega il co-attivatore che attiva o sopprime la
trascrizione genica.

Le cause di ipotiroidismo sono riportate nella tabella:
Quando si parla di cause iatrogene ci si riferisce a casi in cui diventa necessaria l‟asportazione o il trattamento con Iodio
radioattivo come adenoma o adenocarcinoma. L‟eccesso di iodio probabilmente sopprime il trasportatore. Può essere
anche transitoria come ad esempio nel post partum, dove probabilmente dipende da fattori di inibizione prodotti durante la
gravidanza o over-lap progestinici. Può essere secondario a tumori di adenoipofisi, alla sindrome di Sheehan, traumi, TSH
inattivo, disordini ipotalamici (basta pensare al circuito e si possono trovare tutte le cause).
SEGNI E SINTOMI
- Stanchezza e debolezza
- Pelle asciutta
- Sensazione di freddo
- Perdita capelli
- Difficoltà di concentrazione
- Stipsi
- Aumento di peso con scarso appetito dovuto a distrofia del sottocute che tende a trattenere quantità di liquidi
superiori alla norma –mixedema- e si distingue da vero edema perché qui manca il segno della fovea (non rimane
impronta del dito se premo sulla cute).
- Dispnea
- Voce rauca
- Oligomenorrea
- Parestesia
- Udito diminuito
Vedremo quindi: faccia gonfia, estremità fredde, bradicardia, riflessi tendinei rallentati, effetti su fasce muscolari,
aumento di problemi al tunnel carpale.
Le cause di TIREOTOSSICOSI (ipertiroidismo) sono invece:
Il morbo di Graves è l‟ipersecrezione di T3 e T4. Il gozzo nodulare tossico è un adenoma secernente e c‟è lo svincolo dal
controllo, dovuto ad una mutazione attivatrice del recettore per il TSH, che lo mantiene attivo anche quando non c‟è il
ligando.

Tra le cause di tireotossicosi senza ipertiroidismo ci sono amiodarone, radiazioni e infarto di adenoma che portano a
tireotossicosi senza ipertiroidismo per un rilascio improvviso di tutta la colloide accumulata a causa di un danno cellulare
della tiroide. La secondaria ha il TSH basso, ma non quando dovuta a danno centrale come in un adenoma che fa perdere
il controllo sulla sua regolazione.
SINTOMI E SEGNI:
Iperattività, irritabilità, sbalzi di umore, intolleranza al caldo, tendenza a sudorazione, palpitazione, affaticabilità e
stanchezza, perdita di peso con aumento di appetito, diarrea, poliuria, oligomenorrea e perdita della libido.
Vedo tachicardia e aritmie benigne come fibrillazione striale, gozzo è possibile, pelle calda e umida, debolezza muscolare,
ginecomastia e retrazione della palpebra.
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-CORTICOSURRENE
Il cortisolo è molto importante perché regola la secrezione dell‟ACTH. La parte non
steroidea (la midollare) produce adrenalina e noradrenalina ma non sarà trattata. Molto
importanti sono i rapporti dei corticosteroidi e del sistema immune (all‘esame potrebbe
dare la tabella sotto riportata con i – e + da inserire).
La produzione ipotalamica dei
fattori di rilascio fa produrre
ACTH all‟adenoipofisi e
l‟ACTH stimola la
corticosurrene a produrre
cortisolo. Il cortisolo agisce a
feedback sull‟adenoipofisi
inibendo la produzione di ACTH
e sull‟ipotalamo. Il cortisolo
agisce anche sulla produzione
dei mediatori “tardivi” della flogosi (che entrano in azione nella
seconda fase dell‟infiammazione, l‟istoflogosi, prodotti da
neutrofili e macrofagi attivati – eicosanoidi (prostaglandine,
prostacicline, trombossani), serotonina, PAF e bradichinina). Si
pensi ad esempio alla risposta immune contro un batterio o in una
malattia sistemica in cui c‟è attivazione dei macrofagi; questi
producono citochine infiammatorie: IL-1, TNF, IL-6, che
agiscono sull‟ipotalamo stimolando la produzione di ACTH (tramite adenoipofisi) e questo contrasta l‟inibizione che
viene dal cortisolo. La risposta antiflogistica è importante per permettere la guarigione spontanea delle piccole infezioni.
Le citochine infiammatorie agiscono anche sui centri di termoregolazione ipotalamici innescando la febbre. Il cortisolo
quindi agisce sui macrofagi e sopprime la risposta infiammatoria ed è sfruttato nelle infiammazioni croniche, ma con il
rischio di un calo della produzione di ACTH e una conseguente ipotrofia del corticosurrene (che coinvolge quindi anche
l‟aldosterone e gli altri ormoni del corticosurrene).
Le relazioni tra neuroipofisi e adenoipofisi aiutano a ricordare le cause dell‟insufficienza adenoipofisaria che sono
suddivisibili in categorie (slide 1 pagina 14 file 7):
- difetti strutturali o legati allo sviluppo (masse endocerebrali, malattie ipotalamiche congenite, displasia septoottica,
sindrome di Prader-Willi,..)
- traumatiche (già trattate in diabete insipido che può complicare situazione di paziente con trauma cranico, ma
comprendono anche resezione chirurgica e danno da radiazioni,..)
- neoplasie (masse parasellari, cisti del 3ventricolo, craniofaringioma,..)
- su base infiltrativa o infiammatoria
- vascolare che comprende anche condizioni legate alla gravidanza in diabetiche e al post partum e anche falcemia
- infezioni da funghi e parassiti
Le conseguenze sulla neuroipofisi hanno a che fare con l‟ADH e sono state trattate con l‟equilibrio idro-salino.
INSUFFICIENZA GLOBALE DELL’ADENOIPOFISI
Nell‟adulto prende il nome di morbo di Simmonds ed è conseguenza della distruzione dell‟adenoipofisi per una delle
cause sopra elencate. Una variante particolare dell‟insufficienza globale è detta malattia di Sheehan che avviene nel
periodo del post partum (su base ormonale o vasomotoria?) e di fatto è una necrosi acuta dell‟adenoipofisi in persone
perfettamente sane fino ad un momento prima. Dà una serie di sintomi e segni:
- pallore cutaneo (ormone che stimola melanociti MSH)
- ipotiroidismo acuto (TSH)
- no lattazione (fattore di rilascio della prolattina)

- insufficienza corticosurrenalica globale (ACTH)
- insufficienza delle gonadi (FSH)
E‟ una sindrome endocrina grave complessa e soprattutto imprevedibile.
Se l‟insufficienza globale avviene nella fase dello
sviluppo il risultato è il nanismo perché manca
fattore della crescita.
Gli adenomi secernenti causano
un‟iperproduzione del prodotto delle cellule
coinvolte:
se sono cromofobe ↑prolattinalattazione
inappropriata
somatotropogigantismo e acromegalia
basofilomorbo di Cushing (trattato più avanti)
segni e sintomi sono simili in iperplasia
adenoipofisaria e ipersecrezione
corticosurrenalica a parte i livelli di ACTH e per
questo ormai si parla solo dell‟ipersecrezione. Il
Morbo di Cushing dipende da adenoma ipofisario
e ha aumento di ACTH svincolato dalla
soppressione, la sindrome di Cushing invece dipende da iperplasia del corticosurrene e non dipende da ipersecrezione di
ACTH (può essere iatrogena). Ad esempio la secrezione ectopica di ACTH è classificata come morbo.
16 aprile 2009
Gli ormoni corticosurrenalici originano dal colesterolo.
Lo schema mostra la via dei mineralcorticoidi dei glucocorticoidi e degli
androgeni a partire dal pregnenolone. Spostare il pregnenolone in basso a
sinistra (vedi slides) e poi tutti gli altri a cascata in modo che
l‟aldosterone stia nella riga sotto da solo. In questo modo ci si trova il
colesterolo in cima, con la via dei mineralcorticoidi, degli androgeni e dei
glucocorticoidi, e tutte le tappe che vanno in giù e quelle che vanno verso
destra sono catalizzate dallo stesso enzima. Il pregnenolone viene
idrossilato in posizione 17 da una 17-α-idrossilasi per dare 17-αidrossipregnenolone,
il progesterone viene idrossilato in posizione 17 da
una 17-α-idrossilasia 17-α-idrossiprogesterone; questo enzima che
catalizza il passaggio dalla prima alla seconda colonna è sempre una 17α-idrossilasi,
quindi basta ricordarsi come è fatto il pregnenolone e
aggiungerci un idrossile in posizione 17. Da questo si formeranno
glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Per il passaggio da glucocorticoidi a
androgeni c‟è una liasi che toglie CH3CO in posizione 17; nella terza
colonna avremo gli androgeni che sono caratterizzati da un cheto gruppo
in posizione 17 al posto del CH3CO. Quindi a partire dal pregnenolone
arrivo al precursore degli androgeni per azione della idrossilasi e della
liasi e da questo in tre passaggi si possono ricostruire tutti. In sintesi, dal
pregnenolone si forma il 17-α-idrossipregnenolone con l‟idrossilazione, e
con la liasi più la trasformazione eno-cheto ho il
deidrossiepiandrosterone ,che è il precursore degli androgeni. Tutti e tre
(appartenenti alla prima riga dello schema modificato) hanno un idrossile
in posizione tre, sul quale agisce la 3-beta-idrossi-steroide-deidrogenasi.
Le tappe successive (seconda riga) sono rispettivamente il progesterone,
il 17-α-idrossiprogesterone e il Δ4-androstenedione. Quindi dal
progesterone, attivando la 17-α-idrossilasi, posso produrre un precursore
glucocorticoide (17-α-idrossiprogesterone) da cui tramite la liasi ricaverò
ancora un androgeno (Δ4-androstenedione), quindi la via va sia in
verticale che in orizzontale a seconda della cinetica enzimatica. Il
progesterone è un precursore di un precursore dell‟androgeno.

Quindi perché ho il progesterone nella via dei mineralcorticoidi? Il
progesterone è l‟ormone della gestazione (durante la gestazione ne avrò
un‟iperproduzione). La tappa successiva è un‟idrossilazione in C21
catalizzata dal citocromo P450(inserisce atomi di O2), il CH3 in posizione
21 diventa un idrossimetile CH2OH (non avviene negli androgeni che da
adesso seguono una propria, dando il testosterone in due tappe).
L‟idrossilazione in C21 genera 11deossicorticosterone e
11deossicortisolo. Deossi perché la tappa successiva è un‟ossigenazione
in quella stessa posizione, sempre catalizzata dal citocromo P450: una
C11-beta-idrossilasi inserisce l‟idrossile in posizione 11. Arriviamo
quindi alla fine con il corticosterone e il cortisolo. Quindi servono una
deidrogenazione prima e due idrossilazioni poi per avere dal precursore il
composto finale.
Il cortisolo è il principale glucocorticoide (equivalente al corticosterone
del ratto). L‟aldosterone sintetasi sta a valle del corticosterone e introduce
un‟aldeide in posizione C18 (qui ho CHO).
Il processo avviene nella corticale, la quale è divisa in tre zone: la zona glomerulosa serve per i mineralcorticoidi, la
fascicolata per i glucocorticoidi e la reticolare per gli androgeni. Nella midollare viene invece prodotta l‟adrenalina. La
steroidogenesi avviene prevalentemente nei mitocondri. Il pregnenolone è già una tappa avanzata, la sintesi degli steroidi
parte dallo squalene nel nucleo e poi altre trasformazioni enzimatiche avvengono nel citoplasma e nel mitocondrio.
SINDROMI DA ECCESSO E CARENZA DI CORTISOLO
Glucocorticoidi hanno effetto antiflogistico, antilinfocitario (inducono apoptosi nei linfociti, per questo sono il trattamento
principe nelle malattie autoimmuni e sindromi allergiche), antiallergico (impediscono la degranulazione degli eosinofili,
infatti sono usati per la terapia dello shock anafilattico perché limitano il danno da liberazione di istamina).
I glucocorticoidi hanno anche effetti metabolici. Si chiamano “gluco”
perché l‟aspetto più visibile è quello iperglicemizzante. In realtà sono
importanti anche nel metabolismo lipidico (si vedrà nella cheto acidosi
diabetica). Ha un effetto iperglicemizzante anche se non regola
direttamente la glicemia, la quale è regolata da insulina/glucagone.
Cortisolo aumenta la glicemia, ma in modo diverso dal glucagone che
libera prima il glicogeno e poi induce gluconeogenesi. Ha effetto
anabolico sul fegato: posso avere effetti contrastanti in diversi tessuti
perché hanno lo stesso recettore ma corepressori e coattivatori sono
diversi (in un tessuto potrebbe indurre sintesi aumentata di proteine e
nell‟altro di proteasi). E‟ ciò che fa il cortisolo: ho meccanismi e recettori
uguali, ma diversi tessuti hanno diversa eucromatina. Nel fegato
promuove la trascrizione di proteine come le transaminasi e quindi induce
la sintesi di enzimi per la gluconeogenesi a partire da aminoacidi
circolanti. Le transaminasi trasferiscono il gruppo aminico da un
aminoacido a un chetoacido (non da qualsiasi aminoacido, importante è
ad esempio la coppia alanina/piruvato), favorendo l‟interconversione aminoacido/chetoacido. Alcuni aminoacidi sono
substrati migliori perché generano intermedi del ciclo di Krebs: piruvato e ossalacetato ad esempio. Quando ho elevata
concentrazione di aminoacidi e transaminasi il fegato trasforma l‟aminoacido nel chetoacido corrispondente e ciò
favorisce la gluconeogenesi, soprattutto in condizioni di iperglicemia. Quindi ho substrati in eccesso e ho glucosio in
eccesso eppure faccio ancora più glucosio perché ho stimolato le vie che portano ai substrati di partenza.
Gli steroidi fanno anche aumentare la sintesi di proteine da parte del fegato (albumina, proteine della coagulazione). E‟
una risposta pletorica, senza un particolare fine. Il cortisolo viene secreto nello stress per i tempi molto rapidi di risposta:
modula i centri ipotalamici, modula la risposta infiammatoria; quindi avere cortisolo nella risposta allo stress dà difese
molto più rapide e qualche effetto collaterale perché il cortisolo stimola la sintesi di proteine della coagulazione, ecc… il
che non fa parte della risposta benefica.
Quindi la glicemia aumenta perché aumenta la gluconeogenesi da aminoacidi, che non è la risposta al digiuno in cui
invece si risparmiano aminoacidi ossidando i corpi chetonici. Nel muscolo vengono attivate le proteasi che demoliscono le
proteine del muscolo le quali diventano una fonte di aminoacidi per la sintesi proteica epatica. Nelle cellule β pancreatiche
aumenta la resistenza all‟insulina e esce più insulina per effetto dell‟iperglicemia; infatti a lungo termine
l‟ipercortisolinismo predispone al diabete da esaurimento delle beta cellule pancreatiche. L‟iperglicemia non è dovuta a
un calo di insulina e a un aumento del glucagone, ma è un aumento indipendente del glucosio che stimola la risposta

insulinica. Contemporaneamente c‟è resistenza periferica al glucosio con soppressione della sintesi del trasportatore per il
glucosio, quindi ho glucosio che non utilizzo, iperinsulinemia inutile perché la glicemia comunque non cala e che apre un
circolo vizioso, anche perché c‟è attivazione della lipasi adipolitica e immissione di acidi grassi in circolo con tendenza
alla chetosi. Quindi avrò iperglicemia che non serve e lipolisi che compensa la carenza energetica dovuta al fatto che non
posso usare il glucosio. Questi sono gli effetti metabolici dell‟eccesso persistente di glucocorticoidi.
Quanto simili e quanto diversi sono gli effetti dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi?Noi studiamo l‟aldosterone
nell‟ambito dell‟equilibrio idrosalino, non del metabolismo, al contrario del cortisolo.
La tabella (vedi slides) mette in ordine
composti naturali (cortisolo e aldosterone)
e di sintesi (cioè farmaci cortisonici) per
quanto riguarda la potenza relativa come
glucocorticoidi e mineralcorticoidi: 1 è la
potenza glucocorticoide e in gradazione la
potenza mineralcorticoide a scendere;
cioè, se il cortisolo vale 1 come
glucocorticoide e 1 come
mineralcorticoide (ha effetti anche
mineralcorticoidi), l‟aldosterone vale fino a 1000 volte di più come mineralcorticoide ma solo un terzo di meno come
glucocorticoide; c‟è quindi una sovrapposizione degli effetti. Gli steroidi di sintesi hanno potenze crescenti come
glucocorticoidi e niente come effetto mineralcorticoide (sono infatti i farmaci per le terapie della carenza di cortisolo),
mentre altri, come il fluoro cortisone acetato, sono 200 volte più potenti del cortisolo come mineralcorticoide e solo 15
volte più potenti come glucocorticoide. Ciò indica che ci sono determinanti molto simili nella struttura che
determineranno se hanno effetto gluco o mineralcorticoide. E‟ importante perché l‟affinità del recettore per i
mineralcorticoidi per il cortisone e l‟aldosterone è la stessa, cioè il recettore dell‟aldosterone non sa se lega l‟uno o l‟altro.
Invece quello dei glucocorticoidi lega solo i glucocorticoidi. Secondo problema è che la concentrazione circolante di
cortisolo è molto più alta della concentrazione circolante di aldosterone. Come è possibile che si realizzi l‟effetto
dell‟aldosterone se il recettore è occupato dal cortisolo? Eppure ho un effetto mineralcorticoide che è 1000 volte quello
del cortisolo. Questo “mistero” trova soluzione in un articolo di Pearce e Yamamoto nel 1993 (non serve leggere l‟articolo
originale, ma solo il commento). I recettori steroidei sono intracellulari e agiscono direttamente sul DNA; in questo
articolo si spiega come due recettori molto simili come quello per i gluco e i mineralcorticoidi possano essere in realtà
molto specifici per quanto riguarda i loro effetti sulla trascrizione. Questi recettori hanno tre domini: uno amino terminale
molto variabile, un DNAbinding-domain di lunghezza costante e uno C-terminale dove c‟è il ligand binding domain molto
variabile. I recettori per mineralcorticoidi, glucocorticoidi, progesterone e androgeni sono caratterizzati da un‟elevata
identità anche nel ligand binding domain. La sequenza di risposta (HRE hormone responsive element) si avvicina molto
alla sequenza GCTACA-3 aminoacidi neutrali-TGTTGT che è la sua palindrome; le tre basi poi si accoppiano a formare
una struttura a cui si lega il recettore attivato in forma di omodimero con un‟altra unità. HRE singoli o messi a due a due
rispondono in modo analogo al recettore per i mineral, glucocorticoidi, progestinici e androgeni. Se veramente così fosse,
avrei che il cortisolo regolerebbe anche l‟equilibrio idrosalino, compito che spetta invece all‟aldosterone, infatti il
cortisolo è regolato dall‟ACTH, non dal potassio e dal sistema renina/angiotnesina. I recettori dei glucocorticoidi sono
espressi da tutte le cellule che hanno un nucleo. Com‟è possibile ottenere specificità di segnale in un sistema che una via
finale comune? Hanno dimostrato che anche se i recettori sono attivi in modo equivalente quando interagiscono con
HRE16, invece mediano risposte diverse quando interagiscono con una sequenza, chiamata TLFC, che è una sequenza di
25 nucleotidi, detta elemento di risposta composito, contenente sia un sito a bassa affinità per il dominio di legame
dell‟ormone sia un sito a alta affinità per il complesso AP1. C‟è uno studio precedente di Yamamoto sull‟effetto dei
dimeri Jun e Fos(formano il complesso AP1 e modulano la trascrizione). Aveva dimostrato che a seconda del rapporto
Jun/ Fos i glucocrticoidi davano soppressione o attivazione. A seconda di quello che lega come eterodimero poteva
sopprimere o attivare. Il fattore critico quindi è il rapporto Jun/Fos e la cellula poteva decidere come rispondere
all‟ormone variando il corepressore o il coattivatore. Si sapeva quindi che il sito TLFC legava eterodimeri di Jun e Fos.
cFos e cJun sono proto-oncogeni espressi in seguito a vari stimoli con un enorme gamma di effetti regolatori. Un recettore
con il glucocorticoide con il ligando, può bloccare la trascrizione reclutando Jun e Fos sugli elementi compositi, mentre il
recettore con il mineralcorticoide no; quindi, a seconda del ligando, poteva avere o meno gli effetti con gli elementi
compositi. Aveva dunque intuito che la chiave stava nell‟elemento composito.
Studiando chimere e mutanti gli autori dimostrano che per questo effetto del recettore dei glucocorticoidi è necessaria una
parte della porzione aminoterminale e speculano sul fatto che la specificità sia conferita dall‟interazione fra questo
segmento della proteina e fattori accessori non legati al recettore. L‟ipotesi è stata confermata dalla storia dei coattivatori e
corepressori (sono una serie di fattori che si legano a seconda della conformazione del ligand binding domain e

dell‟ormone. Il tamoxifene, ad esempio, fa cose diverse dall‟estrogeno pur avendo modifiche minime perché anziché
attivare, non spiazza i repressori, anzi li concentra e quindi sopprime). Noi siamo abituati a pensare all‟aldosterone come
ligando fisiologico del recettore dei mineralcorticoidi, ma nella maggior parte dei tessuti i recettori per mineralcorticoidi
sono occupati dai glucocorticoidi (cortisolo o corticosterone nel ratto) perché la loro concentrazione circolante è molto più
elevata e hanno affinità maggiore. Si può ipotizzare in modo molto plausibile che la capacità di sintetizzare aldosterone
sia emersa abbastanza tardi nell‟evoluzione, forse per duplicazione del gene codificante per la 11-β-idrossilasi. Questo è
l‟enzima che fa corticosterone e cortisolo, specificando la sintesi dei glucocorticoidi nel corticosurrene. L‟enzima
aldosterone sintetasi è quasi identico alla 11-beta-idrossi-steroido-deidrogenasi (per questo l‟aldosterone nello schema va
messo nella riga da solo, perché è un enzima “in più”) e i due geni si trovano in posizione adiacente sul cromosoma 8. I
geni per i recettori, invece, sono su due cromosomi separati, il 4 e il 5, e hanno molta meno omologia di sequenza a parte
il DNA binding domain rispetto a quella fra gli enzimi. Quindi la divergenza del recettore ha preceduto l‟esistenza dei
substrati (potrebbe valere la stessa cosa per i recettori orfani, cioè potrebbe essere che questi non abbiano un ligando). Il
ruolo fisiologico mineralcorticoide dell‟aldosterone riflette sia l‟attività dell‟aldosterone sintetasi, che aggiunge l‟aldeide
in posizione18, sia della 11-beta-idrossi-steroide-deidrogenasi. I tessuti bersaglio dei mineralcorticoidi hanno la 11-betaidrossi-steroide-deidrogenasi.
Sono tutti 11idrossisteroidi, l‟enzima fa il chetone inattivandolo come mineralcorticoide.
L‟aldosterone non si inattiva perché l‟aldeide in C18 fa un composto
ciclico con l‟idrossile in C11, per cui l‟idrossile non è più attaccabile
dall‟enzima. I tessuti bersaglio dell‟aldosterone quindi inattivano il
cortisolo ma non l‟aldosterone. Quindi l‟effetto mineralcorticoide dei
mineralcorticoidi dipende non solo dal legame al recettore, ma anche
dal fatto che i tessuti bersaglio hanno l‟enzima che inattiva il cortisolo
e protegge l‟aldosterone dall‟inattivazione. L‟aldosterone così occupa i
recettori nonostante il recettore non sia selettivo e la concentrazione
del cortisolo sia più elevata. Nel resto dell‟articolo si ipotizza
sull‟importanza di questa scoperta, su quanti recettori ci sono per il
cortisolo e quanti per l‟aldosterone.
Dunque il cortisolo arriva e lega entrambi i recettori per i gluco e
mineralcorticoidi; questo è un problema perché gli elementi di risposta
non sanno quale è legato. Però l‟11idrossisteroideidrogenasi inattiva il
cortisolo e permette all‟aldosterone che lega solo il suo recettore,
quindi non c‟è più il problema dell‟effetto paradosso, e può agire sui
GRE (glucocorticoid responsive elements) compositi a cui si lega anche AP1 e avrò attivazione o soppressione a seconda
del gene responsivo e del rapporto Jun/Fos.
SINDROME DA IPERSURRENALISMO E IPOSURRENALISMO GLOBALE
Nell‟ipersurrenalismo si verifica un eccesso di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni. Caso di una
paziente femmina. Ci sono sintomi riferibili al catabolismo aumentato delle proteine, alla ritenzione idrosalina,
agli androgeni corticosurrenalici e alla soppressione dell‟infiammazione. E‟ un caso di sindrome di Cushing in cui
l‟iperaldosteronismo dipende da un adenoma ormonosecernente dell‟ipofisi. Segni locali sono l‟allargamento sella
turcica perché l‟iperplasia dell‟ipofisi rimodella lo sfenoide. Altro segno è l‟aumento della massa del
corticosurrene, solo in caso di neoplasia del corticosurrene (non c‟è ovviamente nella sindrome di Cushing
iatrogena, legata all‟introduzione terapeutica di cortisolo). Disturbi emotivi hanno a che fare con gli effetti del
cortisolo sull‟umore. Faccia a luna piena è legata in parte a ritenzione di liquido e in parte al rimodellamento delle
proteine; osteoporosi legata al riassorbimento della componente proteica dello scheletro; nel tessuto adiposo c‟è
lipolisi, ma non in modo omogeneo: lipolisi in alcuni distretti e deposito in altri (ad esempio nello spazio
interscapolare si forma la cosiddetta gobba di bufalo e obesità a livello addominale per aumento del grasso
viscerale); la cute è sottile e grinzosa per rimodellamento della matrice extracellulare; formazione di strie
addominali rossastre legate sempre alla distrofia del sottocute e alla facilità di lesioni vascolari; atrofia muscolare
per proteolisi; porpora con tendenza a petecchie; ulcere torpide (è una lesione soprattutto a livello degli arti
inferiori che non guarisce a causa della distrofia del sottocute e della carenza della risposta infiammatoria. Ciò fa
capire l‟importanza della risposta infiammatoria nella riparazione dei tessuti danneggiati, perché anche in risposta
a traumi modesti si formano ulcerazioni). Poi ci sono tre segni riferibili all‟eccesso di mineralcorticoidi:
ritenzione idrosalina, tendenza all‟ipertensione e ipertrofia cardiaca secondaria. Trattandosi di una paziente c‟è
anche amenorrea dipendente dagli androgeni corticosurrenalici e tendenza al virilismo (aumenta la peluria,
retrazione dei capelli,…).
Esistono anche le ipersecrezioni isolate di aldosterone, ad esempio l‟iperaldosteronismo: il primitivo è una
malattia endocrina perché il motore è l‟aumento dell‟aldosterone; ciò comporta ritenzione idrosalina e

ipertensione, aumento della volemia, calo della renina, che però non riesce a sopprimere l‟aldosterone perché il
problema è dato da un tumore secernente aldosterone. Sono forme di iperaldosteronismo iporeniniche e sono
malattie endocrine che possono dare alla fine edema come evento secondario quando ci sarà insufficienza
cardiaca, ma di per sé l‟innesco è l‟ormone stesso. L‟iperaldosteronismo secondario è innescato da un calo latente
o efficiente del volume che causa un aumento della renina; questa è la risposta fisiologica all‟ipersecrezione di
aldosterone che causa ritenzione idrosalina e conseguente compensazione del volume quando va bene o
mantenimento del circuito aperto quando c‟è edema che viene alimentato in continuazione. Quindi questo non è
una malattia endocrina, ma una risposta fisiologica alla diminuzione di volume.
L‟iposurrenalismo globale presenta sintomi correlati alla carenza di cortisolo, alodosterone e androgeni. Per
esempio insufficienza cronica da distruzione bilaterale causata da malattia autoimmune (prende il nome di morbo
di Addison). E‟ caratterizzata da debolezza muscolare, astenia, ipotensione, ipoglicemia, tendenza allo shock per
infezioni o lesioni lievi (dimostra l‟importanza del cortisolo nella risposta allo shock), iperpigmentazione
cutanea(questa malattia infatti viene chiamata anche diabete bronzino per il colore della pelle, al contrario della
sindrome di Sheehan, che ha pallore per carenza dei melanociti legata all‟ACTH). In forma acuta si chiama morbo
di Waterhouse-Friederichsen e spesso consegue a setticemia da meningococco e può dare necrosi secondaria del
corpo (?)e in questo caso il quadro è dominato da uno shock a rapida evoluzione.
17 Aprile 2009
Metabolismo fosfocalcico.
Il calcio ha molteplici funzioni: extracellularmente è fondamentale per la mineralizzazione dell‟osso, per la coagulazione e
per l‟eccitabilità neuromuscolare. Ha importanti effetti intracellulari quali attivazione neuronale, contrazioni muscolari,
secrezioni di ormoni ecc… non c‟è niente che il calcio non faccia e questa molteplicità di azioni spiega la molteplicità di
effetti in condizioni di iper ed ipocalcemia per quanto riguarda la trasduzione del segnale.
Segni e sintomi di iper e ipocalcemia
Le malattie che riguardano l‟equilibrio fosfocalcico sono complicate: possiamo avere fasi di iper e ipocalcemia che si
succedono nel tempo, e questi sono tutti correlabili con l‟eccitabilità neuromuscolare, la contrattilità liscia e striata e
quindi avremo nell‟ipercalcemia una tendenza alla soppressione del segnale: letargia, depressione, stupor, coma, astenia,
miopatia prossimale, ipotrofia muscolare, ipotonia generalizzata, interessamento cardiovascolare, bradicardia e tendenza
ipertensiva, interessamento renale, poliuria, nefrolitiasi, nefrocalcinosi, deposizione di sali di fosfato di calcio nel rene e
tessuti molli (in forme croniche), interessamento gastrointestinale, nausea e vomito, stipsi correlata alla diminuita motilità
intestinale, dispepsia, formazione di ulcera fino alla pancreatite, e possibile calcificazione dei tessuti molli con prurito
conseguente. I sintomi dipendono dal tempo di persistenza e dalla velocità di persistenza dell‟ipercalcemia.
Nell‟ipocalcemia si ha tendenza all‟aumento dell‟eccitabilità neuromuscolare: tutti conoscono il segno di Chvostek, per
l‟ipocalcemia latente (percussione massetere provoca spasmi facciali) e segno di Trousseau (spasmo carpale) e iperreflessia
osteotendinea, aumento di riflessi legati ai circuiti osteo-nervosi fino alla tetania conclamata nei casi più gravi;
interessamento del SNC: turbe comportamentali, ansia e depressione, segni e sintomi generali di sofferenza del SNC e
cataratta. Compromesso anche il sistema di calcificazione, sono quindi coinvolte unghie e denti, e sistema trofico di cute e
pelo. Segni cardiovascolari: allungamento tratto Q-T, insufficienza cardiaca congestizia; sindrome da malassorbimento
gastroenterico, che può peggiorare l‟ipocalcemia di conseguenza.
Attori nell’equilibrio fosfocalcico (nell’adulto)
Osso: deposito più importante dal punto di vista quantitativo. La fonte
di assorbimento è il tubo gastrointestinale, quella di perdita il rene e
l‟intestino, questi organi comunicano attraverso il fluido extracellulare
che contiene una frazione di calcio di 1-2 grammi, frazione critica per
eccitabilità neuromuscolare e signaling : naturalmente questa quantità
di calcio deve essere posta in equilibrio con quella ossea.
Lo scambio quotidiano osso-fluido extracellulare è di circa 0,25-0,5
grammi, ed è la parte di calcio fosfato, “osso liquido”, che si può
mobilitare velocemente e può tamponare l‟ipocalcemia: ogni giorno si
mobilitano e ri-depositano circa 0,5 grammi.
Rene: tutto il fluido extracellulare viene filtrato dal rene, e il flusso è
10 grammi, di cui la maggior parte viene riassorbito. Le perdite renali
fisiologiche si aggirano attorno a 0,15 – 0,3 grammi al giorno: c‟è una
perdita “obbligata” di calcio a livello renale al giorno (anche
minimamente intestinale, con desquamazione, fra 0,1-0,2 grammi).
Quindi si necessita l‟introduzione giornaliera di calcio, per mantenere l‟omeostasi.

Se l‟introduzione quotidiana è 0,4-0,5 grammi si può compensare la carenza di calcio, ma si scende a 0,2-0,4 grammi, vi
sarà un calo inesorabile del pool di calcio.
Vi sono eccezioni: l‟età dello sviluppo, con tutto ciò che ne consegue.
Ormoni: PTH e Vitamina D (1,25 diidrossicolecalciferolo: D3). Il PTH agisce sul rene e sull‟osso, la vit.D agisce
sull‟intestino e sull‟osso, e ha effetti renali importanti. Curiosamente invece patologie correlate alla calcitonina sono
pressochè sconosciute.
N.B.: non scrivere, pena la bocciatura, che il PTH agisce sull‟intestino.
Fluido extracellulare: 1-2 g totali, cioè da 2,2 a 2,6 millimoli totali. Parte del calcio
è legato, parte è ionizzato (50%) e oscilla: il 10% è legato a fosfato e bicarbonato, e
per circa il 40% è legato a proteine, specie albumine, e questi due valori fluttuano a
seconda della costante di dissociazione e dal valore on-off della reazione. E‟
tamponato dalle specie a cui si lega, quindi può variare, perché variano le specie
con cui può complessare.
Il calcio legato alle proteine è una quota importante, anche se la concentrazione
proteica non varia molto, tranne che in condizioni patologiche.
Anche se la quota legata a fosfato e bicarbonato è piccola, ha un ruolo fondamentale nel mantenimento della
concetrazione del calcio e nella sua rapida variazione.
Importante è il ruolo del bicarbonato: se si espande il pool di bicarbonato, una frazione crescente di calcio viene legata dal
bicarbonato, quindi si ha effetto diretto sulla calcemia, legato ad acidosi ed alcalosi. E‟ una piccola frazione, ma, tenendo
conto che le fluttuazioni di concentrazione di calcio sono esigue, ha un ruolo critico.
Ruolo del fosfato: se questo aumenta, il calcio cala, se diminuisce, il calcio ionizzato aumenta, e questo spiega molte
strane contraddizioni che si potrebbero incontrare in fisiopatologia.
Vitamina D (vedi schema a sx): non è una vitamina vera e propria: siamo in grado di
sintetizzarla, per irraggiamento cutaneo (7-idrossicolesterolo darà origine a vitamina D)
oppure introduzione con la dieta. Per formare la vitamina D si necessita l‟idrossilazione a
livello epatico e renale per dare 1-25 diidrossicolecalciferolo. L‟irraggiamento è importante
per l‟isomerizzazione della molecola.
Paratiroidi: intervengono come regolatori del PTH. (Cfr. schema sotto, a destra)
Immaginiamo uno stimolo
ipocalcemizzante qualsiasi. Con
una perdita a livello renale
(l‟ipocalcemia stimola il
recettore per il calcio delle
cellule delle paratiroidi, che
stimolano l‟increzione del
PTH). Agisce sul rene e
sull‟osso. La prima risposta
renale da PTH è la fosfaturia:
L‟HPO4 2- è la specie trasportata dal tubulo prossimale. Il
trasportatore in gioco è sensibile al PTH, che non permette più
il riassorbimento di fosfato, è una risposta da spreco: porta alla
perdita di fosfato. Se devo mantenere la calcemia costante, la
regolazione è molto fine, e questo sistema di regolazione ad
alto flusso è ottimale. L‟altro effetto immediato è la mobilitazione del calcio osseo, tramite l‟”osso liquido”: la fosfaturia e
la mobilitazione di calcio e fosfati ristabilisce la calcemia, mantenendo la fosfatemia, avendo perso a livello renale fosfato
e avendolo riacquisito dall‟osso. Ma vi è la contrazione di un debito, ma mentre il PTH svolge la sua azione di compenso
a breve termine, iniziano le fasi di medio e lungo termine: la vitamina D3 viene sintetizzata a livello renale a livello
maggiore, e agisce sia sull‟osso che sull‟intestino.
Per l‟intestino la vitamina D ha un recettore nucleare che aumenta la deposizione ossea, e quindi il riassorbimento del
calcio, e impiega ore-giorni (medio termine).
Nell‟istante in cui metto in moto la vitamina D, devo fermare l‟increzione di PTH, poiché se continuasse ad agire ci
sarebbe continua perdita renale e mobilitazione di calcio dall‟osso: la vitamina D3 inibisce l‟ulteriore increzione di PTH e
la idrossilasi epatica (che sintetizza il precursore della D3).
Una volta spento il circuito del PTH, recupero il calcio e favorisco la rimineralizzazione ossea.
La vitamina D3 agisce inibendo il PTH e favorendo il riassorbimento di calcio a livello intestinale.
Se non sopprimo il PTH non recupererò mai il calcio perso all‟inizio. Bernardi ripeterebbe all‟infinito questo concetto.

Il rapporto PTH/D3 fa variare la concentrazione di calcio nell‘osso.
Ruolo di PTH e D3 nel metabolismo osseo
Nell‟osso vi sono cellule deputate alla deposizione
(osteoblasti) e altre deputate invece al riassorbimento
osseo (osteoclasti), che agiscono con risposte diverse a
diversi ormoni e fattori della crescita, ma anche ad altri
fattori.
Di derivazione mesenchimale, l‘osteoblasto si differenzia
sotto l‟effetto di BMP e matura da precursore grazie a
PTH, Vit.D, IGF, BMPs e Wnt. Il PTH agisce solo sugli
osteoblasti.
Gli osteoblasti non sono attori esclusivamente della
mineralizzazione: agiscono sia sulla deposizione che sul
riassorbimento, a seconda delle condizioni. Gli osteoclasti
non hanno recettori per PTH. Agendo sugli osteoblasti
valori bassi e intermittenti di PTH danno deposizione ossea, valori alti e persistenti riassorbimento osseo. Il
riassorbimento è un meccanismo squisitamente indiretto.
L‟attivazione comporta sintesi di collageno, fosfatasi alcalina, osteocalcina, osteopontina, sialoproteine ossee, che fanno
da scaffold per la mineralizzazione dell‟osso.
Il TSH ha un effetto diretto sugli osteoblasti e inibisce la mineralizzazione favorendo il riassorbimento osseo:
nell‟ipertiroidismo c‟è aumento di riassorbimento osseo, viceversa l‟ipotiroidismo dà luogo ad iperostosi. Un knockout
per recettori per TSH dimostra che il responsabile vero della demineralizzazione non è la triiodotironina (T3), come si
potrebbe supporre, ma il TSH, con conseguenze importanti dal punto di vista terapeutico.
Gli osteoclasti derivano da una linea diversa e la loro maturazione dipende, fra gli altri fattori, dal ligando di Rank
(induttore della differenziazione), che viene presentato agli osteoclasti dagli osteoblasti. In stretta vicinanza, gli
osteoblasti cooperano nell‟attivazione degli osteoclasti: non è vero dunque che l‟osteoblasto causa sempre deposizione.
L‟osteoprotegerina inibisce invece la differenziazione osteoclastica legando il ligando di Rank (RankL), è una titolazione:
se prevale il ligando di Rank l‟osteoclasto è attivo, se prevale la concentrazione di osteoprotegerina (l‟osteoprotegerina
titola RankL), l‟osteolisi non avviene. Rank attiva anche TNF-α. Si tratta di un processo con molti check-ups e in parallelo
a quello svolto dagli osteoblasti. Vari fattori determinano quindi riassorbimento, anche l‟uso di pompe, le stesse renali.
Attivazione/inibizione osteoclasti
L‟osteoclasto lega Rank, ma Rank può essere
anche legato dall‟osteoprotegerina. Se prevale
Rank, l‟osteoclasto si attiva, e vi è attacco
dell‟osso.
Vi è un gioco di attivazione: si trova la vitamina
D, il PTH e le prostaglandine fra i fattori di
riassorbimento. I fibroblasti midollari
producono osteoprotegerina: se ne producono
poca prevale la attivazione. I fibroblasti
sinoviali producono RankL e c‟è un circuito di
produzione che ha a che fare con macrofagi,
linfociti T attivati e cellule dendritiche. Vi è
insomma un vasto pool di cellule che producono o ligando di RANK o
osteoprotegerina e il concerto di queste produzioni darà come risultato o
deposizione o riassorbimento: ciò che è importante è il rapporto fra ligando
libero e ligando complessato, e quindi non più disponibile.
Quindi, allo stesso stimolo di PTH si può trovare l‟osso in condizione
permissiva o refrattaria. In mancanza di ligando di Rank, (cioè con la
maggior parte di osteoprotegerina che lo titola) l‟osteoclasto va in apoptosi.
Ricontestualizzando, vi sono contemporaneamente osteoclasti che attaccano
l‟osso, attraverso il processo di attivazione che richiede settimane, creando
lacune ossee, e osteblasti che determinano la deposizione dell‟osteoide e alla
mineralizzazione, e ciò porta al rimodellamento osseo.
Fisiopatologia dell’equilibrio fosfocalcico
Squilibri fosfocalcici nell‟insufficienza renale.

Il rene compensa efficacemente la perdita di nefroni perfondendo maggiormente quelli ancora buoni: ha una capacità di
compensare fino a 5 volte la massa renale mancante. Un danno renale cronico può innescarsi per base vascolare, flogistica
e glomerulonefritica ecc.
Come si passa da glomerulo fisiologico a glomerulonefrite
cronica con sostituzione fibrosa del parenchima?
Vi è una transizione epitelio-mesenchimale, con formazione
di sostanza fibrosa cicatriziale, e questa è la via finale
comune di molte patologie renali croniche.
Un elemento è che la proteinuria (passaggio di proteine
attraverso il filtro renale) porta all‟attivazione di cellule
mononucleate che si acculmulano nel rene . La proteinuria
cronica, tipica di moltissime patologie croniche, porta
all‟attivazione di cellule mononucleari.
Il secondo passaggio è l‟attivazione di linfociti T, con
cooperazione di B, nefritogenica, con l‟innesco di flogosi
cronica interstiziale.
Infine, la produzione di citochine infiammatorie che
tenderanno a propagare ed amplificare la reazione,
innescando una reazione flogistica cronica nella membrana
basale dell‟endotelio capillare, che si propagherà nell‟epitelio renale. Questo, oltre a creare ialinosi a lungo termine, ha
una ripercussione sull‟equilibrio fosfocalcico.
Nell‟insufficienza renale cronica “iniziale”, la massa renale è
ridotta del 75% circa: la prima conseguenza è la tendenza a
ritenzione di fosfato poiché cala la fosfaturia a causa del calo
della VFG. La ritenzione di fosfato porta a calo della calcemia, il
PTH agisce, porta al riassorbimento di calcio e la calcemia si
riassesta, ma vi è meno produzione di vitamina D3 a livello
renale, ciò porta a diminuzione del riassorbimento intestinale e
dell‟inibizione per feedback del PTH, linearmente vi è un calo
della fosfaturia. Rispetto alla condizione normale riesco ad
assorbire meno calcio a livello dell‟intestino, e inibisco meno il
PTH. Come risposta, se l‟ipocalcemia persiste e non si riesce a
compensarla con la D3, aumenta la produzione di PTH.
La transizione
epitelio
mesenchimale continua, la GFR cala, il parenchima diminuisce del 20%, il
fosfato aumenta, diminuisce il calcio, PTH aumenta ma non riesce ad agire
propriamente, quindi aumenta ancora di concentrazione e l‟insufficienza
renale progredisce. Si arriva ad una fase in cui il PTH non può più
aumentare, e quindi si passa da una fase normocalcemica ad un‟ipocalcemia
franca.
Nello stesso tempo
nell‟osso si
favorisce
riassorbimento
anziché
deposizione, con effetti devastanti di deplezione ossea.
Insufficienza renale “grave”: vi è un 5-10% di nefroni superstiti:
vi è estrema ritenzione di fosfato, calo enorme della calcemia, vi è
uno stimolo massimale di PTH, ma non c‟è più azione di vitamina
D3 perché manca il parenchima funzionante, e l‟unico effetto è un
massivo riassorbimento osseo.

Altre cause comuni di malattie dell‟equilibrio fosfocalcico.
Ipertiroidismo primitivo (grafico a sx): aumenta il PTH, ma non dipende
da meccanismi di regolazione, come conseguenze si ha fosfaturia
massiva, rilascio di calcio dall‟osso e secrezione della vitamina D3 che
porta a assorbimento intestinale, è come se fosse calata la calcemia, ma
non è così, ossia non funziona il feedback sul PTH (la D3), ma può
funzionare sulla sintesi di D3 intestinale, causando un quadro tipico con
indebolimento osseo.
Carenza di Vitamina D3 (grafico di dx):
Molto importante in geriatria, dopo un calo della calcemia aumenta il
PTH (e di conseguenza la calcemia e la fosfatemia per riassorbimento
osseo), ma manca il meccanismo primario di compenso: non si ha
riassorbimento di calcio intestinale, e di conseguenza lo si perde solo
dall‟osso, rachitismo nell‟età dello sviluppo ed osteomalacia
nell‟adulto. L‟aumento della fosfatemia e il PTH portano a fosfaturia
elevata.
Granulomatosi croniche (es: sarcoidosi) (grafico a sx).
Ricordare che l‟esito della TBC è la calcificazione. Come mai? I
macrofagi attivati producono D3, e non poca, tant‟è vero che si può
avere intossicazione di D3. La D3 porta a assorbimento intestinale di
calcio, che porta a deposizione ossea e aumento della calcemia, inoltre
blocca il PTH.
23 Aprile 2009
In breve riprendiamo gli squilibri dell‟iperparatiroidismo: si tratta
essenzialmente di una secrezione di PTH svincolata dal controllo della
calcemia (manca infatti l‟induzione a feedback sulla paratiroide). A
livello clinico si associa a fosfaturia, riassorbimento osseo (un valore
persistentemente alto di PTH è uno stimolo al riassorbimento osseo anche in presenza della vitamina D3 --- la secrezione
fisiologica, in piccole dosi e intermittenti favorisce la deposizione del calcio a livello osseo → quindi non bisogna pensare
al PTH come ad un ormone “waste”, cioè che fa perdere calcio e fosfato perché, in condizioni fisiologiche, il PTH
coopera con la vitamina D facendo quindi recuperare, a livello osseo e intestinale, parte del calcio perso nel sito renale).
In carenza di vitamina D l‟ipocalcemia determina sicuramente la risposta fosfaturica, perché il paratormone è normale,
con riassorbimento osseo ma in assenza del circuito della vitamina D3 abbiamo il massimo del riassorbimento del calcio.
In questo caso il PTH risponde alla calcemia ma non si sopprime perché manca la vitamina D3 (è necessario quindi che la
vitamina D venga somministrata al paziente per ottenere una risposta biologica); il quadro clinico è piuttosto complesso
perché in esso rientrano malattie intestinali, iponutrizione, scarsa esposizione a raggi solari, insufficienza renale…

Nella malattia granulomatosa cronica si ha un‟attivazione diffusa dei macrofagi con produzione di vitamina D senza
feedback con le paratiroidi (la calcemia domina l‟increzione delle paratiroidi, ma c‟è anche una soppressione del PTH da
parte della vitamina D).
Cause di ipercalcemia:
Paratiroidee
1. Iperparatiroidismo primitivo (adenoma, neoplasie multiendocrine);
2. Terapia con litio → il litio si usa come antidepressivo. Il resetting del recettore può dare iperparatiroidismo;
3. Familiare (ipocalciuria);
Vitamina D3
1. Intossicazione da vitamina D3 → l‟eccesso di vitamina D sopprime il PTH e determina un massivo riassorbimento
del calcio che si trova in condizioni favorevoli alla deposizione;
2. Malattie granulomatose croniche;
Alto turnover osso
1. Ipertiroidismo (ed elevato TSH) → si tratta di forme ipercinetiche;
2. Immobilizzazione → è importante il movimento per il trofismo dell‟osso (l‟osso si rimodella in base alla
direzione delle forze su di esso applicate-recenti studi hanno dimostrato l‟importanza della forza di gravità e della
trazione sul processo di ristrutturazione);
3. Tiazidi → sono dei diuretici;
4. Intossicazione da vitamina A;
Insufficienza renale: conflitto tra stimoli
1. Ipercalcemizzanti (iperplasia delle paratiroidi);
2. Ipocalcemizzanti (ritenzione Pi, diminuito assorbimento intestinale) → cala la VFG, si documenta ipocalcemia e
aumenta il PTH. Per un breve intervallo di tempo, l‟aumento del PTH innalza la fosfaturia dei nefroni superstiti
poi però il quadro degenera verso l‟insufficienza renale.
Riassumendo quindi lo stimolo ipercalcemizzante è l‟iperplasia secondaria delle paratiroidi che compensa la calcemia ma
crea PTH elevato e persistente, condizione per il riassorbimento osseo; contemporaneamente ho stimoli ipocalcemizzanti
perché la patologia renale primitiva comporta ritenzione di fosfato che tende ad abbassare la calcemia. La carenza di
vitamina D3 diminuisce il riassorbimento intestinale.
N.B.: l‟insufficienza renale ha sia stimoli iper che ipocalcemizzanti !
Cause di ipocalcemia
Carenza di PTH
1. Ereditaria;
2. Acquisita (rimozione chirurgica)→la rimozione può avvenire in corso di tiroidectomia per malattie primitive della
tiroide come l‟adenoma secernente;
3. Ipomagnesiemia→molti anti-acidi sono a base di magnesio e alluminio (naturalmente l‟ipermagnesiemia tende ad
aumentare il PTH);
Vitamina D
1. Insufficienza renale cronica;
2. carenza alimentare (e/o deficit di esposizione solare);
3. malassorbimento;
4. malattie ereditarie del recettore→esistono sindromi legate a recettori difettivi per cui l‟intestino non risponde alla
vitamina D3 con conseguente rachitismo resistente alla somministrazione di vitamina D;
Alterazione legame del calcio circolante
1. Iperfosfatemia→può essere conseguente ad insufficienza renale acuta;
2. Insufficienza renale acuta.
Domanda non concernente gli argomenti sopra menzionati: si richiedono delucidazioni in merito alla presenza di una
glicoproteina, prodotta nel tubulo prossimale, (lo stesso richiedente era incerto circa la localizzazione della stessa) che
può assemblarsi a formare delle maglie che possono bloccare gli eritrociti—un altro studente chiede altre spiegazioni in
merito alla possibilità che gli eritrociti possano passare nelle urine anche se non c‘è necessariamente un danno alla
struttura filtrante.
Il professore confessa di non essere uno specialista del campo…
Il professore sostiene però che la micro ematuria è un segno di allarme molto grave perché è un marker facilmente
associato alla glomerulo-nefrite (aumento della permeabilità del glomerulo su base infiammatoria o autoimmune. Nella
glomerulo-nefrite cala la VFG e anche il flusso intracapillare come conseguenza dell‘infiammazione, ma aumenta molto
la permeabilità alle proteine con successiva diapedesi degli eritrociti→in questo caso si parla di macro ematuria perché

il paziente vede le urine rosse. In altri casi è presente micro ematuria, cioè il paziente non nota alcun versamento di
sangue nelle urine, ma se si fa l‘indagine del sedimento urinario si può documentare la presenza di qualche eritrocita.
Ricordiamo che la micro ematuria non è mai un sintomo innocente perché significa che ci sono dei nefroni che
mantengono una permeabilità superiore alla norma da permettere la diapedesi degli eritrociti.
L‘8 % di tutta la popolazione degli USA ha un aumento della creatinina (utilizzata quale indicatore della funzionalità
renale) anche in assenza di sintomi → problema sociale importante perché questi soggetti potrebbero avere, tra una
decina di anni, un‘insufficienza renale trattabile solo con la dialisi o con il trapianto di rene, nei casi più gravi.
Nella sindrome nefrosica si documenta un aumento primitivo alle proteine, soprattutto l‘albumina che ha un effetto
tossico sulle cellule del tubulo prossimale. Quest‘ultime riassorbono più che possono ma oltre un certo limite però si
denota la presenza di proteine nelle urine con successiva formazione, nella stessa, di cilindri ialini in parte legati alla
coagulazione delle proteine a ph acido e in parte al danno tubulare per desquamazione cellulare.
Per lo studio sistematico del quadro clinico associato a malattie renali primitive/insufficienza renale il professore
consiglia di integrare con il libro di testo.
ANEMIE
Definizione: riduzione della capacità di trasporto dell‟ossigeno da parte del sangue per diminuzione del numero di globuli
rossi e cioè della concentrazione di Hb circolante.
Da cosa dipende l‘ossigenazione di un tessuto ?
Flusso ematico (ml/min) – esso dipende a sua volta dalla gittata cardiaca…(vedi schema shock)
Concentrazione di Hb (all‟incirca 15 g/100 ml sangue intero)
Correlata a questa voce: condizioni di anemia che porta infine ad ipossia tessutale- - Hb patologiche con alterata
affinità per l‟ossigeno
Differenza tra saturazione arteriosa e venosa dell’emoglobina (in base a questo parametro posso conoscere
quanto ossigeno è stato estratto) – questa differenza è condizionata dal tipo di Hb (come prima ricordiamo
l‟importanza delle Hb patologiche) ma anche dalla facilità di rilascio dell‟ossigeno che a sua volta dipende da ph
tessutale (condizionato dal metabolismo tessutale/CO2 e dalla perfusione), temperatura, 2,3bisfosfoglicerato.
Cosa può causare un‟ipossia tessutale ?
Alterazioni della frequenza cardiaca, della quantità di Hb in circolo e della
differenza artero-venosa che può dipendere da una diminuzione della
componente arteriosa (come nelle malattie cardio-polmonari che sono causa
di ipossia non anemica) o da aumento di quella venosa.
Diagnosi di anemia, valori normali nello schema a dx.
Il sistema emopoietico può essere considerato alla stregua di un
organo, si parla di eritrone.
Eritrone: organo che comprende le cellule staminali, i precursori degli
eritrociti, i reticolociti midollari, i reticolociti circolanti e gli eritrociti
circolanti (rappresentati nel disegno come una massa cubica con 330 x
10 9 globuli rossi /Kg).
Questo è l‟unico sistema d‟organo in cui le cellule mature cioè gli
eritrociti, sono fisicamente separate dal loro organo produttore →
necessità di un meccanismo a feedback che informa il midollo in
merito a quanti sono gli eritrociti circolanti.
Indici eritrocitari:
Volume corpuscolare medio (in sigla MCV) = volume di un globulo rosso in femtolitri – valore normale è 87+/-
5;
Come si misura il volume di un globulo rosso ? Ematocrito / numero globuli rossi
L‟ematocrito è la frazione del sangue occupata da eritrociti (si pone il campione di sangue reso incoaugulabile in un
tubo capillare, si centrifuga e si individua quanto alta è la “colonna rossa” rispetto a quella occupata dal plasma. In
condizioni normali il valore di ematocrito è intorno al 45 %.
45x10 -2 / (5x10 12 ) è un metodo di calcolo indiretto!
Se l‟operatore meccanico utilizzato in laboratorio commette un errore nel numero degli eritrociti o nel calcolo
dell‟ematocrito, si ottiene un risultato alterato (se c‟è emolisi in vitro ad esempio si possono ottenere risultati alterati e
il plasma apparirà troppo “rosso” rispetto alle condizioni normali).
Quando si ottengono valori non attesi è quindi consigliabile rifare l‟esame!

Contenuto emoglobinico globulare medio (MCH), cioè quanta emoglobina c‟è nel globulo rosso, si misura
picogrammi,
Valore normale: 29+/-1;
Come si calcola ? Hb totale del campione / numero dei globuli rossi;
16g / 5x10 12 = Hb nel singolo eritrocita;
↓ ↓
Hb/100 ml Numero di eritrociti in 100 ml di sangue
sangue
Anche questo è un metodo di misurazione indiretta. Il valore normale di MCH è di 29 +/-1 picogrammi di Hb per globulo
rosso
Concentrazione emoglobinica globulare media (MCHC): non quanta Hb è presente in ciascun eritrocita ma
quanto è concentrata.
Valore normale: 34+/-2 si esprime in grammi %;
Come si calcola? Hb presente in 100 ml sangue / ematocrito;
se 100ml di sangue contengono 45 ml di globuli rossi, se fosse 50 la concentrazione emoglobinica media, essa
sarebbe il doppio di quella plasmatica;
Ricordiamo anche che la MCHC può essere calcolata come MCH / MCV;
Questi tre parametri menzionati sono utili per studiare la patogenesi delle anemie:
la MCHC è il meno sensibile alle malattie del sangue perché è ovvio che se l‟eritrocita è più grande la quantità
dell‟emoglobina aumenta ma la sua concentrazione nel singolo globulo rosso non si modifica di molto (aumentano
entrambi i termini del rapporto sopra riportato).
Origine delle cellule del sangue a partire da in progenitore comune
(a noi interessa lo sviluppo dell‟eritrocita)
L‟idea che uno studente può farsi del midollo osseo è che contiene molti più progenitori cellulari indifferenziati e
pluripotenti che cellule differenziate ma, in realtà, non è così.
Il medico, a partire dall‟affermazione dell‟osservazione istologica dei tessuti, studia i precursori eritroidi riconoscibili
morfologicamente (quando si osserva uno striscio di midollo osseo non si vede il common major progenitor, questo è un
blasto e quindi non si può sapere esattamente cos‟è, per la diagnostica sono invece molto utili i precursori che si possono
riconoscere).
Sequenza maturativa dei precursori
eritroidi riconoscibili morfologicamente:
Proeritroblasto (17-18 μm di
diametro)
È essenzialmente la cellula che precede
l‟eritroblasto, non ha ancora Hb, ha il
citoplasma blu (intensamente basofilo
perché contiene una grande quantità di
RNA soprattutto ribosomale, poco tRNA e
pochissimo mRNA→la proporzione tra i
tipi di RNA menzionati è 80-15-5).
La cellula si sta preparando ad
un‟importante attività di sintesi proteica.
Perché si può affermare, con una certa
sicurezza, che questo è un proeritroblasto
?
Deve avere certe caratteristiche: la
principale è che deve avere dei nucleoli
molto evidenti (in attiva sintesi di RNA il
nucleolo è evidentissimo).
L‘altra cellula del sangue, oltre ai basofili (che assumono la loro tipica colorazione come conseguenza dell‘affinità
cromatica tra il colorante e il contenuto dei granuli), con citoplasma colorato intensamente di blu, in condizioni
fisiologiche, è la plasmacellula→non a caso si tratta di una cellula che si trova in un‘intensa sintesi proteica
Eritroblasto basofilo: cellula successiva, nel cammino di sviluppo, che posso riconoscere dopo il proeritroblasto
diametro: 12-17 μm
È sempre basofilo con citoplasma blu, picco di sintesi di rRNA, nucleo comincia ad addensarsi e i nucleoli non si
vedono più

Eritroblasto policromatofilo: policromatofilo perché al citoplasma blu, già evidenziato negli altri precursori,
comincia ad associarsi la componente eosinofila legata all‟aumento dell‟emoglobina.
Si può documentare il massimo di mRNA, le dimensioni sono un po‟ calate (12-15 μm), nucleo addensato inizia a
diventare picnotico
Eritroblasto ortocromatico: perché ha la colorazione giusta per un precursore degli eritrociti cioè il rosa.
Massimo dell‟emoglobinizzazione, cominciano a calare sia RNA che DNA (gli acidi nucleici danno la
colorazione blu alla cellula), perché questa è la fase che precede la transizione a reticolocita
Reticolocita: si ottiene dopo l‟enucleazione, ha poco RNA, se si colora si può scorgere la presenza di un
“reticolo” interno ad esso costituito dalla precipitazione del RNA residuo.
Il reticolocita viene immesso in circolo dove matura a dare il globulo rosso.
La classificazione è abbastanza arbitraria, ci sarà infatti un continuum per quanto riguarda la progressione del nucleo e la
rappresentazione del DNA ma è comunque utile dividere in stadi per facilitare la scansione degli eventi maturativi.
Abbiamo già visto come insito nella definizione di anemia vi sia una riduzione della capacità di trasporto dell‟ossigeno da
parte del sangue conseguente alla riduzione della concentrazione di Hb nel sangue (e della massa dei globuli rossi
circolanti).
Diversi livelli di gravità dell’anemia
Quadro clinico delle anemie → i sintomi e i segni clinici
dipendono dall‟entità della riduzione di concentrazione
di Hb, dal meccanismo patogenetico che ne è alla base e
dalla rapidità con cui la stessa si instaura.
Riduzione della capacità di trasposto O2 → ipossia
tessutale → sintomi generali che dipendono dall‟ipossia
Manifestazioni: riduzione della capacità di trasporto di ossigeno ai tessuti
Cause di ipossia
Le cause di ipossia NON sono soltanto quelle anemiche
Cause di ipossia sistemica:
a) Ipossia ipossiemica: legata a carente ossigenazione (altitudine, ipoventilazione conseguente a
malattie polmonari, questo non ha niente a che fare con l‟anemia, ma con il terzo elemento esaminato
in precedenza circa l‟ossigenazione dei tessuti cioè la differenza artero-venosa nella saturazione
dell‟emoglobina→in questo caso quindi la saturazione della Hb nel sangue ossigenato refluo dai
polmoni è inferiore alla norma);
b) Ipossia anemica: conseguente alla diminuzione della concentrazione di Hb, ma anche secondaria
all‟avvelenamento da CO (CO occupa il sito di legame dell‟O2 sulla Hb), anche la
metaemoglobinemia che è una malattia congenita della Hb che comporta una diminuzione
dell‟affinità per l‟ossigeno. N.B.: la metaemoglobina è un‟altra cosa ed è associata alla transizione del
Fe della Hb da 2 + a 3 + , non confondere questo termine con metaemoglobinemia!
c) Ipossia circolatoria: scompenso cardiaco, insufficienza circolatoria. Questi elementi dipendono
principalmente dalla “portata ematica”;
d) Ipossia istotossica: avvelenamento da cianuro.
Localizzata:
a) Ostruzione arteriosa: nella patogenesi dell‟infarto ad esempio
b) Vasocostrizione: nello shock estremo si può documentare necrosi delle anse intestinali con
conseguente morte cellulare da vasocostrizione marcata
Compenso generale dell‟ipossia
Meccanismi rapidi di compenso (secondi /minuti):
1. Centro respiratorio: aumento della ventilazione;
2. Centro vasomotore: aumento della gittata cardiaca;
3. Compenso metabolico: acidosi (meno ossigeno→ più glicolisi→più acido lattico→ vasodilatazione
locale, shift a destra della curva di dissociazione della Hb e aumento del rilascio dell‟ossigeno);
4. Shunt circolatorio da intestino e cute;
Meccanismi lenti di compenso (giorni o settimane)
1. Aumento dei globuli rossi: policitemia secondaria TRANNE che nelle anemie. E‟ a tutti gli effetti il
meccanismo principe di compenso per tutte le forme di ipossia;
2. Aumento letto vascolare: neoangiogenesi;
3. Ipertrofia cardiaca: da iperlavoro cardiaco (la tachicardia prolungata è un forte stimolo all‟ipertrofia
cardiaca);

4. Non si hanno modificazioni strutturali del polmone ma l‟ipossia cronica, nel corso dello sviluppo,
aumenta il volume della cassa toracica
Regolazione genica nell‟ipossia
Fattore di trascrizione ossigeno-sensibile: HIF1 (hypoxia-inducible factor 1); fondamentale sicuramente nelle
anemie ma anche in oncologia
1. Composto da 2 subunità (α e β)
2. Una prolil-idrossilasi, cioè un enzima che attacca degli idrossili a residui di prolina, agisce da sensore
dell‟ossigeno ed idrossila P564 di HIF1α in presenza di O2;
3. HIF1α idrossilato è ubiquitinato da VHL (E3 ubiquitina ligasi, che lo riconosce solo se ubiquitinato) e
degradato ,VHL si trova mutato in alcuni tumori del rene;
4. In assenza di ossigeno HIF1α è stabilizzato e forma il dimero attivo;
Bersagli di HIF
1. Geni di enzimi glicolitici;
2. Gene EPO (eritropoietina) nel rene;
3. Gene VEGF (endotelio);
4. iNOS
Nell‟ipossia si riduce progressivamente la respirazione
mitocondriale, ciò porta a un accumulo degli intermedi del
ciclo di Krebs (la scoperta è stata fatta in primis per il
succinato, ma in realtà anche l‟α chetoglutarato e gli altri
metaboliti del ciclo di Krebs sono coinvolti). Il succinato
lega la disfunzione del ciclo di Krebs all‟oncogenesi
inibendo la prolil-idrossilasi di HIFα. L‟effetto mediato da
HIF ha una latenza breve nell‟ordine delle ore, sicuramente
non nell‟ordine dei giorni.
Quando PDH viene inibito, si ha attivazione di HIF con
conseguente angiogenesi e metabolismo.
Compenso all‟ipossia NON anemica è anche la policitemia
cioè l‟aumento dei globuli rossi circolanti
RELATIVA: secondaria ad emoconcentrazione (ad esempio la disidratazione grave come nel diabete insipido);
ASSOLUTA:
1. Primaria: agisce indipendentemente da stimoli ormonali come l‟adenoma delle paratiroidi, iperplasia del
cortico-surrene. Nel morbo di Vaquez è associata caratteristicamente a bassi livelli di EPO proprio perché
è primaria (in realtà è una malattia tumorale derivante da espansione neoplastica del clone eritroide)
2. Secondarie: secondarie all‟aumento dell‟EPO. Si distinguono in:
o Forme con ipossia: residenza in alta quota, malattie cardiache croniche, malattie polmonari
croniche, emoglobinopatie ed obesità (obesità perché dà respirazione frequente e superficiale e
questo complessivamente può portare ad ipossia)
o Senza ipossia: tumori secernenti eritropoietina, malattie endocrine, alcuni tipi di tumore,…
Domanda: si può avere policitemia anche se non elimino adeguatamente gli
eritrociti vecchi ?
Il professore dice di non conoscere alcun tipo di policitemia conseguente a difetti
nel processo di emocateresi.
Complicazioni derivanti dall‟aumento del
numero di ematocrito
La viscosità del sangue è funzione
esponenziale dell‟ematocrito subito al di sopra
dei valori fisiologici; questo è particolarmente
vero all‟interno dei capillari per cui
all‟aumento dell‟ematocrito il flusso relativo tende a diminuire e non ad aumentare.
I grossi vasi sono molto meno sensibili all‟innalzamento dell‟ematocrito e quindi
alla viscosità del sangue.
Nell‟infiammazione ricordiamo l‟importanza della stasi ematica per la marginazione
dei leucociti e loro successiva extravasazione.
Come varia l‟ossigenazione dei tessuti in funzione dell‟ematocrito ?

Se cala l‟ematocrito, cala il trasporto di ossigeno (condizione tipica delle anemie)
ma la curva trasporto di ossigeno- ematocrito è perfettamente simmetrica quindi
quando si supera il plateau centrale la relazione grafica è discendente. Quando
aumenta la massa eritrocitaria c‟è tendenza all‟ipervolemia e nell‟ipervolemia la
curva trasporto ossigeno-ematocrito si sposta in alto quindi è vero che aumenta il
trasporto di ossigeno con l‟aumento dell‟ematocrito e si sposta a destra il valore di
ematocrito a cui si può avere la performance massima.
N.B.: Se non ci fosse l‟espansione del volume, di per sé l‟aumento dell‟ematocrito
non darebbe alcun risultato positivo.
In un soggetto con ematocrito 65, dopo intensa attività fisica ed estesa
sudorazione, la disidratazione porta ad un ulteriore aumento dell‟ematocrito
verso 70-80 con conseguente probabile infarto acuto per aumentata resistenza
d‟organo.
Da notare sicuramente è la relazione su scala logaritmica che si viene a stabilire
tra il valore di eritropoietina e quello di Hb→la risposta primaria all‟ipossia
passa attraverso la produzione di eritrociti però bisogna ricordare che anche il
compenso può avere effetti negativi perché con un ematocrito molto alto
(malattie polmonari croniche) si può arrivare a dei paradossi.
Il soggetto normale ha un certo livello di Hb mantenuto da un opportuno livello
di eritropoietina.
Nelle anemie: minimo di Hb e massimo di EPO;
Nelle anemie da insufficienza renale:manca l‟EPO perché ne viene
sintetizzato sempre meno;
Nella polcitemia vera: immagne speculare dell‟anemia perché si documentano
elevati livelli di Hb e bassi di EPO;
Nella policitemia secondaria: alti livelli di Hb mantenuti da alti livelli di EPO;
Nei tumori renali secernenti EPO: assomigliano alla policitemia secondaria ad
eccezione che non rispondono all‟ipossia perché è deregolato proprio il
sistema che porta alla produzione di EPO.;
Il professore rammenta che il compenso dell‟anemia non è un aumento del
numero di globuli rossi.
Cianosi
È la colorazione bluastra (labbra,estremità) che si osserva per aumento della
[HHb] cioè della deossiemoglobina per valori superiori a 5 g/100 ml sangue.
L‟organismo, in condizioni fisiologiche, non va incontro a cianosi dopo attività fisica (desaturo il più possibile la Hb),
perché la deossiemoglobina non raggiunge il valore critico per la cianosi.
Nel soggetto normale la soglia per avere cianosi (5 g/100 ml sangue considerando i 15 g/100 ml totali di Hb) è la
desaturazione della Hb al 33%; questa soglia si trova sotto al corrispondente valore di desaturazione dell‟emoglobina per
40 mmHg di pO2.
Nell‟insufficienza cardio-polmonare il paziente diventa cianotico…
In presenza di un paziente policitemico, la concentrazione totale di Hb non sarà più 15 g/100 ml sangue ma sicuramente
superiore (ad esempio 25 g/100 ml sangue) e per avere cianosi, cioè 5 g di deossiemoglobina in 100 ml sangue dovrò
desaturare l‟emoglobina al 20%. In questo caso la soglia per la cianosi si sposta verso il range di desaturazione fisiologica
della Hb ed è quindi più semplice che diventi cianotico un paziente con la policitemia rispetto ad uno con una
normocitemia.
Paziente anemico→ considerando una concentrazione di Hb pari a 8 g/100 ml sangue (cioè border line tra anemia
moderata e grave) per raggiungere la cianosi dovrebbe desaturare la Hb al 62,5% (livello non raggiungibile).
Considerazioni finali: è praticamente impossibile avere cianosi nell‟anemia mentre è molto più semplice averla nella
policitemia!
24/04/2009
Manifestazioni dell'anemia:
1.Riduzione della capacita di trasporto del ossigeno ai tessuti (Ipossia Anemica);
- Debolezza ed Intolleranza all'esercizio fisico (astenia);
- Sintomi neurologici (vertigini, ronzii, cefalea, deficit cognitivi, sincope);
- Aggravamento dell'insufficienza organo-specifica (es:Angina in sclerosi coronarica, o un paziente con
nefropatia cronica, in cui il calo di ossigenazione può comportare un aggravamento della sindrome);

2.Meccanismi di compenso generali:
I tre fattori da cui dipende l'ossigenazione dei tessuti sono: la gittata cardiaca, la differenza artero-venosa e l'eritropoietina.
L‟epo può essere un meccanismo di compenso a seconda del tipo di anemia, perciò nelle malattie primitive del rene non
abbiamo una risposta di Eritropoietina. I primi due fattori sono sempre presenti e funzionanti, per cui dobbiamo aspettarci
dei meccanismi di compenso che li riguardano.
-Alterazioni emodinamiche (aggiustamenti cardiorespiratori);
-Alterazioni ematochimiche (aggiustamento metabolico legato all‟aumentata estrazione dell‟ ossigeno, che fa partire
anche una risposta all'acidosi lattica).
Compenso Metabolico
Si descrive la curva che mette in relazione la percentuale di
saturazione dell'Hb con la pressione parziale del ossigeno. La
curva puo essere spostata a dx, e quindi Hb cede molto più
ossigeno ai tessuti, quando cala il pH, aumenta la temperatura, e
aumenta il 2,3 BPG.
L'ipossia rallenta il flusso lungo la catena respiratoria
mitocondriale (manca l‟accettore di e - , cioè l‟O2), e questo
aumenta il rapporto NADH/NAD + . Questo perché la catena
respiratoria prende elettroni dal NADH; invece se aumenta la
respirazione, aumenta il NAD + .
Diminuisce la produzione di ATP, che comporta de-repressione della fosfofruttochinasi, che è il collo di Bottiglia della
glicolisi(effetto Pasteur).
In condizione di acidosi abbiamo dilatazione del piccolo circolo e delle arteriole afferenti.
Compenso Cardio-circolatorio
- Vasocostrizione cutanea (pallore);
- Stimolazione del centro vasomotore e respiratorio;
▪Tachicardia, palpitazioni ;
▪Dispnea;
- Diminuzione della viscosità del sangue. Soffi sistolici che non si riferiscono a valvulopatia, ma alla circolazione
iperdinamica.
3.Segni dell‟accelerato catabolismo dell‟Hb (Iperbilirubinemia) nelle forme emolitiche:
I globuli rossi senescenti vengono captati dagli organi emocateretici (milza, sistema reticolo endocitario epatico), dove
l‟eme viene degradato e il ferro viene recuperato. Dal eme si produce la bilirubina, la quale entra in circolo veicolata
all‟albumina, poi il fegato la trasforma attraverso la glucuronazione in una forma solubile che viene escreta nella bile. La
concentrazione normale della bilirubina è 0,3-1 mg/100 ml. Una piccola parte di essa va nel circolo enteroepatico
(bilirubina coniugata).
Abbiamo due forme di bilirubina:
-Bilirubina pre-epatica (formata dagli organi emocateretici);
-Bilirubina post-epatica (coniugata all‟acido glucuronico).
Ittero:
-è un segno di malattia, non è una malattia in se.
-è la colorazione giallastra delle sclere e della cute osservabile quando [bilirubina]>2 mg/100 ml.
Forme di ittero:
-Subittero: si verifica nelle sclere e nel frenulo della lingua.
-Ittero franco: si verifica nella cute.
-Ittero verdinico: ritenzione di bilirubina coniugata, dovuta ad ostruzione delle vie biliari.
-Ittero rubinico: più bilirubina indiretta (pre-epatica). Questo è l‟ittero delle anemie emolitiche.
L‟ittero diventa un malattia grave nel neonato, la bilirubina non coniugata (liposolubile) tende a passare la barriera ematoencefalica
ed a depositarsi nei nuclei della base.
Cause di ittero:
-Aumentata produzione (“pre-epatico”) es.:Anemie emolitiche;
-Difetti di captazione/coniugazione;
-Epatopatie (virali) (“epatocellulare”);
-Ostruttivo (“extraepatico”);
4.Segni e sintomi specifici della forma di anemia:
-vasoocclusione (micro-macro infarti) nell‟anemia falciforme.
-sintomi neurologici nella deficienza di B12.

-manifestazioni della patologia primaria nelle forme secondarie.
Anemia falciforme: mutazione dell‟Hb dove β6 (gluval). Questa alterazione molecolare causa modifiche fisicochimiche,
quando l‟Hb è deossigenata. La falcizzazione in vivo, avviene solo quando c‟è una estrema desaturazione del
ossigeno.
Quale è la concentrazione critica dell‟Hb per avere la transizione?
Il paziente eterozigote, nel eritrocita ha 8 gr/100 ml di Hb normale, e 8 gr/100 ml HbS.
La soglia di HbS per la falcizzazione è di circa 10-12 gr/100 ml di emoglobina mutata.
Il paziente omozigote va incontro a crisi di falcizzazione e sta sempre sopra la soglia. Il paziente eterozigote sta sotto la
soglia. In condizioni estreme anche l‟eterozigote va incontro a crisi di falcizzazione. L‟ambiente ipertonico della
midollare del rene, fa si che il globulo rosso si disidrati, la concentrazione di HbS aumenta e va incontro a crisi
vasoocclusive. Le crisi vasoocclusive dipendono anche dal tempo di permanenza del globulo rosso nel capillare che
favorisce l‟ulteriore deossigenazione.
Classificazione Patogenetica delle Anemie
Nel adulto l‟organo ematopoietico è il midollo. Dal midollo originano gli
eritrociti, tanti quanti vengono distrutti dagli organi emocateretici.
Il determinante è la concentrazione di Hb, che in base alla perfusione del
rene determina l‟aumento o la diminuzione della concentrazione di
eritropoietina.
Il rene ipoossigenato rende possibile la produzione di eritropoietina che
permette la rigenerazione degli eritrociti, in proporzione a quelli che
vengono distrutti.
Tutti gli organi che contribuiscono alla P02 del rene, indirettamente
contribuiscono al circuito di eritropoietina.
Malattie primitive del polmone, cuore, vasi e l‟aumentato consumo di
ossigeno sono fattori che convergono insieme alla concentrazione di Hb nel determinare la P02 del rene.
Le anemie si suddividono in 4 gruppi:
1)Ridotta eritroblastogenesi.
Eritroblastogenesi: proeritroblasto -> eritroblasto basofilo -> eritroblasto policromatofilo –> eritroblasto ortocromatico ->
reticolocita -> eritrocita.
Cosa determina il momento in cui si inattiva il nucleo?
La cellula si replica e si emoglobinizza contemporaneamente. Hb va ad inattivare il nucleo determinando un processo di
picnosi fisiologica. Avviene condensazione, frammentazione e le endonucleasi tagliano tra un istone e l‟altro; questo è un
sistema di apoptosi pro-nucleare.
La differenza tra Anemie megaloblastiche (globuli rossi più grandi) e Anemia ferropriva (globuli rossi più piccoli)
dipende da quando viene decisa l‟inattivazione del nucleo, quindi dal momento in cui viene raggiunta la concentrazione
necessaria a questo meccanismo.
2)Ridotta eritrogenesi
Si deve differenziare l‟anemia blastica da carenza di cellule staminali, dalle anemie che interferiscono con la mitosi e la
maturazione del proeritroblasto che può diventare globulo rosso.
3)Ridotta sintesi di Hb (compromette l‟eritroblastogenesi).
4)Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (l‟emolisi periferica è l‟evento principale, invece l‟emopoiesi midollare è
conservata).
1.Ridotta Eritroblastogenesi
A.Difetto delle Staminali Multipotenti
-Aplastica, (in cui si esauriscono i precursori), non c‟è solo l‟anemia, avrò anche un calo dei granulociti,
linfociti.
-Displastica, (in cui le cellule non si differenziano lungo la via ematopoietica),
-Infiltrativa, (il midollo può essere colonizzato da cellule neoplastiche di origine diverse. Oppure in corso
di leucemia l‟espansione dei precursori trasformati in neutrofili e macrofagi invade il midollo e le nicchie
ematopoietiche).
B.Difetto selettivo delle cellule staminali unipotenti Epo-sensibili, e quindi avrò Anemia selettiva:
-pure red blood cell aplasia;
-difetto di Epo (insufficienza renale).
Cause di:
A.Difetto delle Staminali Multipotenti:

-Irradiazione accidentale;
-farmaci/tossine;
-neoplasie (leucemie, MDS);
-malattia autoimmune;
-infezioni;
-idiopatica;
B.Difetto di precursori eritroidi:
1)Pure Red Blood Cell Aplasia che può essere:
-Congenita (sindrome di Diamond-Blackfan)
-acquisita
▪primaria (autoimmune);
▪secondaria (farmaci, infezioni, neoplasie).
2)Ridotta stimolazione da Epo
-Malattie renali
▪8% della popolazione nel US hanno concentrazione elevata di creatinina ematica.
▪23% dei pazienti con malattie renali croniche hanno l‟ematocrito abbassato.
▪Correla con la mortalità.
-Difetti endocrini (tiroide, ipofisi, surrene).
▪Ipotiroidismo.
▪Adattamento al ridotto metabolismo, cioè gli ormoni tiroidei, direttamente o via EPO,
stimolano la crescita dei precursori eritrocitari (BFU-E, CFU-E).
▪Ridotto assorbimento di folati e B12 (Macrocitosi).
2. Ridotta Eritrogenesi
L‟anemia in carenza della vitamina B12 e/o Folati si chiama Anemia Megaloblastica, caratterizzata da:
-anemia con globuli rossi macrocitici;
-bassa conta di reticolo citi;
-il midollo osseo mostra intensa iperplasia eritroide con morfologia anomala.
Il midollo nei pazienti con anemia megaloblastica è blu, poiché c‟è un grande stimolo eritropoietico, ma non riesco a
produrre una quantità adeguata di eritrociti.
-in circolo si rivelano:
▪macroovalocti ed occasionalmente megaloblasti.
▪PMN iperpigmentati
-è causata da difetti della sintesi del DNA per deficienza di Acido Folico e/o vitamina B12(Cobalamina).
L‟Acido Folico è formato da: ac. glutamico + ac. paraaminobenzoico + pteridina.
L‟acido Folico serve nel metabolismo delle unità monocarboniose come per es: metile, metilene, metanile, formile,
formimino.
Le seguenti reazioni sono B12 dipendenti:
-omocisteina+N 5 metil FH4→metionina + FH4
-metilmalonil CoA→succinil CoA.
Il folato deve essere ridotto a diidrofolato e poi a
tetraidrofolato. Reazioni che forniscono FH4 sono:
- la reazione che trasforma l‟omocisteina in metionina, e
catalizzata dalla B12 ed trasforma N 5 metil FH4 in FH4.
- N 5 N 10 metenil FH4 si trasforma in FH4. Questa reazione è
importante per la sintesi delle purine.
Reazioni in cui FH4 è accettore di qualcosa:
-la reazione che trasforma il Formil Glutamico in Glutamico,
usa come substrato FH4 e lo trasforma in N 5 formimino FH4.
-FH4 si trasforma in N 5 N 10 Metilene FH4 (grazie alla serina
che diventa glicina). Questo serve da substrato per la
formazione di Acido Timidilico dall‟acido desossiuridilico,
la reazione genera anche FH2.
Il passaggio dell‟ acido uridilico ad acido desossiuridilico ha
bisogno della B12 invece.
Sia la B12 che il Folato sono cofattori essenziali per la sintesi del DNA.

Il Metatoxano è una molecola che assomiglia al acido folico, ma che non è in grado di trasportare le unità
monocarboniose. Si sostituisce al folato e simula una condizione di Ipovitaminosi B. E‟ un farmaco usato ancora per
trattare alcune neoplasie perché rallenta l`indice mitotico e perciò funziona solo nelle condizioni dove c‟è una elevata
mitosi. Complicanze della terapia con metatoxano sono l‟anemia da carenza di B12, sindromi gastrointestinali (viene
colpito l`epitelio intestinale che ha un alto turn-over). Quest‟ultimo aspetto può portare a malassorbimento secondario e
quella che nasce da carenza di B12 diventa carenza di folato e magari anche di ferro. Abbiamo sia anemia megaloblastica
(carenza di B12), che anemia microcitica (da carenza di ferro).
La vitamina B12, cofattore della Mutasi, è implicata nella
trasformazione di MetilmalonilCoA in SuccinilCoA, che poi permette
la formazione di PropionilCoA, importante per la sintesi della
Mielina.
La carenza della Vitamina B12 dà quindi anche sintomi neurologici,
che quella di folato non dà.
La B12 viene data in gravidanza, come fattore di prevenzione per
malattie fetali come la spina bifida.
Deficit di folato
-dieta;
-richieste aumentate (gravidanza, infanzia, dialisi, neoplasie);
-malassorbimento;
-farmaci anti-proliferativi (anti-folici);
Deficit di Vit.B12
-dieta (raro);
-malassorbimento;
-ridotta produzione del Fattore intrinseco (anemia perniciosa, gastrectomia);
-Malattie intestinali;
-competizione da parassiti intestinali;
Un deficit di folato può causare ed aggravarsi con un deficit di vitamina B12 e viceversa perché entrambi causano
alterazioni della mucosa gastroenterica e quindi mal assorbimento.
L‟Anemia perniciosa:
- è la causa più comune di deficienza di vitamina B12.
- si presenta a tutte le età e tutti i gruppi etnici.
- è associata ad altre malattie autoimmuni (tiroidite autoimmune).
- è una malattia sistemica: coinvolge sia il sistema gastrointestinale che neurologico.
Meccanismo di assorbimento della Vitamina B12.
1) La prima fase avviene nello stomaco.
L‟acidità gastrica permette di liberare R-Cbl (Cbl =
Cobalamina), che è in grado di legare il Fattore Intrinseco.
2) Gli enzimi pancreatici-duodenali permettono
la formazione del complesso cobalamina-fattore
intrinseco.
3) Il complesso Cbl-IF nel Ileo Distale viene
riconosciuto dal recettore del IF, e la Cbl va in circolo.
Se faccio uno striscio del midollo osseo, in presenza della carenza
di B12 si vedono i Megaloblasti:
Da analisi ematologiche invece noterò che:
-Hb diminuisce;
-Cala l‟ematocrito, infatti l‟Hb sta negli eritrociti;
-Aumenta il volume globulare medio;
-Aumenta il contenuto di Hb del singolo eritrocita. Ho un globulo rosso più grande, che contiene più Hb, ma il
numero dei globuli rossi è calato. Abbiamo una Anemia Ipercromica e Macrocitica.
-La sideremia aumenta, perché aumenta il turnover degli eritrociti, per l‟eritropoiesi inefficace.
Perche i globuli Rossi sono più grandi?
Il processo di produzione dei eritrociti è un Mix di Espansione (aumenta il numero) e di Differenziazione. Ad un certo
tempo le cellule smettono di dividersi, perché hanno inattivato il nucleo. La grandezza delle cellule dipende dal momento
in cui è avvenuto l‟inattivazione del nucleo. Se l‟eritropoiesi è rallentata, la mitosi è più lenta, ma la produzione di Hb è

uguale, l‟inattivazione del nucleo avviene quindi prima lungo il processo di differenziamento (che prevede la diminuzione
del volume cellulare), così che la cellula risulta più grande.
Nelle anemie da carenza di ferro avviene il contrario. Gli eritrociti sono più piccoli del normale, perché la concentrazione
critica di Hb è raggiunta dopo. Abbiamo la situazione di una Anemia ipocromica e microcitica.
L‟inattivazione del nucleo avviene quando la concentrazione del Hb nel globulo rosso è circa 20-21gr/100ml.
L‟inattivazione del nucleo è causata dal Hb stessa.
3.Ridotta sintesi di Hb
Può essere causata da:
- carenza di ferro
- anemia da flogosi cronica
- anemia sideroblastica
- talassemie
Queste malattie sono diverse per modalità di insorgenza e sintomi, ma hanno in comune l‟ipoemoglobinizzazione del
eritrocita.
OMEOSTASI DEL FERRO E PATOLOGIA: Carenza e Sovraccarico
Il ferro è un elemento essenziale per lo sviluppo del organismo.
Il ferro proviene dalla dieta e il fabbisogno quotidiano è di 1-2mg. Il
ferro viene legato alla transferrina nel plasma, attraverso la quale
viene portata ai tessuti dove serve per la produzione dei citocromi e
ferrozolfoproteine.
Tutti i tessuti hanno il recettore per la transferrina, perché hanno
bisogno di ferro.
Un bisogno particolare del ferro c‟è l‟hanno il tessuto muscolare per
la sintesi della mioglobina, e il tessuto midollare dell‟adulto per la
produzione di eritrociti (precisamente dell‟emoglobina).
Noi non abbiamo un meccanismo di secrezione del ferro, quindi
quando c‟è un aumentato turnover degli eritrociti (nel caso delle
anemie emolitiche), abbiamo un sovraccarico di ferro che non viene
eliminato. Infatti oltre a quello che si assorbe con la dieta, si rimette
in circolo una quantità ulteriore di ferro, più di quello che il sistema ematopoietico è in grado di assorbire.
Nella situazione di Anemia da carenza di B12 aumenta l`eritropoiesi inefficace all‟ interno del midollo, questo determina
un sovraccarico di deposito di ferro midollare, che comporta ipersideremia.
Una grande importanza ha il fegato, sia come organo di deposito che come regolatore dell‟ omeostasi del ferro.
Perdita del ferro:
- desquamazione del epitelio gastrointestinale;
- carcinoma sanguinante;
- mestruazioni.
Il ferro viene trasportato come Fe 2+ . La ferroportina permette il
passaggio del ferro dall‟enterocita al circolo, e quindi l‟assorbimento del
ferro.
Accoppiato al sistema di trasporto del ferro, c‟è un sistema redox.
Nell‟enterocita la proteina si chiama Hefestina, è una ossido-reduttasi
che ossida il ferro bivalente in trivalente. Perché è importante che il
ferro libero non sia bivalente? Perché potrebbe innescare la
reazione di Haber-Weiss, che comporta la formazione di radicale
idrossile.
Il meccanismo di difesa dal ferro è l‟ossidazione enzimatica a
Fe 3+ e il legame a proteine.
Il macrofago è un importante fonte di ferro, perché ricicla il ferro
dagli eritrociti. La ferroportina permette l‟uscita di Fe 2+ . Anche in
questo caso il Fe deve essere ossidato da Fe 2+ in Fe 3+ , la reazione
viene catalizzata dall‟enzima ceruloplasmina, la quale è una GPI
anchor protein.
Il ferro depositato nel fegato all‟interno delle cellule di Kupffer è
ossidato. In questa sede la proteina che lega il ferro è la
apoferritina. Una molecola di apoferritina può contenere fino a

4500 molecole di ferro. Per poter uscire dalle cellule di
Kupffer il ferro deve essere ridotto, in quanto questo determina
il distacco dalla apoferritina.
La forma di trasporto del ferro in circolo è la Transferrina.
Ogni transferrina lega 2 atomi di Fe 3+ . Il bicarbonato è
fondamentale per il binding del ferro.
Quando aumenta il Fe 3+ circolante, il fegato lo sente, e rilascia
in circolo Hepcidina, la quale blocca l‟assorbimento intestinale
e il rilascio del ferro da parte dei macrofagi. Viceversa se cala
il ferro, si sopprime l‟hepcidina ed aumenta il rilascio del ferro
dai macrofagi, ed anche l‟assorbimento intestinale. Cosi
rifornisco il plasma di ferro.
La hepcidina è il regolatore principale dell‘omeostasi del
ferro nel nostro organismo.
Hepcidina:
1)frena il rilascio e l‟accumulo di ferro quando c‟è eccesso di ferro.
2)la flogosi, simula un eccesso della concentrazione di ferro, la hepcidina cala, ed il riassorbimento aumenta.
Meccanismo di riciclaggio del ferro
A ph=7.4 il recettore della transferrina lega la transferrina biferrica. All‟interno
dell‟endosoma, il ph scende a 5.5, e il ferro si stacca dalla proteina. Il recettore della
transferrina lega soltanto la apotransferrina (transferrina senza il ferro); per cui in questo
modo non spreco la transferrina, e ne impedisco che venga degradata ad ogni ciclo di
endocitosi.
Anemia da deficienza di ferro
Si verifica in tutte le situazioni in cui abbiamo:
- aumentata necessita di ferro (crescita post-natale, pubertà);
- perdita fisiologica durante la gravidanza e il ciclo mestruale;
- perdita patologica nel tubo gastrointestinale o nell‟apparato genito-urinario;
- ridotta assunzione con la dieta a causa della dieta o malassorbimento.
Malassorbimento del ferro per Emigastrectomia, anemia perniciosa;
Malattia primitiva dell‟intestino, Morbo di Crohn, Malattia celiaca.
Inibitori dell‟assorbimento del ferro: fitati, tanina, argilla;
Competitori del Fe: cobalto, piombo, strontium;
Facilitatori dell‟assorbimento di Fe: ascorbato, citrato, aminoacidi, carenza di ferro.
La forma più efficace per l‟assorbimento è il ferro-eme di origine dal muscolo animale.
27/04/2009
L‟eme è più facilmente assorbito del ferro bivalente (che a sua volta è più facilmente assorbito del ferro trivalente).
Possibili cause di malassorbimento possono dipendere dall‟elevato pH gastrico (per esempio in emigastrectomia,
vagotomia, anemia perniciosa, blocco dei recettori dell‟istamina tipo H2, antiacidi contenenti calcio), da danneggiamento
della struttura intestinale (per esempio nel morbo di Crohn e nella celiachia), da inibitori (per esempio l‟argilla del suolo e
l‟amido da lavanderia), da antagonisti (cobalto, piombo, stronzio), da facilitatori (ascorbato, citrato, amminoacidi,
deficienza di ferro).

E‟ possibile valutare le riserve di ferro nel midollo (tramite colorazione per il ferro), la ferritina sierica, la capacità di
legare il ferro alla saturazione, la sideremia, la percentuale di saturazione della transferrina, la presenza di sideroblasti nel
midollo, la presenza di protoporfirina libera negli eritrociti, la morfologia degli eritrociti. Quest‟ultimo parametro dipende
da tutti i precedenti.
Ricordiamo che l‟emopoiesi è un processo bilanciato in modo che vadano in parallelo ritmo mitotico e velocità di
emoglobinizzazione.
La fase iniziale della carenza di ferro non si manifesta ancora come
anemia ipocromica microcitica e infatti si alterano per primi gli
indicatori midollari di deposito del ferro (che funzionano subito da
tampone, liberando ferro in caso di insufficiente intake di ferro), la
ferritina sierica cala e la capacità totale di legare il ferro [da wikipedia:
La TIBC (Total Iron Binding Capacity) come si evince dal nome stesso,
è la Capacità Totale di Legare Ferro, si ottiene da un calcolo per il
quale è necessario determinare la concentrazione di ferro sierico
(valori normali: uomo: 12-25 µmol/L - donne: 11-22 µmol/L) e la
transferrinemia. Valori ridotti di TIBC indicano uno stato di
sovraccarico di ferro, mentre valori aumentati ne indicano una
carenza, concettualmente è semplice da capire: in situazioni di carenza
di ferro il nostro corpo si adopererà per captarne il più possibile, la
transferrina sarà meno satura, e la Capacità Totale di Legare Ferro
sarà di conseguenza maggiore, viceversa in una situazione il cui il ferro
nel corpo abbonda (sovraccarico) la TIBC diminuirà per non favorire
questo sovraccarico.] , la quale si alza. In seguito calano la
concentrazione di ferro plasmatico (sotto i 50 μg/100 ml di sangue, che
è rilevabile analizzando il sangue periferico) e poi la percentuale di saturazione dell‟emoglobina, il numero di sideroblasti
midollari, mentre continua ad aumentare la protoporfirina libera visto che non trova ferro per sintetizzare l‟eme; la
morfologia dei globuli rossi è ancora normale.
Solo quando le riserve si sono completamente esaurite si osserva anemia ipocromica microcitica.
Il sovraccarico di ferro può derivare da molte cause, una delle più interessanti quella ereditaria, che ha prevalenza molto
elevata specie nel Nord Europa (fino a una frequenza allelica di una persona su dieci!), con interessato il più delle volte il
gene HFE, che si immagina sia stato selezionato nell‟evoluzione, sebbene associato a una patologia grave, perché fattore
di sopravvivenza prezioso per procurare ferro. Altre mutazioni, più rare, che determinano lo stesso fenotipo riguardano
l‟Hepcidina e il TfR.
Un aumentato turnover dell‟emoglobina, poi, risulta sempre in un sovraccarico secondario, ed endogeno, di ferro, anche
considerando che non possiamo perdere ferro in quanto non esiste una sua via secretiva.
Il sovraccarico secondario di ferro può derivare, oltre che da disordini dell‟eritropoiesi (come nelle talassemie e
nell‟anemia sideroblastica), anche da malattie epatiche.
Esiste un range normale per il ferro plasmatico. Man mano che aumenta l‟assorbimento di ferro, s‟innalzano la sua
concentrazione sierica (oltre i 200 µg/100 ml) e la sua quota totale. A un certo punto si raggiunge la saturazione e viene
persa la capacità di legare il ferro, con conseguente danno d‟organo. Il danno è rilevante soprattutto nel fegato a livello
delle cellule di Kupffer, che fanno normalmente da deposito del ferro, poi si estende anche agli epatociti. Si osserva
epatomegalia. Altri danni da sovraccarico di ferro sono iperpigmentazione, insorgenza di diabete mellito in seguito a
danno pancreatico, cardiopatia, artrite, ipogonadismo.
Il carico di ferro è un parametro da controllare attentamente con la dieta e sarebbe riducibile, quando eccessivo, altrimenti
solo con flebotomia, ovvero il salasso, che però presenta il problema di diminuire anche il numero di globuli rossi.
Quanto alle talassemie, le due copie del gene α sono contenute nel cromosoma 16, formatesi per duplicazione genica,
duplicazione che si riscontra in quasi tutte le popolazioni: si trovano eccezioni per esempio nel Sud-Est asiatico. E‟
opportuno tener conto se ci sia o no duplicazione perché si studiano così le combinazioni del gene α e si prevede il
fenotipo grazie alla correlazione genotipo-fenotipo che caratterizza le talassemie.
Il gene β è contenuto nel cromosoma 11.
L‟assemblaggio fra catene α e β dipende dal fatto che le catene α hanno affinità maggiore per le β che per se stesse.
Le prime catene a venire sintetizzate dopo il concepimento sono le δ e le ε: fase dell‟emopoiesi vitellina. In seguito si
verifica la fase epatica, con lo switch caratteristico delle catene α e γ, in modo da ottenere un‟affinità dell‟emoglobina per
l‟ossigeno costantemente adeguata. A sei mesi dal concepimento si spegne il gene per le γ e accende quello per le β.

In certe fasi coesistono emoglobine diverse. Nello sviluppo embrionale
e fetale, le emoglobine di fase mesoblastica sono la Gower I (δ2ε2), la
Portland (δ2γ2) e la Gower II (α2ε2), l‟emoglobina di fase epatica è la
HbF (α2γ2).
Normalmente il rapporto tra catene α e β è 1:1.
Le talassemie β sono malattie del gene per le globine β che portano a
riduzione più o meno marcata della sintesi delle catene β. Nel caso di
queste talassemie la delezione non è la mutazione più frequente (come
invece è per le α) e le cause sono le più variegate: mutazione del sito di
giunzione esone-introne, mutazione di splicing, mutazione
puntiforme…
Proprio perché le cause sono le più disparate la classificazione delle talassemie β si basa sulla quantità di catena β
prodotta.
La manifestazione della malattia dipende non dalle catene prodotte in modo deficitario ma da quelle in eccesso. Le catene
α formate in più nelle talassemie β precipitano (però non associandosi fra loro), con eritropoiesi inefficace ed anemia
emolitica con sovraccarico di ferro. Gli eritroblasti non maturano e vengono in buona parte distrutti nel midollo: quelli che
riescono a fuoriuscire hanno comunque corpi inclusi (di Heinz) che ne determinano una vita breve. Ecco perché le
talassemie sono malattie sia disemopoietiche che emolitiche (gli eritrociti circolanti sono a vita breve).
Le talassemie α dipendono da insufficiente produzione di catene α. Lo squilibrio è lieve se manca solo un allele, moderato
se ne mancano due. Nel caso in cui mancano tre alleli si ha la forma minor, nella quale le catene β si associano prima in
omodimeri β2 quindi in tetrameri β4 (HbH), che è una forma di difesa: precipitano meno delle catene α. Nella vita fetale
si formano le γ4 (HbBart), emoglobine anomale (patologiche) però costituite da catene normali. I tetrameri sia β4 che γ4
hanno eccessiva affinità per l‟ossigeno, quindi lo sottraggono per poi non più rilasciarlo.
Quando mancano del tutto le catene α si ha idrope fetale. Dopo la fase embrionale in cui il problema non esisteva perché
c‟erano catene δ anziché β, il feto diventa idropico, cioè edematoso, poiché all‟anemia segue un tentativo di
compensazione con aumento dell‟eritropoietina: l‟effetto è un‟iperplasia eritroblastica che soffoca il fegato (dove sta
avvenendo l‟eritropoiesi) mandandolo in insufficienza, quindi causando ipoalbuminemia la quale produce edema in
combinazione con l‟ipertensione portale.
La talassemia αβ eterozigote si instaura quando manca un numero uguale di catene α e β. Si ha anemia ma non eccesso
relativo (quindi non precipitazione) di catene. Esistono molte analogie fra il quadro clinico della talassemia e quello
dell‟anemia da carenza di ferro: calo di MHC, calo del volume, ipocromia, cellule microcitiche, eritroblastosi. Nella
talassemia però la sideremia è aumentata, la transferrina diminuita e c‟è iper-resistenza osmotica, quest‟ultima usata per
scopi diagnostici.
Il trait talassemico (cioè avere eritrociti talassemici ma non manifestare la talassemia) e le forme lievi della talassemia
sono spesso confusi con l‟anemia da carenza di ferro, anche perché entrambe sono ipocromiche microcitiche. Il ferro va
somministrato a un paziente con cautela, previo esame della forma degli eritrociti, della sideremia, della saturazione della
transferrina, dello stato dei depositi. E‟ difficile distinguere la carenza di ferro dal sovraccarico specie se la carenza è
incipiente, e in tal caso può essere dimostrata solo dai depositi midollari in esaurimento.
Quanto alle anemie sideroblastiche, i sideroblasti nel midollo sono misurabili e di solito sono un numero rilevante,
compreso tra 40% e 60%. Il sideroblasto è un precursore eritroide contenente ferro, dimostrabile con colorazione per il
ferro. Nell‟anemia da carenza di ferro i sideroblasti tendono a calare e a rimanere bassi come numero nel corso della
malattia. Nell‟anemia sideroblastica i depositi di ferro sono aumentati eppure c‟è anemia ipocromica. Si ha ipersideremia
e il ferro piuttosto che legarsi all‟apoferritina si deposita nei mitocondri degli eritroblasti. L‟anemia sideroblastica, rara, è
ereditaria da difetto del gruppo eme. Può dipendere da difetti dell‟ALA sintetasi (X-linked e vitamina 6-dipendente; la
reazione catalizzata dall‟ALA sintetasi è la seguente: Gly+Succ-coA -> ALA) o da porfirie, caratterizzate dall‟accumulo
di precursori cioè uroporfirinogeno e coproporfirinogeno, che comportano fotosensibilizzazione.
Nelle porfirie c‟è anche anemia, per difetto della sintesi dell‟eme, ma l‟esito più grave è la fotosensibilizzazione, cioè la
presenza di agenti fotodinamici, che rendono possibile l‟eccitazione anche alla luce visibile.
Forme acquisite sono rappresentate dalle mielodisplasie e dall‟avvelenamento da piombo (fin qualche anno fa impiegato
come detonante, poi sostituito per lo stesso uso dal benzene, che è predisponente alle leucemie per quanto
complessivamente meno pericoloso del benzene). Il piombo dà tossicità mitocondriale e previene l‟inserimento del ferro
nell‟eme, dando di conseguenza anemia sideroblastica.
Le anemie sono anche associabili a malattie croniche: virali (con prevalenza variabile dal 20% al 95%, che è elevata. N.B.
per prevalenza si intende la quota degli affetti da malattia cronica che sviluppano anche anemia secondaria), malattie
autoimmuni (come lupus, artrite reumatoide, sarcoidosi, vasculite su base immune) tra l‟8% e il 17%, neoplasie maligne
dal 30% al 77%, rigetto di trapianto d‟organo dall‟8% al 70%.

Tra tutte queste forme sono in comune l‟anemia (di gravità variabile), la bassa quota di eritropoietina (che suggerisce una
forma iporigenerativa), la bassa conta dei reticolociti. Alla base di questi tre segni sta la produzione di citochine che
interferiscono con l‟emopoiesi. IL-1β e TNF-α hanno effetto diretto sul rene,
frenando l‟increzione di EPO. IFN-γ e IFN-β sopprimono la differenziazione dei
precursori eritroidi. Questo spiega la ridotta (nonostante l‟ipossia!) eritropoiesi, che
sarebbe di per sé di tipo normocromico e normocitico.
Poi, diminuisce il rilascio di ferro dal reticolo istiocitario, che si ripercuote in una
diminuita sintesi dell‟emoglobina, che spiega perché l‟anemia diventi microcitica.
Il meccanismo riguarda il circuito dell‟hepcidina. In comune le anemie croniche e il
sovraccarico di ferro hanno l‟aumento dell‟hepcidina. L‟hepcidina, innescata dalla
risposta infiammatoria, pone un freno sia all‟assorbimento intestinale che al rilascio
dai depositi, agendo sul sistema di trasporto Fe3+-transferrina.
L‟anemia può anche dipendere da ridotta sopravvivenza degli eritrociti, legata ad
alterazioni strutturali o alterazioni metaboliche o attacco esterno da parte del sistema
immunitario (emolisi immune) o cause meccaniche (emolisi meccanica).
Si conosce già la vita media degli eritrociti (120 giorni). Si misura
la concentrazione plasmatica di emoglobina, quindi stimato in 4.8
litri il volume del sangue è possibile calcolare il turnover
dell‟emoglobina (gr/die) dividendo l‟emoglobina totale circolante
per la vita media dei globuli rossi (800 grammi:120 giorni=6.7, i
grammi di emoglobina che ogni giorno vanno prodotti per tenere
costante il numero dei globuli rossi).
Supponiamo una malattia emolitica che colpisca tutti gli eritrociti
alla stessa maniera, cioè che tutti vivano lo stesso numero di
giorni, poniamo 80. Il turnover dell‟emoglobina può aumentare di
circa sei/sette volte, fino a un massimo di 40 gr/die. Divido 800
grammi per 80 giorni, trovo 10: il turnover è aumentato a 10
gr/die (sono quindi in grado di compensare la tendenza
all‟emolisi). A 20 giorni mi trovo sulla soglia: 800 grammi:20
giorni=40 gr/die, che è il massimo del mio compenso, dipendente
dall‟EPO e dal numero di emoblasti.
Man mano che si accorcia la vita media, aumenta il turnover e si
mantiene costante l‟emoglobina plasmatica, finché vale la
compensazione. Oltre la soglia del massimo turnover
raggiungibile, si manifesta l‟anemia.
Ovviamente, visto che la compensazione suddetta richiede dei
giorni per mettersi in atto, essa riguarda esclusivamente le anemie
croniche.
Le anemie emolitiche hanno in comune la ridotta emivita degli
eritrociti, l‟aumento della reticolocitosi (che è spia di un
aumentato turnover) e tutti i segni indiretti dell‟aumentato
metabolismo eritrocitario (aumento della bilirubina indiretta cioè preepatica e della lattico deidrogenasi LDH, liberata dai
globuli rossi emolizzati).
Le anemie emolitiche sono classicamente distinte fra intracorpuscolari ed extracorpuscolari.
Le intracorpuscolari dipendono da malattie genetiche da mutazioni germinali, che possono riguardare le emoglobine
(talassemie per esempio) oppure causare difetti enzimatici dell‟eritrocita o alterazioni del suo citoscheletro. Esiste una
forma di anemia emolitica intracorpuscolare acquisita (mutazione somatica), detta emoglobinuria parossistica notturna
PNH. E‟ una malattia rara spesso associata ad anemia aplastica e a insorgenza di leucemie.
Sono essenzialmente due le malattie da difetti del citoscheletro: sferocitosi (HS) ed ellissocitosi (HE) ereditarie. La
sferocitosi, con incidenza 1/5000, può dare da grave anemia emolitica fino a quadri via via più lievi, tant‟è che a volte
viene scoperta in esami di routine. L‟ellissocitosi analogamente può produrre gli stessi quadri clinici, senza correlazione
con l‟aspetto morfologico. Le due sindromi coincidono e si ricordano con nomi diversi perché storicamente si sono
distinte per la diversa forma degli eritrociti, a sferula per la sferocitosi, a ellisse per l‟ellissocitosi.

Le cause possono essere moltissime ma riguardano tutte proteine
strutturali che conferiscono la forma all‟eritrocita: anchirina, αspettrina,
β-spettrina. Lo sferocita rispetto al normale globulo rosso
ha lesioni di membrana che ne accorciano la vita.
L‟emoglobinuria parossistica notturna è una rara patologia acquisita
caratterizzata da espansione clonale non maligna (almeno
inizialmente!) di una o più cellule staminali emopoietiche per
mutazioni somatiche nel gene PIG A del cromosoma Xp22.
PIG A consente di ancorare proteine idrosolubili alla membrana
attraverso un‟ancora glicolipidica che comprende un inositolo. La
proteina idrosolubile si associa con legame peptidico a
un‟etanolammina, a sua volta legata a N-acetil-glucosammina,
ancorata alla membrana grazie all‟inositolo. Varie proteine, non
estrinseche né intrinseche di membrana, sono GPI-anchored, e fra
queste CD55 (DAF) e CD59 (MIRL), deficitarie nell‟emoglobinuria
parossistica notturna.
Esistono limitazioni sull‟azione del complemento perché essa è
prevenuta contro cellule self da certe proteine, in particolare quelle
critiche sono proprio CD59 e CD55. La prima tenta di impedire
l‟inserzione del complesso di attacco, la seconda l‟attivazione del C5.
La mancanza delle due sensibilizza particolarmente al complemento.
Molto comuni, e anche poco spiegati, sono in questi pazienti i
fenomeni trombotici, che attualmente si giustificano con l‟assenza di CD87, chiamata anche u-PAR, cioè recettore
dell‟attivatore del plasminogeno di provenienza urochinasica. Si associa a trombogenesi, considerata l‟attività fibrinolitica
di CD87.
Questa malattia insorge per mutazione acquisita. Intorno a ciò sono sorte molte ipotesi. Una di queste, particolarmente
affascinante, si basa sul fatto che, praticando la citometria a flusso a un individuo normale, si trova una piccola quota di
eritroblasti col fenotipo dell‟emoglobinuria parossistica notturna, cioè senza le CD59 e CD55. Ci sarebbe un processo di
selezione per cui questi eritroblasti non si espandono. Una selezione inappropriata, si pensa su base immunologica,
starebbe alla base della malattia. Questo spiega perché talvolta, seppur raramente, capita che alcuni pazienti guariscano
spontaneamente, riespandendo i cloni normali.
E‟ una patologia difficile da riconoscere. Un campanello d‟allarme è che qualcuno lamenti di aver urinato sangue anziché
urina, tipicamente una volta sola. Può essere confusa con una glomerulonefrite, anche se la perdita di sangue nel caso
dell‟emoglobinuria è più massiccia.
Perché la perdita di sangue avvenga di notte è un bella domanda. Che abbia a che fare con le variazioni circadiane di
qualche ormone dei corticosteroidi??
Le forze meccaniche sono fondamentali per l‟emocateresi fisiologica.
A proposito, si sono formulate più teorie su come i globuli rossi siano distrutti. La prima: sono fagocitati (sarebbe una via
minoritaria!). La seconda: quando sono trattenuti nel distretto splenico tendono ad andare in carenza energetica quindi si
rigonfiano per motivi osmotici e/o colloido-osmotici, assumendo la forma di sferocita. La terza: subiscono
frammentazione meccanica, dopo ripetuti microtraumi a cui però finché possibile corrisponde una riparazione.
Quest‟ultima teoria è molto accreditata e spiega come si possano osservare anemie emolitiche in soggetti sani per cause
fisiche, come nel caso dell‟emoglobinuria da marcia (i soldati portando carichi pesanti presentavano emolisi con
emoglobinuria dovuta allo schiacciamento dei globuli rossi nella pianta del piede), delle protesi valvolari, delle
microangiopatie (come quelle nel diabete mellito avanzato), delle ustioni.
Altre cause oltre quelle fisiche di anemie emolitiche extracorpuscolari sono quelle tossiche, infettive, immuno-mediate e
da ipersplenismo.
Le cause tossiche sono rappresentate dai veleni di ragni e serpenti, che agiscono tramite fosfolipasi, e da sostanze quali
arsenico o alcool.
Le cause infettive sono specialmente la malaria, l‟Escherichia Coli 0157:H7 che produce la tossina di Shiga, il
Clostridium perfringens che dà gangrena gassosa e si serve di lecitinasi.
L‟ipersplenismo è predisponente perché si associa a ipertensione portale e malattie linfoproliferative.
Le anemie emolitiche immuno-mediate possono dipendere da anticorpi alloimmuni o autoimmuni. Nel primo caso
rientrano l‟anemia trasfusionale e la malattia emolitica del neonato.
Nella malattia emolitica del neonato il feto è idropico. Questo si verifica quando la madre è Rh negativa e il feto Rh
positivo. Nella prima gravidanza non c‟è stata eritroblastosi fetale perché essendo la prima ha rappresentato la fase di

sensibilizzazione, con produzione di IgM, isotipo che non riesce a passare attraverso la placenta. Nella seconda
gravidanza si verifica una reazione anamnestica (ed eritroblastosi fetale) perché le microlesioni della placenta consentono
la riesposizione all‟antigene, con conseguente scambio di classe a IgG, che mediano la potente reazione anamnestica
agendo contro gli antigeni fetali, dando insufficienza epatica, poiché è il fegato in fase fetale la sede dell‟eritropoiesi.
Nel caso di anemia emolitica autoimmune possono presentarsi le situazioni di anticorpi caldi IgG ed emolisi
extravascolare oppure di anticorpi freddi IgM ed emolisi intravascolare.
L‟eritrocita esposto ad autoanticorpi contro antigeni di membrana
può trovarsi in una situazione di attivazione o non attivazione del
complemento. Che questo si attivi dipende dall‟isotipo anticorpale,
dalle densità antigenica e anticorpale. Per esempio, le IgM riescono
ad attivarlo in tutti i casi, le IgG solo quando due IgG si trovino
sufficientemente ravvicinate.
Quando il complemento si attiva, gli eritrociti sono lisati e si libera
emoglobina in circolo: si chiama reazione intravascolare tramite via
litica del complemento. Per citare due casi: emoglobinuria
parossistica da freddo e malattia delle agglutinine fredde.
Nel caso in cui, invece, non esistano le condizioni per attivare il
complemento, l‟eritrocita resta marcato in superficie da IgG e viene
fagocitato, in quanto macrofagi e granulociti neutrofili dispongono di
recettori per Fc delle IgG1 e IgG3 (opsonizzazione). Si verifica una
sequestrazione extravascolare a opera del sistema reticoloistiocitario,
dove avviene appunto la fagocitosi o qualche altra volta
la distruzione per meccanismi citotossici.
Inoltre può avvenire un‟attivazione sublitica del complemento,
grazie al freno imposto dai fattori di inibizione del complemento: la
cascata complementare arriva fino a C3b e C5b, senza ulteriore
amplificazione. I neutrofili mostrano recettori anche per questi due
fattori complementari, in particolare per C3b.
In estrema sintesi, infine, esistono anemie da ridotta produzione e da
iperemolisi. Le prime si distinguono a seconda delle dimensioni dei
globuli rossi, in microcitiche (talassemie, anemia ferro-priva,
malattie croniche, anemie sideroblastiche), normocitiche
(insufficienza midollare, malattia renale, malattie croniche) e macrocitiche/megaloblastiche (deficienza di vitamina B12 o
di folato). Le seconde ricadono nei casi di: anemia falciforme, talassemie, sferocitosi/ellissocitosi, distruzione immune.
In seguito a domande, si puntualizzano due questioni.
La prima: i folati hanno uno spettro d‘azione più ampio rispetto ai soli eritrociti, infatti colpiscono tutte le linee midollari
e ancora di più le cellule a elevato turnover.
La seconda: l‘anemia aplastica non è comunissima, si ipotizza dipenda da linfociti T citotossici che distruggono le linee
midollari e non è un‘evenienza delle talassemie, o perlomeno finora non si è riscontrato che lo sia.
30/04/09
Questa è la lezione finale del prof Bernardi, dedicata ai dubbi e all‟esame, dopo di essa troverete quella tenuta dal prof. Di
Lisa.
Studente:in quali casi si presenta una eccessiva perdita di sali?
Si hanno due condizioni: la prima si può presentare in caso di eccessiva sudorazione, con perdita di una ingente quantità
di sali, e conseguente abbondante ingestione di acqua per il meccanismo della sete (e ciò può provocare un‟eccessiva
diluizione degli elettroliti); anche in caso di diarrea o vomito profusi si può avere perdita di liquidi ed elettroliti; la
seconda è di natura ormonale: è dovuta ad un‟inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.
Studente:Quali sono i meccanismi che provocano la morte per congestione?
Il distretto splancnico è una delle riserve ematiche più importanti nel compenso dell‟ipotensione (in caso di emorragia
grave si ha vasocostrizione splancnica e si può avere come conseguenza una necrosi delle anse intestinali… ciò mostra
come sia soprattutto il distretto splancnico a intervenire con la vasocostrizione per compensare), se io ho vasoparalisi non
ho più distribuzione e quindi ho shock per mancanza di meccanismi compensatori; non arriva una quantità adeguata di
sangue al cuore, che quindi non può pompare in circolo e ne consegue una sofferenza di tutti i tessuti, in particolare del
rene.
Studente:come si collega il concetto di tireotossicosi con quelli di ipertiroidismo ed ipotiroidismo?

tireotossicosi= situazione clinica dovuta all‟eccessiva produzione di ormone tiroideo da parte della tiroide. Essa è dovuta
ad ipertiroidismo.
Ipotiroidismo= ridotta attività della ghiandola. Esiste in due forme:
primitivo/congenito: la ghiandola lavora poco (o per carenza di iodio, o perché si è poco sviluppata).
secondario:secondario ad una tiroidite cronica (=infiammazione della ghiandola che provoca autodistruzione della
medesima). La più nota è la tiroidite autoimmune di Hashimoto.
Studente:La secrezione di ammoniaca avviene dal tubulo prossimale (come ci è stato spiegato dalla fisiologia) o da
quello distale (secondo quanto ci ha detto lei)?
L‟ammoniogenesi avviene sempre… non è uno spreco farla a livello prossimale o distale. Ciò che varia è la sua
modulazione…
Studente:L‘angiotensinaII agisce sempre sull‘arteriola efferente?
E‟ complicato… è utile pensare sempre in termini di Starling (nell‟equazione di Starling posso sostituire il flusso linfatico
con quello urinario…è esattamente la stessa cosa). Il rene può variare la pressione idrostatica capillare media per conto
suo (è abbastanza indipendente da variazioni della pressione arteriosa sistemica,dipendente solo dalla pressione centrale).
ESEMPI DI POSSIBILI DOMANDE D‟ESAME:
domande a risposta breve:
Perché la trasfusione di una piccola quantità di sangue (es. 1ml) incompatibile nel sistema ABO è causa di shock
distributivo? (domanda molto frequente)
Risposta: è sbagliato rispondere che la morte è causata da un‟emoglobinuria che causa insufficienza renale acuta! La
risposta corretta è: perché si ha attivazione intravascolare del complemento, e ciò accade perché abbiamo le IgM.
Inserire l’enzima corretto che porta al passaggio da un composto al successivo (però è improbabile che lo chieda)
Che differenza c‟è tra l‟anemia ipocromica e quella microcitica nelle talassemie in mancanza di ferro?
Perché nelle talassemie c’è sia emolisi sia emopoiesi inefficace?
Perché nelle anemie emolitiche c’è sovraccarico di ferro?
Risposta: in condizioni normali il turnover dell‟Hb è di 6.7 g al giorno; nelle anemie emolitiche il turnover aumenta fino a
40 g al giorno perché c‟è una distruzione di globuli rossi (lisi) con liberazione delle componenti del globulo, tra cui il
ferro: come conseguenza il pool di deposito di ferro aumenta fino a 7 volte (c‟è una tendenza a saturare i depositi di
ferritina) e si ha un sovraccarico endogeno.
(Se curiamo l‟anemia coi globuli rossi aggraviamo la situazione perché ne vengono distrutti ancora…)
Cosa accade ad un paziente con anemia emolitica che ha un deficit di acido folico (vedere il grafico che rappresenta la
vita media dei glob. rossi in rapporto alla possibilità di compenso del midollo)?
Risposta: nel grafico la linea blu verticale si sposterebbe a sinistra, si abbassa il turnover dell‟Hb (il turnover massimo
passa per esempio da 40 a 20). Basta trovare il punto in cui la vita media dei globuli rossi intercetta il turnover massimo:
da tale punto in poi si ha anemia emolitica (quindi ciò che determina il passaggio da stato compensato ad anemia
emolitica è di quanto riesco a compensare).
Le emoglobine di Gower sono patologiche? Risp: No.
E quella di Portland? No.
…bisogna ricordare che è una forma embrionale…Non è presente nell‟adulto.
E’ un bene o un male avere persistenza del gene fetale nelle talassemie β? Prendiamo il caso della talassemia β
eterozigote:si ha un eccesso relativo di catene α,vengono prodotti globuli rossi ipocrmici, microcitici e con una minore
capacità di trasporto dell‟ossigeno. Catene α libere precipitano all‟interno dei normoblasti formando inclusioni insolubili
(corpi di Heinz); si ha inoltre eritropoiesi inefficace ecc…
Se ho la persistenza del gene per le catene γ anche dopo la nascita, si formerà sia HbA (α2β2) sia HbF (α2γ2). A questo
punto ho addirittura quasi un quadro di talassemia α.
Però non si è risolta la questione dell‟anemia perché HbF cede molto meno ossigeno rispetto ad HbA.
Perché nello sviluppo embrionale si passa dalla sintesi di catene ε alla sintesi di catene γ anziché produrre
direttamente γ ?
Risposta: la fase mesoblastica dell‟emopoiesi avviene nel sacco vitellino dove, non essendoci circolazione, l‟ossigeno
arriva per diffusione. La δ2ε2 è l‟emoglobina con la maggiore affinità per l‟ossigeno, è quindi l‟Hb ottimale finchè non c‟è
circolazione…man mano poi che si sviluppa la circolazione si ha lo switch.
Se riuscissimo a riattivare il gene dell‟ HbF nelle talassemie avremmo risolto molti problemi.
Attualmente purtroppo non esistono chemioterapici che riattivino (per lo meno con un‟efficienza adeguata)la sintesi delle
catene γ.
Altre possibili domande potrebbero essere:
“La patogenesi dell’emoglobinuria parossistica notturna” (possibile domanda aperta)
Anemia nelle malattie croniche (ruolo dell’hepcidina)

Cos’hanno in comune le anemie da malattie croniche ed il sovraccarico di ferro?
ESAME: 10 domande a risposta breve (dove è richiesta una risposta precisa, puntuale), 1 domanda aperta (domanda a
tema). NO multiple choice. Se si fa un buono scritto generalmente l‟orale non è necessario; l‟orale comprende il solo
programma di fisiopatologia. Si avrà un unico voto finale per patologia generale e fisiopatologia generale.
Vengono chiesti esclusivamente gli argomenti trattati a lezione (si consiglia comunque di consultare l‟ultima edizione
dell‟Harrison).La durata totale dell‟esame è di 2h e1/2, con possibile intervallo intermedio tra la prova di Damiani e quella
di Bernardi.
Appelli:Venerdì 19giugno
Giovedì 16 luglio
29/04/09
LEZIONE DEL PROF. DI LISA
CHETOACIDOSI DIABETICA
DIABETE: Mancanza assoluta o relativa di insulina (DIABETE DI TIPO I O II, la demarcazione tra i due non è
precisa), ad ogni modo:
DIABETE I: mancanza assoluta di insulina oppure una riduzione dei suoi livelli;
DIABETE II: inizialmente è presente iperinsulinemia (paradosso), insorge un difetto nelle cellule periferiche
che diventano meno sensibili (RESISTENZA INSULINICA): infatti i recettori per l‟insulina diventano “pigri”
(serve più insulina per stimolarli).
I margini tra i due tipi di diabete si confondono perché a lungo andare anche quello di tipo II diventa di tipo I,
perché le cellule β del pancreas endocrino si sfiancano, producono meno insulina e in una fase di scompenso
avanzato, anche nel diabete di tipo II è presente ipoinsulinemia. Ma è vero anche il contrario, poiché anche nel
diabete di tipo I si verifica una insulino-resistenza, che non sorprende coloro che hanno collegato il diabete non
tanto al metabolismo glucidico, quanto a quello lipidico.
Il diabete è sempre coniugato all‟IPERGLICEMIA: sia quello di tipo I o II invariabilmente sono collegate ad un
innalzamento del TASSO GLICEMICO, che nell‟uomo normale è compreso RIGOROSAMENTE tra 70-100
mg/100 ml, che in termini molari corrisponde a 5,5 mmol, visto che il glucosio ha una massa molecolare di 180.
Se si misurano i metaboliti del sangue: in diverse condizioni, questi presentano variazioni. Ad esempio, se si
misura l‟acido lattico a riposo avrò un valore di 0,5 mmol, ma in un individuo in movimento, o che ha compiuto
un lavoro muscolare, la lattacidemia supera i 10 mmol, con una variazione di 20 volte rispetto alla condizione di
riposo.
Nel digiuno, gli acidi grassi liberi nel sangue, chiamati anche NEFA o FFA, vanno da 0,4-0,5 mmol (fase postprandiale)
a valori di 1-2 mmol (nel diabete); i corpi chetonici nella fase post-prandiale sono inferiori a 0,5
mmol, mentre nel diabete scompensato arrivano a superare 10 mmol. Le variazioni, quindi, dei metaboliti nel
sangue sono molto ampie, eccetto per il glucosio, mantenuto in un intervallo strettissimo (70-100 mg/ 100ml);
anche per il pH esiste un controllo stretto, normalmente presenta un valore di 7.38 nel sangue venoso e 7.42 nel
sangue arterioso. A pH=7.2 si verifica uno stato comatoso, e un pH inferiore a 7.2 può avere effetti letali.
Quali problemi sorgono se si superano i limiti superiore e inferiore del range di glucosio?
- Se supera i 100 mg/100 ml si ha il diabete. Ciò che viene colpito dall‟iperglicemia è l‟endotelio, ma
non solo, anche i miociti per esempio (cardiomiopatia diabetica). Il diabete è una malattia vascolare,
quindi sistemica, colpisce tutti gli organi (ricordiamo la retinopatia diabetica, la glomerulonefrite
diabetica, l‟arteriopatia diabetica degli arti inferiori, la cardiopatia ischemica). Perché colpisce i vasi?
Perché l‟eccesso di glucosio (superiore a 100 mg/100 ml) significa che non è rapidamente consumato, è
in eccesso rispetto alle possibilità di utilizzo, ed essendo facilmente ossidabile, dà luogo alla formazione
di prodotti di ossidazione del glucosio (essenzialmente aldeidi), che vanno a legarsi alle proteine
provocando o una glicosilazione diretta delle proteine (un modo per diagnosticare il diabete è ricercare
la glicosilazione dell‟emoglobina), oppure un attacco covalente delle aldeidi (reagiscono con facilità
con gli SH cisteine e con i gruppi amminici). Sopra al limite, il glucosio dà prodotti di ossidazione
che attaccano le proteine, e il primo tipo di cellule attaccate sono le cellule endoteliali, quelle bagnate
dal sangue, e siccome sono presenti in tutti gli organi, allora tutti gli organi sono a rischio; quindi il
diabete è una malattia vascolare, e questo vale anche per l‟aterosclerosi, collegata direttamente al
diabete: anche in questo caso la malattia colpisce i vasi, le cellule vengono colpite indirettamente in
quanto il danno è dovuto ad una alterata vascolarizzazione con conseguente alterato apporto di nutrienti

e ossigeno ai tessuti; il diabete favorisce la progressione della malattia. Vale anche per la neuropatia
diabetica, dove manca la vascolarizzazione ottimale dei nervi. Ci sono anche patologie che riguardano i
parenchimi e le cellule parenchimatose. È in corso una discussione sulla cardiomiopatia diabetica,
riguardo la presenza di una specifica sofferenza del cardiomiocita nel diabete oppure se sia solo il
riflesso della vasculopatia; c‟è chi sostiene addirittura che il diabete porti una sorta di resistenza della
cellula cardiaca al danno provocato dalla vasculopatia.
- Se è inferiore a 70 mg/100 ml, si presentano danni nell‟attività cerebrale; il cervello ha metabolismo
glucidico, consuma una quantità enorme di glucosio, oltre 100 g/die, circa 4 g/h, quindi dev‟essere un
flusso ininterrotto ad arrivare al cervello, perché sospenderlo sarebbe equiparabile a sospendere
l‟ossigeno, e questo non è possibile, quindi una diminuzione di glicemia porta ad una sofferenza,
un‟interruzione del flusso ematico. Questo porta a morte delle cellule cerebrali molto velocemente, la
resistenza all‟ischemia, infatti, è di poco superiore ai 3 minuti.
Quindi, un importante obiettivo è mantenere una glicemia adeguata per poter assicurare il glucosio sufficiente
all‟attività cerebrale.
Negli sforzi atletici riusciamo ad ottenere delle prestazioni che si aggirano attorno a questi valori:
100m in meno di 10 secondi più di 40 km/h (i calcoli dicono 37,5)
Maratona 42 km in poco più di due ore 20 km/h
Nella fase dello sforzo esplosivo si ha grande produzione di acido lattico, che invece non deve esserci nello
sforzo di lunga durata. Da dove viene l‟acido lattico? Dalla glicolisi, più precisamente dal glicogeno muscolare
e non dal glucosio ematico. I 400-800 m sono un assurdo metabolico, perché rappresentano una combinazione
tra lo sforzo anaerobico con quello aerobico in modo ottimale e in pochi ci riescono.
Perché il glicogeno? Perché duriamo poco? Se noi potessimo consumare glucosio senza limiti potremo fare
molto più lattato e far durare lo sforzo massimale per molto più tempo. Ogni cellula muscolare consuma il suo
glicogeno (glicogeno muscolare che deriva dal glucosio-6-fosfato) che non può essere rilasciato, ma rimane
all‟interno; l‟ingresso di glucosio “fortunatamente” non è abbastanza veloce per supportare la glicolisi quando è
accelerata al massimo sotto sforzo. Se l‟entrata del glucosio nelle cellule muscolari avvenisse così rapidamente
come la demolizione del glicogeno, cadremmo per terra perché il muscolo ruberebbe glucosio al cervello (la
massa muscolare è di circa 25 kg, mentre quella del cervello è di 1,3 kg).
Il glucosio deve essere mantenuto sopra una certa soglia, che deve essere garantita.
Chi si occupa di mantenere i livelli di glucosio compresi tra i 70 e i 100 mg /100 ml?
Due ormoni: INSULINA e GLUCAGONE.
-INSULINA attivata dall‟IPERGLICEMIA (post-prandiale, per circa 1 ora) ↓ GLICEMIA
-GLUCAGONE attivato dall‟IPOGLICEMIA (digiuno, lontano dai pasti) ↑GLICEMIA
Sono i due ormoni da bilanciare; sono presenti sempre entrambi, con un tono fisso basale del glucagone e
oscillazioni continue dell‟insulina a seconda del tasso glicemico.
Come fa l‟insulina a far diminuire la glicemia? L‟insulina ha un potente effetto ipoglicemizzante: infatti un‟iper
disponibilità di insulina provoca una caduta di glicemia così marcata da essere incompatibile con la vita.
La risposta all‟insulina è immediata, quindi si verifica un calo brutale di glicemia; l‟insulina promuove
l‟ingresso di glucosio nelle cellule muscolari e in quelle adipose, le più abbondanti. Miociti e adipociti sono i
più sensibili all‟azione dell‟insulina per quanto riguarda l‟ingresso del glucosio nella cellula e l‟insulina fa
questo promuovendo la traslazione dei glut-4 (una classe di trasportatori del glucosio) dall‟interno della cellula
alla membrana cellulare. In ultima analisi, sotto stimolo insulinico, aumenta la concentrazione di trasportatori di
glucosio in adipociti e miociti, così il glucosio entra più velocemente all‟interno delle cellule. Non avviene in
altre cellule perché lo scopo immediato è eliminare in fretta il glucosio dal sangue, quindi viene promossa
l‟entrata nelle cellule più abbondanti dell‟organismo.
Una volta dentro le cellule, il glucosio deve essere utilizzato. L‟azione dell‟insulina, e quindi la malattia
diabetica, non va letta solo in rapporto al metabolismo glucidico (in quanto una volta dentro la cellula il
glucosio deve essere utilizzato, altrimenti avremo trasferito il problema dell‟iperglicemia dalle cellule
endoteliali a quelle parenchimatose), ma dev‟essere preso in considerazione anche il metabolismo lipidico.
L‟insulina ha tanti bersagli, quello più importante è la SINTESI DEI TRIGLICERIDI; se si mangiano molti
zuccheri si ingrassa e quindi si verifica un aumento della massa grassa (piuttosto che un aumento delle riserve di
glicogeno), perché questo sembra essere un sistema molto valido per immagazzinare nutrienti (scorte alimentari

tra un pasto ed un altro) poichè il pericolo più grande per la sopravvivenza da sempre è la mancanza di cibo. La
nostra generazione però presenta il problema contrario: malattie metaboliche come il diabete sono una
conseguenza dell‟eccessiva disponibilità di alimenti. Il nostro stile di vita è così dannoso che l‟età media è
aumentata negli ultimi cento anni al ritmo di un anno in più di vita ogni tre, cioè viviamo circa trent‟anni in più
rispetto ai nostri nonni, considerando il fatto che l‟alimentazione e la caduta delle malattie infettive acute hanno
determinato una rivoluzione nella medicina.
Come fa l‟insulina a promuovere la sintesi dei trigliceridi?
Promuove l‘ingresso del glucosio;
Favorisce la glicolisi (fosfofruttochinasi, regolata dal fruttosio-2,6-bisfosfato (nel libro di biochimica ho
trovato 1,6), c‟è molto fruttosio-2,6-bisfosfato quando abbiamo molta insulina o poco glucagone, cioè
quando diminuisce il rapporto glucagone-insulina);
Avere molta glicolisi, significa avere come prodotto collaterale l‘α-glicero-fosfato (α-GP); il fruttosio-
2,6-bisfosfato si divide in gliceraldeide 3-fosfato e fosfo diossiacetone, che può diventare α-GP che va a
costituire lo scheletro su cui si attaccano gli acidi grassi, che devono essere esterificati con il glicerolo;
Sempre con la glicolisi: ACIDO PIRUVICO piruvato deidrogenasi (PDH) ACETIL Co-A
(+ossalacetico) acetil Co-A carbossilasi (ACC) CITRATO LIPONEOGENESI, modo in cui
trasformiamo gli zuccheri in grassi. Per fare questo devo attivare ovviamente il PDH e l‟ACC, due
enzimi fondamentali per il metabolismo, fortemente stimolati dall‟insulina. Sono due enzimi che
lavorano alla massima attività quando sono defosforilati, e in qualche modo non conosciuto, l‟insulina
promuove la defosforilazione di questi enzimi e quindi la loro attivazione.
Quindi l‟insulina si preoccupa di sintetizzare i trigliceridi tramite α-GP + acidi grassi accumulo trigliceridi
nel modo più efficace ed efficente. Una volta sintetizzati, vengono costantemente idrolizzati in digliceridi,
monogliceridi e acidi grassi grazie ad un enzima, la lipasi adipolitica, che è inattivo quando è defosforilato: il
glucagone lo fosforila e quindi lo attiva, mentre l‟insulina lo defosforila e quindi lo inattiva. L‟insulina si
preoccupa di sintetizzare i trigliceridi ed evitare che vengano subito idrolizzati. Costantemente, per la maggior
parte della giornata, consumiamo trigliceridi che poi vengono ripristinati con un pasto abbondante. Questo è il
quadro dell‟individuo nella fase post-prandiale, caratterizzata da glicolisi e da liponeogenesi: l‟obiettivo di
questi due processi è quello di formare una riserva di nutrienti sotto forma di trigliceridi.
Cosa succede nel digiuno? Perché dobbiamo fare corpi chetonici.
A digiuno aumentano il livelli di glucagone, il quale si deve occupare di ripristinare la glicemia. Quando
mangiamo, introduciamo carboidrati che vengono scissi in zuccheri elementari i quali penetrano attraverso
l‟epitelio intestinale; dopo un paio di ore dal pasto, nell‟intestino non c‟è più traccia di zuccheri, visto il loro
rapido metabolismo, quindi dall‟intestino non arriva più glucosio nel sangue, ma la glicemia continua a
rimanere tra i 70-100 mg/ 100 ml; in seguito ad un digiuno di 2-3 giorni, la glicemia resta nel range fisiologico
di valori, nonostante nell‟intestino non ci sia assolutamente più traccia di glucosio o simili. Da dove viene allora
il glucosio che abbiamo nel sangue? Proviene principalmente da due processi che si svolgono all‟interno del
fegato, la GLUCONEOGENESI e la CHETOGENESI.
Con i carboidrati assunti durante i pasti, si viene a costituire la riserva di GLICOGENO, che nel fegato può
essere accumulato fino al 10% del peso dell‟organo, quindi oltre 100 g, che vengono utilizzati nei momenti di
digiuno per mantenere la glicemia. Se si saltano i pasti, la glicemia viene sostenuta da un altro meccanismo: la
GLUCONEOGENESI, che ci mantiene in vita durante il digiuno prolungato. Creare nuovo glucosio non
significa riciclare materiale tipo lattato, piruvato che deriva dalla glicolisi, ma significa sintetizzare glucosio
nuovo, importante perché in relazione con l‟attività cerebrale. Il cervello, a differenza degli altri organi, non
rilascia in circolo il lattato, ma mette in circolo CO2 e H2O, per cui al fegato non arrivano componenti da poter
riutilizzare. Il ciclo di Cori, che prevede il passaggio da lattato a glucosio, non è vera e propria gluconeogenesi,
infatti non è sintesi ex-novo di glucosio, ma è riciclo del glucosio che serve per gli organi che rilasciano
componenti (come il lattato), ma non è il caso del cervello. Quindi dobbiamo preoccuparci di sintetizzare 100
g/die di nuovo glucosio se siamo a digiuno. Questo glucosio deriva dagli amminoacidi, quindi la
gluconeogenesi è la trasformazione degli amminoacidi in glucosio, a partire da materiale non glucidico, come la
liponeogenesi è la trasformazione di carboidrati in lipidi.

Mentre nella fase post-prandiale abbiamo glicolisi e liponeogenesi, nel digiuno prolungato abbiamo la
gluconeogenesi, un processo endoergonico che richiede energia che proviene da un altro processo molto
importante nel digiuno, la CHETOGENESI. Essa è un elemento vitale nel digiuno, ma mortale nel diabete.
Quindi un primo scopo è quello di sostenere la gluconeogenesi.
Cos‟è la chetogenesi?
Nel mitocondrio:
ACETIL Co-A + OSSALACETATO CITRATO
Si libera anche COENZIMA A (CoASH)
Noi produciamo acido lattico perché dobbiamo subito ossidare il NADH prodotto nella glicolisi, altrimenti
questa si fermerebbe; i coenzimi (NADH, FADH, ecc.) sono in concentrazioni molto ridotte all‟interno delle
nostre cellule, quindi dobbiamo continuamente, nel caso degli enzimi ossido-riduttivi, ossidarli e ridurli, non
possiamo mantenerli nello stato ossidato o ridotto infinitamente. La stessa cosa vale per il Co-A, che serve per
esterificare gli acili, essendocene una quantità molto piccola dentro alla cellula, in particolare nei mitocondri:
infatti appena esterifichiamo Co-A, subito dobbiamo preoccuparci di “de-esterificarlo”. L‟attività di contrazione
cardiaca potrebbe essere sostenuta con l‟ossidazione del piruvico, che diventa Acetil-CoA, rilascia NADH che
va nei mitocondri a produrre ATP: con questo meccanismo potremo sostenere la spesa necessaria per un battito
cardiaco. Il Co-A, contenuto nel mitocondrio, non è sufficiente nemmeno per un battito cardiaco, cioè anche
all‟interno di un singolo battito cardiaco noi dobbiamo produrre Acetil-CoA e subito de-esterificarlo.
Un elemento estremamente importante per il mitocondrio epatico, e per i mitocondri in generale, è avere sempre
concentrazioni ottimali di Co-A libero. Quindi il secondo scopo della chetogenesi è mantenere Co-A libero.
Da dove si genera Acetil Co-A per formare i corpi chetonici? Deriva dalla β-ossidazione.
ACIDI ACETIL CoA (ne viene formato moltissimo durante il digiuno perché
GRASSI β-OSSIDAZIONE abbiamo a disposizione una grande quantità di acidi grassi, perché
IPOGLICEMIA liberazione GLUCAGONE formazione AMP ciclico (C-AMP) stimola la PROTEINA CHINASI AMP-CICLICO
DIPENDENTE (PKA) attivazione LIPASI ADIPOLITICA scissione trigliceridi in: DIGLICERIDI, MONOGLICERIDI +
Fosforilazione ACIDI GRASSI
Quando la glicemia diminuisce, stimoliamo il tessuto adiposo a rilasciare quello che aveva accumulato, per
utilizzarlo tra un pasto e l‟altro. Questo fiume di acidi grassi dal tessuto adiposo raggiunge gli altri organi tra i
quali il fegato, dove entra nella β-ossidazione che forma acetil Co-A senza controllo, che a sua volta entra nei
mitocondri.
A questo punto cerca l‟ossalacetico per formare il citrato:
ACIDI ACETIL CoA + CITRATO
GRASSI β-OSSIDAZIONE OSSALACETICO CoASH
ma non lo trova. L‟OAA si forma nella prima reazione della gluconeogenesi, la carbossilazione del piruvato
(PIRUVATO OSSALACETICO), ma se non ho piruvico (perché ho formato acetil-CoA) non ho
ossalacetico. Sappiamo che possiamo formarlo anche dall‟ aspartico o dal malico, ma
MALICO OSSALACETICO
NAD + NADH
La reazione è perfettamente reversibile; se abbiamo tanto NADH, l‟equilibrio è spostato verso il malico. A
digiuno è presente molto NADH (il rapporto NADH/NAD⁺ è di 3:1), quindi la reazione viene spinta verso il
malico, che viene risucchiato nel citoplasma per fare la gluconeogenesi. L‟ossalacetico, dunque, non è
disponibile, perché serve per la gluconeogenesi. Il mitocondrio si ritrova con tanto Acetil CoA e poco o niente
ossalacetico, condizione iniziale della chetoneogenesi che consiste nell‟impacchettamento degli acetili con
liberazione di CoA:

ACETIL CoA + ACETOACETIL CoA β-IDROSSI-β-METIL-
ACETIL CoA CoA GLUTARIL-CoA
ACETIL-CoA CoA
Si forma soprattutto
β-IDROSSIBUTIRRICO, perché è un modo per
riossidare NADH; ne abbiamo tanto perché
abbiamo fatto β-ossidazione. Un po‟ viene utilizzato
dai mitocondri per produrre ATP, un po‟ nella
gluconeogenesi, ma ne rimane comunque in
eccesso. Durante il digiuno abbiamo la spinta della
β-ossidazione che mantiene alto il rapporto tra
NADH/NAD + ; funzione del β-idrossibutirrico è
quella di ridurre questo squilibrio
ACETIL-CoA
ACETOACETICO
(= due acetili senza il CoA)
ACETONE è un prodotto finale del
metabolismo, non può essere riutilizzato; è
prodotto dall‟unione dell‟acetoacetico con
acqua, tramite una decarbossilazione
spontanea. È espressione di un‟eccessiva
produzione di corpi chetonici non
accompagnata da un adeguato consumo.
L‟acetoacetico, soprattutto nel fegato, si
decarbossila e diventa ACETONE che entra
in circolo e viene eliminato o
attraverso le urine o con l‟aria espirata. È un
segnale estremamente importante in clinica
per la diagnosi di diabete scompensato; è un
metabolita facilmente diagnosticabile
tramite chetosticks
Lo scopritore del diabete individuò che nei cani pancreatectomizzati, c‟era aumento della glicemia e glicosuria,
assaggiò le loro urine e scoprì che erano dolci, ma non sentì l‟odore, se fosse stato ageusico (senza gusto, ma
con olfatto più sviluppato) avrebbe sentito l‟odore forte dell‟acetone, e forse ci si sarebbe interessati prima al
coinvolgimento del metabolismo lipidico nel diabete.
I corpi chetonici vengono prodotti dal fegato, il quale però non li utilizza. Li fa per liberare CoA (per favorire il
resto del metabolismo mitocondriale), per dare ATP e NADH necessari alla chetogenesi, ma non per utilizzarli.
Vengono utilizzati in tessuti extra-epatici, come? Semplicemente il β-idrossibutirrico torna ad acetoacetico e
quest‟ultimo da luogo alla formazione di acetoacetil-CoA, che poi diventa due molecole di Acetil-CoA. Nei
tessuti periferici la glicolisi funziona ancora, il glucosio viene rilasciato dal fegato, acetil-CoA e ossalacetico si
combinano e comincia il ciclo di Krebs.
Quindi, i corpi chetonici diventano un metabolita alternativo rispetto al glucosio o agli acidi grassi,
soprattutto per il cervello. Esso non è il più grande utilizzatore di corpi chetonici, perché prevalgono sempre i
muscoli (25 kg/1,3kg). Il cervello ha un metabolismo glucidico (100 g/die), perché non ha la β-ossidazione e
quindi non può utilizzare gli acidi grassi. In condizioni normali accetta e utilizza solo glucosio. Ma a digiuno da
oltre un giorno, utilizza i 100 g provenienti dalla gluconeogenesi: questo però può portare a rischio di morte.
Così il cervello utilizza i corpi chetonici. Per realizzare questo però deve trascorrere un giorno, perché bisogna
esprimere in maggiore misura l‟enzima che ci consente di trasformare l‟acetoacetico in acetoacetil-CoA, la
TIOFORASI, presente in scarsa quantità nelle nostre cellule in quanto le nostre abitudini alimentari abbondanti
inibiscono la sua produzione; a questo punto il cervello comincia a consumare i corpi chetonici.
GLUCOSIO PIRUVICO
PIRUVICO
DEIDROGENASI
(PDH)
ACETIL-CoA

Se acetil-CoA è in eccesso blocca subito la PDH, che è il suo più potente inibitore. L‟alternativa alla via
glicolitica è rappresentata dai corpi chetonici: vengono portati dentro il mitocondrio e convertiti in acido
acetacetico, per dare alla fine Acetil-CoA. Tra i meccanismi prevalgono i corpi chetonici perché, mentre nella
via glicolitica è tutto finemente regolato, con i corpi chetonici da acetacetico si passa subito ad acetil-CoA.
Appena si ha disponibilità di tioforasi parte la reazione, per regolazione di tipo michaeliano, cioè tanto più
substrato c‟è più veloce sarà la reazione enzimatica.
Quindi grazie ai corpi chetonici, il cervello produce Acetil-CoA, che impedisce l‟ossidazione del piruvico e
quindi il consumo del glucosio. Questo è il meccanismo salva-vita, che ci consente di stare a digiuno per
settimane finché abbiamo riserve di trigliceridi, perché questo glucosio è stato prodotto a caro prezzo, ossia
utilizzando gli amminoacidi (proteine). A digiuno, di fatto, “mangiamo” le proteine muscolari. Dobbiamo
degradarle, portarle al fegato che produce il glucosio, e quest‟ultimo va al cervello (100 g di glucosio
corrispondono a 100 g di amminoacidi).
Quindi, fin quando possiamo dare materiale alternativo (i corpi chetonici) possiamo risparmiare glucosio e
restare in vita; quando si esaurisce la scorta di trigliceridi, non produciamo più corpi chetonici, ma il cervello
continua a consumare glucosio e la morte sopraggiunge per disfunzioni muscolari che riguardano soprattutto i
muscoli respiratori (diaframma e muscoli intercostali), in quanto viene meno la dinamica respiratoria, e questo
determina anche il ristagno del muco, in quanto viene persa la capacità di pulizia dell‟albero bronchiale (batteri
che entrano devono essere costantemente eliminati attraverso il muco), provocando così polmoniti.
La formazione di corpi chetonici si traduce anche in un effetto di risparmio delle proteine. Mentre noi
accumuliamo i grassi sotto forma di trigliceridi e gli zuccheri sotto forma di glicogeno, non accumuliamo gli
amminoacidi sotto forma di proteine perché ogni molecola di proteina ha uno scopo preciso, quindi non
accumulabili all‟interno della nostra specie.
Quindi la presenza di trigliceridi nel nostro organismo permette la formazione di corpi chetonici, i quali
rappresentano un meccanismo salvavita che determina il risparmio della quota proteica, ma al giorno d‟oggi,
l‟eccessivo accumulo di trigliceridi dato da un‟alimentazione sbagliata, può diventare dannoso per la vita. Il
motivo è legato all‟equilibrio insulina-glucagone: nell‟individuo normale non c‟è mai un‟eccessiva produzione
di corpi chetonici, perché quando ne abbiamo in sufficiente quantità, arrivano al cervello che li utilizza, non
usando più il glucosio, quindi la glicemia così cessa di scendere, non è più presente il richiamo per il glucagone
e quindi aumentano i livelli di insulina. Con la ricomparsa dell‟insulina si verificano: blocco della lipolisi,
blocco del rilascio degli acidi grassi, formazione dei corpi chetonici, ecc. Comunque nell‟individuo normale,
anche a digiuno prolungato, i corpi chetonici vanno da 0,5 mmol a 2-3 mmol (l‟organismo ne produce tanti
quanti ne servono al metabolismo). Non è così per il diabete, perché manca l‟insulina (caso semplice del diabete
di tipo I), e il gucagone è così libero di agire senza controllo: va costantemente nel tessuto adiposo e demolisce i
trigliceridi, determinando un aumento di acidi grassi liberi (portando i livelli di questi ultimi nel sangue a 3-4
mmol), che raggiungono il fegato, il quale li trasforma in corpi chetonici. La natura ha predisposto questo
sistema per prevenire il pericolo di assenza di cibo: il fegato è in allerta, pronto ad attivare questo processo in
modo rapido, tanto da riuscire a produrre in due giorni l‟equivalente del suo peso in corpi chetonici (500-600
g/die). Ovviamente, queste quantità non riescono ad essere consumate dal cervello e dagli altri organi, e quindi
aumenta il loro numero in circolo, raggiungendo valori molto elevati (10-15 mmol), che non superano tale
valore perché vengono eliminati dal rene, determinando così chetonuria; quest‟ultima, assieme all‟acetone,
costituiscono due segnali negativi, perché l‟eliminazione di questi acidi organici porta con sé il consumo della
riserva alcalina (l‟eliminazione dei corpi chetonici è accompagnata dall‟eliminazione di Na + e K + ), e di
conseguenza si ha una spaventosa depressione del pH del sangue. Nessuna condizione metabolica fa ridurre il
pH del sangue come la chetoacidosi del rene; si registrano valori di 7.1, o addirittura 7, e quando un paziente si
presenta in queste condizioni: la prima cosa da fare è correggere il pH, successivamente si regolano tutti gli altri
parametri.
Qual è lo switch all‟interno della cellula che consente il passaggio dalla chetogenesi alla liponeogenesi, dal
consumo degli acidi grassi alla loro sintesi? Si potrebbe pensare che sia per merito di una serie di processi,
invece la responsabile dell‟orientamento metabolico nella fase post-prandiale e nella fase del digiuno è un
piccola molecola: il malonil-CoA.
Quando facciamo liponeogenesi (fase post-prandiale), il Malonil-CoA impedisce l‟accesso degli acidi grassi
neo-formati all‟interno del mitocondrio quindi gli acili non vengono portati all‟interno del mitocondrio.

L‟insulina spinge l‟azione dell‟ACC, che sintetizza molto malonil-CoA, che a sua volta orienta il metabolismo
verso la sintesi degli acidi grassi, bloccando la chetogenesi.
Viceversa, quando siamo a digiuno (quindi in mancanza di insulina), l‟ACC è inibita, non viene più prodotto
Malonil-CoA e si blocca la sintesi di acidi grassi.
Quindi: 1- ingresso di acili nel mitocondrio; 2 - non si ha più sintesi di acidi grassi; 3 - posso consumare quelli
provenienti dal tessuto adiposo, che vanno a formare i corpi chetonici.
MALONIL-CoA ACIL-CoA
CARNITINA (serie di reazioni che coinvolgono vari
enzimi tra cui la più importante è la CPT-carnitina
palmitil trasferasi, in particolare quella esterna CPT I) β-OSSIDAZIONE
ACETIL-CoA
(1ª reazione della
liponeogenesi)
ACC (Acetil-CoA Carbossilasi)
ACETIL-CoA
Proviene dal metabolismo glucidico,
non è lo stesso del mitocondrio (sarebbe un ciclo assurdo)
FASE POST-PRANDIALE: liponeogenesi, sintesi acidi grassi, blocco chetogenesi
MALONIL-CoA ACIL-CoA
ACC β-OSSIDAZIONE
++
ACETIL-CoA INSULINA ACETIL-CoA
DIGIUNO: chetogenesi, consumo acidi grassi tessuto adiposo
MALONIL-CoA ACIL-CoA
ACC β-OSSIDAZIONE
ACETIL-CoA ACETIL-CoA
INSULINA