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Giornale
Italiano di
Cardiologia
Pratica
Italian
Journal of
Practice
Cardiology
Periodico trimestrale
Numero Doppio
Anno 7, Numero 2
Giugno - Settembre 2008
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Articoli da riviste: Cosin J, Gimeno V,Alegre S. Breto M, Perez-Gomez F. Reflex cardiovascular response to acute myocardial ischaemia. Cardiovasc
Res1984; 18:555-60
Capitoli di libro: Lown B. Cardiovascular collapse and sudden death. In: Braunwald E,ed. Heart disease. Atextbook of cardiovascular medicine.
Philadelphia, PA:WB Saunders, 1980: 778-817.
Libri: Pujadas G. Coronary angiography. New York, NY: McGraw-HiII, 1980:10.
Abstracts: Ferrari R, NaylerWG. The protective effect of nifedipine on ischaemic and reperfused heart muscle. (abstr) In: Abstracts of the
Intemational Congress of Pharmacology.Tokyo, 1981: 265.
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e BMJ 1982; 284: 1766-70.
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Indice
Editoriale
1978-2008: trent’anni!
P. Teoni, V. Romano, V. Panno Pag. 4
Forum virtuale
Cardiologia Molecolare
L. D’Andrea, C. Fernandez, V. Panetta Pag. 6
Apnee ostruttive e Cuore: un’associazione utile da ricordare e trattare
M. De Biasio, M. Merlo, A. Pivetta, D. Chicco, M. Moretti e G. Sinagra Pag. 14
Tecniche non-invasive di imaging nella valutazione dell’anatomia coronarica e della perfusione miocardica
in pazienti con cardiopatia ischemica cronica
A. Petretta, A. Iorio, C. Marciano, T. Losco, F. Marsico, O. Scala, D. Ruggiero, A. Parente, T. Ferri, M. Catalano,
M. Petretta, A. Cuocolo, M. Chiariello e P. Perrone Filardi Pag. 18
La deformazione dell’atrio sinistro nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica e post-ischemica:
valutazione con strain bidimensionale
A. D’Andrea, M. Romano,R. Scarafile, G. Salerno, L. Riegler, F. Castaldo, R. Cocchia, F. Allocca, R. Gravino,
S. Ambrosino, G. Gigantino, G. Limongelli, R. Calabrò Pag. 24
Valutazione medico-legale dell’incapacità lavorativa temporanea nel paziente con cardiopatia ischemica
G.P. Cioccia, C. De Luca, R. Guglielmi, S. Simplicio, M. Piccioni Pag. 35
Linee Guida per la prescrizione appropriata di indagini vascolari non invasive -
W.W.W. (WHO, WHY, WHEN) project - Prima parte
F. de Leo, A. Sansone, V. Mazzella, R. Di Matteo, V. Grossi, A. M. Minicucci Pag. 39
Peptidi natriuretici: un utile marker biochimico di scompenso cardiaco nelle cure primarie
S. Scardi, C. Mazzone, B. M. D’Agata Pag. 45
Risultati ed applicazioni cliniche dello studio ONTARGET
G. Calcaterra, M. C. Sardo Pag. 51
Perchè ANCE?
L. Bortolaso, C. Fernandez Pag. 57
A dieci anni dal ventennale
La Redazione Pag. 65
RASSEGNA BIBLIOGRAFICA
Cosa ci ha insegnato L’EUROASPIRE? Pag. 67
Treatment potential for cholesterol management in patients with coronary heart disease in 15 European countries:
findings from the EUROASPIRE II survey. Pag. 68
L’effetto antiaritmico delle statine: quanto è importante? Pag. 69
Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits
in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials Pag. 70
MINI TEST
La morte cardiaca improvvisa e lo scompenso cardiaco Pag. 71
Convocazione Assemblea Plenaria Pag. 75
3

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
EDITORIALE
1978-2008:
trent’anni !
Paolo Teoni, Vincenzo Romano, Vittorio Panno
Nel 2005 abbiamo ricevuto l’ultimo testimone per giungere al trentesimo anno
dell’ANCE.
Una grande soddisfazione personale.
In quanto attori di questi anni associativi, proiettati nel futuro, sentiamo la necessità di
ricercare un ordine, una logica ad un susseguirsi di esperienze.
La storia dell’ANCE si lega strettamente alla storia della Cardiologia Italiana. Gli anni
settanta hanno segnato un sensibile progresso scientifico e culturale per il rapporto tra
clinica e diagnostica imaging in cardiologia.
L’istituzione delle unità coronariche è stato il primo vero baluardo alla nuova epidemia
di fine secolo: l’infarto del miocardio. Si affermano i nuovi presidi terapeutici e diagnostici
quali: la trombolisi, l’angioplastica, le terapie dello scompenso acuto, le nuove esperienze
nel trattamento delle aritmie e le applicazioni del pace maker, che, solo dieci anni
prima, era l’ultima frontiera.
Attorno alle unità coronariche si consuma il divorzio tra Medicina Interna e Cardiologia.
Evento necessario allora; da riconsiderare, forse, oggi.
Sempre negli anni settanta si prende coscienza dell’ importanza di fattori di rischio
come: ipertensione, dislipidemie e diabete.
E’ l’inizio di quel disegno organico che E. Braunwald ha sintetizzato nel continuum cardio
vascolare.
I nuovi farmaci Ace-inibitori, betabloccanti, bloccanti dei recettori della angiotensina,
calcio antagonisti; l’uso controverso ma importante dei nitrati e dell’aspirina, sono stati
parte della nostra storia di cardiologi clinici; ed assieme alla diagnostica ecocardiografica,
sono bagaglio della nuova figura professionale del cardiologo.
Su questi elementi un nucleo di illuminati: Carlo Fernandez, Gigi Bortolaso, Pasquale
Santoro, Enzo Romano e altri, comprende che è necessario riqualificare e aggiornare i
cardiologi che operano fuori dagli Ospedali, dalle Università, e che lavorano nei poliambulatori
territoriali del Sistema Sanitario, o, in regime di convenzione, nei propri studi.
Fu decisione utile?
Riteniamo di si, in quanto, l’ANCE ha inciso nella educazione sanitaria della popolazione
e ha contribuito, quindi, alla riqualificazione della figura del cardiologo del territorio.
L’ANCE ha avuto anche la funzione di liberare il cardiologo territoriale dall’isolamento
professionale e culturale.
Si imparano nuove cose, ci si conosce tra di noi, si instaurano amicizie, si conoscono i
“Luminari”.
Nel contesto di questo tipo di società cardiologica l’ANCE istituisce il College di
Cardiologia, che ha rappresentato un valido e originale punto di riferimento per l’aggiornamento
dei cardiologi dell’ANCE.
I nostri Trials hanno sempre anticipato dati significativi dal punto di vista clinico e statistico
che, altri, hanno verificato, in seguito, con Studi controllati su numerosissimi
pazienti.
Questo è lo sfondo su cui si muove l’ANCE, che vede nel gruppo dirigente, persone di
grande carattere.
L’ANCE si appresta in questi anni ad avere la propria Sede stabile. Viene acquisita la
prima Sede di proprietà dell’ANCE, in Roma via Buccari.
Nel 1996 nel Congresso nazionale a Fiuggi, con l’elezione del Direttivo e del Consiglio
4

nazionale, si rafforza la capacità propulsiva societaria. Nella nuova prestigiosa Sede attuale
dell’ANCE, viene istituito il Centro Studi dell’ANCE con la Scuola di Formazione che
effettua Corsi settimanali di aggiornamento ai Soci. Vengono realizzate iniziative di intervento
e prevenzione sulla popolazione. L’ANCE si propone ai pazienti con un programma
di prevenzione che prende il nome di 10 …100 citta”.
Oggi l’associazione si interroga se sia necessario rivalutare chi siamo, dove andremo,
quali sono gli scenari della nuova era che si prefigura in cardiologia.
Questi sono i temi che il Consiglio ha voluto approfondire in un Seminario di confronto
e Studio tenutosi nel 2006 e ripetuto nel corso di questo anno.
La Presidenza con il Consiglio Direttivo, ha dato così vita ad una piattaforma di dialogo
interna alla associazione e rivolta all’esterno.
I contatti con le altre associazioni sono sempre stati assidui e vissuti con animo sereno
e fattivo, fiduciosi, tutti, di lavorare per l’approdo ad una Federazione Italiana di
Cardiologia, all’interno della quale l’ANCE ha sempre evitato estremismi ed intolleranze.
Lo spirito di servizio con il quale l’ANCE ha operato ed opera, ci ha consentito una efficiente
collaborazione operativa e scambio importante tra le varie anime dell’associazione,
e un ricambio generazionale, pur nel rispetto della tradizione.
Infatti proprio nei prossimi anni vedremo all’opera una nuova generazione che è differente
da noi, ma verso la quale riponiamo la nostra fiducia.
L’evoluzione dei tempi impone nuove idee, più efficiente organizzazione e nuovi e
significativi rapporti interassociativi.
Oggi viviamo l’evoluzione della cardiologia in cui i ruoli sono definiti in base alle competenze
ed alla tecnologia. L’ANCE trova ancora ragion d’essere affinchè il medico ed il
cardiologo non siano mortificati e le fonti di conoscenza siano usate per l’ottimizzazione
del lavoro di tanti professionisti.
La funzione dell’ANCE ancora oggi è quella di formazione del professionista perché
sappia usare al meglio tutte le informazioni che arrivano da moltissime fonti. A un efficace
aggiornamento è tempo di applicare una efficace pratica clinica attraverso l’uso
responsabile delle tecnologie, privilegiando il rapporto con il singolo paziente.
Infatti le società scientifiche hanno il compito di essere “scuola di formazione pratica e
di alta qualità”.
L’ANCE sta sperimentando nuovi modelli di Organizzazione del proprio Centro Studi;
inoltre i Seminari e i Congressi devono offrire aggiornamento che abbia un riscontro con
i dati della Ricerca e la pratica professionale.
I nostri mezzi di comunicazione permettono di consultare le attualità scientifiche in
modo efficace; infatti il nostro Giornale di Cardiologia Pratica e il nostro Sito Web vengono
utilizzati dai Soci come strumenti di consultazione.
A volte può apparire che il territorio sia solo enunciazione; nostro dovere è quello di
sviluppare confronto scientifico - politico sulla sua organizzazione.
Questo Consiglio Direttivo termina il proprio mandato, riaffermando la disponibilità a
collaborare per il futuro dell’ANCE, auspicando di vedere ancora fertile l’opera dell’associazione
oltre i trent’anni di attività.
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Editoriale: 1978-2008: trent’anni!

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
FORUM VIRTUALE
Cardiologia Molecolare
Molecular Cardiology
L. D’Andrea, C. Fernandez, V. Panetta
Nel numero di Marzo 2008 è stato pubblicato il Forum Virtuale, argomento sul quale
sono già pervenute alcune interessanti risposte che pubblicheremo prossimamente.
Le domande che avevamo fatto ai lettori erano le seguenti :
1) quale è il peso della biologia molecolare nel contesto globale della scienza cardiovascolare,
rispetto ai problemi diagnostici, terapeutici e bioetici?
2) esiste un rapporto costante e definito tra struttura molecolare del farmaco e le modificazioni
fisiopatologiche indotte dai processi morbosi cardiovascolari ?
3) quali difetti genetici noti riconosci utili per contribuire alla diagnosi e terapia delle
malattie cardiovascolari?
Nel contempo, sono comparsi numerosi articoli quasi a significare che il tema è di grande
attenzione e di sempre più ampia attualità.
Ecco alcuni frammenti che tra i tanti abbiamo pensato di sottoporVi; iniziamo con:
LE NUOVE FRONTIERE DELLA STRATIFICAZIONE
DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE:
DAI GENETIC RISK FACTORS ALLA GENOME-TAILORED THERATY
di Elio Stellitano.
La sequenza dell’intero genoma umano, è oggi praticamente completata, ed è costituita
da 2.851.330.913 nucleotidi.
Dato però che il genoma umano è composto da circa tre miliardi di coppie di basi, la
sequenza di DNA di due persone non parenti varia per milioni di basi. I polimorfismi possono
verificarsi nelle regioni codificanti dei geni (esoni), possono essere silenti, possono
verificarsi nelle parti non codificanti dei geni (introni), si possono trovare nelle regioni tra i
geni. La maggior parte dei polimorfismi cade in zone non codificanti, per cui solo una minima
parte dei polimorfismi altera direttamente le sequenze delle proteine. Ne consegue che
le varianti genetiche che possono contribuire alle diversità strutturali delle proteine umane
sono solo migliaia.
A seguito del Progetto Genoma Umano, la ricerca scientifica internazionale sui Single
Nucleotide Polymorphisms (SNPs, da cui può dipendere la sintesi di una proteina "anomala",
enzima o recettore) ha aperto nuove prospettive nella stratificazione del "rischio" in tutte le
patologie, da quelle cardiocerebrovascolari a quelle oncologiche, da quelle ematologiche a
quelle gastroenterologiche, endocrinologiche, reumatologiche, pneumologiche, infettivologiche
(" the risk of death among patients with sepsis has been linked to genetic polymorphisms for
TNFa and TNFf3").
Gli studi effettuati sia su individui sia su gruppi etnici hanno portato a risultati molto interessanti,
ma spesso contraddittori o francamente contrastanti, in base ai quali in questi soggetti
è stata correlata la presenza di SNPs con un rischio più elevato di determinate patologie
o eventi clinici. In particolare, per quanto concerne le patologie cardiocerebrovascolari
sono stati studiati soprattutto i polimorfismi dei geni coinvolti:
1) nel metabolismo lipoproteico:
2) nell' emostasi e nella trombosi:
3) nel metabolismo glucidico dell'omocisteina della parete vasale del fattore natriuretico
atriale e nel sistema renina-angiotensina.
Nell'ambito della stratificazione (Geno(etic)Stratification) del rischio cardiovascolare
(RCV), la maggior parte degli studi clinici ha individuato numerosissimi polimorfismi.
Gli studi di farmacogenetica e di farmacogenomica hanno portato a osservazioni molto
6

importanti per quanto riguarda l'efficacia di alcuni farmaci di largo impiego in soggetti con
polimorfismi, per esempio: ACE inibitori, sartani, B-bloccanti, statine, fibrati, ecc. Lo scenario
che si prospetta è molto stimolante in quanto il calcolo del RCV (Genomic Risk
FactorslEnvironment) dovrà tener conto di parametri molto più complessi rispetto alla semplice
valutazione epifenomenica del fenotipo (attuali Carte del Rischio) oltre alle interazioni
poligeniche e a quelle geni-ambiente; la terapia dovrà essere tailored, personalized sul
singolo individuo e quindi da una parte si agevolerà l'efficacia e dall'altra si ridurranno notevolmente
le reazioni avverse da farmaci (adverse drug reaction).
Le cause di morte negli USA dovute per esempio al polimorfismo dei geni codificanti per
il sistema del citocromo P 450 (rapid metabolizers, poor metabolizers) hanno notevoli implicazioni
di Farmacoeconomia; i trial cinici verranno sempre più condotti con nuovi criteri di
inclusione e diversi parametri di valutazione dovranno considerare:
a) le dimensioni della popolazione analizzata, che dovranno garantire il potere statistico
necessario per rivelare l'effetto dei geni e le loro interazioni con i fattori ambientali o
con altri geni;
b) il tipo di popolazione selezionata, che dovrà avere un'età media alla quale la probabilità
che la predisposizione genetica individuale svolga un ruolo importante nello sviluppo
della malattia sia maggiore;
c) la determinazione degli aplotipi (ovvero combinazioni di polimorfismi in linkage disequilibrium)
e dei genotipi combinati, che offre una maggiore potenza statistica rispetto
all' analisi di singoli polimorfismi.
Gli studi ulteriori che si rendono necessari per confermare i risultati non ancora definitivamente
convalidati, dovranno essere finalizzati a:
1) attuare strategie preventive mirate ed efficaci tramite l'identificazione precoce dei soggetti
a rischio;
2) elaborare presidi terapeutici più specifici di quelli attualmente a disposizione;
3) definire un profilo di rischio genetico anche associato ad altri coesistenti fattori di
rischio (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, ecc.);
4) costituire una banca dati e di DNA che possa essere utilizzata in futuro per lo studio e
l'individuazione di fattori di rischio e/o di strategie di prevenzione, diagnosi e terapia.
Si pongono però fin da ora notevoli problematiche di bioetica, privacy e medicina legale
in riferimento soprattutto all'istituzione, accesso, gestione e controllo dei database.
Il secondo frammento è tratto da:
FARMACONEGETICA: COME UTILIZZARE IL DNA
PER OTTIMIZZARE LA TERAPIA FARMACOLOGICA
di D. E. Lanfear, e di H. L. Mc Leod,
La farmacogenetica è un campo di ricerca in espansione che si interessa delle interazioni
tra genetica e terapia farmacologica.
Rapporti tra variazioni genetiche ed effetti dei farmaci vengono descritti per un numero
sempre maggiore di farmaci frequentemente utilizzati. Studi di convalida dovrebbero presto
definire le possibilità di applicazione della farmacogenetica a livello di pratica clinica,
con l'obiettivo finale di un'applicazione di routine di queste metodiche. Sono attualmente
disponibili solo alcuni test diagnostici basati sulla farmacogenetica. Mancano, inoltre, lineeguida
per terapie adattate alla farmacogenetica. Nel corso dei prossimi anni dovrebbero
diventare disponibili delle linee-guida riguardanti la definizione del "dosaggio farmacogenetico"
di alcuni farmaci frequentemente utilizzati, come warfarin, codeina e beta-agonisti
somministrati per via inalatoria.
Uno dei principali motivi per cui la farmacologia può essere considerata un'arte, perlomeno
tanto quanto una scienza, risiede nella straordinaria variabilità della risposta dei pazienti
ai farmaci.
È evidente che diversi fattori non genetici (es. età, funzione di organi, interazioni tra farmaci)
influenzano gli effetti dei farmaci. La variabilità genetica sembra tuttavia responsabile
di una percentuale pari al 95 % della variabilità del metabolismo e degli effetti dei far-
7
Forum Virtuale: Cardiologia Malecolare

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
maci. Esistono numerosi esempi di differenze interindividuali di risposta ai farmaci causate
da alcune frequenti variazioni genetiche (dette polimorfismi) riguardanti geni che codificano
enzimi che metabolizzano i farmaci, molecole di trasporto dei farmaci, o bersagli degli
effetti dei farmaci.
L'analisi dei determinanti genetici di risposta ai farmaci può essere utilizzata per definire
dei fattori predittivi della risposta al trattamento farmacologico.
Questi fattori presentano il vantaggio di rimanere stabili per tutta la durata della vita del
paziente; ciò li rende interessanti dal punto di vista dell' impostazione di strategie razionali
di prescrizione dei farmaci. La frequente presenza di diversi farmaci che possono essere
utilizzati nel trattamento di una determinata condizione patologica, associata alla difficoltà
di definire una singola strategia terapeutica che possa essere definita con certezza migliore
rispetto alle altre, rende queste nuove possibilità di definizione razionale del trattamento,
particolarmente interessanti.
Differenze trasmesse per via ereditaria degli effetti dei farmaci vennero descritte per la
prima volta negli anni '50 del secolo scorso. Queste osservazioni fecero nascere un nuovo
campo di ricerca, riguardante le interazioni tra terapia farmacologica e variazioni genetiche
(farmaco genetica).
Dal momento che la maggior parte degli effetti farmacologici appare determinata dall'interazione
di prodotti genetici multipli, che possono intervenire lungo l'intera via metabolica
del farmaco, il campo di interesse della farmacogenetica si è oggi esteso fino a comprendere
tutti gli aspetti riguardanti la farmacocinetica (cioè l'assorbimento, la distribuzione e
l'escrezione), i bersagli dell'azione dei farmaci, così come gli effetti di mediatori localizzati
ancora più "a valle".
La farmacogenetica suscita oggi l'interesse di un ampio spettro di centri di ricerca accademici
ed industriali, e l'evoluzione delle conoscenze in questo campo ha portato alla creazione
del termine "farmacogenomica". Tale definizione si applica quando per identificare variazioni
genetiche che governano la risposta ai farmaci vengono utilizzati approcci che riguardano
l'intero genoma, e non solo 1-2 geni di interesse.
Anche il polimorfismo genetico dei bersagli dei farmaci (ad esempio dei recettori) può
influire in maniera significativa sull' efficacia della terapia famacologica.
Un esempio di questo genere, che si sta avvicinando all'ambito di utilizzazione clinica,
riguarda il gene dei recettori adrenergici beta 2 (ADRB2, o beta2-adrenoreceptor gene). ADRB2
interagisce con le catecolamine e con diversi altri farmaci, compresi i beta-agonisti somministrati
per via inalatoria è comunque possibile effettuare la valutazione complessiva come si
può ricavare dall’esempio del warfarin illustra la necessità, quando si procede alla prescrizione,
di valutare l'intera via metabolica del farmaco, e di integrare nell'analisi fattori genetici e
non-genetici. Numerosi fattori clinici e demografici, come età, genere, interazioni farmacologiche
e dieta influenzano il dosaggio del warfarin. Esistono inoltre chiare evidenze che
anche variazioni genetiche possano contribuire alla variabilità interindividuale nel dosaggio
del warfarin.
Una valutazione complessiva di tutti questi fattori dovrebbe consentire di definire un
metodo clinicamente utile per migliorare la terapia con warfarin. Le variabili cliniche e
demografiche sarebbero responsabili all'incirca del 20% della variabilità interindividuale del
dosaggio del warfarin.
I recenti avanzamenti tecnologici hanno contribuito a rendere l'analisi del genotipo sempre
più rapida ed economicamente sostenibile. Le sfide maggiori, in futuro, non riguarderanno
tanto la tecnologia per l'analisi del genotipo quanto piuttosto l'individuazione,
mediante studi dotati di una potenza adeguata, di fenotipi di risposta clinica ai farmaci
Occorrerà inoltre incorporare la terapia guidata dall' analisi genetica nella pratica clinica di
routine. Esistono infine fattori sociali (es. accettazione da parte dei pazienti di sottoporsi agli
esami, problemi di privacy) che non sono stati ancora completamente esplorati. La sicurezza
delle informazioni raccolte sul paziente rappresenta già ora un aspetto importante e delicato,
che diventerà ancora più significativo una volta che verranno raccolte anche informazioni
di tipo genetico.
Prima che le terapie basate sull'analisi genetica possano diventare più diffuse occorrerà
migliorare l'educazione e l'informazione dei pazienti, allo scopo di favorire l'accettazione
dei test genetici. Nell'era della post-genomica occorrerà prendere in considerazione anche
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altri aspetti, come ad esempio le politiche di rimborso degli esami da parte delle compagnie
di assicurazione sanitaria, nonché i problemi riguardanti le responsabilità civili e penali.
Tutti questi problemi dovranno essere affrontati prima che l'idea di una pratica medica
adattata alla genetica possa diventare una realtà.
Il terzo frammento che qui vi proponiamo e tratto da :
LE PROMESSE DELLA FARMACOGENOMICA;
LA GENETICA MOLECOLARE E LA TRASFORMAZIONE DELLA MEDICINA
di Gilberto Corbellini.
I progressi della genetica molecolare stanno trasformando radicalmente la pratica della
medicina, nel senso che stanno rendendo concreta la possibilità di ridefinire le malattie su
basi genetico-molecolari e biochimiche, ciò a partire dagli eventi che governano a livello
fondamentale la biologia della malattia piuttosto che su una correlazione empirica di segni
clinici e di esiti terapeutici.
Comincia a essere possibile suddividere malattie eterogenee come ipertensione, diabete
e diverse altre patologie, complesse come le sindromi neurodegenerative, in entità discrete
e spiegare la variabilità clinica di queste patologie su basi genetiche.
Le ricadute più importanti della genomica probabilmente non riguarderanno comunque
così a breve termine la diagnosi e la prevenzione delle malattie multifattoriali sulla base di
test predittivi. Questo perché le mutazioni individuali che causano patologie come il cancro,
il diabete o l'aterosclerosi avvengono con una frequenza relativamente bassa nella popolazione
generale e quindi hanno uno scarso valore predittivo o terapeutico. Inoltre, data la
ridondanza e la degeneranza dei meccanismi biochimici che controllano l'espressione dei
geni, l'informazione genetica non è di per sé sufficiente a predire l'espressione fenotipica del
tratto patologico. Queste considerazioni, analizzate anche nei loro risvolti economici, sono
probabilmente all'origine della contrazione degli investimenti da parte delle imprese biotecnologiche
nello sviluppo dei test genetici a carattere predittivo e prognostico.
La farmacogenomica
Invece, aspettative davvero promettenti sembrano riguardare l'utilizzazione delle strategie
di ricerca genomiche per indirizzare in modo più sicuro, efficace ed efficiente l'uso e la
scoperta di farmaci, sia allo scopo di trattare la malattia, sia per controllarne le manifestazioni
di dolore e sofferenza. Ovvero la scienza genomica, in particolare la caratterizzazione
estensiva della variabilità nucleotidica individuale, può rispondere all'esigenza di trasformare
la clinica dei trattamenti farmacologici in modo da renderla più efficace ed economica,
riducendo significativamente i rischi e i costi, ma soprattutto per scegliere il trattamento
ottimale sulla base delle caratteristiche genetiche individuali che modulano l'azione del farmaco,
nonché per rendere più efficienti e sicure le procedure di sviluppo di nuovi farmaci.
Questa nuova prospettiva è stata chiamata farmacogenomica, e si pone l'obiettivo di soddisfare
istanze che sono sia cliniche sia industriali, sulla base dell'assunzione che fa emergere,
attraverso la ricerca gnomica, la variabilità genetica che a livello individuale influenza
l'azione dei farmaci e che porterà allo sviluppo di nuove procedure diagnostiche a prodotti
terapeutici che consentiranno al medico di prescrivere i farmaci selettivamente ai pazienti,
per i quali saranno più efficaci e sicuri. In tal senso, più che di natura conoscitiva o predittiva,
gli scopi della farmacogenomica sono pratici e riguardano l'utilizzazione delle informazioni
genomiche su come la variabilità genetica individuale contribuisce agli effetti variabili
dei farmaci in diversi individui per migliorare il trattamento del paziente e per economizzare
le procedure di selezione e controllo di nuove entità chimiche che aspirano a
diventare farmaci.
La farmacogenetica
Diversi studi genetici, in particolare alcuni condotti su i gemelli, hanno mostrato che l'ereditabilità
delle variazioni negli effetti dei farmaci può essere estremamente alta, e vi sono indicazioni
di effetti significativi controllati da singoli geni sull'azione dei farmaci più comuni.
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Sinora queste conoscenze avevano alimentato lo sviluppo di una branca a cavallo tra la farmacologia
e la genetica, la farmacogenetica, che a partire dagli anni Cinquanta ha accumulato
dati su diversi sistemi enzimatici geneticamente controllati, la cui variazione individuale si
manifesta con risposte anomale o indesiderate a diversi farmaci. Di fatto si è visto che variazioni
abbastanza comuni nei geni che codificano per enzimi implicati nel metabolismo dei farmaci
sono responsabili dell'efficacia e della sicurezza dei trattamenti farmacologici.
La differenziazione tra farmacogenomica e farmacogenetica sostanzialmente è nel fatto
di concentrarsi specificamente sull'espressione del polimorfismo genetico, a livello sia della
variabilità nucleotidica, sia delle numerose proteine che sono coinvolte nelle risposte ai farmaci.
Grazie alle potenzialità delle nuove tecnologie basate su microchips è possibile determinare
simultaneamente diverse decine di migliaia di questi polimorfismi in un paziente o
analizzare lo schema di espressione dei geni in un tessuto.
Le ricerche farmacogenomiche, diversamente dagli altri studi genomici, non comportano
come presupposto la scoperta di nuovi geni. I geni che influenzano l'azione dei farmaci
sono verosimilmente già in gran numero presenti tra i geni che sono stati scoperti attraverso
le indagini condotte dai biologi cellulari e dai biochimici che spesso usano i farmaci
come sonde per scoprire nuove funzioni e nuovi geni. Le strategie di punta per la farmacogenomica
implicano la selezione di geni che si ritengono implicati in catene di reazioni
biochimiche responsabili dell'azione, dell'attivazione e dell'eliminazione dei farmaci, e quindi
l'identificazione della variabilità a livello della sequenza nucleotidica di questi geni.
Questa variabilità può essere studiata sia a livello biochimico, per valutarne la rilevanza funzionale
nell'azione del farmaco, sia a livello di popolazione, per stabilire le associazioni statistiche
con la variabilità fenotipica osservata a livello clinico. La disponibilità di dati sulle
sequenze geniche, di saggi per la funzione genica e di strutture di molti di questi geni promette
di ridurre il tempo, il costo e il rischio nell'uso di questa informazione per lo sviluppo
di nuovi prodotti.
Generalmente i farmaci vengono concepiti e commisurati per una persona media, cioè in
modo da poter essere prescritti per il maggior numero di casi. Ma la persona media non
esiste. Ognuno di noi è diverso sotto molti profili, e una delle variazioni umane più evidenti
riguarda come rispondiamo ai farmaci. Esistono forti componenti genetiche sia per quanto
riguarda le reazioni positive ai farmaci (cioè nelle persone in cui un farmaco funziona
bene) sia per gli effetti negativi collaterali dei trattamenti farmacologici. Se si riesce e identificare
le configurazioni di geni associate con questi effetti i medici potrebbero usare la
genetica per fare scelte prescrittive migliori.
Entro i prossimi cinque anni, ma forse anche prima, diversi farmaci probabilmente saranno
venduti insieme a un semplice test farmacogenomico. Uno dei primi potrebbe per
esempio riguardare il trattamento dell'ipertensione. Esistono più di 50 farmaci che i medici
possono oggi prescrivere contro l'ipertensione. Attualmente la scelta del farmaco giusto
avviene attraverso una procedura per tentativi ed errori, nel senso che si comincia con un farmaco
e se questo non funziona bene si cambia la prescrizione fino a trovare il trattamento
adatto per quella persona.
Una simile procedura, non solo espone il paziente agli effetti non necessari di potenti
composti chimici, ma rappresenta un costo per il servizio sanitario. Lo sviluppo di un
opportuno test genetico potrebbe mettere il medico in condizione di stabilire immediatamente
quale farmaco funzionerà in quel particolare paziente. Ma sarà altresì possibile evitare
farmaci potenzialmente tossici e prescrivere terapie efficaci più tempestivamente, in
altri termini affrontare in modo più efficace ed economico le malattie. In prospettiva, la farmacogenomica
punta alla personalizzazione dei trattamenti, cioè a farmaci o combinazioni
di farmaci che sono tagliati per un paziente individuale secondo il suo singolare patrimonio
genetico.
La diffusione di questi test consentirebbe un risparmio per i fornitori di cure sanitarie e
terzi paganti, attraverso l’incremento dell'efficacia della terapia iniziale prescritta, con riduzione
del numero di visite mediche, l'annullamento dei costi dovuti a prescrizioni inefficaci
ed eliminando le tossicità evitabili.
I vantaggi economici che potrebbero derivare dalla farmacogenomica non riguardano
comunque solo il risparmio prescrittivo. Infatti, in un contesto di cure "amministrate", le
opportunità per questo tipo di risparmio può anche rappresentare un'occasione di mercato
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per prodotti che entrano, che subentrano e devono competere con farmaci dotati di proprietà
simili. Sebbene la commercializzazione di un prodotto per una popolazione ristretta
riduce il mercato totale disponibile, il valore aggiunto attraverso la farmacogenomica può
aumentare la penetrazione di mercato e incrementare il mercato per certi prodotti. In pratica
ci si sta rendendo conto che un farmaco associato a un test genetico che ne assicuri l'efficacia
e la sicurezza potrebbe acquisire un vantaggio competitivo sul mercato.
Che questa prospettiva rappresenti più di un'aspirazione, bensì qualcosa di molto concreto
è dimostrato dal fatto che un numero crescente di imprese biotecnologiche e farmaceutiche
si stanno alleando e orientano la ricerca e lo sviluppo nel campo della diagnostica
molecolare. Peraltro sono in continuo aumento i progetti di screening per analizzare i
genomi di popolazioni umane e identificare mutazioni in centinaia di geni alla volta, anche
se rimane aperto il problema della definizione della proprietà intellettuale delle sequenze
geniche utilizzate per scopi diagnostici.
Le strategie della farmacogenomica possono contribuire anche a rendere più efficaci ed
efficienti le fasi di sperimentazioni di potenziali principi attivi. La sistematica identificazione
della variabilità individuale durante lo sviluppo preclinico può essere usata per selezionare
nuove entità chimiche che sono influenzate dalla variazione genetica prima che questi prodotti
entrino nello sviluppo clinico. In tal senso la Food and Drug Administration (FDA) ha
già valutato delle procedure per prendere in considerazione gli effetti genetici sul metabolismo
dei farmaci come una componente standard della valutazione preclinica di una
nuova entità chimica.
I test diagnostici per identificare la variabilità genetica in modo da predire l'efficacia o la
tossicità dei farmaci possono anche essere usati come criterio di inclusione per stratificare
pazienti nel contesto dei trial clinici. Stratificando i pazienti sulla base della variabilità
genetica in pratica si può migliorare la sicurezza e aumentare il potere statistico di un trial
clinico, riducendo il numero dei responders necessari per raggiungere la significanza statistica.
Anche dal punto di vista dei costi per lo sviluppo di nuovi farmaci, la farmacogenomica
viene vista come un'opportunità. Se si considera che l'industria farmaceutica spende
tra 500 e 700 milioni di dollari per ogni nuovo farmaco che viene approvato e che l’80%
dei composti che vengono sperimentati non arriva all'approvazione, qualora una frazione
significativa di questa percentuale fosse invece approvata per popolazioni selezionate
si avrebbe un effetto straordinariamente positivo a livello dei costi per lo sviluppo dei farmaci.
Che questa prospettiva rappresenti più di un'aspirazione, bensì qualcosa di molto concreto
è dimostrato dal fatto che un numero crescente di imprese biotecnologiche e farmaceutiche
si stanno alleando e orientano la ricerca e lo sviluppo nel campo della diagnostica
molecolare.
Peraltro sono in continuo aumento i progetti di screening per analizzare i genomi di
popolazioni umane e identificare mutazioni in centinaia di geni alla volta, anche se rimane
aperto il problema della definizione della proprietà intellettuale delle sequenze geniche utilizzate
per scopi diagnostici.
E' consuetudine, nell'ambito della pratica clinica, affermare che la medicina non è una
scienza ma un'arte, proprio perché esiste una straordinaria variabilità nella popolazione di
pazienti. L'arte in genere implica tentare numerosi farmaci diversi e dosarne la posologia per
trovare un regime che sia efficace per un paziente individuale.
La farmacogenomica propone nuove strategie per un uso più efficace ed economico dei
prodotti farmaceutici convenzionali senza i rischi e i costi dei tentativi necessari per trovare
la terapia adatta a ogni paziente, così come l'opportunità di sviluppare nuovi prodotti che
traggono vantaggio dalla normale variabilità della popolazione umana per proporre terapie
più efficaci e sicure.
Concludiamo, infine, con alcune note che il Prof. Sergio Dalla Volta, dell’Università di
Padova, ci ha autorizzato a pubblicare quasi a volere riprendere quanto fin qui detto ma
all’interno di un modello scientifico mai lontano da quella che deve essere l’applicazione
clinica per il nostro paziente.
La medicina del nostro tempo presenta una contradizione sconosciuta nei tempi passati,
perdurata sin verso il 1960: mentre la tecnologia appresta strumenti diagnostici e mezzi
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terapeutici sempre più raffinati e potenti, la capacità del medico di affrontare i problemi clinici
si riduce sempre più e diventa sempre più grossolana.
Se questa antinomia dovesse restare quella attuale, o peggio aumentare negli anni, le
possibilità future della Medicina assumerebbero distorsioni ancora più cospicue tali da fare
temere di ridurre i vantaggi dell'impetuoso avanzamento dei mezzi tecnici. Tale situazione
è del tutto nuova, in quanto per secoli i progressi della tecnica sono stati dettati dalle capacità
critiche dei ricercatori e degli scienziati d'approntare strumenti rivelatisi utili per la soluzione
di determinati e ben precisati problemi.
Oggi invece la tecnologia si autosostiene e non può arrestare il suo sviluppo, altrimenti si
verificheranno enormi ed irrisolvibili problemi finanziari, umani e scientifici, per cui gli avanzamenti
tecnici sono del tutto svincolati dalle reali necessità della ricerca, che anzi risulta in
parte condizionata dalla tecnica.
Lo sviluppo incredibile delle scienze genetiche, di biologia molecolare, di biofisica, comporterà
una sempre più completa esplorazione dei meccanismi intimi della fisiologia e della fisiopatologia
delle malattie e dovrebbe permettere terapie più complesse, ma anche più adatte al singolo
caso sì da dare al fenotipo del malato un trattamento più individualizzato e meno ricco di
fenomeni collaterali. Aggiungo anche che la conoscenza dell' assetto genico del malato e delle
modifiche indotte dalla malattia potrebbero permettere terapie più razionali e complete, non
fondate soltanto sulla fisiopatologia generale delle singole patologie, ma anche sul nuovo
modello genetico che la malattia induce.
Facciamo un esempio: nelle cardiopatie congenite se si arriverà a riconoscere la base
genetica delle singole anomalie, specie nei casi più gravi, si potrà pensare ad interventi
anche prenatali che eliminino i geni malati e correggano quanto meno le disfunzioni a
comparsa più tardiva. La tecnologia comporterà mezzi tecnici sempre più raffinati che permetteranno
sempre più una diagnostica meno invasiva e l’uso di strumenti terapeutici sempre
più perfezionati che dovrebbero permettere risultati immediati migliori e recidive meno
frequenti, come si sta osservando, se pure con luci ed ombre, per gli stent medicati.
E’ interessante osservare come si stia manifestando un ritorno alle indagini diagnostiche
non invasive. Studi di confronto con la coronarografia mostrano che non sempre la diagnosi
anatomica è sufficiente ad accertare o escludere una lesione cardiaca o vascolare, e che
lo studio funzionale della perfusione e del metabolismo è in circa il 5-8% dei casi in contrasto
con le tecniche di immagine. È presumibile prevedere che nel prossimo futuro gli
studi incruenti avranno una diffusione sempre maggiore, lasciando alle tecniche cruente
non tanto lo studio anatomico isolato, quanto lo studio come premessa ad interventi con
catetere, per lo meno sino quando tali metodiche non saranno soppiantate da altre in sviluppo.
La moderna tecnologia in campo medico è utile nell'esercizio quotidiano della pratica
medica, ma non deve sostituirsi ad essa. L'ingegno, la tenacia, il rigore metodologico non
devono passare in secondo piano rispetto alla tecnologia. Seppur vero che oggi vi sono
esami che permettono il riconoscimento di patologie cardiovascolari, occorre che il medico
interpreti sempre i riscontri degli esami sulla base dello studio clinico preliminare del
malato e non crei diagnosi su quanto emerso dalle analisi tecnologiche.
Occorre umanizzare il rapporto con il malato. Oggi siamo di fronte ad un calo del rapporto
fra medico e malato proprio perché ci si limita a leggere i riscontri dei dati emersi
e questo va a scapito del rapporto medico-malato che invece attende da una parte l'interpretazione
delle analisi e dall'altra anche un parere, un consiglio che spesso però viene
meno.
Sarebbe indispensabile applicare due metodi di lavoro: da una parte l'attenzione all'interpretazione
dei dati per la costruzione di una diagnosi approfondita ed in grado di supportare
l’intuizione umana del medico e dall’altra essere accanto al paziente e vederlo sempre
come un individuo che attende delle risposte. Cercare di tranquillizzare il malato certe volte
aiuta meglio anche la terapia : il confronto clinico può avvenire sia fra medici, ma anche
fra paziente e medico.
Un problema complesso e che con il tempo diventerà insolubile, è la attuale tendenza a
moltiplicare gli ospedali di modeste dimensioni, dotati di tecniche complesse e costose, che
richiedono un allenamento iniziale completato dal loro uso frequente, tecniche diagnostiche
e terapeutiche, disponibili, spesso per poche decine di casi, e che rendono inutilmen-
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te costoso un servizio troppo spesso creato per motivi di pseudo-prestigio locale, e spesso
supportato dai massmedia. Il futuro per i costi insopportabili, renderà necessaria la concentrazione
in pochi centri di lavoro con risparmio di spese, migliore capacità di studio, limitazioni
di ricerche inutili, che non hanno base culturali o utilità per il malato.
Ma anche si dovrà permettere un fruttuoso scambio di opinioni tra diverse competenze,
metodo sostanzialmente sconosciuto in Italia, che crea gelosie e incomprensioni e non
incrementa il livello culturale.
È possibile immaginare che il futuro della Cardiologia, intesa come scienza unitaria permetta
accanto al progresso tecnologico incessante ed alle sue conseguenze, un recupero
del metodo clinico inteso come aproccio logico ai problemi del malato secondo il concetto
della Clinica Medica come scienza dell'individuale.
Alla fine l'economia come scienza e i progressi della tecnologia saranno le spinte a migliorare
quello che la pigrizia e inanità del mondo universitario ed ospedaliero rendono difficile
da attuare. Il progresso si misura non soltanto sull'incremento progressivo del reddito dei
vari stati, importantissimo soprattutto per quelli più arretrati, ma anche sulla capacità e l'ingegno
umano a trovare soluzioni sempre adatte, seppure anche con ritardo.
La moderna tecnologia in campo medico è utile nell'esercizio quotidiano della pratica
medica, ma non deve sostituirsi ad essa. L'ingegno, la tenacia, il rigore metodologico non
devono passare in secondo piano rispetto alla tecnologia.
Seppur vero che oggi vi sono esami che permettono il riconoscimento di patologie cardiovascolari,
occorre che il medico interpreti sempre i riscontri degli esami sulla base dello
studio clinico preliminare del malato e non crei diagnosi su quanto emerso dalle analisi tecnologiche.
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Key words:
apnea, ipertensione,
scompenso cardiaco,
aritmie.
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 12/06/08
accettato il 28/07/08
Corresponding author:
MARZIA DE BIASIO
BAGNARIA ARSA
(FRAZIONE: PRIVANO)
VIA JULIA N° 12
33050 UDINE
TEL: 3294780209
MAIL: DEBIASIOM@LIBERO.IT
Apnee ostruttive e Cuore: un’associazione
utile da ricordare e trattare
Obstructive Apnea Syndrome and Heart:
an association that should be remembered
and treated
M. De Biasio, M. Merlo, A. Pivetta, D. Chicco, M. Moretti e G. Sinagra
SOC Cardiologia Dipartimento Cardiovascolare - Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti di Trieste
L’apnea durante il sonno colpisce circa il 2-4% degli adulti; le complicanze cardiovascolari sono frequenti
e la mortalità che ne deriva elevata. Si tratta di pazienti frequentemente ipertesi (60%), diabetici
(15%), dislipidemici (60%); l’ipossiemia derivata dall’apnea e le crisi ipertensive provocate
dallo stato catecolaminergico possono favorire eventi ischemici cardiaci (20%) e cerebrali (9%). Le
aritmie, che possono causare morte improvvisa (2.57 %), includono turbe della conduzione atrioventricolare
(10%), fibrillazione atriale parossistica (4.8%), extrasistolia ventricolare (25%), tachicardie
ventricolari non sostenute (5.3%).
L’apnea durante il sonno inoltre interessa circa il 50% dei pazienti con scompenso cardiaco cronico
(sistolico e diastolico), riducendone la sopravvivenza o anticipando la necessità del trapianto d’organo.
La terapia non può prescindere dalla correzione dei fattori di rischio coronarico e, nei pazienti con
scompenso cardiaco, da un’ottimale terapia farmacologia; attualmente la CPAP nasale si è dimostrata
efficace nel ridurre la severità dell’apnea e il rischio delle complicanze cardiovascolari acute e croniche.
Sleep apnea syndrome affects up to 2-4% of middle-aged women and men; cardiovascular complications
are frequent and mortality associated is high. Arrhythmias include atrioventricular block (10%), paroxysmal
atrial fibrillation (4.8%), ventricular ectopy (25%), nonsustained ventricular tachycardia (5.3%),
ventricular fibrillation and sudden death (2.57 %). Other complications include hypertension (60%), cardiac
ischemia (20%), stroke (9%). Prevalence of sleep apnea in patients with systolic and diastolic heart
failure is high (51% and 50%, respectively). Treatment is based on continuous positive airway pressure
(CPAP), coronary risk factors adjustement and optimal heart failure therapy.
(It.J.Practice cardiol. 2/2008) - http://www.ancecardio.it
Definizione e Classificazione. L’apnea
durante il sonno è la cessazione intermittente
di flusso di aria al naso e alla bocca
durante il sonno; la sindrome dell’apnea
durante il sonno comprende i disturbi clinici
che derivano dalle ricorrenti apnee
notturne (tabella 1). Nell’apnea centrale
(AC) l’impulso nervoso ai muscoli respiratori
scompare momentaneamente, mentre
nell’apnea ostruttiva (AO) l’afflusso di aria
cessa a causa dell’occlusione delle vie aeree
orofaringee (1).
Epidemiologia. La sindrome dell’apnea
durante il sonno colpisce l’1-4% degli
14
adulti ed è più frequente nel sesso
maschile (interessa il 10% degli uomini
adulti) (1,2).
Cenni di fisiopatologia. L’80% del sonno
è costituito dalla fase NREM, un periodo di
riposo per l’apparato cardiocircolatorio;
data la prevalenza del tono vagale, frequenza
cardiaca, pressione arteriosa e consumo
miocardico di ossigeno dimuiscono
(1). Nella sindrome dell’apnea durante il
sonno, in corrispondenza degli eventi
“apnea-risveglio”, si verificano brusche
transizioni “simpatico-vago”, con frammentazione
del sonno.

Manifestazioni cliniche. Oltre allo “snorig”, tipico
dell’AO, i pazienti presentano spesso sonnolenza
diurna, rallentamento dei riflessi, riduzione della
capacità di attenzione, estrema affaticabilità e perdita
di ogni energia, depressione o irritabilità, alterazione
dei rapporti socio-famigliari (3).
Nei pazienti con AO sono segnalate complicanze
cardiovascolari (acute e croniche) e cerebrovascolari
(9%) (1,3).
Ipertensione arteriosa e Disfunzione diastolica.
L’ipertensione arteriosa colpisce circa il 60% dei
pazienti con AO (4). In acuto, l’apnea causa ipossiemia,
uno stimolo alla secrezione notturna di catecolamine,
con successivo incremento delle resistenze
periferiche e dei valori pressori (fino a quadri di crisi
ipertensiva ed edema polmonare acuto) (1,5). Le
ricorrenti apnee e lo stato catecolaminergica persistente
favoriscono lo sviluppo d’ipertensione arteriosa
(modello “non-dipper”) (1,4,5); un indice
apnea/ipopnea pari a 10 (10 episodi di apnea/ipopnea
in un’ora) corrisponde al rischio relativo di comparsa
d’ipertensione arteriosa dell’11% (5). La severità
dell’AO incide anche sull’ipertrofia ventricolare
sinistra, documentata nel 50% dei casi di AO severa
(indice apnea/ipopnea maggiore di 20) e nel 30.5%
dei casi di AO moderata (6). E’ stata segnalata anche
la comparsa d’ipertrofia ventricolare destra, secondaria
alla vasocostrizione delle arteriole polmonari
(aumento del post-carico) e al maggior ritorno venoso
al ventricolo destro durante l’apnea (aumento del
pre-carico) (6).
L’ipertrofia ventricolare e la fibrosi interstiziale possono
alterare la funzione diastolica; il 40.7% dei
pazienti con AO presenta alterato rilasciamento e il
14.8% un pattern pseudonormale (7). Inoltre, in
apnea la pressione intratoracica diviene più negativa,
il ritorno venoso al ventricolo destro aumenta e il
setto interventricolare protrude nella cavità ventricolare
sinistra, riducendone il riempimento (1).
Ischemia miocardica e Aterosclerosi. Il 20% dei
pazienti con AO presenta episodi notturni di angor
e/o sottoslivellamento silente del tratto ST (6), in
seguito alla discrepanza tra l’ipossiemia (causata dall’apnea)
e il maggior consumo miocardico di ossigeno
(elevate resistenze periferiche arteriolari, tachiaritmie)
(1,8). D’altronde l’AO è spesso associata a mutipli
fattori di rischio coronarico, che promuovono la
progressione e l’instabilità dell’ateroma: diabete mellito
(15%), dislipidemia e obesità viscerale (60%),
fumo (50-60%), stato pro-infiammatorio (Proteina
C-Reattiva- Il 6- TNF alfa, molecole di adesione cellulare)
e disfunzione endoteliale (1,9). La relazione tra
AO e rischio aterosclerotico non è semplice associazione
ma di causa-effetto; infatti, la frammentazione
del sonno induce la secrezione di citochine infiam-
M. De Biasio, M. Merlo, A. Pivetta, D. Chicco, M. Moretti, G. Sinagra Apnee ostruttive e Cuore: un’associazione utile da ricordare e trattare
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Apnea durante il sonno: terminologia
Apnea Cessazione di flusso di aria nelle vie
respiratorie per >10 sec
Ipopnea Riduzione >50% di flusso di aria
nelle vie respiratorie per >10 sec
AHI Indice apnea-ipopnea: numero di
episodi di apnea e ipopnea in 1 ora
• 30 = severo
Sindrome
dell’Apnea
durante
il sonno AHI > 5 con sintomi
Tabella 1: Terminologia (American Academy of Sleep
Medicine Task Force, 1999).
matorie pro-flogistiche e turbe di tipo metabolico
(produzione di leptina, iperinsulinemia) (1,9).
Aritmie. L’AO può essere una condizione a rischio
di morte improvvisa aritmica (2.57%), favorita dall’alta
variabilità notturna dell’intervallo RR (11); in
apnea, l’ipertono vagale predispone a bradicardia e
blocchi atrioventricolari (10%), mentre l’ipertono
simpatico successivo facilita la comparsa di fibrillazione
atriale parossistica (4.8%), extrasistolia ventricolare
(25%) e tachicardie ventricolari non sostenute
(5.3%) (10). Recenti studi preliminari suggeriscono
che l’impianto di pacemaker atrioventricolare
prevenga le bradiaritmie, riduca la dispersione del
periodo di refrattarietà del miocardio atriale e ventricolare,
prevenendo tachiaritmie minacciose (3).
Scompenso cardiaco. Quasi la metà dei pazienti
con scompenso cardiaco cronico (SCC) è affetto
dalla sindrome dell’apnea durante il sonno; l’AO è
meno frequente dell’AC, non sono rare tuttavia
forme miste (1). Javaheri e coll. hanno osservato che
il 51% dei pazienti con SCC sistolico presenta un
indice di apnea/ipopnea superiore o uguale a 15;
nel 40% si tratta di AC e nell’11% di AO (11). Chan
e coll. (16) hanno dimostrato che il 50% dei pazienti
con SCC diastolico ha un indice di apnea/ipopnea
superiore o uguale a 10 (12). L’AO è più frequente
negli obesi, in cui l’edema delle strutture faringotonsillari
favorisce il restringimento periodico delle
vie aeree superiori (1, 11). L’AC si osserva piuttosto
in pazienti con severa disfunzione ventricolare sinistra,
classe NYHA 3-4, in attesa di trapianto cardiaco
(11); questi malati, di base ipossiemici e ipocapnici,
dopo l’apnea hanno un’ipocapnia più accentuata
che inibisce i centri del respiro del SNC, determinando
il respiro periodico di Cheyne Stokes (1,

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13). I pazienti con SCC e respiro periodico di
Cheyne Stokes hanno una sopravvivenza significativamente
ridotta rispetto ad altri pazienti con SCC
(rischio relativo di mortalità 2.53; intervallo di confidenza
95%: 1.08-5.94, p =0.032) (1). L’ipossiemia
secondaria all’apnea stimola la produzione di catecolamine,
con rischio di edema polmonare acuto e
tachiaritmie, estremamente pericolosi in pazienti
che hanno di base un compenso cardiocircolatorio
precario (1,13).
Terapia. La gestione dei pazienti con sindrome dell’apnea
durante il sonno si basa su interventi “semplici”
e generali come la correzione dei fattori di
rischio cardiovascolare: controllo dei valori pressori,
normalizzazione del peso corporeo, trattamento del
diabete mellito e della dislipidemia; nei pazienti con
SCC non si può prescindere da un’ottimale terapia
cardioattiva (14).
In presenza di alterazioni anatomiche delle vie
aeree superiori, si può ricorrere a specifici interventi
chirurgici, come l’uvulopalatofaringoplastica (per
ampliare lo spazio faringeo) e la tonsillectomia (per
bambini con marcata ipertrofia tonsillare).
La terapia farmacologica include la teofillina (una
metilxantina), anfetamine e anti-narcolettici (modafinil),
tuttavia inefficaci nell’AO e comunque gravati
dal rischio di effetti collaterali di tipo aritmico.
Attualmente, la CPAP nasale (ventilazione meccanica
a pressione positiva della via aerea) è la strategia
migliore, perché riduce la severità dell’apnea,
permette un’adeguata saturazione notturna, contrasta
l’ipertono simpatico, riduce il rischio aritmico,
e, secondo alcuni studi, potrebbe migliorare la
funzione di pompa ventricolare e rallentare la progressione
dello scompenso (15). La CPAP, tuttavia,
aumentando la pressione intratoracica, rischia di
diminuire il ritorno venoso al ventricolo destro e il
riempimento diastolico, precipitando il paziente in
uno stato di bassa portata (specialmente in presenza
di fibrillazione atriale) (13,14,15). L’uso della
CPAP nasale per 3 mesi ha migliorato la frazione
d’eiezione del ventricolo sinistro di quasi 8 punti
percentuali nei pazienti con respiro periodico di
Cheyne Stokes (15).
Recentemente è stato indagato il beneficio derivato
dall’elettrostimolazione endocavitaria, in particolare
dal pacing atriale (3). Garrigue e coll. in uno studio
su 15 paz. con AO hanno segnalato che l’impianto
di un pacemaker atrio-ventricolare si era dimostrato
capace di contrastare il tono vagale e prevenire le
aritmiche ipocinetiche e ipercinetiche sopraventricolari.
Il beneficio era maggiore se lo stimolatore endocavitario
veniva programmato aumentando la frequenza
atriale di 15 battiti superiore alla frequenza
cardiaca media notturna. Nello stesso studio la riduzione
del tono vagale sembrava aver contribuito a
16
ridurre gli eventi di apnea-ipopnea di circa il 50% in
13/15 paz. (3).
Arias e colleghi hanno verificato in 27 pazienti con
AO che la CPAP nasale per 12 settimane migliora la
funzione diastolica; una terapia più prolungata (6
mesi) potrebbe dare benefici più consistenti (7).
E’ tuttavia importante osservare che la CPAP nasale
non solo può migliorare la funzione sisto-diastolica,
ma anche aumentare la sopravvivenza a 2-4 anni
dei pazienti in attesa di trapianto cardiaco (1,13). La
mortalità dei pazienti con SCC avanzato e apnea
notturna, trattati per almeno 3 mesi con CPAP nasale,
è risultata significativamente minore rispetto ai
pazienti non trattati (29% versus 49%) (13).
Conclusioni
La sindrome delle apnee durante il sonno si è
recentemente segnalata all’attenzione medico-scientifica
per l’importante morbilità e mortalità cardiovascolare
associata. La correzione dei fattori di rischio
coronarico, l’adeguata terapia cardioattiva e la CPAP
nasale hanno dimostrato efficacia nella riduzione
della severità dell’apnea e nel miglioramento della
funzione cardiovascolare.
Abbreviazioni
Apnea durante il sonno:
complicanze cardiovascolari
Acute Croniche
crisi ipertensiva ipertensione arteriosa
(non dipper)
ischemia miocardica cardiopatia ipertensiva
edema polmonare acuto cardiopatia ischemica
ictus cerebri progressione scompenso
cardiaco
fibrillazione atriale progressione
parossistica aterosclerosi
tachicardie obesità, diabete mellito,
ventricolari dislipidemia
morte improvvisa aritmie ipoed
ipercinetiche
Tabella 2: Complicanze cardiovascolari acute e croniche della
Sindrome dell’Apnea Ostruttiva
AC: apnea centrale
AO: apnea ostruttiva
NREM: non-rapid eye movement
REM: rapid eye movement
CPAP: continuous positive airway pressure
SCC: scompenso cardiaco cronico

BIBLIOGRAFIA
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disease. Am J Respir Critic Care Med 2001, 164:
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obstructive sleep apnea. Chest 2004; 125. 2097-2100.
Il Prof. Antonio Strano non è più tra noi
M. De Biasio, M. Merlo, A. Pivetta, D. Chicco, M. Moretti, G. Sinagra Apnee ostruttive e Cuore: un’associazione utile da ricordare e trattare
17
9. Shamsuzzaman A, Winnicki M, Lanfranchi P et al.
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on sympathetic activity in patients with heart failure and
central sleep apnea. Am J Respir Crit Care 1995;152:473-
479.
L’ANCE (Associazione Nazionale Cardiologi del Territorio) ha perduto un grande amico.
Era nato a Catania 88 anni fa ed ha compiuto la sua formazione medica sotto la guida della grande Scuola
di Medicina Interna e Cardiologia diretta da Prof. Luigi Condorelli.
A poco più di 40 anni fu nominato Professore Ordinario della cattedra di Semeiotica Medica dell’Università
di Palermo; ha poi diretto la Scuola di Cardiologia e fino al 1985 fu Professore Ordinario di Clinica Medica sempre
presso l’Università di Palermo.
Dal 1985 al 1996 ha diretto l’Istituto di Medicina Interna dell’Università di Roma, Tor Vergata.
Accanto ai suoi numerosi impegni universitari non si possono tralasciare i molti incarichi prestigiosi dei quali
ci limitiamo a ricordare qui la Direzione del Giornale della Società Italiana di Cardiologia (S.I.C.); la Presidenza
nel 1985, la direzione della Segreteria dal 1967 al 1985 !
E’ stato anche Presidente della Società Italiana di Angiologia e Medicina Vascolare e successivamente anche
dell’Unione Internazionale di Angiologia.
La sua produzione scientifica si può solo definire “eccezionale”; oltre 600 lavori pubblicati su giornali nazionali
ed internazionali con oltre 200 citazioni su PubMed, in tutti i campi : cardiopatie congenite, fisiopatologia
della cardiopatia ischemica, emodinamica e terapia della malattia ipertensiva, prevenzione dell’aterosclerosi e
dei fattori di rischio, ruolo della coagulazione, della aggregazione piastrinica e della fibrinolisi nella patologia
cardiaca acuta e cronica.
Anche nei momenti più difficili, tipici nella vita delle associazioni professionali, il Prof. Strano è stato sempre
pieno di equilibrio e ha cercato di smorzare gli estremismi concettuali di parte o dei gruppi marginali.
Riteniamo che tutti i Colleghi lo debbano ricordare per le sue qualità di uomo e di scienziato e averlo a
modello ideale per il suo modo di essere e farne indirizzo di vita.
C.F.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Key words:
cardiopatia ischemica
cronica, imaging
non-invasive,
stenosi coronariche
@ 2008 ANCE
Ricevuto 16 aprile 2008
accettato il 4 giugno 2008
Corresponding author:
PASQUALE PERRONE FILARDI,
DIPARTIMENTO DI MEDICINA
CLINICA, SCIENZE
CARDIOVASCOLARI ED
IMMUNOLOGICHE, UNIVERSITÀ
FEDERICO II, VIA PANSINI 5,
80131NAPOLI, ITALIA
TEL: +39 081 7462232;
FAX: +39 081 7462232;
E-MAIL: FPPERRON@UNINA.IT
Tecniche non-invasive di imaging
nella valutazione dell’anatomia coronarica
e della perfusione miocardica in pazienti
con cardiopatia ischemica cronica
Non-invasive imaging techniques
in the assessment of coronary anatomy
and myocardial perfusion in patients
with coronary artery disease
A. Petretta**, A. Iorio**, C. Marciano**, T. Losco**, F. Marsico**, O. Scala**,
D. Ruggiero**, A. Parente**, T. Ferri**, M. Catalano*, M. Petretta**, A. Cuocolo*,
M. Chiariello** e P. Perrone Filardi**
*Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali, Istituto di Biostrutture e Bioimmagini del Consiglio Nazionale delle Ricerche, Università
Federico II, Napoli, Italia e **Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Università Federico II, Napoli, Italia
Esistono molteplici tecniche di imaging per la gestione clinica di pazienti con cardiopatia ischemica
cronica (CAD) nota o sospetta. Tra queste, le tecniche basate sulla tomografia computerizzata consentono
la quantificazione del contenuto di calcio coronarico e la visualizzazione non invasiva delle
arterie coronarie, mentre le metodiche di cardiologia nucleare rappresentano l’approccio non invasivo
più ampiamente utilizzato per la valutazione della perfusione miocardica. I traccianti di per fusione
disponibili per la tomografia computerizzata ad emissione di fotone singolo sono caratterizzati da
un uptake cardiaco proporzionale al flusso sanguigno miocardico. Inoltre, è possibile utilizzare differenti
traccianti nell’ambito della tomografia ad emissione di positroni per la misurazione quantitativa
della perfusione coronarica e della riserva di flusso coronarico. Infine, sono attualmente in corso
numerose ricerche per la realizzazione di tecniche di angiografia coronarica non invasiva mediante
l’utilizzo della risonanza magnetica. Lo scopo di questa review è fornire una breve descrizione del
ruolo relativo delle diverse tecniche non-invasive di imaging nella valutazione dei pazienti con cardiopatia
ischemica cronica.
There are many imaging techniques for the clinical management of patients with known or suspected
chronic coronary artery disease (CAD). Among these, computed tomography based techniques allow the
quantification of coronary atherosclerotic calcium and non-invasive imaging of coronary arteries, whereas
nuclear cardiology is the most widely used non-invasive approach for the assessment of myocardial perfusion.
The available single-photon emission computed tomography flow agents are characterized by a
cardiac uptake proportional to myocardial blood flow. In addition, different positron emission tomography
tracers may be used for the quantitative measurement of myocardial blood flow and coronary flow reserve.
Finally, extensive research is currently being performed in the development non-invasive coronary
angiography using magnetic resonance imaging. The aim of this review is to provide a description of the
relative role of non-invasive imaging techniques to assess CAD.
(It.J.Practice cardiol. 2/2008) - http://www.ancecardio.it
INTRODUZIONE
Esistono molteplici tecniche di imaging
per la valutazione di pazienti con cardiopatia
ischemica cronica (CAD) nota o
18
sospetta. La tomografia computerizzata
(TC) consente la quantificazione del contenuto
di calcio coronarico e la visualizzazione
non invasiva delle arterie coronarie.
La cardiologia nucleare, al contrario, è

A. Petretta, A. Iorio et all. Tecniche non-invasive di imaging nella valutazione dell’anatomia coronarica e della perfusione miocardica in pazienti con cardiopatia ischemica cronica
l’approccio non invasivo maggiormente utilizzato
per valutare la perfusione miocardica e l’eventuale
presenza di ischemia inducibile. Infine, sono in fase
di rapida evoluzione sia metodiche di visualizzazione
non invasiva dell’albero arterioso coronarico
mediante risonanza magnetica (RM) cardiaca sia
tecniche combinate, in modo da realizzare, attraverso
un singolo esame strumentale, una valutazione
completa dell’anatomia coronarica e della perfusione
miocardica in soggetti affetti da CAD. Scopo
di questa review è fornire una descrizione del ruolo
relativo delle diverse tecniche non-invasive di imaging
nello studio della cardiopatia ischemica cronica.
IMAGING NON INVASIVO DELL’ANATOMIA
CORONARICA
Score del calcio coronarico (Coronary calcium
score)
Per molti anni, la valutazione del calcio coronarico
mediante fluoroscopia ha fornito utili informazioni
cliniche [1,2]. Nella pratica clinica, la presenza e
l’estensione del calcio coronarico sono espresse
mediante l’Agatston coronary calcium score (CCS),
che tiene conto dell’estensione e della densità delle
calcificazioni nell’albero coronarico [3]. Il punteggio
complessivo del CCS è dato dalla somma degli score
di tutte le lesioni coronariche, con uno score che può
essere zero (assenza di calcificazioni), minimo compreso
tra 1-10, intermedio tra 11-100, moderato tra
101-400 e severo se >400. La determinazione di tale
score è particolarmente utile nella stratificazione prognostica
di pazienti asintomatici con probabilità
bassa o intermedia di CAD in base a sesso, età e fattori
di rischio [4].
Il contenuto di calcio coronarico è fortemente
correlato con il numero complessivo di placche
coronariche. Tuttavia, sebbene il calcio coronarico
sia quasi sempre presente in soggetti con CAD
significativa (stenosi >50%), tale reperto ha una
bassa specificità, in quanto la presenza di calcificazioni
coronariche implica aterosclerosi, ma non
necessariamente una stenosi. Vi è dunque solo una
debole relazione tra il “carico di placca” (plaque
burden) e la percentuale di vasi coronarici con stenosi
>50%. D’altra parte, non è però possibile identificare,
con tale tecnica, le placche non calcifiche
(lipidiche o fibrose) e pazienti con stenosi coronariche
critiche legate alla presenza di placche soft possono
presentare uno score del calcio pari a zero.
Inoltre, in pazienti con probabilità intermedia-alta
di malattia coronarica, un calcium score = 0 può
comunque essere associato ad ischemia miocardica
inducibile e ad un rischio elevato di eventi coronarici
durante il periodo di follow-up [5].
19
TOMOGRAFIA CORONARICA
COMPUTERIZZATA
Oltre che per la valutazione del calcio coronarico,
la TC cardiaca è sempre più largamente utilizzata per
lo studio coronarico non invasivo [6]. L’approccio a
64 strati (TC multislice, MSCT) ha sensibilità e specificità
molto elevate nell’individuazione della CAD e
riduce il numero di segmenti coronarici di dubbia
interpretazione a causa di artefatti da movimento,
presenza di calcio coronarico [7] o frequenze cardiache
rapide o irregolari (fibrillazione atriale). La TC
coronarica permette di visualizzare non solo il lume
del vaso, ma anche la parete, fornendo una valutazione
non invasiva della presenza e della dimensione
di placche coronariche non calcifiche [8].
La sensibilità e la specificità delle scansioni a 64
strati oscilla da 82% a 99% e da 94% a 98%, rispettivamente,
avendo l’angiografia come riferimento
[9]. Un vantaggio della coroTC rispetto all’angiografia
convenzionale è la sua capacità di dimostrare la
placca aterosclerotica nello spessore della parete
vasale. Sono stati descritti due tipi di placche aterosclerotiche:
la placca calcifica con una densità superiore
a quella del lume vasale e la placca non calcifica
con una densità intermedia tra quella del lume e
quella del grasso epicardico. La caratterizzazione
della placca mediante TC con contrasto potrebbe
essere clinicamente utile per un ulteriore stratificazione
clinica di pazienti asintomatici a rischio intermedio-basso
di CAD [10].
RISONANZA MAGNETICA CORONARICA
In virtù della sua eccellente risoluzione, la RMN cardiaca
costituisce un’ accurata ed altamente riproducibile
tecnica di valutazione non invasiva della funzione
ventricolare. Inoltre l’impregnazione tardiva
(late enhancement) con il gadolinio consente una
individuazione sensibile e specifica della necrosi o
fibrosi miocardica e quindi del miocardio infartuato
[11,12].
Tuttavia, esistono ancora diversi ostacoli all’utilizzo
routinario della RMN per lo studio non invasivo dell’albero
arterioso coronarico, in primo luogo legati
alle piccole dimensioni ed al decorso tortuoso delle
coronarie, nonché alla complessità del loro movimento
in relazione alle contrazioni cardiache ed agli
atti del respiro. Recentemente, Sommer et al. [13]
hanno valutato la fattibilità, la qualità e l’accuratezza
delle immagini ottenute mediante angio-RMN coronarica
a 3 Tesla in pazienti con CAD sospetta.
L’aumento medio del rapporto segnale/rumore a 3
Tesla in confronto a 1.5 Tesla era 21.8% per la coronaria
sinistra e 23.5% per la coronaria destra.
Inoltre, una meta-analisi di 48 studi mostra che la

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MSCT ha una sensibilità ed una specificità superiori
rispetto alla RMN nella individuazione non-invasiva
delle stenosi coronariche [14].
IMAGING NON INVASIVO DELLA PERFUSIONE
MIOCARDICA
Tomografia computerizzata ad emissione
di fotone singolo (SPECT)
La tecnica di imaging nucleare più diffusa per la
valutazione della perfusione miocardica è la SPECT,
che utilizza come traccianti tallio-201 (Tl -201) o tecnezio-99m
(Tc-99m) [15]. Le immagini SPECT sono
acquisite a riposo e sotto sforzo. In pazienti che non
sono in grado di effettuare un esercizio fisico, è possibile
incrementare il flusso sanguigno mediante
vasodilatatori coronarici, quali adenosina o dipiridamolo
[16]. In alcuni casi è possibile utilizzare, in alternativa,
la dobutamina, sebbene non incrementi il
flusso coronarico allo stesso modo. I traccianti di perfusione
disponibili per l’esame SPECT sono caratterizzati
da una rapida estrazione miocardica e da un
uptake proporzionale al flusso coronarico [17,18].
Pur essendo il tracciante di perfusione miocardica
più utilizzato, il Tl-201 presenta delle caratteristiche
fisiche non ottimali. Il suo livello di energia (da 69 a
83 KeV) è appena sufficiente per l’imaging mediante
gamma-camera convenzionale e presenta diversi
problemi di attenuazione all’interno del corpo.
L’emivita fisica relativamente lunga (73 ore) e l’emivita
biologica (10 giorni) permettono la somministrazione
solo di una piccola quantità (da 74 a 111
MBq) di Tl-201 [17]. Il livello energetico (140 KeV)
dei traccianti marcati con Tc-99m è, al contrario,
ideale per l’imaging mediante gamma-camera convenzionale
e comporta meno problemi di attenuazione
tissutale. Inoltre, l’emivita di sole 6 ore permette
la somministrazione di una dose maggiore rispetto
al Tl-201 [17]. Sestamibi e tetrofosmina forniscono
immagini di qualità sovrapponibile ed offrono
risultati simili nell’identificazione dei pazienti con
CAD e nella visualizzazione di singoli vasi stenotici
[19]. Sebbene la SPECT sia molto sensibile, la sua
specificità è alquanto bassa [20], soprattutto a causa
di artefatti dovuti all’attenuazione dei tessuti molli
[21]. Inoltre, l’utilizzo della tecnica ECG-gated, permettendo
una valutazione simultanea di perfusione
miocardica e funzione ventricolare, ha comportato
un ulteriore incremento della accuratezza diagnostica
della SPECT. Inoltre, le tecniche di imaging
nucleare hanno lo svantaggio intrinseco di richiedere
l'uso di sostanze radioattive.
L'utilizzo di tale metodica nell'iter diagnostico della
cardiopatia ischemica deve essere, in ogni caso, preceduto
dalla valutazione della probabilità pre-test di
CAD ed ha come obbiettivo l'individuazione di una
20
stenosi coronarica emodinamicamente significativa
[1,19,22-25]. Oltre che per la stratificazione del
rischio, l'imaging di perfusione mediante SPECT permette
di identificare i pazienti che potrebbero trarre
beneficio da procedure di rivascolarizzazione,
piuttosto che dalla sola terapia medica [26].
TOMOGRAFIA AD EMISSIONE
DI POSITRONI (PET)
La PET presenta diversi vantaggi rispetto alla
SPECT, quali la maggiore risoluzione spaziale e la
capacità di fornire misure quantitative assolute di
parametri fisiologici [15]. L'ammoniaca N-13 è il
tracciante di perfusione più comunemente utilizzato
per la PET [27] e presenta una estrazione miocardica
non lineare, ma inversamente correlata al flusso sanguigno.
L'ammoniaca fornisce immagini del miocardio
di qualità eccellente, grazie all'elevata estrazione
al primo passaggio (approssimativamente 70%-80%
ai livelli di flusso fisiologico), la ritenzione relativamente
prolungata del tracciante da parte del cuore
(emivita biologica tra 80 e 400 min) dopo la somministrazione
endovenosa e la rapida clearance sanguigna.
Tuttavia l'imaging con N-13 richiede la disponibilità
di un ciclotrone. Il Rubidio-82 (Rb-82) è un
catione e la sua estrazione da parte del miocardio è
inversamente correlata al flusso coronarico [28].
Rispetto all' N-13, la produzione del Rb-82 ha il vantaggio
di non richiedere la presenza di un costoso
ciclotrone. L’acqua O-15 è un tracciante liberamente
diffusibile con una breve emivita (2.1 minuti); poiché
l'acqua è distribuita sia nello spazio vascolare che
nel miocardio, la visualizzazione dell'attività miocardica
con questo tracciante richiede la correzione per
l'attività nel comparto vascolare, il che rende difficcoltosa
l'interpretazione delle immagini [29].
La PET ha una elevata sensibilità e specificità nell'individuazione
del miocardio ischemico. Molti studi di
confronto dell'imaging di perfusione con PET e
SPECT nella valutazione della CAD dimostrano che
la PET è superiore alla SPECT in termini di sensibilità,
specificità e valore predittivo [30,31]. In particolare
la PET consente di ridurre, rispetto alla SPECT, il
numero di falsi-positivi dovuti ad artefatti da attenuazione.
La maggiore sensibilità della PET può essere
anche utile nella valutazione della riserva di flusso
coronarico (CFR) in caso di esami SPECT negativi. La
gated-PET può anche fornire informazioni aggiuntive
circa la funzione ventricolare, allo stesso modo della
gated-SPECT. Lo studio PET potrebbe essere molto
utile in caso di pazienti per i quali lo stress imaging
mediante esercizio fisico non è richiesto o non è
attuabile, nonché nel caso di pazienti con un'alta
probabilità di risultati falsi positivi o falsi negativi
all'esame SPECT, quali i soggetti obesi e le donne con

A. Petretta, A. Iorio et all. Tecniche non-invasive di imaging nella valutazione dell’anatomia coronarica e della perfusione miocardica in pazienti con cardiopatia ischemica cronica
mammelle voluminose [32]. Molti pazienti con patologie
renali o epatiche in fase terminale presentano
edemi, ascite ed innalzamento del diaframma, talvolta
con versamento pericardico, il che comporta
artefatti da attenuazione non uniformi [33].
RISONANZA MAGNETICA (RM) CARDIACA
Nel corso degli ultimi anni, la RM è stata utilizzata
per valutare la perfusione miocardica mediante
l’analisi delle alterazioni regionali delle proprietà
magnetiche del miocardio dopo la somministrazione
endovenosa del mezzo di contrasto. I mezzi di contrasto
più comunemente utilizzati sono chelati di
gadolinio, molecole di grandi dimensioni che diffondono
rapidamente dallo spazio intravascolare allo
spazio interstiziale e rimangono nello spazio extracellulare
senza penetrare all'interno delle cellule, a
patto che le membrane cellulari siano intatte [34].
Dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, il
miocardio normalmente perfuso mostra un incremento
dell'intensità del segnale. Al contrario, le aree
irrorate da una coronaria con un alto grado di stenosi
presentano un segnale di intensità ridotta o ritardata.
Per la valutazione della riserva di perfusione
coronarica è necessaria una seconda acquisizione
delle immagini dopo la somministrazione endovenosa
di un agente farmacologico che simuli l'esercizio
fisico, quale dipiridamolo o adenosina [35]. Studi
recenti dimostrano che lo studio della perfusione
miocardica dopo stress farmacologico consente di
individuare, con elevata accuratezza diagnostica, i
pazienti con CAD emodinamicamente significativa
[35,36].
I vantaggi della RM rispetto alle altre tecniche
non invasive includono una più alta risoluzione
delle immagini, che consente di differenziare la perfusione
sub-endocardica da quella sub-epicardica, e
l'uso di energie non ionizzanti che permettono di
ripetere tale esame in maniera regolare senza effetti
dannosi per il paziente. Lo studio della perfusione
mediante RM può essere fatta in combinazione alla
valutazione della funzione globale del ventricolo
sinistro e dell'ispessimento regionale di parete consentendo
una “one-stop shop” examination in
meno di un'ora. Il principale ostacolo per un più
ampio uso della cardio-RM è la mancanza al
momento di dati clinici di outcome ottenuti con
protocolli standardizzati [36].
IMAGING COMBINATO: SPECT/TC E PET/TC
La PET e la SPECT sono ora disponibili associate a
TC scanner. Il principale vantaggio di questo
approccio intergrato nella diagnosi di CAD è la
21
maggiore sensibilità che deriva dalla combinazione
delle singole metodiche. Dal momento che non
tutte le stenosi coronariche sono flusso limitanti,
l'imaging di perfusione durante stress eseguito
mediante PET o SPECT completa i dati anatomici
della TC, fornendo informazioni circa il significato
emodinamico di alcune stenosi e consentendo così
una appropriata selezione dei pazienti che potranno
trarre beneficio dalle procedure di rivascolarizzazione
[37-39]. Uno dei principali vantaggi della
SPECT/TC è la migliore correzione della attenuazione.
Difetti apparenti di perfusione sono molto frequenti
in corrispondenza della parete anteriore
nelle donne e della parete inferiore negli uomini;
inoltre vi possono essere anche differenze nella
attenuazione da parte dei tessuti molli tra le immagini
a riposo e sotto sforzo. Inoltre queste immagini
forniscono una visione panoramica del miocardio,
della perfusione miocardica regionale e dell'albero
arterioso coronarico. Analogamente, la combinazione
di PET e TC permette l'individuazione e la
quantificazione del burden di placche calcifiche e
non calcifiche, la valutazione della reattività vascolare
e della funzione endoteliale, nonché l'individuazione
di stenosi coronariche flusso-limitanti.
L'esame integrato PET/TC dà la possibilità di valutare
la presenza ed il grado della malattia aterosclerotica
sub-clinica e di misurare la perfusione miocardica
come indice della integrità dell'endotelio.
Poiché non tutte le stenosi coronariche individuate
dalla TC sono flusso-limitanti, i dati di perfusione
miocardica sotto stress ottenuti mediante PET completano
le informazioni anatomiche della TC,
dando una interpretazione immediata circa il significato
clinico di alcune stenosi [40]. Sono, tuttavia,
necessari ulteriori studi per affinare queste metodiche,
valutarne il rapporto costo-efficacia e convalidare
uno spettro di applicazioni cliniche. Infine,
uno dei prossimi passi nell'ambito delle tecniche di
imaging sarà il tentativo di combinare RM e PET in
un unico strumento PET/RM, il che potrebbe ulteriormente
ampliare la disponibilità di strumenti
integrati di valutazione miocardica [38].
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Key words:
heart failure, idiopathic
dilated cardiomyopathy,
ischemia, strain imaging,
left atrium, left
atrial function, exercise
capacity
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 13/05/2008
accettato il 3/06/2008
Corresponding author:
ANTONELLO D’ANDREA,
VIA G. MARTUCCI 35
80121 - NAPOLI
TEL: 390817618525
FAX: 390817145205
EMAIL: ANTONELLODAN-
DREA@LIBERO.IT
La deformazione dell’atrio sinistro
nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica
e post-ischemica: valutazione
con strain bidimensionale
The close link between left atrial
Myocardial function and exercise capacity
in patients with idiopathic or ischemic
dilated cardiomyopathy:
a two-dimensional non-doppler strain study
A. D’Andrea, M. Romano*,R. Scarafile, G. Salerno, L. Riegler, F. Castaldo,
R. Cocchia, F. Allocca, R. Gravino, S. Ambrosino, G. Gigantino, G. Limongelli,
R. Calabrò
Cattedra di Cardiologia – Seconda Università Napoli – A.O. Monaldi Napoli
*Cattedra di Medicina Interna – Università Federico II° Napoli
PREMESSA. E’ stata osservata una più depressa funzione di pompa dell’atrio sinistro nei pazienti con
cardiomiopatia dilatativa idiopatica rispetto ai pazienti ischemici agli stessi carichi di lavoro, e ciò è
attribuito sia al sovraccarico dell’atrio sinistro alterato sia al maggiore coinvolgimento dell’atrio sinistro
nel processo miopatico.
SCOPO DELLO STUDIO. Ricercare mediante lo strain bidimensionale speckle-tracking (2DSE) la
disfunzione sistolica sia nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica sia nei pazienti con cardiomiopatia
dilatativa post-ischemica e valutare in questi pazienti la possibile correlazione tra la funzione
dell’atrio sinistro e la capacità di esercizio durante test cardiopolmonari.
METODI. Trecentoquattordici pazienti (52.4 + 11.2 anni), di cui 160 con cardiomiopatia dilatativa
idiopatica, e 154 con cardiomiopatia post-ischemica, sono stati sottoposti a stress-test cardiopolmonare,
esame ecocardiografico Doppler e analisi 2DSE dello strain longitudinale del segmento basale
del setto dell’atrio sinistro, della parete laterale dell’atrio sinistro e della parete superiore dell’atrio
sinistro.
RISULTATI. I due gruppi di pazienti sono stati confrontati per più variabili cliniche. Volume del ventricolo
sinistro, frazione di eiezione, rigurgito mitralico sono stati simili nei due gruppi. Non sono
state riscontrate significative differenze nelle misure Doppler del flusso transmitralico. Anche il diametro
e il massimo volume dell’atrio sinistro sono stati simili nei due gruppi. Il volume e la frazione
di svuotamento dell’atrio sinistro sono stati entrambi inferiori nei pazienti con CMD idiopatica. Il
picco sistolico dell’onda di strain atriale è risultato significativamente ridotto nei pz con CMD idiopatica
rispetto ai pz con CMD post ischemica per tutti i segmenti atriali analizzati (p

SCOPO DELLO STUDIO
A. D’Andrea, M. Romano et all. La deformazione dell’atrio sinistro nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica e post-ischemica: valutazione con strain bidimensionale
Ricercare mediante lo strain bidimensionale speckle-tracking
(2DSE) la disfunzione sistolica sia nei
pazienti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica sia
nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa post-ischemica
e valutare in questi pazienti la possibile correlazione
tra la funzione dell’atrio sinistro e la capacità di
esercizio durante test cardiopolmonari.
METODI
Trecentoquattordici pazienti (52.4 + 11.2 anni), di
cui 160 con cardiomiopatia dilatativa idiopatica, e
154 con cardiomiopatia post-ischemica, sono stati
sottoposti a stress-test cardiopolmonare, esame ecocardiografico
Doppler e analisi 2DSE dello strain longitudinale
del segmento basale del setto dell’atrio
sinistro, della parete laterale dell’atrio sinistro e della
parete superiore dell’atrio sinistro.
RISULTATI
ster pump function has been observed compared to ischemic patients although under similar loading conditions,
and attributed both to altered LA overload and to LA larger involvement in the myopathic process.
Aim of the study. To detect by speckle-tracking two-dimensional strain (2DSE) LA systolic dysfunction in
patients with either idiopathic or ischemic DCM, and to assess in these patients possible correlation between
LA myocardial function and exercise capacity during cardiopulmonary test.
Methods. Three-hundred-fourteen patients (52.4±11.2 years) with either idiopathic (160 patients) or ischemic
(154 patients) DCM underwent cardiopulmonary stress test, standard Doppler echo and 2DSE analysis of
atrial longitudinal strain in the basal segments of LA septum and LA lateral wall, and in LA roof.
Results. The two groups were comparable for most of clinical variables. LV volumes, ejection fraction, stroke
volume, and mitral valve effective regurgitant orifice were similar between the two groups. No significant
differences were evidenced in Doppler transmitral inflow measurements. Also LA diameter and maximal
volume were similar between the two groups. Conversely, LA active empting volume and fraction were
both lower in patients with idiopathic DCM (< 0.001). Peak systolic myocardial atrial strain was significantly
reduced in patients with idiopathic DCM compared with ischemic DCM at the level of all the analyzed
atrial segments (p

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
È evidente che la dilatazione atriale sinistra, determinata
con l’ecocardiografia, è un importante predittore
degli eventi cardiovascolari (1). Durante la
diastole ventricolare l’AS è esposto alle pressioni del
VS. L’aumento della funzione sistolica dell’AS e del
contributo dell’AS al riempimento ventricolare (funzioni
di pompa) è associato comunemente alla
disfunzione diastolica del VS. Al contrario, la riduzione
della funzione di pompa e di quella di riserva
dell’AS che sono state osservate nella CMD, è dovuta
al sovraccarico dell’AS alterato in seguito alla
disfunzione diastolica del VS e al coinvolgimento
atriale sinistro nel processo miopatico (2,3). In precedenza,
attraverso l’utilizzo dell’ecocardiografia standard,
alcuni autori hanno messo in evidenza una
maggiore riduzione della funzione sistolica dell’AS
nella CMD idiopatica rispetto alla CMD post-ischhemica
(4-6).
Tra le varie tecniche ecocardiografiche, il Doppler
Myocardial Imaging (DMI) e lo Strain Rate Imaging
hanno ottenuto consenso per la loro abilità nel definire
la sincronizzazione, la contrattilità e la deformazione
miocardica nei pazienti con CMD e per la loro
fattibilità e ripetibilità (7-11). Sebbene le misure DMI
e Strain Doppler sono state utilizzate molto spesso in
ambito clinico, esse sono limitate dall’angolo di incidenza
Doppler. Un nuovo approccio per valutare la
funzione sistolica segmentaria del VS, conosciuto
come strain bidimensionale speckle tracking (2DSE),
calcola lo strain miocardico indipendentemente dall’angolo
di incidenza, ed è stato recentemente rivalutato
rispetto alla sonomicrometria e alla RMN (12-
15). Tuttora nessuno studio ha analizzato la funzione
atriale sinistra in pazienti con CMD.
L’obiettivo dello studio è stato quello di rilevare,
mediante lo strain 2D speckle tracking, la disfunzione
sistolica dell’AS nei pz con CMD idiopatica o postischemica
e con sovraccarico atriale meccanico, e di
valutare in questi pz il rapporto tra la funzione atriale
sinistra e la capacità di esercizio durante lo stresstest
cardiopolmonare.
METODI
Studio di popolazione. Dal gennaio 2005 all’aprile
2006, 455 pazienti dell’ambulatorio di scompenso
cardiaco, con nota disfunzione sistolica del ventricolo
sinistro, sono stati affidati al nostro laboratorio di
ecocardiografia. I pazienti con fibrillazione atriale
(n=69), con ischemia miocardica inducibile (n=25),
con cattiva finestra ecocardiografica (n=11), e con
migliorata frazione di eiezione del ventricolo sinistro
(FE>40%) (n=36) sono stati esclusi dal nostro studio.
Lo studio di popolazione finale, quindi,ha incluso
314 pazienti con insufficienza cardiaca (età media:
52.4 + 11.2 anni). Altri criteri di esclusione sono stati:
26
insufficienza cardiaca acuta, by-pass aortocoronarici
o infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, stenosi
valvolare, valvola precedentemente sostituita o
ricostruita.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esame clinico,
ECG a 12 derivazioni, eco Doppler standard,
Strain Doppler e non-Doppler bidimensionale dell’atrio
sinistro con il sistema di ultrasuoni Vivid 7
(General Electrics - Horton – Norway). Il picco di
consumo dell'ossigeno (picco VO2) fu stimato con
lo stress-test cardiopolmonare il giorno prima o
dopo lo studio ecocardiografico.
Tutti i pazienti dello studio sono stati sottoposti a
coronarografia con tecnica standard di Judkins entro
una settimana dalla valutazione ecocardiografica. Su
queste basi, 160 pazienti con cardiomiopatia dilatativa
idiopatica e 154 pazienti con cardiomiopatia dilatativa
secondaria a ischemia sono stati selezionati.
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico
locale. Nessuno dei pazienti ha rifiutato di dare il
consenso.
Ecocardiografia standard. L’ecocardiografia
Doppler standard e il 2DSE sono state eseguite con i
soggetti in decubito parziale sinistro. Un trasduttore
a variabile frequenza [phased-array] (2.5-3.5-4.0
MHz) è stato utilizzato per l’immagini bidimensionale
e Doppler. Le traccie ecocardiografiche Doppler
sono state registrate su dischi magnetici ottici. Tutte
le misure sono state analizzate da 2 esperti lettori,
sulla media di > 3 cicli cardiaci. Lo stroke-volume
(gittata sistolica) è stato ottenuto con il metodo
Doppler dell’efflusso del VS come il prodotto tra
l’area del tratto di efflusso e l’integrale tempo-velocità
dell’output ventricolare sx (16). La frazione di eiezione
del VS è stata misurata utilizzando un programma
software, commercialmente disponibile,
che applica la formula di Simpson modificata in finestre
2-camere e 4-camere. Il grado di escursione anulare
sistolica della tricuspide (TAPSE) è stato calcolato
come indice della funzione sistolica globale del
ventricolo destro dalla differenza tra le misure telediastoliche
e telesistoliche (in mm). Le velocità anulari
diastoliche precoce (Ea) e tardiva (Aa) sono state
misurate all’angolo laterale dell’annulus mitralico
con il Doppler pulsato (25).
La tecnica della convergenza prossimale del flusso
(PFC) è stata convalidata come un metodo quantitativo
Doppler per calcolare il volume rigurgitante (RV)
del flusso e l’area dell’orifizio [effettivo orifizio rigurgitante(ERO)].
Il flusso rigurgitante è misurato come
2πxr2xVr, dove r è il raggio della regione emisferica
PFC e Vr è la velocità di aliasing. I parametri seguenti
sono calcolati: ERO = flusso rigurgitante/velocità
rigurgitante massimale, e RV = ERO x RTVI, dove
RTVI è il tempo di rigurgito – integrale della velocità.
Almeno tre battiti consecutivi di ritmo sinusale sono

A. D’Andrea, M. Romano et all. La deformazione dell’atrio sinistro nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica e post-ischemica: valutazione con strain bidimensionale
stati misurati ed è stato preso il valore medio (18).
I volumi dell’atrio sinistro sono stati ottenuti come
descritto precedentemente (1–5). In breve, i volumi
dell’atrio sinistro sono stati calcolati usando il metodo
biplano area-lunghezza come segue: volume AS =
8 x (area AS in 4-camere) x (area AS in 2-camere)/ 3
è (lunghezza AS). La lunghezza dell’atrio sinistro è
stata definita come la linea più lunga che potrebbe
essere tracciata tra la parete posteriore dell’AS e la
porzione media della valvola mitralica ed è stata
simile nella 4- e nella 2-camere, che sono perpendicolari
l’un l’altra.
Il volume massimo dell’atrio sinistro è stato misurato
al punto di apertura della valvola mitralica, mentre
il volume minimo dell’AS è stato misurato al
punto di chiusura della valvola. Il volume atriale sinistro
all’inizio della sistole atriale è stato considerato il
volume corrispondente all’inizio dell’onda P dell’ECG
simultaneaneamente registrato. Tutti i valori del
volume dell’AS sono stati ottenuti come media dei
tre battiti consecutivi e sono stati corretti per l’area
della superficie corporea. La funzione sistolica atriale
sinistra (svuotamento attivo) è stata stimata con i
seguenti parametri (1):
1) Volume di svuotamento attivo dell’AS = volume
AS all’inizio della sistole atriale – volume minimo
AS;
2) Frazione di svuotamento attivo dell’AS = volume
di svuotamento attivo dell’AS / volume AS
all’inizio della sistole atriale.
Strain Doppler dell’atrio sinistro. I dati dell’immagini
2D color Doppler in tempo reale sono state
registrate ai segmenti basali dell’atrio sinistro usando
le finestre standard apicale e parasternale ad una alta
frequenza di immagini [frame rate] (> 180 immagini
al secondo, 3.5 MHz). Un appropriata scala di velocità
è stata scelta per evitare l’aliasing. È stato utilizzato
un angolo di settore dell’immagine più stretto
possibile (di solito 30 gradi) per ottenere la massima
frequenza di immagini color Doppler possibile.
Particolare attenzione è stata impiegata per mantenere
la regione di interesse al centro del settore di
ultrasuoni per garantire un allineamento come più
vicino a 0° come possibile movimento in asse lungo.
I dati dell’immagini color Doppler sono state depositate
in un format digitale e analizzate in modo autonomo
con software appropriati. Questo metodo ci
ha permesso di calcolare le velocità miocardiche
regionali ed i valori Strain dell’AS (11).
Strain bidimensionale non-Doppler dell’atrio
sinistro (2DSE). Lo strain bidimensionale usa la scala
di immagine dei grigi (B-Mode) ed è basato sul tracciare
immagine su immagine, dei piccoli blocchi rettangolari
con pattern stabile di macchioline (speckle)
(15,19). Una minima frequenza di immagini (frame
27
rate) di 30 Hz è stata richiesta per l’operazione attendibile
di questo programma e frame rates dai 30 a 90
Hz sono state usate per la scala di immagine dei grigi.
La finestra apicale a 4-camere è stata ottenuta usando
lo stesso sistema di ultrasuoni e sonda utilizzati
per l’ecocardiografia standard; la telesistole è stata
scelta come sola immagine per la regione di interesse,
dall’endocardio al pericardio, per includere lo
spessore massimo di parete per il calcolo dello Strain.
La caratteristica “Zoom/RES” sulla macchina ecocardiografica
è stata usata per migliorare l’accuratezza
delle misure atriali. Una regione circolare di interesse
è stata tracciata sull’interfaccia della cavità endocardica
dalla finestra apicale a 4-camere durante la sistole
(minima area della cavità) dell’AS con un approccio
punta-e clicca (point-and click). Poi un secondo cerchio
concentrico più largo è stato generato automaticamente
che è vicino l’epicardio con una ampiezza
predefinita di 15 mm. La regione di interesse poi ha
incluso l’intera parete del miocardio dell’AS, ed un
caratteristico click ha incrementato o diminuito l’ampiezza
dei 2 cerchi rispettivamente per le pareti più
spesse o più sottili. L’algoritmo tracciato ha seguito
l’endocardio da questa prima immagine in tutto il
ciclo cardiaco. L’algoritmo di processazione dell’immagine
ha suddiviso automaticamente la regione di
interesse in blocchi di approssimativamente 20-40
pixels contenenti pattern stabili di macchioline (speckles).
Le immagini susseguenti sono state analizzate
poi automaticamente cercando una nuova posizione
di ognuno dei blocchi con criteri di correlazione e la
somma delle differenze assolute. Il cambiamento di
posizione di questi markers acustici da immagine a
immagine, che rappresentano il movimento del tessuto,
fornisce dati spaziali e temporali usati per il calcolo
dei vettori di velocità. Le alterazioni temporali in
questo pattern stabile di speckle sono identificate
come un movimento più lontano o più vicino, e una
serie di vettori regionali di strain sono calcolati come
cambiamento in lunghezza/lunghezza iniziale. Di
conseguenza, per lo strain atriale longitudinale:
l’ispessimento miocardico è rappresentato da un
valore positivo, codificato come colore rosso; l’assottigliamento
miocardico è rappresentato con un valore
negativo, codificato come colore blu; e poi questi
sono sovrapposti all’immagini convenzionali 2D (20-
21). Il processo tracciante (di tracking) e la conversione
agli strains di Langragian è stata eseguita in modo
autonomo con un adeguato software (EchoPAC PC 2
D strain – BT 0.5.2 – GE Healthcare ).
Il software poi automaticamente ha diviso l’immagine
in 6 segmenti standard e ha fornito un automatico
tracking score (risultato del tracciato), simile alla
deviazione standard statistica, come feedback della
stabilità delle speckle tracking regionali, con range
da 1.0 a 3.0 nelle unità arbitrarie. Un valore di tracking
score < 2,5 è stato considerato accettabile

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
come precedentemente descritto, e lievi correzioni
sono state fatte alla posizione della regione di interesse
in regioni con più grandi SD per tentare di
migliorare la stabilità di tracking (20).
Analisi Strain dell’AS. Le analisisono state eseguite
per lo strain atriale Doppler e non-Doppler in finestre
apicali 4-camere e 2-camere per i segmenti basali
del setto dell’AS, parete laterale dell’AS, parete
inferiore AS, e per il parete superiore dell’AS. Lo
strain radiale dell’atrio è stato calcolato nella parete
posteriore dell’AS dalla finestra parasternale asse
corto. Continua attenzione è stata prestata per il
mantenimento del volume campione fuori dalle vene
polmonari e dalla fossa ovale.
Metodi statistici. Tutte le analisi sono state eseguite
usando un sistema commercialmente disponibile
(SPSS; Rel 11.0 2002, Chicago: SPSS Inc.). Le variabili
sono presentate come media + SD. Il T-test a 2code,
per i dati appaiati e non appaiati, è stato usato
per stimare cambiamenti tra i gruppi. Le analisi di
regressione lineare ed il test di correlazione parziale
con metodo di Pearson sono stati eseguiti per la
valutazione di relazioni univariate.
L’identificazione di determinanti indipendenti
significative dello strain miocardico dell’AS in pazienti
con cardiomiopatia dilatativa, della loro singola
associazione con rilevanti variabili cliniche ed ecocardiografiche,
è stata stimata con analisi multivariabili
della regressione Cox. Le seguenti variabili sono state
incluse nelle analisi: dati clinici (età, sesso, BSA, eziologia
dell’insufficienza cardiaca), indici ecocardiografici
standard (volumi VS, volumi AS, misure Doppler
afflusso transmitralico, ERO valvola mitralica). Queste
variabili sono state selezionate in accordo con la loro
rilevanza clinica e impatto potenziale sulla funzione
dell’AS, come noto da studi precedenti (1). La variabile
di selezione è stata effettuata con la regressione
multivariabile Cox come un metodo interattivo di eliminazione
stepwise a ritroso, escludendo, ogni
tempo, una variabile con più alto valore P secondo le
statistiche Wald. L’assunzione di linearità è stata controllata
graficamente studiando i residui appianati
“martingale” dal modello nullo tracciato contro
variabili covariate (24). Le assunzioni di linearità sono
state soddisfatte. Il test di Hosmer-Lemeshow
“buona aderenza” (goodness-of-fit) è stato utilizzato
per controllare che il modello si sia adeguatamente
adattato ai dati (25). I modelli sono stati sottoposti
anche a convalida bootstrap (200 runs), con calcolo
della statistica c per valutare la discriminazione e
calcolo del coefficiente di restringimento per valutare
la calibrazione; in entrambi i casi, il valore più vicino
a 1, è il migliore.
Per ridurre l’inflazione di percentuale di errore del
Tipo 1 dovuta ai multipli test, il significato statistico
è stato definito come valore P a 2-aspetti < 0.01.
28
La riproducibilità delle misure 2DSE è stata determinata
in tutti i soggetti. La variabilità inter- e intraosservatore
è stata esaminata usando sia le correlazioni
bivariate a 2-code di Pearson sia le analisi di
Bland-Altman. Coefficienti di relazioni, limiti di confidenza
del 95%, ed errori di percentuale sono stati
riportati.
RISULTATI
Studio di popolazione. Le caratteristiche cliniche
dei 314 pazienti arruolati nello studio sono mostrate
nella Tabella 1. Al tempo dello studio, il 30,2% dei
pazienti erano in classe funzionale NYHA II, il 38,2%
in classe NYHA III ed il 31,6% in classe IV. La durata
del QRS variava da 110 a 220 msec (media 134.8+
28 msec). I due gruppi sono stati paragonabili per la
maggior parte delle variabili cliniche. Comunque, i
pazienti con CMD ischemica erano più frequentemente
fumatori e diabetici. Dallo stress-test cardiopolmonare,
il valore assoluto medio del picco di VO2
era di 16.8 + 3.2 mL/kg/min, con valori comparabili
tra i due gruppi.
Ecocardiografia standard. I volumi del VS, la frazione
di eiezione, lo stroke volume (gittata sistolica),
così come l’ERO della valvola mitralica e la TAPSE del
ventricolo destro sono stati paragonabili tra i due
gruppi. Non sono state evidenziate differenze significative
nelle misure Doppler del flusso transmitralico
e nel rapporto E/Ea (Tabella 2). Anche il diametro ed
Variabile
CMD
Idiopatica
(n = 160)
CMD
Ischemica
(n = 154)
Valore-P
Età (anni) 51.3±8.3 53.6±11.3 NS
Maschi/Femmina 88/72 80/74 NS
Frequenza cardiaca (b/m) 76.2±12.3 77.1±11.5 NS
Pressione sistolica (mmHg) 133.2±11.1 132.8±10.2 NS
Pressione Diastolica (mmHg) 79.4±8.1 78.4±7.8 NS
Area di superficie corporea
(m2)
1.86±0.15 1.87±0.13 NS
Diabete mellito (%) 32 46

Variabile
Volume
telediastolico VS (ml)
Volume
telesistolico VS (ml)
Frazione
di eiezione VS (%)
Gittata
sistolica VS (ml/beat)
A. D’Andrea, M. Romano et all. La deformazione dell’atrio sinistro nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica e post-ischemica: valutazione con strain bidimensionale
CMD
Idiopatica
(n = 160)
CMD
Ischemica
(n = 154)
Valore-P
225.7±31.3 220.8 ±27.2 NS
155.6±27.2 148.3 ±26.4 NS
30.1±3.1 31.1±3.6 NS
68.7±19.2 72.3±18.2 NS
dP/dt (mmHg /s) 658.7+193.5 669.7+173.4 NS
ERO della valvola
mitralica (mm2 )
11 ± 7 12 ± 8 NS
Onda E Transmitralica
(cm/sec)
62.1±14.3 60.3 ± 12.3 NS
Onda A Transmitralica
(cm/sec)
36.1±12.1 34.1 ± 12.1 NS
Rapporto E/A
transmitralico
1.7±1.1 1.8 ± 1.2 NS
Tempo di decellerazione
(ms)
162.2±33.1 164.3±28.1 NS
IVRT (ms) 67.5 ± 12.6 65.3 ± 10.3 NS
Rapporto E / Ea 7.9 ± 2.1 8.1 ± 3.1 NS
Onda Aa (cm/sec) 5.2±2.2 5.6±3.1 NS
TAPSE (cm) 1.7 ± 0.3 1.8 ± 0.3 NS
Gradiente di pressione
transtricuspidale (mmHg)
30.2±9.1 32.4±7.1 NS
Tabella 2: Misure ecocardiografiche e Doppler del ventricolo
nello studio complessivo di popolazione
Variabile
CMD
Idiopatica
(n = 160)
CMD
Ischemica
(n = 154)
Valore-P
Diametro AS (cm) 4.6 ± 1.3 4.5 ± 0.9 NS
Volume massimale AS
(cm2/ m2)
51.1 ± 11.1 49.3 ± 12.3 NS
Volume svuotamento attivo
AS (cm2/ m2)
8.9 ± 2.5 11.2 ± 1.8

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Figura 2: correlazione lineare tra valori di strain bidimensionale
dell’atrio sinistro e picco di consumo massimale di VO2 in
pazienti con cardiomiopatia dilatativa primitiva o post-ischemica.
te inferiore dell’AS (r = 0.51, P = 0.001).
Al contrario, l’associazione del picco di VO2 con lo
strain sistolico atriale nella parete superiore dell’AS (r
= 0.28, P = 0.1) e nella parete posteriore dell’AS (r =
0.21, P = 0.4) non è stata significativa.
Da analisi multivariabili, dopo correzioni per potenziali
determinanti come l’età, la frequenza cardiaca, la
BSA, i volumi del VS e dell’AS, in generale la popolazione
di pazienti con eziologia ischemica della CMD
(coefficiente‚ nel modello finale = 0.62; p < 0.0001;
coefficiente‚ medio valutato attraverso i campioni
bootstrap = 0.61; p

A. D’Andrea, M. Romano et all. La deformazione dell’atrio sinistro nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica e post-ischemica: valutazione con strain bidimensionale
Analisi Bland-Altman:
parete laterale (95% CI + 1.8; percentuale di
errore 5.3%)
setto atriale (95% CI + 1.2; percentuale di errore
3.1%)
parete superiore atriale (95% CI + 1.6; percentuale
di errore 4.2%)
parete inferiore (95% CI + 1.8; percentuale di
errore 3.1%)
parete posteriore (95% CI + 1.9; percentuale di
errore 5.4%)
Strain non-Doppler
Correlazioni di Pearson:
parete laterale: r = 0.87; p < 0.00001
setto atriale: r = 0.88; p < 0.00001
parete superiore dell’atrio: r = 0.85; p < 0.00001;
parete inferiore: r = 0.89; p < 0.00001;
parete posteriore: r = 0.73; p < 0.0001.
Analisi Bland-Altman:
parete laterale (95% CI + 1.8; percentuale di
errore 3.3%)
setto atriale (95% CI + 1.2; percentuale di errore
3.1%)
parete superiore atriale (95% CI + 1.6; percentuale
di errore 3.2%)
parete inferiore (95% CI + 1.2; percentuale di
errore 2.8%)
parete posteriore (95% CI + 1.4; percentuale di
errore 3.4%)
Variabilità inter-osservatori
Strain Doppler
Correlazioni di Pearson:
parete laterale: r = 0.54; p < 0.001
setto atriale: r = 0.69; p < 0.00001
parete superiore dell’atrio: r = 0.54; p < 0.001;
parete inferiore: r = 0.69; p < 0.00001;
parete posteriore: r = 0.55; p < 0.001.
Analisi Bland-Altman:
parete laterale (95% CI + 1.9; percentuale di
errore 5.4%)
setto atriale (95% CI + 1.5; percentuale di errore
3.5%)
parete superiore atriale (95% CI + 1.7; percentuale
di errore 4.6%)
parete inferiore (95% CI + 1.9; percentuale di
errore 3.5%)
parete posteriore (95% CI + 2.1; percentuale di
errore 5.5%)
Strain non-Doppler
Correlazioni di Pearson:
parete laterale: r = 0.85; p < 0.00001
setto atriale: r = 0.86; p < 0.00001
parete superiore dell’atrio: r = 0.84; p < 0.00001;
parete inferiore: r = 0.88; p < 0.00001;
31
parete posteriore: r = 0.72; p < 0.0001.
Analisi Bland-Altman:
parete laterale (95% CI + 1.9; percentuale di
errore 3.4%)
setto atriale (95% CI + 1.5; percentuale di errore
3.5%)
parete superiore atriale (95% CI + 1.7; percentuale
di errore 3.6%)
parete inferiore (95% CI + 1.2; percentuale di
errore 3.4%)
parete posteriore (95% CI + 1.8; percentuale di
errore 3.8%)
DISCUSSIONE
I risultati di questo studio hanno dimostrato l’utilità
del 2DSE nell’analizzare la funzione dell’AS nei pz
con CMD idiopatica o post-ischemica.
I principali dati emersi dal nostro studio sono stati:
1) il 2DSE ha rilevato una funzione sistolica dell’AS
più ridotta nella CMD idiopatica rispetto alla
CMD post-ischemica;
2) l’eziologia ischemica della CMD e il volume dell’atrio
sinistro sono state le variabili indipendenti
più importanti nel determinare la funzione
sistolica dell’AS;
3) il ridotto strain sistolico dell’AS è associato con
una minore capacità funzionale durante lo sforzo
fisico.
I vantaggi e le prospettive del 2DSE nello studio
della funzione atriale sinistra.
Precedenti studi hanno messo in evidenza che
l’ecocardiografia, con le sue più nuove applicazioni
come il DMI e lo Strain Imaging, può rappresentare
una utile tecnica per valutare meglio i pz con CMD
(26-27).
In particolare, il Doppler Myocardial Strain è un
indice del cambiamento di lunghezza del miocardio
in risposta ad una forza applicata, ed è espressa
come frazione o cambiamento percentuale. Questa
tecnica ha un vantaggio teorico rispetto al DMI,
cioè è relativamente immune al movimento traslatorio
e rileva la differenza tra la contrazione sistolica
attiva e il movimento passivo (11). In un nostro
precedente studio abbiamo documentato per la
prima volta la fattibilità dello Strain Doppler nell’analisi
delle proprietà di deformazione di entrambi
gli atri durante un recente episodio di fibrillazione
atriale isolata, e abbiamo dimostrato che le
misure dello strain atriale sono predittive del mantenimento
del ritmo sinusale.
Tuttavia in pz con CMD e con ventricoli ed atri sferici
e dilatati, la misura in Strain Doppler con la sua
dipendenza angolare presenta un importante limite
legato allo scarso allineamento del fascio Doppler

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
rispetto alla parete miocardica. Invece, nel nostro
studio abbiamo utilizzato il 2DSE, che è un nuovo
approccio per valutare la deformazione segmentale
del miocardio in un piano di scansione compreso
nelle due dimensioni, che è indipendente dall’incidenza
angolare e che inoltre segue un pattern di
punti (markers acustici) all’interno di un settore di
scansione seriale B-Mode (12-14). Uno studio recente
in pazienti con CMD ha dimostrato che gli indici
di asincronia derivati dal nuovo speckle-tracking
radiale 2DSE predice la risposta alla terapia di resincronizzazione
(15).
Questo lavoro è il primo studio che analizza la funzione
dell’AS in pz con CMD mediante l’utilizzo dello
speckle- tracking 2DSE.
Funzione atriale sinistra nella cardiomiopatia dilatativa
idiopatica vs post-ischemica.
L’atrio sinistro funge da riserva di sangue durante
la sistole ventricolare, da condotto per il passaggio di
sangue dalla vena polmonare al ventricolo sinistro
durante la proto-meso diastole e da camera contrattile
durante il riempimento ventricolare sinistro in
telediastole (1).
Con l’aumento della rigidità e la riduzione della
compliance del VS, la pressione atriale sinistra
aumenta per mantenere un adeguato riempimento
ventricolare sinistro, e la crescente tensione di parete
atriale induce la dilatazione della cavità e l’allungamento
miocardico atriale. Di conseguenza nella
insufficienza cardiaca, inizialmente la funzione di
pompa dell’AS è aumentata ma cresce la rigidità
parietale e si verifica uno squilibrio di lavoro. Con
l’ulteriore progressione dell’insufficienza ventricolare
sinistra, la funzione di pompa dell’AS si riduce e ciò
è conseguenza di un sovraccarico crescente a cui è
sottoposto l’AS. Tuttavia, nella CMD idiopatica, è
stata osservata una più depressa funzione di pompa
a riposo rispetto alla CMD post-ischemica, agli stessi
carichi di lavoro, e ciò è dovuto sia al sovraccarico
atriale sinistro sia al maggiore coinvolgimento dell’atrio
sinistro nel processo miopatico (2-6).
Di recente altri autori hanno dimostrato che il
picco sistolico dello strain atriale sinistro, che è l’allungamento
passivo dell’AS durante la sistole ventricolare,
potrebbe essere usato come un indice della
funzione di riserva dell’AS (28-30).
Nel nostro protocollo di studi l’indice di funzione
di pompa dell’AS (frazione di svuotamento attivo
dell’AS) e l’indice di deformazione passiva dell’AS
(picco sistolico dello strain atriale) sono significativamente
più alterati nei pz con CMD idiopatica rispetto
a quelli con CMD post-ischemica, per tutti i segmenti
striali analizzati.
Dal momento che la frequenza cardiaca, il volume
dell’AS, la velocità del flusso transmitralico, il
tempo di rilasciamento isovolumetrico del VS, la
32
gittata sistolica e l’orifizio mitralico rigurgitante
effettivo nella nostra popolazione sono stati simili
nei due gruppi di pz con CMD, risulta improbabile
che le differenze tra i due gruppi sono dovute soltanto
alle diverse condizioni di carico dell’AS. È
ragionevole, pertanto, considerare che in aggiunta
alla disfunzione diastolica del VS, una contrattilità
depressa dell’AS, risultante dal coinvolgimento
dell’AS nel processo miopatico, può aver contribuito
alla disfunzione sistolica dell’AS nei nostri pz con
CMD idiopatica.
Questa ipotesi è ulteriormente supportata da precedenti
studi che hanno dimostrato: un alto grado di
fibrosi nel cuore di pz sottoposti ad autopsia con
CMD idiopatica rispetto a pz con infarto pregresso
del miocardio (31); una più alterata funzione dell’AS
nei pz con CMD idiopatica piuttosto che in quelli
con disfunzione ventricolare sinistra derivante da valvulopatie,
nonostante carichi meccanici comparabili
(32); una ridotta funzione sistolica dell’AS, mediante
misure con l’ecocardiografia standard, nella CMD
idiopatica rispetto alla CMD post-ischemica, nonostante
simili dimensioni dell’AS e una simile tensione
di parete all’inizio della sistole atriale sinistra (4);
dopo l’infusione di dobutamina, l’assenza di significativi
cambiamenti nella frazione di svuotamento
attivo dell’AS nella CMD idiopatica, in contrasto con
l’aumento significativo di questi indici nella CMD
post-ischemica (5-6).
Funzione atriale sinistra e capacità di esercizio.
Nella popolazione generale dei nostri pz con CMD
la ridotta funzione dell’AS e le aumentate dimensioni
dell’AS sono associate ad una ridotta capacità di
esercizio. Questi risultati concordano con uno studio
precedente che sottolinea la stretta relazione tra il
picco di assorbimento di ossigeno e la funzione atriale
sinistra nell’insufficienza cardiaca (33).
Nei soggetti sani, durante l’esercizio la funzione di
riserva e quella di pompa dell’AS aumentano al fine
di mantenere il riempimento ventricolare ad un ottimo
livello durante i cambiamenti emodinamici (34).
Tuttavia, nei pz con CMD, la contrazione atriale è
alterata come conseguenza di un aumentato carico
di lavoro, cui è sottoposto l’AS, e di una disfunzione
intrinseca dell’AS (1). Poichè la funzione atriale sinistra
riflette ed influenza il riempimento diastolico
ventricolare, la sua riduzione può contribuire a ridurre
il pre-carico e la gittata sistolica secondo la legge
di Frank-Starling (35). Inoltre, la pressione media
polmonare aumenta maggiormente durante l’esercizio
in presenza di una disfunzione atriale e ventricolare.
Tale sovraccarico sul ventricolo destro può, pertanto,
determinare una ridotta gittata del VD, una
ulteriore riduzione del riempimento del VS e della
gittata cardiaca durante lo sforzo fisico nei pz con
CMD (36).

LIMITI DELLO STUDIO
A. D’Andrea, M. Romano et all. La deformazione dell’atrio sinistro nella cardiomiopatia dilatativa idiopatica e post-ischemica: valutazione con strain bidimensionale
Il nostro studio ha dei limiti seri. Come anticipato
precedentemente, questo è il primo studio che analizza
la funzione dell’AS nei pz con CMD mediante
l’utilizzo dello speckle-tracking 2DSE. In particolare
abbiamo usato per l’analisi dello strain bidimensionale
il programma EchoPAC PC del GE Healthcare.
Poiché un software per lo strain bidimensionale
dell’AS non è ancora stato fornito, abbiamo applicato
un programma di 2DSE per il ventricolo sinistro
anche per analizzare l’atrio sinistro. Inoltre, dal
momento che la capacità di monitoraggio del sistema
speckle- tracking non è ancora perfetta, abbiamo
analizzato la deformazione dell’AS nei differenti segmenti
atriali nelle sezioni 4-camere, 2-camere e nella
sezione asse-corto. Tuttavia, di recente, alcuni autori
hanno dimostrato che lo strain Doppler dell’AS può
essere utilizzato come indice della funzione di riserva
dell’AS (28-30), mentre lo strain non Doppler dell’AS
non è stato convalidato in precedenza. Di conseguenza,
abbiamo calcolato nella nostra popolazione
sia lo strain Doppler sia quello non Doppler dell’AS e
la relazione tra le due tecniche è stata buona.
Tuttavia, la riproducibilità dell’analisi della deformazione
dell’AS è stata migliore per l’analisi speckletracking,
dato che la variabilità inter e intra-osservatore
è stata inferiore rispetto allo strain Doppler. In
futuro, studi sui cambiamenti del software possono
essere necessari al fine di migliorare la capacità di
monitoraggio del sistema speckle- tracking per lo
studio della funzionalità dell’AS.
Lo strain atriale è influenzato dalle condizioni di
carico; quindi il confronto della deformazione atriale
tra i pz con CMD idiopatica e post-ischemica può
essere influenzato dal pre-carico e dal differente
stress di parete atriale (11). Tuttavia, anche se il
nostro protocollo di studio non comprende misure
emodinamiche invasive, i nostri pz con CMD presentano
valori simili di frequenza cardiaca, di volumi sia
atriali che ventricolari e hanno indici sovrapponibili
di funzione diastolica globale. Di conseguenza, questo
fattore di confondimento non dovrebbe essere di
ostacolo per valutare lo strain atriale.
Un limite tecnico è che lo speckle- tracking ecocardiografico
dipende dalla frequenza di immagini
(frame-rate) così come dalla risoluzione delle immagini.
Un basso frame-rate risulta nel pattern dello
speckle che cambia molto da immagine a immagine,
ciò impedisce la determinazione precisa del movimento
miocardico e incide sulla risoluzione temporale
globale della mappa dello strain. Al contrario, l’
aumento del frame-rate riduce la densità di scansione
lineare, che a sua volta riduce la risoluzione delle
immagini (15,19). Il frame-rate nella nostra impostazione
varia da 35 a 90 immagini/secondo; questo
valore è più basso del frame-rate disponibile con lo
33
strain Doppler, tuttavia gli indici di funzione dell’AS
usati in questo studio non si affidano alle differenze
del tempo di contrazione.
CONCLUSIONI
Questo studio dimostra per la prima volta che un
nuovo algoritmo speckle- tracking applicato alla
scala dei grigi delle immagini bidimensionali rappresenta
una tecnica promettente, fattibile, non invasiva
e facilmente ripetibile, per valutare la funzione
dell’AS nei pz con CMD. La funzione sistolica dell’AS
allo stadio basale è più alterata nella CMD idiopatica
rispetto alla CMD post-ischemica, e ciò è strettamente
associato alla capacità funzionale durante lo sforzo.
Dal momento che l’ingrandimento dell’AS è stato
proposto come un parametro di pressione diastolica
e come valore predittore dei comuni eventi cardiovascolari
come la fibrillazione atriale, lo stroke e la
morte cardiovascolare (1), i futuri studi longitudinali
sono orientati a comprendere la storia naturale
della funzione dell’AS, la reversibilità della disfunzione
dell’AS in seguito a terapia medica e/o terapia di
resincronizzazione (37) e il possibile impatto a lungo
termine sulla prognosi dei pz con insufficienza cardiaca.
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G.P. Cioccia, C. De Luca, R. Guglielmi, S. Simplicio, M. Piccioni Valutazione medico-legale dell’incapacità lavorativa temporanea nel paziente con cardiopatia ischemica
Valutazione medico-legale dell’incapacità
lavorativa temporanea nel paziente
con cardiopatia ischemica
Forensic medicine assessment
of the temporary working capacity
in patient with heart attacks
G.P. Cioccia*, C. De Luca**, R. Guglielmi***, S. Simplicio****, M. Piccioni*****
* Dirigente Medico I livello – Coordinamento Generale Medico-legale, INPS – Docente I Scuola di Specializzazione in Medicina Legale Università
“La Sapienza” Roma; ** Dirigente Medico I livello – Sede Messina; *** Dirigente Medico I livello Unità Operativa Cardiologia I, Azienda Policlinico
di Bari; **** Medico Legale - Libero Professionista, Bari; ***** Coordinatore Generale Medico-Legale INPS – Docente Scuola di Specializzazione
in Medicina Legale Università Cattolica del Sacro Cuore Roma
Muovendo dalla vasta incidenza di affezioni cardiache nella popolazione italiana (con particolare riferimento
alla cardiopatia ischemica), gli Autori effettuano una ricognizione del quadro assicurativo
sociale, tutt’oggi vigente, in materia di incapacità lavorativa temporanea.
Applicando una doverosa metodologia medico-legale, viene proposto un iter valutativo che prende
in analisi anche il dispendio energetico delle principali mansioni lavorative e ricreative.
Moving from the large multitude of cardio-vascular illness in the Italian population (particulary regard to
the heart attack), Authors makes a recognition in the current social insurance aspects of the temporary
working capacity.
Appling a properly medical-forensic methodology, they suggest a procedure of valuation that analyzes
also the energetic waste in the principal working and social tasks.
(It.J.Practice cardiol. 2/2008) - http://www.ancecardio.it
È ben nota la cascata di eventi che, in presenza
di un numero più o meno elevato di
fattori di rischio, conduce alla formazione
ed allo sviluppo della placca aterosclerotica
capace di determinare l’ostruzione a livello
delle arterie coronarie e conseguentemente
la comparsa delle manifestazioni cliniche
(angina, infarto, cardiomiopatia, morte
improvvisa) della Cardiopatia Ischemica.
Tale evenienza clinica rappresenta ancor
oggi, nonostante i progressi indubbiamente
registrati negli ultimi 50 anni a seguito
del miglioramento dei programmi di cura
e prevenzione, la principale causa di
morte nei paesi industrializzati, ed è in
costante aumento nelle popolazioni in via
di sviluppo, proprio a causa del sommarsi
di quei fattori di rischio ai quali si faceva
riferimento.
Oltre a ciò, tutti gli studi prospettici condotti
su popolazioni eterogenee hanno
documentato come l’incidenza della patologia
sia particolarmente elevata in quelle
decadi della vita che sono abitualmente correlate
con l’attività lavorativa, costituendo in
tal maniera il presupposto per un disagio
sociale del paziente ed al contempo per un
non indifferente impegno economico per la
società.
Subentra pertanto, in un Paese civile
come l’Italia, la necessità di una tutela del
cittadino affetto da tale patologia; tutela
che è rivolta sia al mantenimento del “bene
salute” attraverso gli interventi gestiti in
Italia dal SSN (medici di base, specialisti,
ospedali e case di cura e riabilitazione), sia al
35
Key words:
valuation of heart
damage, hart attack,
temporary working
capacity, forensic cardiology,
legal medicine
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 18,aprile,
2008 accettato il 3,giugno,
2008
Corresponding author:
RICCARDO GUGLIELMI
VIA CONCILIO VATICANO II°,1
- 70124-BARI
TEL. 080 557406
CELL. 360 963003
E-MAIL R.GUGLIELMI@TIN.IT

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
soddisfacimento di fabbisogni primari di vita attraverso
gli interventi di assistenza sociale gestiti oggi primariamente
dal SSN e dall’INPS per mezzo delle
Commissioni Mediche per l’Invalidità Civile.
Peraltro il cittadino italiano che lavora ha anche il
diritto ad un’assicurazione sociale che ne tutela proprio
la qualità di “lavoratore” facendosi carico del
rischio che egli non possa, a motivo della patologia
cui è andato incontro, assolvere alla funzione cui è
preposto nel mondo del lavoro; l’assicurazione sociale
è gestita dagli enti previdenziali, principalmente INPS
e INAIL che, rispettivamente, gestiscono i casi di invalidità-inabilità
e incapacità lavorativa temporanea
(malattia) per malattia comune e quelli derivanti da
infortunio o malattia professionale.
Solo raramente nella gestione dell’assicurazione
sociale del cardiopatico ischemico è interessato
l’INAIL; al contrario molto frequentemente lo è l’INPS
che, insieme ad altri enti previdenziali cui afferisce una
fascia più ridotta di lavoratori, gestisce per mezzo dei
propri Centri Medico Legali uniformemente distribuiti
sul territorio sia la tutela del “rischio invalidità-inabilità”,
sia quella del “rischio malattia”.
Il presupposto normativo di questa assicurazione
sociale risiede nel comma 2 dell’art. 36 della
Costituzione, laddove è sancito il diritto del lavoratore
alla previdenza ed assicurazione in caso di infortunio e
malattia; è peraltro il Codice Civile, all’art. 2110, che
regolamenta l’assicurazione sociale della malattia (e
quindi anche della Cardiopatia Ischemica) affermando
il diritto del lavoratore ad ottenere in caso di malattia
(così come di infortunio, gravidanza o puerperio) la
retribuzione o un’indennità commisurata sia al proprio
normale reddito da lavoro, sia alla durata del periodo
di malattia (cosiddetto comporto).
Sotto il profilo medico legale, più specificatamente
in ambito assicurativo sociale, il concetto di malattia si
identifica in una condizione che comporti l’incapacità
lavorativa temporanea, cioè l’inidoneità per il lavoratore
ad impiegare, per un lasso di tempo limitato che
può variare in virtù delle specifiche norme contrattuali
ma nella maggioranza dei casi non supera i 180 giorni,
le proprie energie produttive nella mansione ordinariamente
svolta (specificità) o ad assumerne l’esposizione/gravosità.
In virtù di talune sentenze della Corte
Costituzionale, tale concetto viene anche esteso alla
incapacità al godimento delle ferie, e comunque la
malattia deve presentare un carattere di acuzie dato
che per le patologie croniche sono diversamente previsti
altri istituti contrattuali di ristoro (quali l’invalidità,
la riqualificazione, il cambio di mansione etc.).
Altra importante caratteristica insita nel concetto
previdenziale di malattia è l’attualità della stessa, cioè
la verificabilità della sua sussistenza, escludendo pertanto
l’ipotesi di una potenzialità o di una assenza dell’infermità
in atto.
36
Al di là di quelle che possono essere altre caratteristiche
del concetto medico legale di malattia, è importante
sottolineare che dalle definizioni di legge sopra
ricordate discende la sostanziale differenza tra prognosi
clinica e prognosi medico legale; essendo infatti la
prima fondata su una previsione scientifica del periodo
necessario affinché il morbus concluda la sua azione
su un determinato organismo anche tenendo
conto delle cure prestate; la seconda invece identifica
il recupero non già della salute, ma della capacità di
adibire energie al lavoro specifico, con particolare
riguardo alla mansione svolta (o anche di godere del
ristoro feriale).
Un esempio in questa sede potrebbe essere quello di
un paziente con infarto inferiore non complicato, stabilizzato,
che si avvia ad un programma di riabilitazione
fisica comportante un onere di Mets superiore a
quello impegnato nella sua mansione lavorativa (senza
che quest’ultima presenti peraltro alcuna diversa controindicazione).
Sotto un certo aspetto la prognosi medico legale
deve per forza di cose essere più certa di quella clinica,
tant’è che la chiusura anticipata di un periodo di
malattia non deve essere differita oltre i tre giorni dalla
visita medico legale di controllo, per sottolineare che
l’effettiva condizione del lavoratore ha mostrato una
capacità di lavoro quantomeno assai prossima a quella
sufficiente e necessaria ad essere adibito alle proprie
mansioni.
Nel caso specifico della Cardiopatia Ischemica la
valutazione della sussistenza di una incapacità lavorativa
temporanea appare “tout cour” di semplice applicazione
data la natura dell’affezione e la pericolosità
della situazione clinica che di volta in volta si presenta
al medico di base o allo specialista cardiologo con
carattere d’urgenza se non addirittura di emergenza.
In realtà i soggetti interessati a questo tipo di valutazione
sono almeno tre: il medico di base, in quanto
spesso chiamato ad affrontare la situazione clinica del
paziente in prima battuta e contemporaneamente
depositario della responsabilità di una certificazione
iniziale che non può tenere conto, nella formulazione
della prognosi, della reale e ben documentata condizione
clinica; il cardiologo, che è responsabile dell’applicazione
di linee guida diagnostiche e terapeutiche
che lo sostengono nella formulazione della prognosi
clinica; il medico legale, che recepisce le informazioni
e le prognosi cliniche formulate, le elabora alla luce
delle informazioni ottenute dalla visita (anamnesi clinica
e lavorativa ed esame obiettivo), le traduce in una
prognosi medico legale che assume carattere di esaustività
o di certezza. È consequenziale l’interrelazione
fra questi tre soggetti del processo valutativo per ottenere
il risultato di una completa tutela del paziente
sotto il profilo non solo del recupero funzionale del
bene salute ma anche dell’esercizio del diritto all’assicurazione
sociale.

Valutazione medico legale dell’incapacità
lavorativa temporanea
nella Cardiopatia Ischemica
ANAMNESI
Modalità di insorgenza del dolore
Manifestazioni collaterali acute
Adattamento psichico
Ambiente di lavoro
Mansioni
Attitudini lavorative
Circostanze di lavoro (mobbing)
ESAME CLINICO
Condizioni generali
Patologie concomitanti
Evoluzione clinica
Adattamento psichico
Topografia della lesione
Sede e dimensione dell’area ischemica
Funzioni residue (meccanica, elettrica, circolatoria
ESAMI STRUMENTALI
Esami ematochimici
Ecg
Holter
Ecocardiogramma
Test ergometrico
Scintigrafia
Coronarografia
G.P. Cioccia, C. De Luca, R. Guglielmi, S. Simplicio, M. Piccioni Valutazione medico-legale dell’incapacità lavorativa temporanea nel paziente con cardiopatia ischemica
Trattandosi di una patologia complessa con manifestazioni
cliniche le più difformi, il processo valutativo
non potrà che fondarsi su una metodologia medico
legale che ripercorre nei termini concettuali quella già
nota relativa alla valutazione della condizione di disabilità
(invalidità – inabilità) del paziente, tenendo
conto peraltro delle peculiari caratteristiche di temporaneità,
acuità, attualità dell’incapacità lavorativa che
si presume, in rapporto alla mansione lavorativa del
soggetto; in altri termini, si dovrà tenere conto sia dell’anamnesi
clinica e lavorativa, sia dell’obiettività clinica
e, massimamente nella fattispecie, dell’esito di tutte
le applicazioni strumentali idonee alla valutazione clinica
e funzionale del paziente.
Non si potrà pertanto prescindere nel singolo dall’esame
di procedure diagnostiche che vanno dal semplice
ecg di base all’esame holter, all’ecocardiogramma,
al test ergometrico, alla scintigrafia a riposo e
dopo sforzo, alla coronarografia, ma si dovrà tenere
conto anche di informazioni cliniche circa la modalità
di insorgenza del dolore toracico, la topografia della
lesione coronarica, la sede e la dimensione del distretto
muscolare cardiaco interessato dall’insulto ischemico,
l’evoluzione clinica immediata e successiva, l’adat-
37
tamento psichico; in definitiva dovrà farsi riferimento
ad una serie di informazioni che derivano sia dall’anamnesi
che dall’esame clinico e dall’applicazione
dei test strumentali, avendo particolarmente cura di
rilevare sotto il profilo anamnestico informazioni che
tengano conto della specificità della mansione lavorativa
(se e come possa il lavoro interferire con il ripristino
del bene salute, la sussistenza di circostanze particolari
legate all’ambiente di lavoro e l’impatto del
ricollocamento sull’adattamento psichico della nuova
condizione di cardiopatico).
La valutazione funzionale potrà avvalersi ad esempio
di tabelle che correlano la capacità aerobica come
rilevata al cicloergometro ai consumi energetici propri
delle attività lavorative; queste ultime potranno essere
considerate secondo l’ormai nota classificazione in
leggere, moderate, pesanti, molto pesanti; così facendo
si potrà quantomeno evitare l’errore di sconsigliare
un’attività lavorativa di per sé abbondantemente
eseguibile ad un paziente che il più delle volte ha
necessità psicologica di rientrare al lavoro per non
“sentirsi” invalido.
Ben poco rileva ai fini della definizione di sussistenza
dell’incapacità lavorativa temporanea il quadro
nosologico della patologia ischemica cui il soggetto è
andato incontro; molto più complesso invece appare
definire con certezza l’effettiva durata della temporanea
incapacità lavorativa; ciò è a maggior ragione vero
in quanto non riteniamo possibile estrapolare quadri
sinottici che possano essere utilizzati nel singolo
paziente, proprio per l’estrema variabilità individuale
sia della forma patologica occorsa allo stesso, sia per
l’unicità del rapporto con l’attività lavorativa e specificatamente
con la mansione espletata.
Solo dalla attenta e mai frettolosa combinazione
delle informazioni relative ai tre oggetti della valutazione
(specifica patologia, specifica mansione, individuo),
si potrà pervenire ad un giudizio prognostico
corretto sotto il profilo medico legale.
In linea di massima è certamente utile peraltro riconoscere
sotto il profilo clinico l’esistenza di fasi diverse,
ciclicamente manifeste, nell’evoluzione della cardiopatia
ischemica (asintomaticità, angina stabile,
angina instabile, infarto miocardico, cardiomiopatia,
scompenso cardiaco).
Ognuna di queste fasi si caratterizza, sotto il profilo
medico legale che qui ci interessa, per la sussistenza di
un periodo di incapacità lavorativa temporanea che
può variare da zero a “x” giorni nel singolo individuo
in rapporto alla sua mansione lavorativa.
Alla stessa maniera la clinica ci insegna che sarà
necessario, per una corretta gestione del paziente con
cardiopatia ischemica, fare riferimento ad un’attenta
valutazione della funzione di pompa, della riserva
coronarica, del ritmo cardiaco e del profilo di rischio a
breve e medio termine; così la medicina legale ci ricorda
che nella gestione del lavoratore cardiopatico

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
dovranno e potranno comunque essere prese in considerazione
le possibili ricadute della malattia.
CONCLUSIONI
Appare utile ricordare alcune brevi considerazioni
che scaturiscono dall’analisi di quanto già detto e di
quanto ci insegna la ricerca scientifica:
a) il soggetto che lavora ed è affetto da cardiopatia
ischemica è sempre un soggetto a rischio per il
quale è prevista un’assicurazione sociale a tutela
dell’attività lavorativa.
b) l’incapacità lavorativa temporanea di questi soggetti
deve comunque essere sempre valutata in
funzione non solo delle manifestazioni cliniche
ma anche delle caratteristiche individuali e dell’attività
lavorativa specificamente svolta.
c) il reinserimento nell’attività lavorativa deve essere
oculatamente subordinato ad una valutazione
funzionale che si fondi su una metodologia medico
legale attenta e scrupolosa.
d) occorre identificare quei soggetti per i quali il carattere
della temporaneità nel disagio psicofisico viene
meno, essendo sostituito da un carattere di permanenza;
utile sarebbe disporre di strumenti legislativi
che in tal senso semplificherebbero la gestione
dell’assicurazione sociale (lunga malattia).
e) studi rivolti alla valutazione di eventuali effetti del
lavoro in pazienti a basso rischio affetti da cardiopatia
ischemica (IMA sottoposto a PTCA primaria)
non hanno riportato alcun evento negativo
in seguito a ripresa del lavoro dopo 2 settimane.
La lucidità del ragionamento clinico e medico legale
può pertanto mostrarci la giusta cadenza dei periodi
in cui il soggetto cardiopatico è idoneo a prestare la
propria attività lavorativa, così come anche le condizioni
di rischio.
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2 – S, 2002; pagg. 22-29.

INTRODUZIONE
l’EcoColor-Doppler vascolare rappresenta
ormai un esame di prima scelta nella
diagnostica di molte patologie vascolari; i
Laboratori di Diagnostica Vascolare non
Invasiva, tuttavia, sono spesso sovraccaricati
da prescrizioni non appropriate con un
conseguente incremento inaccettabile dei
tempi delle liste di attesa.
Nel corso degli ultimi anni si sono sviluppate
a livello internazionale strategie di
controllo delle liste di attesa basate principalmente
sullo sviluppo della capacità di
selezione della domanda, attraverso l’identificazione
delle indicazioni cliniche appropriate
per specifiche prestazioni, esplicitando
quando possibile i desiderabili tempi di
erogazione(1).
La concettualizzazione teoricamente più
convincente ed empiricamente più utile è
F. de Leo, A. Sansone et all. Linee Guida per la prescrizione appropriata di indagini vascolari non invasive - W.W.W. (WHO, WHY, WHEN) project - Prima parte
Linee Guida per la prescrizione appropriata
di indagini vascolari non invasive - W.W.W.
(WHO, WHY, WHEN) project - Prima parte
Practice Guidelines for the appropriate use of
non-invasive vascular laboratories - W.W.W.
(WHO, WHY, WHEN) project - Part one
F. de Leo*, A. Sansone*, V. Mazzella°, R. Di Matteo, V. Grossi, A. M. Minicucci
*UOC Cardiologia UTIC P.O. A. Rizzoli, ISCHIA
°Distretto 57 ASL Napoli2
**Direzione Sanitaria P.O. A. Rizzoli ISCHIA
l’EcoColor-Doppler vascolare rappresenta ormai un esame di prima scelta nella diagnostica di molte
patologie vascolari; i Laboratori di Diagnostica Vascolare non Invasiva, tuttavia, sono spesso sovraccaricati
da prescrizioni non appropriate con un conseguente incremento inaccettabile (dei tempi )
delle liste di attesa. L’obiettivo del W.W.W. project (a chi, quando e perché) è 1) fornire linee guida
pratiche per la corretta prescrizione di esami di diagnostica vascolare, in accordo con la letteratura e
2) analizzare l’impatto della diffusione delle linee guida sulle liste di attesa
Duplex Scanning has become the definitive test in the diagnosis of many vascular disease but the
Laboratories of non-invasive Vascular Imaging are often overcharged by inappropriate requests leading to
unacceptable waiting lists. Aim of the W.W.W. project (who, why, when) is 1) to provide practice guidelines
for the physicians involved in the prescription of vascular testing, according to current literature and
2)analyze the effect of practice guide-lines diffusion on the waiting lists Ultrasound.
(It.J.Practice cardiol. 2/2008) - http://www.ancecardio.it
quella che interpreta le liste di attesa come
un fenomeno in larga parte strutturale a
servizi sanitari in cui il rapporto tra domanda
e offerta non sia determinato da regole
di mercato, cioè dal prezzo/costo che
sostiene chi esprime la domanda.(2)
Laddove il costo della prestazione non
ricada direttamente sul paziente per effetto
della presenza di un terzo pagante (assicurazione,
Stato,) e non incida quindi
direttamente sull’espressione della domanda,
quest’ultima finisce sempre per saturare
le capacità produttive del sistema.
Questa ipotesi è suffragata dal sostanziale
fallimento delle strategie di riduzione (o di
azzeramento) delle liste di attesa basate sul
mero aumento dei volumi di offerta.
L’effetto è quello di “dissanguare” il sistema
in una costosa e in definitiva infruttuosa
rincorsa di una domanda tendenzialmente
sempre in crescita (3).
39
Key words:
Ultrasound
Laboratories; guidelines;
waiting lists
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 18, aprile
2008, accettato il 3,
maggio, 2008
Corresponding author:
FERDINANDO DE LEO
U.O.C. CARDIOLOGIA UTIC
P.O. ANNA RIZZOLI,
VIA FUNDERA-LACCO
AMENO (NA)
TEL – FAX
0815079288/286
E-MAIL:
FERDINANDO.DELEO@ALICE.IT

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
A partire da questi presupposti, nel corso degli ultimi
anni si sono sviluppate, a livello Internazionale,
strategie di intervento basate principalmente sullo
sviluppo della capacità di selezione della domanda
(4). Questo approccio rimanda alla necessità di sviluppare
strumenti che consentano il governo di questo
fenomeno attraverso strategie innovative note:
• identificare le indicazioni cliniche appropriate,
sulla base delle conoscenze scientifiche disponibili,
per specifiche prestazioni, esplicitando quando
possibile i desiderabili tempi di erogazione e consentendo
quindi di definire le prestazioni alle quali
poter accedere in urgenza (propriamente detta o
differita) o, in alternativa, attraverso liste di attesa.
Strumenti idonei a questo scopo sono delle linee
guida che definiscano le indicazioni cliniche di utilizzo
delle prestazioni oggetto di interesse e identifichino,
al tempo stesso,le indicazioni inappropriate,
da non garantire. Queste rappresentano la
prima parte del WWW. project
• definire quali siano i criteri di governo degli
accessi alle prestazioni appropriate ma non
urgenti, passando da una gestione delle liste di
attesa basata su meri criteri temporali (first
come, first served) a una che sappia tenere
conto delle effettive esigenze assistenziali dei cittadini
e moduli conseguentemente i tempi di
accesso attraverso un’analisi dei bisogni. Questa
esigenza viene perseguita attraverso l’elaborazione
di score clinici di priorità (3).
LE LINEE GUIDA
In questa sede sono state prese in considerazione -
per gruppi - le principali indicazioni all'esercuzione di
un eco color Doppler vascolare.
Le linee guida suggeriscono, sulla base dell'evidenza
clinica o del consenso generale, qual è il grado di
appropriatezza della relativa indicazione secondo la
seguente classificazione:
- classe I: condizioni o pazienti per i quali c'è
un'evidenza clinica o un accordo generale sul
fatto che l'indagine sia appropriata;
- classe II: condizioni o pazienti per i quali l'indagine
è utile per la completa definizione del quadro
clinico o per il monitoraggio, anche se in
alcuni casi non c’è un accordo generale sul suo
appropriato utilizzo;
- classe III: condizioni o pazienti per i quali c'è evidenza
clinica o accordo generale sul fatto che
l'indagine non sia appropriata.
Le indicazioni presenti in questo progetto prendono
spunto dall’attenta osservazione delle linee guida
delle più importanti Società nazionali di diagnostica
clinica e strumentale nel campo vascolare e sono il
frutto, inoltre,della “medicina basata sull’evidenza” e
40
ASPETTI MEDICO LEGALI
Dal punto di vista giuridico, i giudici non tendono a
considerare le L.G. come fondamento della pratica
medica ed a basare su di esse i loro giudizi; in sintesi
il medico non può essere giudicato in base all’applicazione
o meno delle L.G., piuttosto in base a quanto ha
saputo essere “coscienzioso” nella cura del paziente.
In questo senso sembra fuori luogo la diatriba fra coloro
che vedono le L.G. un pericoloso metro di giudizio
che potrebbe essere indiscriminatamente applicato a
tutti, anche a chi, scientemente ed a ragione, può
avere derogato alle raccomandazioni. E’ certo però
che l’esistenza di chiare indicazioni espresse e distribuite
correttamente, non consente più al medico né
l’ignoranza né comportamenti in contrasto con le
prove di efficacia. E’ pertanto essenziale che i professionisti
si tutelino con corrette scelte diagnostico-terapeutiche,
riconosciute dalla comunità scientifica, condivise
dai pazienti e ufficialmente esplicitate.
Pur non avendo le L.G. una chiara valenza deresponsabilizzante
sono indubbie le loro funzioni protettive
dal punto di vista medico legale, esse assumono
il ruolo di parametri di valutazione nei cui confronti
il magistrato può analizzare il comportamento del
medico, valutando quanto si sia discostato da un
modello di riferimento scientificamente e professionalmente
riconosciuto.
Si può quindi ribadire che malgrado l’importanza che
le L.G. hanno ed avranno sempre più nel panorama
professionale, è necessario rimarcare che solo se l’integrazione
tra forze politico/sociali e sanitarie si svilupperà
in senso collaborativi e non coercitivo si potrà raggiungere
lo scopo di migliorare la cure delle persone
Box 1: aspetti medico-legali delle Linee Guida
tengono conto delle realtà operative e culturali del
nostro Sistema Sanitario Nazionale e della nostra
Azienda. E’ stato redatto un documento di “raccomandazioni”
del quale, i medici prescrittori sono
invitati a tenere conto.
Criteri generali di prescrizione
Il gruppo di lavoro ha evidenziato il principio che
L'EcoDoppler vascolare non è indicato come esame di
screening universale sulla popolazione e dovrebbe
essere richiesto solo quando il risultato dell'esame può
modificare i successivi comportamenti terapeutici e/o
la qualità della vita del paziente
Nella richiesta dell’esame va sempre specificato il
dubbio clinico ed il quesito diagnostico (art. 37
comma 2 D.P.R. 270/2000)
Nelle “urgenze” (patologia acuta) la prescrizione,
in linea generale, deve riguardare solo il distretto
vascolare interessato.

La tempistica dei controlli, nei pazienti con patologia
vascolare, è demandata allo specialista cardio-angiologo
e a definiti percorsi assistenziali e terapeutici.
ECOCOLOR DOPPLER TSA
(TRONCHI SOVRA-AORTICI)
F. de Leo, A. Sansone et all. Linee Guida per la prescrizione appropriata di indagini vascolari non invasive - W.W.W. (WHO, WHY, WHEN) project - Prima parte
IL RAPPORTO MEDICO-PAZIENTE E CITTADINI
Le L.G dovrebbero essere intese come strumento di
interpretazione delle relazioni tra il professionista e chi
è esterno alla professione, in questo caso il paziente.
Tale approccio corrisponde alla necessità di informare
il paziente comunicandogli quali sono le cure, gli interventi
di provata efficacia che si mostrano utili nella sua
specifica condizione. Si cerca di ottenere la sua collaborazione
consentendogli di condividere il processo di
cura. Il paziente cerca un sanitario che si interessi alla
sua condizione di “non salute” e ne comprenda i bisogni:
un professionista in pratica che sappia unire la
conoscenza scientifica e le capacità operative in quel
“saper essere medico” che è l’essenza degli interventi
soprattutto in Medicina generale.
La messa a punto di raccomandazioni corrisponde
alla necessità di offrire all’utente l’esplicitazione di
quanto può attendersi dai servizi e dagli operatori in
risposta ai propri bisogni assistenziali. Rappresenta
inoltre la dimostrazione della capacità dei servizi di
discriminare tra bisogni indotti e reali, rispondendo di
fatto a questi ultimi in modo efficace evitando lo spreco
di risorse in interventi di efficacia non dimostrata.
Le L.G. rappresentano in tal senso un mezzo di tutela,
garanzia e partecipazione per il paziente/utente:
tutela e garanzia offerte dalla minimizzazione della
possibilità di essere esposto ad interventi sanitari inutili,
se non addirittura rischiosi; partecipazione offerta
dalla possibilità di conoscere e, quindi, di valutare, in
funzione delle preferenze/aspettative individuali, le
possibili opzioni di diagnosi e cura.
Box 2: le Linee Guida ed il rapporto medico-paziente
L'eco(color)Doppler è un esame ultrasonografico
in grado di valutare: la morfologia e il grado di pervietà
dei tronchi sovraaortici.
Caratteristiche:
- Esame non invasivo che non necessita di alcuna
preparazione.
- Esame di scelta per la diagnosi delle malattie
cerebrovascolari.
La patologia carotidea risulta la condizione che più
frequentemente conduce all’esecuzione di un esame
eco color Doppler. La malattia cerebrovascolare,
infatti, rimane clinicamente silente a lungo prima di
manifestarsi, talora in maniera drammatica (ictus),
solo nelle fasi più avanzate (stenosi serrata, occlusione).
Da quanto detto si comprende l’importanza di
41
un corretto inquadramento clinico per identificare i
pazienti a rischio di eventi ischemici cerebrali da sottoporre
ad eco color Doppler.
Analogamente uno screening eco color Doppler
trova indicazione nei pazienti con aterosclerosi polidistrettuale
accertata, specie in previsione di un intervento
di chirurgia maggiore (interventi cardiochirurgici,
interventi di chirurgia addominale maggiore), al
fine di prevenire eventuali complicanze ischemiche
cerebrali. L’esame deve, infine, essere eseguito nei
soggetti già trattati mediante tromboendoarterectomia
o angioplastica carotidea al fine di monitorare il
risultato ottenuto durante il follow-up (5-11).
Indicazioni in base ai segni clinici.
Classe I.
- Emiparesi (monoparesi)
- Soffio carotideo.
- Differenza significativa, fissa e costante, della
pressione arteriosa tra arto superiore destro e
sinistro (> 20 mmHg).
- Tumefazione pulsante in regione latero-cervicale.
Classe II.
- Nistagmo di ndd
Classe III.
- Ptosi palpebrale isolata.
Indicazioni in base ai sintomi.
Classe I.
- Amaurosi transitoria.
- Ipoestesia / ipostenia acuta di uno/due arti.
- Parestesie focali non di origine muscolo-scheletrica
o non attribuibili a neuropatia periferica
- Drop attacks.
- Disartria/afasia improvvisa
Classe II.
- Diplopia
- Sincope
- Vertigini soggettive nell’ambito di un iter diagnostico
stabilito (visita ORL con prove audiovestibolari
negative o non diagnostiche) . Le vertigini di
origine macrovascolare possono essere considerate
l’equivalente sintomatologico di un accidente
ischemico solo se ad insorgenza acuta; nei pazienti

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
o di un solo distretto in previsione di intervento
di chirurgia maggiore.
Classe II.
- Pazienti asintomatici che presentano almeno
due fattori di rischio per aterosclerosi
- tutti i Pazienti con cardiopatia ischemica accertata
con età> 60 anni.
Classe III.
- Pazienti asintomatici che presentano un solo fattore
di rischio per aterosclerosi.
Monitoraggio del decorso clinico.
Classe I.
- Pazienti con pregressa endoarterectomia o
angioplastica carotidea: controllo a tre mesi, a
sei mesi e poi annuale salvo complicazioni
- Pazienti con stenosi carotidea >50% nota: controllo
a 6 mesi, poi annuale
- Pazienti con occlusione controlaterale di carotide:
controllo annuale
ECO-COLOR DOPPLER
DELL’AORTA ADDOMINALE.
Il sospetto clinico di patologia aneurismatica è
indubbiamente la condizione che più frequentemente
conduce all’esecuzione di un’ecografia color Doppler
dell’aorta addominale. L’aneurisma dell’aorta addominale
presenta infatti decorso subdolo dando segno di
sé solo in fase avanzata o addirittura dopo fissurazione
o rottura (condizione con prognosi grave).
Da quanto detto si comprende quanto sia importante
la diagnosi precoce di aneurisma dell’aorta
addominale che nella maggior parte dei casi si avvale
dell’ecografia color Doppler. L’esecuzione di
un’ecografia color Doppler dovrà sempre essere
presa in considerazione in pazienti con pulsatilità e/o
soffio in regione addominale. Bisogna tuttavia considerare
che tali reperti possono essere assenti, specie
in pazienti obesi.
L’esecuzione di uno screening ecografico può essere
utile in pazienti con fattori di rischio per arteriopatia,
specie se ipertesi e con familiarità positiva per aneurisma
dell’aorta addominale. Lo studio viene sempre
integrato con l’esame delle arterie iliache (13).
Indicazioni sulla base dei segni clinici.
Classe I.
- Massa pulsante addominale.
- Soffio addominale in regione paraombelicale.
Classi II e III.
Nessuna indicazione.
Screening.
Classe I.
- Pazienti con più di due fattori di rischio maggio-
42
ri in presenza di vasculopatia periferica o accessi
ischemici cerebrali e/o coronarici.
- Familiarità per aneurisma dell’aorta addominale,
età > 55 anni e due fattori di rischio maggiori.
Classi II e III.
Nessuna indicazione.
ECO-COLOR DOPPLER ARTERIOSO
DEGLI ARTI INFERIORI.
L’arteriopatia degli arti inferiori è una condizione
frequente nella popolazione generale. La sua evoluzione,
se prontamente riconosciuta e trattata,è nella
maggior parte dei casi benigna con stabilizzazione o
addirittura miglioramento dei sintomi. È quindi
importante il precoce riconoscimento della malattia
e la sua caratterizzazione anatomo-funzionale al fine
distabilire l’approccio terapeutico più adeguato.Una
corretta indicazione all’esecuzione di un ecocolor
Doppler degli arti inferiori deve derivare dal riscontro
di segni quali iposfigmia, ipotermia, lesioni trofiche,
soffi, fremiti o di sintomi quali claudicatio, dolore
tipico a riposo. Analogamente uno screening eco
color Doppler trova indicazione nei pazienti con
gravi alterazioni aterosclerotiche polidistrettuali al
fine di identificare un eventuale coinvolgimento del
distretto arterioso degli arti inferiori. Infine il followup
ecografico deve essere consigliato nei pazienti
affetti da claudicatio intermittens (classe IIa di
Fontaine) senza indicazione alla rivascolarizzazione
(chirurgica o interventistica) ed in quelli sottopostia
procedure interventistiche e/o chirurgiche per monitorare
il risultato nel follow-up.
Indicazioni in base ai segni clinici.
Classe I.
- Iposfigmia.
- Ipotermia.
- Soffio o fremito.
- Tumefazione pulsante in regione femorale o
poplitea.
- Lesioni trofiche.
Indicazioni in base ai sintomi.
Classe I.
- Claudicatio intermittens.
- Dolore tipico a riposo (dolore in assenza di
polso)
Classe II.
- Ricerca di lesioni vascolari nella patologia traumatica.
Classe III.
- Dolore di natura non vascolare (articolare, dolore
che migliora col movimento, dolore presente
solo in alcune posizioni etc..)

Screening.
Classe I.
- Pazienti con aterosclerosi polidistrettuale con
coinvolgimento di almeno due distretti.
Classe II.
- Pazienti asintomatici che presentano almeno
due fattori di rischio maggiori per aterosclerosi.
Classe III.
- Pazienti asintomatici che presentano un solo fattore
di rischio per aterosclerosi.
ECOCOLORDOPPLER VENOSO
DEGLI ARTI INFERIORI
F. de Leo, A. Sansone et all. Linee Guida per la prescrizione appropriata di indagini vascolari non invasive - W.W.W. (WHO, WHY, WHEN) project - Prima parte
L’eco-color Doppler venoso consente di valutare
con grande accuratezza la pervietà e la continenza
del circolo venoso profondo- L’esame ha praticamente
di fatto sostituito l’indagine flebografica in particolare
nel sospetto di trombosi venosa profonda e nei
43
pazienti con tromboembolismo venoso; consente di
valutare il paziente con sindrome varicosa da poter
essere sottoposto ad intervento chirurgico fornendo
una accurata “mappa venosa”. Non appare indicato,
invece, nel follow up della sindrome varicosa in assenza
di segni clinici di flebite e nel paziente che non
deve essere sottoposto ad intervento (13-17).
Classe I
- Edema duro ed improvviso di una gamba (TVP?)
Segni di Homan e Bauer positivi
- Pazienti con sindrome varicosa, ai fini della scelta
di terapia medica/chirugica (una volta)
- Edemi in pazienti con rischio trombofilico accertato
(screening)
- Pazienti in attesa di intervento chirurgico, per
“mappa venosa”
- Flebite superficiale (soprattutto se alla coscia)
Classe III
- Monitoraggio della malattia varicosa
APPENDICE 1
INDICAZIONI DI PRIORITA' PER ECOCOLORDOPPLER ARTI INFERIORI
(Gruppo Italiano di Ultrasonografia Vascolare G.I.U.V..2004.12;27)
Urgenze da inviare al P..S.. senza richiedere esami (emergenza vascolare)
• Segni clinici di Embolia polmonare;
• Patologia aneurismatica sintomatica;
• Ischemia acuta degli arti inferiori.
Esame da effettuare entro 48h o invando il pz.. al P.S. e/o a visita specialistica urgente (cod. priorità A)
• Sospetto clinico di forte probabilità di TVP secondo la scala di Wells; (si rimanda al seguente articolo;n
engl j med 358;10 march 6, 2008)
• Flebite superficiale di coscia;
• Microembolie periferiche (dita blu).
Esame da effettuare entro 15 giorni (cod. priorità B)
• Riduzione improvvisa della marcia (claudicatio improvvisa);
• Improvviso peggioramento clinico in pz con arteriopatia nota;
• Soffio vascolare di primo riscontro;
• Scomparsa di polso arterioso distale
• Flebite superficiale di gamba;
• Sospetto di recidiva in sindrome post-trombotica.
Esame da effettuare entro 45 giorni (cod. priorità C)
• Pazienti con arteriopatia periferica ostruttiva in cui si preveda un trattamento chirurgico o endovascolare
entro breve periodo.
Esame da effettuare oltre 45 giorni (cod. priorita D)
• Pazienti con multipli fattori di rischio cardio-vascolare associati (età,familiarità, fumo, diabete, ipertensione,
dislipidemie, cardiopatia ischemica, aritmie, vasculopatie del distretto carotideo-vertebrale);
• Pazienti con sindrome varicosa ai fini della scelta terapeutica medica o chirurgica (escludendo le teleangiectasie
e le varici reticolari).
Esami di controllo: follow up
• Pazienti sottoposti ad interventi di rivascolarizzazione arteriosa femorodistale:controllo a tre/sei mesi poi
annuale;
• Pazienti con TVP recente: primo controllo a tre mesi, poi ogni sei mesi fino al termine della terapia anticoagulante,
infine annuale per i successivi due anni;
• Pazienti con AOCP: cadenza annuale per il II/III stadio, biennale per il I stadio.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Presenza esclusiva di:
- edema bilaterale
- parestesie e dolori articolari
- varici reticolari e teleangectasie
Griglia 1: proposta classi di priorità per l’esecuzione dell’ecocolor-Doppler
dei tronchi sopraortici
Griglia 2: proposta classi di priorità per l’esecuzione dell’ecocolor-Doppler
del distretto arterioso degli arti inferiori.
Griglia 3: proposta classi di priorità per l’esecuzione dell’ecocolor-Doppler
del distretto venoso degli arti inferiori.
44
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10. De Leo F Rubba P, Iannuzzi A, Faccenda F, , Pauciullo P.:
Non-invasive vascular detection of early signs of atherosclerosis
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15. Cornuz J, Pearson SD, Polak JF. Deep venous thrombosis:
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carriers of both factor V Leiden and the G20210. A prothrombin
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Emerg Med 1999; 17: 271-8.

Lo scompenso cardiaco ( SC ) ha un elevato
impatto epidemiologico con un costo
socio-sanitario non trascurabile. Infatti, in
Italia, un cittadino su 5 è a rischio di sviluppare
uno SC durante la propria vita perché la
prevalenza della malattia è pari a 2-2.5%.
Perciò nel nostro Paese ne soffre oltre 1 milione
di persone. Tuttavia la diagnosi di questa
malattia è fatta spesso tardivamente per
diversi motivi fra cui anche l’errata percezione
della sintomatologia (dispnea, astenia,
ritenzione idrica ecc.) da parte degli stessi
pazienti e dei medici. In particolare, la
dispnea, manifestazione cardinale dello SC,
talvolta è molto difficile differenziarla da
quella di altra origine (1).
S. Scardi, C. Mazzone, B. M. D’Agata Peptidi natriuretici: un utile marker biochimico di scompenso cardiaco nelle cure primarie
Peptidi natriuretici:
un utile marker biochimico
di scompenso cardiaco nelle cure primarie
Natriuretic peptides:
cardiac biomarker testing in heart failure
in the general community
S. Scardi, C. Mazzone* B. M. D’Agata
Scuola di specializzazione in cardiologia Università di Trieste
*Dipartimento Interaziendale di Cardiologia, Centro Cardiovascolare, Trieste
La diagnosi clinica nel territorio di scompenso cardiaco è spesso irta di difficoltà per la scarsa collaborazione
dei pazienti e per i lunghi tempi d’attesa per eventuali indagini strumentali. Tutto ciò ritarda
la diagnosi e la prescrizione dei provvedimenti terapeutici.
Negli ultimi anni la disponibilità di strumenti “front care” per il triage dei peptidi natriuretici, nonostante
la loro variabilità biologica, permette di confermare o escludere la diagnosi e di monitorizzare
nel tempo l’efficacia della terapia prescritta. Per l’utilizzo razionale di queste apparecchiature è
necessario tener presenti le recentissime raccomandazioni dell’Accademia Americana dei laboratori
di biochimica
The clinical diagnosis of heart failure is often full of difficulties for General Practitioners because of poor
patient’s cooperation and long waiting times for instrumental diagnostic tools in case required. That’s
why heart failure diagnosis and therapeutic prescriptions are sometime delayed.
In recent years the availability of rapid tools for natriuretic peptides assessment, despite their biological
variability, allows physicians to confirm or exclude heart failure and to follow over time therapeutic effects.
For rational utilisation of this tools it’s necessary to consider the latest recommendations of the National
Academy of Clinical Biochemistry Laboratory.
(It.J.Practice cardiol. 2/2008) - http://www.ancecardio.it
SINTOMI COMUNI AD ALTRE MALATTIE
Infatti, questi sintomi a volte sono interpretati
in maniera non univoca, spesso per colpa
degli stessi malati che minimizzano o fanno
confondere il medico che li sta valutando,
sintomi che richiedono anche un’accurata
valutazione per la quale è necessario aver a
disposizione tempo sufficiente…
La non corretta interpretazione della sintomatologia
lamentata dal paziente, sia perché
anziano, sia per la presenza di altre malattie
concomitanti quali la broncopatia, l’enfisema,
l’obesità ecc. conduce a procrastinare
ulteriormente la diagnosi. Infine, in molti casi
l’esordio della malattia è subdolo e non è
45
Key words:
Heart failure,
Natriuretic peptides,
Biomarker testing
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 14.4.2008 –
accettato 9.6.2008
Corresponding author:
SABINO SCARDI
VIA U. MORO,5 34136 –
TRIESTE
TEL. E FAX: 040/411420
E-MAIL:
SABINO.SCARDI@LIBERO.IT

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Figura 1: Diagramma schematico che illustra il meccanismo attraverso il quale la secrezione cardiaca di peptici natriuretici mantiene
l’omeostasi del volume intravascolare (modificata da JACC 2004: 44: 740-9)
riconosciuto né dai pazienti né dai medici fino a quando
l’evoluzione del quadro clinico porta il malato in
Pronto Soccorso per un episodio di asma cardiaco o di
edema polmonare acuto.
Accade poi che, il medico, anche in presenza di
un’anamnesi corretta, non sia in grado di porre diagnosi
di SC, perché, ad esempio, i rantoli bibasali da stasi
polmonare sono confusi con quelli di una broncopatia
cronica o gli edemi declivi da scompenso con quelli da
insufficienza venosa o l’epatomegalia da stasi con
un’epatopatia ecc.
L’esame obiettivo cardiovascolare in alcuni casi permette
facilmente la diagnosi, tuttavia non tutti sono in
grado di riconoscere un ritmo di galoppo o un terzo
tono (2-3).
Pertanto, nonostante le linee guida pongano l’accento
sull’importanza dell’anamnesi e dell’esame clinico
per stabilire il sospetto diagnostico di SC, la realtà clinica
quotidiana è ben diversa.
La diagnosi non tempestiva e a volte anche terapie
non idonee favoriscono l’avanzare della malattia con
conseguente impatto negativo sulla qualità e durata
della vita (2-3).
La “triade sfortunata” si realizza poi, quando, per
le insistenze dei pazienti, è eseguito un elettrocardiogramma
che spesso risulta “normale”.
In altri casi, invece, il riscontro di cardiomegalia e/o
congestione polmonare alla radiografia del torace
finalmente apre il discorso diagnostico dello SC.
Infatti, l’algoritmo proposto dalla Società Europea di
Cardiologia (4) e dall’Area Scompenso dell’ANMCO (5)
46
Legenda:
Ad= atrio destro;
As= atrio sinistro;
PVd= pressione telediastolica
ventricolare destra;
PVs= pressione telediastolica
ventricolare sinistra;
ANP= peptide natriuretico
atriale;
BNP= peptide natriuretico
tipo B;
SRAA= sistema renina
angiotensina aldosterone
suggerisce, in presenza di una diagnosi di sospetto SC,
la sua validazione con l’esecuzione di elettrocardiogramma
e radiografia del torace. Se il risultato di queste
indagini è normale la diagnosi di SC è almeno poco
probabile.
Spesso però l’elettrocardiogramma è normale anche
in presenza di SC e la radiografia del torace (con tempi
di esecuzione non brevi) può risultare anche “normale”
o “borderline”.
Se il medico curante è convinto della presenza di SC
richiede correttamente un ecocardiogramma: indagine
sicuramente importante e molto specifica per definire lo
stato della funzione ventricolare sinistra, inoltre, in associazione
al Doppler, fornisce notizie anche su spessore e
cinetica parietale, funzione delle valvole cardiache e a
volte anche sui valori delle pressioni polmonari, infine,
in presenza di funzione sistolica conservata, permette di
scoprire un’eventuale disfunzione diastolica. Ma i tempi
d’attesa, in alcune realtà italiane, sono del tutto insostenibili
almeno nella sanità pubblica. E purtroppo molti
anziani con SC non possono permettersi un ecocardiogramma
intramoenia.
Questo iter diagnostico dello SC in molti casi prolunga
la prescrizione dei provvedimenti terapeutici necessari
per ritardare la progressione della malattia.
VANTAGGI DI UN MARCATORE BIOCHIMICO
Negli ultimi anni sono stati proposti per il “triage” dei
pazienti con SC i peptidi natriuretici (6).

Fin dal 1980 sono stati identificati tre tipi di peptidi:
1. ANP: peptide natriuretico atriale;
2. BNP: peptide natriuretico tipo B o brain natriuretic
peptide;
3. CNP: peptide natriuretico tipo C prodotto a livello
endoteliale.
L’ANP e il BNP sono le isoforme più importanti, localizzate
nei granuli neuroendocrini dei miociti cardiaci,
sotto forma di pro-peptidi che, in presenza di “strain”
parietale, sono convertiti in NT-proANP e NT-proBNP
(Fig 1). Diversi studi hanno dimostrato che il peptide
natriuretico BNP e il suo precursore amino-terminale
NT-proBNP risultano molto utili nei casi in cui una
dispnea d’origine cardiaca può essere confusa con quella
da obesità, da cause respiratorie o da età avanzata. I
peptici natriuretici svolgono un importante ruolo nell’omeostasi
del sodio e dei volumi ventricolari. I loro
effetti biologici nello SC sono riportati nella Tab I. Molte
sono le loro potenzialità diagnostiche. Infatti possono
essere utilizzati per:
- aiutare ad identificare i pazienti con dispnea non
specifica;
- valutare l’efficacia della terapia nei pazienti con SC;
- stabilire la prognosi di questi pazienti;
- lo screening di popolazione per identificare la
disfunzione ventricolare asintomatica.
In particolare, elevati livelli di BNP o di NT-proBNP si
associano a vari gradi di disfunzione ventricolare con un
elevato valore predittivo negativo, nel senso che, in presenza
di bassi valori di questi indicatori, non si osserva
nell’ecocardiogramma un’importante disfunzione del
ventricolo sinistro in particolare nei pazienti con bassa o
moderata prevalenza di malattia cardiaca. Uno studio
pubblicato su Lancet (7) dimostrava già nel 1997 che,
per la diagnosi di SC, il BNP aveva una sensibilità del
97%, una specificità del 84%, un valore predittivo positivo
del 70% e un valore predittivo negativo del 98% in
106 pazienti con sintomi di SC reclutati nel territorio.
Gli autori affermavano che era giustificato, in base ai
• inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
• promozione della natriuresi e della diuresi per
azione sul tubulo renale
• inibizione del sistema vasopressina-adiuretina
• modulazione del sistema simpatico
• aumento della permeabilità capillare
• vasodilatazione arteriosa
• inibizione della proliferazione delle cellule muscolari
lisce
• riduzione della pressione arteriosa
Tabella I: Effetti biologici dei peptidi natriuretici
S. Scardi, C. Mazzone, B. M. D’Agata Peptidi natriuretici: un utile marker biochimico di scompenso cardiaco nelle cure primarie
47
risultati riscontrati, utilizzare il test per lo screening dei
pazienti con sospetto SC o che richiedevano una nuova
valutazione clinica.
Questi favorevoli risultati sono stati confermati da
Zaphiriou et al in 306 pazienti con sospetto SC riferiti
dai medici di medicina generale (MMG) per un accesso
rapido al National Heart & Lung Institute di Londra (8),
la diagnosi fu confermata in 104 pazienti (34%) e la
determinazione del BNP fu diagnostica in tutti i casi.
Alle stesse conclusioni è giunto anche il gruppo del
Darlington Memorial Hospital di Durham (9) su 196
pazienti con sintomi e segni suggestivi di SC riferiti dai
MMG, e Hobbs et al (10) che, misurando il tasso di NTproBNP
in 591 soggetti con età superiore a 45 anni in
una comunità, affermavano nel 2002 che, sulla base dei
risultati riscontrati, era giustificato utilizzare il test per lo
screening dei pazienti sintomatici ad alto rischio della
realtà clinica.
Wright et al (11) hanno valutato gli effetti della determinazione
del NT-proBNP sull’accuratezza della diagnosi
di SC in uno studio prospettico, randomizzato di
comunità nel quale erano stati arruolati ben 305
pazienti (età media 72 anni, 65% donne) che si erano
presentati dal proprio medico con sintomi tipo dispnea
e/o edemi. Questi sono stati valutati dai cardiologi e
sottoposti in maniera randomizzata alla determinazione
del NT-proBNP. L’accuratezza diagnostica, utilizzando la
valutazione del peptide natriuretico, migliora in maniera
statisticamente significativa (p=0.002).
Infine il gruppo dell’Ospedale Universitario di Basilea
(12), su 452 pazienti giunti in pronto soccorso con
dispnea acuta e randomizzati per la valutazione con il
BNP insieme alle altre informazioni cliniche, hanno
riscontrato che la determinazione del peptide migliora
la valutazione e il trattamento dei pazienti con dispnea
acuta, riduce il tempo di osservazione e i costi sanitari.
A conferma dei risultati di questi studi, al Congresso
dell’Associazione Scompenso Cardiaco della Società
Europea di Cardiologia del 2005, Maisel, direttore
dell’Unità Coronarica del San Diego Veterans Affair
Health Care System, ha riferito che: “livelli di BNP inferiori
a 100 pg/mL effettivamente escludono la diagnosi
di SC, mentre quelli superiori a 500 pg/mL la confermano,
per i valori fra 100 e 500 pg/mL è necessario escludere
altre condizioni (cuore polmonare, embolia polmonare
ecc.) (13).
Viceversa i ricercatori del Framingham Study (14) non
ritengono ancora utile eseguire screening di massa della
disfunzione ventricolare sinistra nella popolazione
generale con la determinazione dei peptidi natriuretici.
In conclusione per utilizzare questi markers nello
screening della disfunzione asintomatica nella popolazione
generale, sono necessarie ulteriori valutazioni del
loro valore clinico e del rapporto costo/efficacia (15),
così come altri studi devono essere disegnati per stabilire
il valore prognostico dei peptici natriuretici nel singolo
paziente, in quanto abbiamo bisogno di altre

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Categoria
75 anni
(n=535)
Cutpoint
ottimale
Legenda: VPN= valore predittivo negativo; VPP= valore predittivo positivo
Tabella II: Cutpoint ottimali di NT-proBNP per la diagnosi o l’esclusione dello scompenso cardiaco tra i pazienti con dispnea (da Januzzi
JL et al: Eur Heart J 2006; 27: 330-337, modificata) (21)
informazioni sulla loro sensibilità, specificità e accuratezza
diagnostica.
Infine, é necessario valutare la variabilità biologica del
marker, anche se, diverse ricerche (16) hanno dimostrato
che, nei pazienti con importante disfunzione ventricolare,
usualmente i valori di BNP sono elevati e si riducono
nei responders alla terapia instaurata. Nei casi in
cui ciò non accade i pazienti hanno una prognosi più
sfavorevole.
E’ stato proposto perciò di misurare serialmente i livelli
di BNP per la valutazione prognostica e per verificare
l’efficacia della terapia nei pazienti con SC, ma la variabilità
biologica di questi marcatori può alterare una loro
corretta interpretazione.
LA VARIABILITÀ BIOLOGICA
DEI PEPTIDI NATRIURETICI
Sensibilità
(%)
La variabilità dei tassi ematici dei peptici in rapporto
con età, fattori genetici e comorbilità rimane elevata.
Infatti, i livelli circolanti dei peptici natriuretici possono
aumentare per alcune situazioni fisiologiche (gravidanza,
esercizio fisico ecc.), patologiche (ipertiroidismo,
embolia polmonare, sindromi coronariche acute,
ipertensione arteriosa con ipertrofia ventricolare sinistra
ecc.) e con la somministrazione di farmaci (estro-progestinici,
ormoni tiroidei, digitale e talora betabloccanti
ecc.).
Ad esempio, nei soggetti sani, essi sono più elevati
nelle donne rispetto agli uomini, aumentano con l’età
e con le aritmie atriali, viceversa il sovrappeso e l’obesità
ne riducono i livelli circolanti. I tassi dei peptidi
inoltre possono variare con la postura, con le dosi e i
tempi d’assunzione dei farmaci che abbassano la
pressione di riempimento ventricolare o con la recen-
Specificità
(%)
Cutpoint di conferma
48
VPP
(%)
VPN
(%)
Accuratezza
(%)
450 pg/mL 97 93 76 99 94
900 pg/mL 90 82 83 88 85
1800 pg/mL 85 73 92 55 83
Totale 90 84 88 66 85
Tutti i pazienti
(n=1256)
Cutpoint di esclusione
300 pg/mL 99 60 77 98 83
te assunzione di sodio e acqua (17). Infine molto
importanti sono i metodi di misura del livello dei peptidi
natriuretici.
METODO DI MISURA DEI PEPTIDI NATRIURETICI
Infatti, oltre alla classica valutazione nei laboratori ospedalieri
(Bayer Diagnostics), per la loro determinazione
sono disponibili apparecchiature portatili immunofluorometriche
(Biosite e Roche Diagnostics). Queste ultime
sono sicuramente più utili per la valutazione diagnostica
dello SC nel territorio e/o nel Pronto Soccorso
dell’Ospedale. Nel 2000 la Food and Drug Administration
approvò l’uso dell’apparecchiatura “point-of-care” Triage
BNP Test della Biosite Diagnostic di San Diego e l’anno
successivo quello della Roche Instruments.
Un confronto fra i diversi metodi di misura ha mostrato
un modesto coefficiente di variazione analitica, viceversa
con tutte le apparecchiature è stata notata un’importante
variazione intra-individuale (dal 33 al 59%),
secondaria fra l’altro anche al diverso grado di sovraccarico
ventricolare. In una valutazione di confronto
testa a testa, Mueller et al hanno riscontrato con la
determinazione del NT-proBNP una più facile diagnosi
della disfunzione precoce, mentre con il BNP una più
facile diagnosi della disfunzione severa (18).
Infine il gruppo della Mayo Clinic ha trovato che la
concentrazione del BNP nei soggetti normali è condizionata
in primis dall’età e dal sesso, questi elementi
devono essere valutati quando s’interpretano i valori.
Nell’intero campione la capacità di svelare la disfunzione
ventricolare dei due test é equivalente nelle donne,
invece la determinazione con NT-proBNP è risultata
maggiormente correlata nei soggetti sani, nei maschi, e
in alcuni sottogruppi d’età (19).

Raccomandazioni dell’Accademia Americana dei
laboratori di biochimica sull’utilizzazione clinica dei
peptidi (22).
1. devono essere utilizzati nelle situazioni acute per
la diagnosi di SC nei pazienti con segni o sintomi
ambigui ( livello di classe I evidenza A);
2. per escludere la diagnosi di SC in alcuni pazienti
con segni o sintomi di SC in situazioni cliniche
non acute (livello di classe IIa evidenza C);
3. la routinaria determinazione dei peptidi nei
pazienti con diagnosi di SC non sostituisce la
valutazione clinica o del grado di disfunzione
ventricolare (livello di classe III evidenza C);
4. possono essere utilizzati per la stratificazione dei
pazienti con SC in associazione alla valutazione
clinica ( livello di classe IIa evidenza A);
5. per identificare popolazioni selezionate con
disfunzione ventricolare (pazienti postinfartuali)
o ad alto rischio di poter sviluppare uno SC
(livello classe IIb evidenza B);
6. non raccomandati per scrinare ampie popolazioni
di pazienti asintomatici alla ricerca di un’eventuale
disfunzione ventricolare ( livello di classe III
evidenza B);
7. non monitorare di routine la terapia con questi
markers (livello di classe III evidenza B).
CONCLUSIONI
Per contrastare l’evoluzione dello SC, che Eugene
Brauwald considera essere l’ultima grande battaglia nell’ambito
delle malattie cardiache, é indispensabile la
diagnosi precoce. Nella realtà clinica del territorio questa
diagnosi non è sempre facile per diversi motivi.
L’anamnesi dei pazienti con sospetto SC, attraverso
la storia, ci permette di stabilire i precedenti cardiovascolari
e le comorbilità, e, insieme all’esame fisico, di
scegliere le indagini indispensabili per stabilirne l’eziologia.
Il corretto inquadramento diagnostico dei pazienti
che si presentano in un ambulatorio “affollato” lamentando
dispnea richiede tempo, acume clinico ma necessariamente
anche una serie di indagini. Per alcune di
queste (in particolare l’ecocardiografia considerata il
“gold standard”) i tempi d’attesa talora lunghi possono
diventare molto limitativi.
In questo contesto il dosaggio del BNP e del NTproBNP
“front-care” trova un suo posto come ausilio
alla diagnosi e alle decisioni terapeutiche.
Le Aziende Sanitarie, così com’è stato fatto a Trieste,
dovrebbero dotare i Centri Cardiologici territoriali di
S. Scardi, C. Mazzone, B. M. D’Agata Peptidi natriuretici: un utile marker biochimico di scompenso cardiaco nelle cure primarie
49
questo tipo d’apparecchiatura semplice, accurata, che
fornisce in 18 minuti con un piccolo prelievo di sangue,
risultati ripetibili e con costi contenuti (20-21).
Il rapporto costo/efficacia del test risulta adeguato per
lo screening della disfunzione ventricolare in particolare
nei pazienti sintomatici per i quali le decisioni operative
devono essere più immediate. Nella Tab II sono riportati
i “cutpoint ottimali” di NT-proBNP per la diagnosi o
l’esclusione dello SC tra i pazienti con dispnea (21).
Per il futuro saranno indispensabili studi disegnati per
la valutazione del test come guida alla terapia e/o alla
prognosi dei pazienti con SC o con altre situazioni cliniche
(stratificazione prognostica dei pazienti con cardiopatia
ischemica, valutazione della funzionalità renale
ecc.).
Infatti, molto recentemente sono state pubblicate su
Circulation le linee guida per l’utilizzazione clinica dei
peptidi natriuretici (22) dalle quali emergono le raccomandazioni
riportate nel box.
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Risultati ed applicazioni cliniche
dello studio ONTARGET
Clinical aspect
and outcome of ONTARGET trial
G. Calcaterra*, M. C. Sardo**
*Dirigente Medico di cardiologia P.O. Aiuto Materno AUSL 6 Palermo
**Dirigente Medico di cardiologia Clinica Torina Palermo
Il 31 marzo 2008, nell’ambito del congresso
American College of Cardiology di
Chicago sono stati presentati i primi risultati
dello studio ONTARGET, subito dopo
pubblicati sul New England Journal of
Medicine (1). Questi risultati erano molto
attesi, alla luce delle premesse culturali e
razionali, delle conclusioni, limitate a specifiche
condizioni, di alcuni trials (2,3), e dell’importanza
dei quesiti a cui lo studio
intendeva dare una risposta.
Lo studio ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and incombination with
Ramipril Global Endpoint Trial) è il più
grande studio mai eseguito sul significato
clinico di un trattamento con farmaci inibitori
diretti dell’angiotensina II (ARBs = sartani)
in pazienti ad alto rischio cardiovascolare
(1).
51
G. Calcaterra, M. C. Sardo Risultati ed applicazioni cliniche dello studio ONTARGET
Lo studio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint
Trial) è il più grande studio mai eseguito, su più di 25 mila pazienti, sul significato clinico di un trattamento
con farmaci inibitori diretti dell’angiotensina II (ARBs = sartani) in questi caso il Telmisartan,
in pazienti ad alto rischio cardiovascolare e/o con diabete mellito complicato, confrontato con
Ramipril ed osservati per 5 anni. Il Telmisartan è l’unico sartano che ha dimostrato di essere clinicamente
equivalente e meglio tollerato della terapia con ace-inibitore. La terapia aggiuntiva ramipril +
telmisartan non fornisce vantaggi aggiuntivi sull’end points primari. Per il principio della ‘medicina
basata sull’evidenza’ questi risultati di equivalenza terapeutica devono essere limitati al Telmisartan e
non possono essere estesi ad altri sartani
The ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial)
study is the most large trial over made on 25 thousand high risk patients followed for five years. In
patients who have cardiovascular disease or complicated diabetes the ace inhibitors reduce mortality and
mobility. The role of angiotensin receptor blockers (ARBs = Sartans) in such patients is unknown. It is been
compared the ace inhibitor ramipril with the ARB telmisartan and the combination of two in these kind of
patients. The telmisartan vas equivalent and was much better tolerated to ramipril. The combination of
two did not give an increase of benefit. The equivalent benefits of telmisartan therapy in these patients
cannot extensively given to all type of ARBs.
(It.J.Practice cardiol. 2/2008) - http://www.ancecardio.it
In particolare, l’obiettivo primario dello
studio era quello di valutare il ruolo del
Telmisartan 80 mg in pazienti ad elevato o
molto elevato rischio cardiovascolare (CV)
nei quali gli ACE inibitori, in particolare il
Ramipril 10 mg con lo studio HOPE, rappresentavano
la terapia di elezione perché
capaci di ridurre la morbilità e la mortalità
CV (4).
Che cosa si intende per pazienti ad alto
rischio? E’ bene chiarire subito che per
pazienti “ad alto rischio cardiovascolare” si
intendono pazienti che, in assenza di
scompenso cardiaco congestizio manifesto,
hanno avuto:
- una precedente diagnosi di infarto
miocardico,
- ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio,
Key words:
Hypertension,
ace inhibitor,
Angiotensin Receptor
Blocker, Telmisartan
@ 2008 ANCE
Ricevuto il 3/06/’08
Accettato il 4/08/08
Corresponding author:
GIUEPPE CALCATERRA
OSPEDALE AIUTO MATERNO
AUSL 6 PALERMO
TEL. 337899479
E MAIL: PEPPINOCAL@LIBERO.IT

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
- arteriopatia occlusiva periferica
- diabete mellito complicato da retinopatia diabetica,
nefropatia o ipertrofia cardiaca.
Sono questi i pazienti inclusi nello studio ONTAR-
GET, ai quali andranno applicate le conclusioni dello
studio stesso.
Perché è stato eseguito lo studio?
Negli ultimi anni, nella pratica clinica della gestione
di questa vastissima ed eterogenea tipologia di
pazienti, è invalso l’uso di somministrare dei bloccanti
del recettore dell’angiotensina II come prima
scelta o in alternativa agli ACE inibitori. Nessuno fino
ad ora però si era posto l’obbiettivo preciso di dimostrarne
in un’ottica di rigorosa “evidence based
medicine” cioè in uno studio preparato “ad hoc” il
valore clinico e l’efficacia, oltre che nel controllo
della pressione arteriosa, anche nella prevenzione
delle malattie cardiovascolari e della morte ad esse
correlate.
Basi razionali dello studio
Il sistema renina angiotensina (RAS) è un intricato
complesso ormonale che svolge un ruolo essenziale
nella regolazione del sistema cardiovascolare influenzando
il tono vascolare e l’omeostasi idroelettrolitica
dei fluidi sanguigni. In determinate circostanze il
rilascio di renina, una proteasi acida prodotta dalle
cellule dell’apparato iuxtaglomerulare renale, ma
anche localmente in altri tessuti quali cuore cervello
e vasi, porta attraverso tappe successive alla formazione
di angiotensina II (Ang II), sia a livello sistemico
che locale.(5)
L’Ang II, che è il primario effettore ormonale, è il
prodotto finale di trasformazione dell’angiotensina I
inattiva, attraverso l’enzima di conversione dell’angiotensina
(ACE) o attraverso un sistema diverso che
coinvolge altre vie enzimatiche globalmente indicate
CAGE (Chymotripsin-Like-Angiotensin–generating-
Enzymes).
L’Ang II prodotta a livello sistemico e a livello locale
tissutale si lega a recettori specifici presenti nei tessuti
stessi e con meccanismo endocrino, paracrino e
autocrino esercita effetti determinati sulla muscolatura
liscia e sui processi di accrescimento e rimodellamento
tissutale.
I recettori dell’Ang II sono eterogenei per la presenza
di isoforme recettoriali differenziate. Le azioni
dell’Ang II, da più tempo conosciute, cioè quelle
relative alla regolazione della pressione arteriosa, del
bilancio elettrolitico e della attività proliferativa, sono
attribuibili alla stimolazione di un unico tipo di recettori
denominato AT1.
52
Tuttavia sono identificate altre isoforme, ed in particolare
nell’uomo è ben documentata la presenza di
una seconda tipologia recettoriali denominata AT2..
Le conoscenze accumulate negli anni più recenti
hanno evidenziato, con sempre maggiore concordanza,
importanti diversità tra le due famiglie recettoriali
non solo strutturali, ma riguardanti anche
aspetti funzionali, che appaiono nettamente differenziati.
Infatti, mentre la stimolazione dei recettori AT1
determina vasocostrizione, secrezione di aldosterone,
ipertrofia, crescita cellulare e liberazione di catecolamine,
la stimolazione dei recettori AT2 induce
vasodilatazione, inibizione dell’apertura dei canali
del Ca di tipo T, inibizione della crescita e apoptosi.
Si sta pertanto delineando per l’Ang II un ruolo
fisiopatologico complesso, legato ad una sorta di
dualismo funzionale tra le due popolazioni recettoriali.
La stimolazione dei recettori AT1 è infatti in
grado di determinare effetti ritenuti negativi in
diverse condizioni patologiche ad alto impatto epidemiologico
(ipertensione arteriosa, scompensa
cardiaco, rimodellamento della geometria ventricolare
nella cardiopatia ischemica post-infartuale),
effetti che la stessa Ang II è in grado di limitare
mediante una stimolazione dei recettori AT2. E’
quindi verosimile che il RAS abbia al suo interno
una sorta di meccanismo di controregolazione che
assicura la possibilità di una modulazione quantitativa
degli effetti emodinamici e di quelli strutturali a
livello degli organi bersaglio.
A questo proposito va ricordato che l’espressione
a livello della membrana cellulare delle diverse isoforme
recettoriali non è costante, ma viene influenzata
da sostanze regolatrici e da alcune condizioni
patologiche come l’infarto miocardico acuto e lo
scompenso cardiaco cronico. Come conseguenza
ne deriva una nuova e promettente prospettiva per
l’impiego clinico degli antagonisti recettoriali selettivi
dell’Ang II che preveda non solo integrazione
ed aggiunta ai farmaci ACE inibitori ma anche una
possibile sostituzione degli stessi sul piano clinico(5).
Il rischio vascolare globale
Per molto tempo le linee guida per la terapia dell’ipertensione
si sono focalizzate esclusivamente sui
valori pressori come unica variabile da tenere in considerazione
per la scelta della terapia. Sebbene questo
approccio sia stato mantenuto dalle Linee Guida
JNC 7 del 2003, nelle Linee Guida ESH/ESC pubblicate
nel 2007 viene enfatizzata la necessità che la
diagnosi e il trattamento dell’ipertensione siano
strettamente correlate con la quantificazione del
rischio cardiovascolare globale (6).

Figura 1
Caratteristiche Basali
Ramipril Telmisartan Combinazione
N. 8576 8542 8502
Età media 66,4 66,4 66,5
% donne 27,2 26,3 26,5
% CAD 74,4 74,5 74,7
% Ictus/TIA 21,0 20,6 20,9
% Diabete 36,7 38,0 37,9
PA 141,8/82,1 141,7/82,1 141,9/82,1
Statine 61,0 62,0 61,8
Amtiaggreganti 80,5 81,1 81,1
β-bloccanti 56,5 56,9 57,4
Questo concetto è basato sul fatto che solo una
piccola parte della popolazione ipertesa presenta
esclusivamente un aumento pressorio, mentre la
grande maggioranza presenta anche altri fattori di
rischio cardiovascolare, in particolar modo quelli
legati al metabolismo glucidico e lipidico e alla riduzione
della funzionalità renale. Nei pazienti ad alto
rischio inoltre i valori soglia ”considerati normali” e
gli obiettivi della terapia antipertensiva e delle altre
terapie devono essere diversi da quelli dei pazienti a
basso rischio.
Ci sono numerose evidenze che la contemporanea
presenza di ipertensione e di altri fattori di
rischio cardiovascolare porta ad un rischio complessivo
che è maggiore della somma delle singole
componenti.
Per concludere il controllo dell’ipertensione rimane
centrale nella riduzione del rischio cardiovascolare,
ma ai farmaci antipertensivi deve essere richiesto più
della semplice riduzione pressoria.
È pertanto evidente l’esigenza e l’opportunità tra
gli specialisti di approfondire questi temi e di creare
una sempre maggiore consapevolezza della necessità
di valutare correttamente il rischio cardiovascolare
globale dei pazienti e di fare in modo che questi
pazienti siano “on target” non solo per quanto
riguarda i valori pressori anche per tutte le altre componenti
del rischio cardiovascolare.
Nuove strategie terapeutiche basate sui risultati di
alcuni studi su larga scala, come lo studio HOPE (4)
e lo studio EUROPA (7) hanno dimostrato che la terapia
personalizzata in rapporto al livello di rischio cardiovascolare
è più efficace e più valida rispetto alla
terapia separata delle singole componenti del
rischio, come ad esempio l’ipertensione o la dislipidemia.
Questo cambio di approccio richiede la disponibilità
di farmaci adeguati.
Le più recenti classi di antipertensivi, che agiscono
sul RAS, sembrano essere quelle più promettenti da
questo punto di vista.
Gli studi su larga scala condotti sia su pazienti ad
53
G. Calcaterra, M. C. Sardo Risultati ed applicazioni cliniche dello studio ONTARGET
alto rischio sia su pazienti a basso rischio, hanno
documentato che agire sul RAS permette di ottenere
un riduzione del rischio cardiovascolare maggiore di
quella ottenibile con la semplice riduzione della pressione.
Ad esempio, nello studio HOPE, condotto su 9.297
pazienti ad alto rischio cardiovascolare e con valori
pressori nella norma, l’aggiunta all’ usuale terapia
antipertensiva di ramipril 10 mg/die, a fronte di una
riduzione pressori di soli 2-3 mmHg ha prodotto una
riduzione molto più ampia del rischio cardiovascolare.
È stata osservata una riduzione della mortalità del
20% per infarto miocardio, del 32% per ictus e del
26% per cause cardiovascolari (4).
Nello studio EUROPA, condotto su più di 12.000
pazienti a basso rischio, la riduzione del rischio di
mortalità cardiovascolare, infarto miocardio o arresto
cardiaco a 4 anni è stata del 20% nei pazienti trattati
con perindopril 8mg/die rispetto a placebo,
nonostante la riduzione pressoria fosse di soli 5
mmHg (7).
Nel loro complesso questi studi suggeriscono che il
blocco dell’angiotensina II riduce il rischio cardiovascolare
con un meccanismo almeno in parte indipendente
dalla sola riduzione pressoria. È d’altra parte
noto che l’angiotensina II esercita numerosi effetti sui
processi coinvolti nella patologia cardiovascolare,
come la vasocostrizione, la proliferazione cellulare,
l’alterazione dell’omeostasi glucidica, il danno renale,
l’aritmia e la fibrinolisi.
Fra i farmaci che interagiscono con il sistema renina-angiotensina,
i sartani hanno via via acquisito un
ruolo di grande rilievo ed hanno prodotto studi che
confermano alcuni dei risultati ottenuti con gli ACEinibitori
su mortalità cardiovascolare, ictus e infarto
miocardio (Studio LIFE) e sul rischio cardiovascolare
in pazienti con scompenso cardiaco (Studio
CHARM). (8) (9)
Il programma ONTARGET
Il programma ONTARGET, che ha coinvolto
complessivamente 31.546 pazienti ad alto rischio
cardiovascolare, ha fornito ulteriori evidenze dell’importanza
di affrontare il rischio cardiovascolare
nella sua globalità e dell’efficacia del sartano
Telmisartan in questa tipologia di pazienti
Il programma ONTARGET si compone di due studi,
lo studio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) e lo studio TRANSCEND (Telmisartan
RANdomized Assessment Study in ACE iNtolerant
subject with cardiovascular Disease).
Come già detto lo studio ONTARGET è stato disegnato
per valutare le proprietà cardioprotettive di
telmisartan 80 mg, ramipril 10 mg e della loro com-

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Figura 2
End-Point Primario
N. 8576 8542
ONTARGET
End-Point primario
Morte CV, IMA, Ictus
Osp. per scompenso
HOPE
End-Point primario
Morte CV, IMA, Ictus
Osp. per scompenso
binazione. Telmisartan e/o ramipril sono stati
aggiunti alla terapia antipertensiva in corso e non la
sostituiscono
Lo studio TRANSCEND valuta invece i benefici di
telmisartan 80 mg rispetto al placebo nei pazienti
intolleranti agli ACE-inibitori. Ambedue gli studi
hanno arruolato pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare
(anamnesi di coronaropatia, arteriopatia
periferica o cerebrale, diabete con danno d’organo)
con ipertensione ben controllata dalla terapia.
Lo studio ONTARGET ha terminato l’arruolamento
nel luglio 2003 con la randomizzazione di 25.620
pazienti, mentre lo studio TRANSCEND ha terminato
il reclutamento nell’aprile 2004 con la randomizzazione
di 5.926 pazienti.
I risultati dello studio ONTARGET sono stati presentati
nell’Aprile 2008 al congresso ACC di Chicago,
TRANSCEND sarà presentato a settembre 2008 nel
corso del congresso ESC a Monaco di Baviera.
Disegno dello studio ONTARGET.
Lo studio comprendeva 25620 pazienti a rischio
CV elevato con una alta percentuale di soggetti con
cardiopatia ischemica (pregresso infarto miocardico,
By-pass, PTCA) e diabete, arruolati in 783 centri,
distribuiti in 50 nazioni. I pazienti venivano randomizzati,
in doppia cecità, ad un trattamento con
ramipril 10 mg/die, telmisartan 80 mg/die o all’associazione
dei due farmaci. Un impegno enorme, più
di 8500 pazienti in ciascuno del tre bracci dello studio,
per una durata complessiva dell’osservazione di
5 anni. (Figura 1).
Obbiettivi dello studio.
Ramipril Telmisartan Telmisartan vs. Ramipril
N. (%) N. (%) RR (96% CI) p (non-im)
1412
(16,46%)
1210
(14,11%)
1412
(16,66%)
1190
(13,93%)
1,01 (0,94-1,09) 0,0038
0,99 (0,91-1,07) 0,0009
Quali sono gli obbiettivi primari dello studio? Il
primo obbiettivo è stato quello di valutare se il telmisartan
fosse equivalente o meno, all’ACE-inibitore di
riferimento ramipril a dose piena (10 mg). Poiché
54
studi precedenti (come ad esempio lo studio HOPE)
avevano dimostrato che il ramipril riduce in maniera
significativa rispetto al placebo, le maggiori complicanze
cardiovascolari in questo tipo di pazienti, non
era certamente etico confrontare il telmisartan con il
placebo in assenza di controindicazioni all’ACE-inibitore.
Ci si deve porre quindi, in questi casi, l’obiettivo
di valutare l’equivalenza del sartano rispetto al
ramipril.
Che si intende per “equivalenza”?
Da un punto di vista clinico: dimostrare che il
beneficio che ci si può attendere somministrando telmisartan
80 mg è analogo a quello che ci si può
attendere somministrando ramipril 10 mg. Da un
punto di vista statistico il concetto di equivalenza
terapeutica, definito di “non inferiorità”, è stato tradotto
per lo studio ONTARGET nel rifiutare l’ipotesi
che l’incidenza di complicanze cardiovascolari potesse
essere, peggiore del 13%, o più con il sartano
rispetto al ramipril.
Per confermare questa ipotesi di non inferiorità è
stato necessario un ampio studio di circa 8500
pazienti per ciascun braccio seguiti per almeno cinque
anni.
Il secondo obiettivo è stato quello di valutare l’ipotesi
che la combinazione sartano+ACE-inibitore
(cosiddetto blocco completo del sistema reninaangiotensina)
potesse essere migliore rispetto al
ramipril da solo nella prevenzione delle complicanze
cardiovascolari.
End-point primario dello studio.
L’endpoint primario è un endpoint composito di
mortalità cardiovascolare, ictus, infarto miocardico
acuto e ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
Insomma, le complicanze che tutti noi vorremmo
prevenire nei nostri pazienti ipertesi o comunque ad
alto rischio cardiovascolare.
Gli endpoint secondari sono invece la nuova diagnosi
di scompenso cardiaco, procedure di rivascolarizzazione,
nuova insorgenza di diabete, declino
cognitivo/demenza, nuova insorgenza di fibrillazione
atriale e di nefropatia.
Risultati
L’endpoint primario si è verificato nel 16,5% dei
pazienti trattati con ramipril 10 mg; 16,7% nel
gruppo telmisartan 80 mg, 16,3% in quello di combinazione
(Figura 2). La non inferiorità di telmisartan
rispetto a ramipril è stata quindi pienamente dimo-

0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Figura 3
Tollerabilità
a rischio Anno1 Anno 2 Anno 3 Anno4
T 8642 7954 7384 6909 6478
R 8676 7796 7165 6681 6254
0 1 2 3 4
Anni di follow-up
Ramipril
Telmisartan
strata (p=0.0003)
Il telmisartan 80 mg è risultato meglio tollerato del
ramipril 10 mg non soltanto per la frequenza della
tosse (p

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
ramento della terapia del paziente a rischio elevato o
molto elevato.
ONTARGET costituisce un esempio di studio clinico
controllato, di grandi dimensioni, che ha iniziato a
fornire elementi innovativi per il trattamento dei
pazienti ad elevato rischio CV, utilizzabili efficacemente
nella pratica clinica quotidiana. In considerazione
del vastissimo numero di pazienti con precedente
diagnosi di infarto miocardico, ictus cerebrale,
attacco ischemico transitorio, arteriopatia occlusiva
periferica o diabete mellito complicato, le conclusioni
dello studio ONTARGET dovranno avere un notevole
impatto sulla pratica clinica quotidiana almeno
nel prossimo decennio. Inoltre, stanti le peculiari
caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche
di telmisartan, in un’ottica di “Evidence-Based
Medicine”, non sarà corretto applicare le conclusioni
dello studio ONTARGET a farmaci ACE-inibitori diversi
dal ramipril e a farmaci inibitori diretti della angiotensina
II diversi dal telmisartan.
56
BIBLIOGRAFIA
1. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or
both in patients at high risk for vascular events. N Eng J
Med 2008; 358; 1547-59.
2. Pitt B et al. Lo studio Elite 1. Lancet 1997; 349; 747-752.
3. Pitt B et al. Lo studio Elite 2. Lancet 2000; 355; 1582-87.
4. The HOPE investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme
inhibitor, ramipril on cardiovascular events in
high risk patients. N Eng J Med 2000; 342; 145-53.
5. Dzau VJ Cardiac renin-angiotensin system: molecular and
functional aspects. Am J Med 1988; 84; 22-27
6. Mancia G. A cura del comitato per la stesura delle Linee
guida dell’ASH/ESC 2007 per il trattamento
dell’Ipertensione Arteriosa. J of Hypertension 2007; 25:
1105-1187.
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8. Lindholm LH et al. Cardiovascular morbility and mortality
in the Losartan intervention. (LIFE) study a randomised
trial against atenonol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
9. McMurray JJV et al, Effects of Candesartan in patients
with chronic heart failure: the CHARM added trial Lancet
2003; 362: 767-771.

Perchè ANCE?
Luigi Bortolaso, Carlo Fernandez
Non è frequente leggere in una rivista prettamente scientifica note di tipo “commemorativo”
o di sapore storico.
Ma trent’anni vissuti da un gruppo di persone che hanno creduto all’idea aggregante ed
hanno dato vita ad una associazione ricca di obiettivi e finalità, può essere una timida giustificazione
che consente proporre ai nostri lettori alcune righe che tentino di rispondere
all’interrogativo che ci ponemmo appunto nel 1978.
Fonti autorevoli sostengono che la medicina in generale, dagli anni 60 in poi, ma la cardiologia
in particolare, ha presentato elementi contraddittori cosi marcati da dar vita a due epoche
ben distinte, ricche di differenze tali da poter dire che vi sono due “medicine” ed ovviamente
due “cardiologie”: quella prima degli anni sessanta/settanta e quella dopo il ’70 /’80.
Questa realtà non può non aver influito anche sulla nostra specialità e su tutto quello
che va riferito a questa branca medica che detiene (e ciò non si può dimenticare) il triste
primato della maggiore morbilità e mortalità ed invalidità nei paesi a più alto sviluppo
socio-economico.
Le cause sono semplici e note a tutti: da una cardiologia a prevalente patologia acuta,
settico-infettiva, si è passati, a patologie sempre più degenerative e dismetaboliche con
andamento sub-cronico o cronico, spesso ad eziologia non immediatamente identificabile,
quindi da causa multipla e sotto la pesante influenza dei fattori soggettivi,di rischio ed
ambientali.
E’ comunque più corretto ricordare che la modifica sostanziale, almeno per quanto attiene
alla cardiologia, non fu immediata e quindi non avvenne di colpo: la modifica tra la
“vecchia” e la “nuova” cardiologia, almeno in Italia, si ebbe lungo un arco di quindici
anni, dopo i predetti anni 60.
Le cause spicciole, apparentemente marginali, ma in realtà determinanti furono, oltre a
quelle su accennate, fondamentalmente due, in apparente contrasto tra loro ma in realtà
molto collegate. Una è la diffusione degli elettrocardiografi portatili, sempre più piccoli,
maneggevoli, ma precisi; l’altra è la nascita delle Unità Coronariche.
57
L. Bortolaso, C. Fernandez Perchè ANCE?
Il Primo Congresso Nazionale
ANCE si è tenuto a Roma dal
10 al 12 luglio 1985.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
L'ANCE viene fondata il 1°
Ottobre del 1978 durante il
Congresso della S.I.C. Dopo
solo due mesi nasce il
Bollettino che viene inviato ai
primi 1000 iscritti.
La prima Unità Coronarica fu inaugurata il 20 Maggio del 1962 a Kansas City.
In Europa giunsero parecchio dopo ed il primo a realizzarne una fu il Prof. Vittorio Puddu
presso l’Ospedale San Camillo a Roma.
Anche questa apparente coincidenza ha un suo particolare retroscena.
La diffusione dell’elettrocardiografo portatile e le U.C. diedero alla cardiologia un vero e
proprio scossone imponendo il ricovero ospedaliero di tutti i pazienti con sospetta patologia
delle coronarie; ulteriore elemento determinante fu la diffusione della terapia trombolitica
che nel 1979 e negli anni seguenti, andava eseguita solo e soltanto in Ospedale.
A ciò si unì la lenta ma costante diffusione dell’Ecocardiografia, che apri scenari impensabili
consentendo migliori conoscenze della fisiopatologia miocardica. L’emodinamica, l’ergometria,
il monitoraggio Holter, l’applicazione dei pacemakers, l’elettrofisologia, il cateterismo
cardiaco, la coronarografia, la terapia chirurgica e la microchirurgia sono da questo
momento in costante evoluzione, con apertura di spazi diagnostici e terapeutici sempre
più ampi.
A ciò deve aggiungersi lo sviluppo della tecnologia ricca di strumenti diagnostici e di
terapia prevalentemente chirurgica, sempre più raffinata e potente. La medicina clinica
resta valida, ma totalmente dipendente dal processo diagnostico, sempre più legato alle
capacità tecnologiche, non più dettate dalla funzione critica del ricercatore ma dalla stessa
tecnica autosostenuta e capace di richiedere autonomamente l’esame successivo, quale
ulteriore logica ed inevitabile necessità d’indagine, con l’esclusione o comunque l’emarginazione
del pensiero razionale clinico, che da attore diviene spettatore.
Negli anni ’50 e ’60 la cardiologia europea era stata pilotata dalla Scuola Francese:
Souliè, Laubry, Lenegre, Dubost erano stati i pilastri delle realtà cardiologiche del tempo.
Tutti noi, con aspirazioni in questo campo eravamo stati costretti ad imparare il francese
e fare periodi di apprentissage a Parigi (H. Laribuasier) o a Marsiglia (H. Boucicò).
Gli Stati Uniti erano allora in ombra ma, tra la fine degli anni ’50 ed i primissimi anni ’60,
fecero un primo balzo in avanti sorpassando, direi quasi oscurando, la Scuola Francese.
Puddu era stato tra i primi ad andare in U.S.A. conosceva l’inglese e recepi l’importanza
delle Unità Coronariche.
Cosa si faceva allora in U.C.? Assai poco, ci si limitava a monitorizzare il paziente ed a
correggere con flebo le sue condizioni metaboliche basali, curare la sua sintomatologia
algica e le aritmie (? !) ma ciò fu determinante nel dire che: il soggetto con sospetta stenosi
coronarica doveva essere immediatamente trasferito in Ospedale !
Abbiamo indicato quale confine ideale il periodo degli anni sessanta, non come elemento
categorico ed assoluto ma quale momento differenziale tra la cardiologia “prevalentemente”
clinica e la cardiologia “prevalentemente” tecnologica.
Da li in poi lo sviluppo tecnologico è talmente veloce e continuo da porre in ombra
quanto è accaduto prima.
Questo preambolo è necessario per introdurre il tentativo di dare risposta alla domanda
insita nel titolo “Perchè ANCE ?”
La risposta non può non tener conto di quanto
da noi anticipato poiché noi siamo nati alla
fine degli anni ’70 e siamo stati protagonisti di
due cardiologie che si sono succedute e che
abbiamo vissuto in modo sofferto e pesante.
Qualche esempio: poco prima della nascita
dell’ANCE in Italia si era posta l’utilità delle
Unità Coronariche; il paziente coronaropatico
doveva essere immediatamente trasferito in
UTIC e quindi tolto ai compiti del Cardiologo
Extraospedaliero! All’inizio, in UTIC ci si limitava
a parametrare i suoi dati di base ed assisterlo
con flebo di vario tipo. Lo schema terapeutico
era mutato e la possibilità che venisse assistito
a domicilio eliminata.
Ma negli anni successivi si percepisce che vi
è un prima e un dopo il ricovero ospedaliero.
58

Compare il concetto di maggiore attenzione ai “fattori di rischio” ed alla prevenzione e
bisogna far di tutto per evitare al paziente di ammalarsi; ci si accorge che dopo l’ospedale,
dopo la dimissione, è necessaria anche la riabilitazione.
Non tutto si può fare in ospedale! I compiti di chi opera sul territorio negli anni successivi
tornano ad amplificarsi. Ma questo paziente deve essere studiato di più;
all’ECG si affianca e prende sempre più piede l’Ecocardiografia che è tecnologia altamente
specialistica da fare solo in Ospedale ! poi però ci si accorge che anche fuori dalle mura
dell’ospedale l’ECO è fattibile; gli apparecchi sono sempre più maneggevoli, costano
meno, possono esser usati un po’ da tutti.
L’ANCE nasce in questo clima e per chi opera sul territorio emerge la necessità di comprendere
meglio cosa fa il farmaco; e quindi la ricerca deve uscire all’aperto; il trial randomizzato
è la verità ma non la verità assoluta !
Per valutare l’utilità ed il beneficio che può dare una nuova terapia è necessario fare le ricerche
di fase IV. Siamo stati i primi, all’inizio degli anni ’80 ad asserirlo. Lo abbiamo fatto con
dignità e scrupolo, ed abbiamo anticipato che la medicina basata sulla dimostrazione dell’evidenza
(EBM) chiarisce di più l’antitesi posta spesso in essere dalla ricerca tradizionale.
Da un lato i grandi studi (trial) internazionali hanno dimostrato, seppure con la logica
binaria del si o del no, semplificando quindi le caratteristiche della malattia, che se un dato
metodo diagnostico o una specifica terapia hanno la capacità di rispondere in senso positivo
o no alle ipotesi formulate inizialmente e che costituiscono la base della ricerca, dall’altro,
per ogni risposta alla ipotesi iniziale, il livello di evidenza e di accettabilità può essere
dimostrato completamente, oppure può lasciare incertezze, oppure può essere non
accettabile. Tutto questo deve essere fatto su larghe popolazioni, di razze diverse, in
ambienti sociali e culturali svariati, anche se per un tempo molto più breve, della durata
auspicabile della vita dei malati.
Questa tappa iniziale è stata seguita da una serie di suggerimenti, chiamati “linee guida”
che dovrebbero indirizzare il comportamento del medico di fronte al problema analogo
che si ha nella pratica medica quotidiana.
In realtà, in quello che si chiama con termine diffuso anche se riduttivo, il mondo reale,
numerosi problemi sull’applicabilità dei trial e in parte sulle linee guida non sono stati risolti
e lasciano il medico in condizioni di profonda incertezza. Innanzi tutto la EBM analizza
popolazioni ma non il singolo malato e per questo motivo deve semplificarne la complessità
degli interrogativi.
La comorbilità e la lunga durata di una malattia cronica, pongono problemi diagnostici
e terapeutici complessi che, a lungo termine, possono obbligare a decisioni diverse da
quelle iniziali o fanno comparire nuovi problemi che complicano la situazione morbosa iniziale;
questa poi, può accordarsi soltanto in parte con la categorizzazione delle linee guida,
oppure essere così complicata sin dall'inizio da non entrare negli schemi, necessariamente
alquanto rigidi, della distribuzione per categorie posti dalla EBM.
59
L. Bortolaso, C. Fernandez Perchè ANCE?
II Tavolo della Presidenza del
Primo Congresso Nazionale
ANCE

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
In questa pagine e nella successiva
relatori intervenuti al
Primo Congresso Nazionale
dell’ANCE
Queste considerazioni significano in definitiva che quando una qualsiasi situazione morbosa
può non seguire i comodi schemi dalla EBM, il medico deve affrontarla da solo ricorrendo
all’analisi critica completa della natura dei problemi e dalla loro sequenza nel
tempo, scegliendo il partito migliore o soltanto più accettabile, da prendere, senza il rinvio
ad un tempo futuro che complica ogni situazione clinica.
Pertanto, il metodo clinico, messo in disparte se non considerato addirittura grottescamente
vecchio, ricompare prepotentemente: è inutile sperare che un medico non aduso alla
applicazione del metodo clinico che gli è estraneo, possa farvi ricorso proprio nei casi più difficili.
In queste condizioni si moltiplicano gli esami a caso, nella speranza di trovare la soluzione
magica o si prescrivono le terapie causali. Si moltiplicano gli errori, si mette a repentaglio
la vita del malato, si aggrava la complessità del quadro e non raramente l’esito è quello
che si vorrebbe evitare: l’aggravamento della malattia che giunge fino al decesso.
Poiché non è auspicabile e probabilmente non è ipotizzabile, che tale sarà il futuro della
medicina, appare utile cercare correttivi fondati sulla utilizzazione della tecnologia al servizio
della medicina ed insieme sulla necessità di non mettere in disparte il metodo clinico quando
si affronti qualsivoglia problema. Questo è sempre di nuovo indispensabile la dove la
forma patologica è atipica o rara e quando è a carico di quelle fasce d’età (ultra settantenni)
ancora poco rappresentate nei trial, ovvero in quella popolazione in costante aumento
che riunisce in se anche individui… poco cardiopatici o non “ufficialmente” cardiopatici, per
60

i quali le attuali conoscenze scientifiche sono carenti specie in termini di prevenzione.
Può sembrar strano ma questi presupposti sono stati vissuti dall’ANCE nei suoi primi
trenta anni appena trascorsi. Restituire al Cardiologo il metodo clinico, rivedere gli schemi
informativi e la diffusione degli stessi, vivere attraverso le ricerche sul territorio di fase
IV le realtà cliniche del suo spazio operativo e potenziarne la familiarità con i continui programmi
tecnologici, sono stati alcuni degli obiettivi che ci siamo posti, che abbiamo perseguito
con ostinazione e che in molti casi abbiamo raggiunto.
Oggi è molto difficile fare la previsione del futuro, possiamo dire che compito delle associazioni
cardiologiche, in qualunque campo operino, è quello di valutare momento per
momento le due vere necessità, sempre più rapidamente mutevoli, quelle del paziente e
quelle del medico. Sapremo adeguarci ?
La preparazione universitaria, ma perché no postuniversitaria , può aiutare lo specialista
a rivedere i comportamenti razionali del singolo caso: il recupero delle basi del ragionamento
clinico può essere la base del recupero di metodi di studio oggi obsoleti.
L’esperienza entusiasmante degli anni del College ne è conferma; lo sviluppo delle scienze
genetiche, la biologia molecolare e la biofisica aprono scenari totalmente nuovi sconvolgendo
concetti che sono ancora alla base della malattia: la malattia e la terapia dovranno
essere sempre più “personalizzate” nell’ottica della conoscenza dell’assetto genetico
del singolo paziente. In parallelo assistiamo sempre di più al ritorno alle indagini diagnostiche
non invasive ambulatoriali (TAC - RMN – SPECT – PET) ed all’ipotesi di terapie non
farmacologiche ma genetiche, quali quelle con l’uso di cellule staminali.
Il nostro paziente avrà nel prossimo futuro sempre minore necessità di ricovero ospedaliero?
Sempre maggiore necessità di assistenza del cardiologo del territorio? I compiti di
chi opera fuori dell’Ospedale anzicchè ridursi si amplieranno?
Volendo ora mantenere fede alla promessa relativa alle note “storiche” riteniamo opportuno
ricordare che l’idea di costituire un’Associazione Italiana di Cardiologia del Territorio
è stata concepita a Palermo nel lontano 1977 in occasione del Congresso SIC.
Gli interpreti di questa idea furono quelli che attualmente vengono considerati i Soci
Fondatori dell’ANCE: il palermitano Carlo Fernandez , il veneto-vicentino Luigi Bortolaso
ed il fiorentino Adalberto Bonazza, prematuramente scomparso.
Si iniziò con due constatazioni di base: il 30% degli iscritti SIC erano cardiologi che svolgevano
la loro attività fuori dagli Ospedali e dagli Istituti Universitari, e avevano campi di
competenza ed interessi diversi da quelli delle due società Cardiologiche fondate precedentemente.
Per i Cardiologi Extraospedalieri le possibilità di aggiornamento e di formazione
continua erano, per questa ragione, maggiormente difficili.
La prima cosa da fare era redigere l’atto costitutivo dell’Associazione mediante un documento
notarile che mettesse nero su bianco le caratteristiche istituzionali specie dal punto
di vista legale .
Si fece predisporre a Valdagno un atto notarile di costituzione della Società che avremmo
chiamato ANCE (Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri).
A Valdagno il notaio Lupi fece il documento sottoscritto a norma li legge da un gruppo
di cardiologi specialisti della provincia di Vicenza, i quali furono subito entusiasti di questa
61
L. Bortolaso, C. Fernandez Perchè ANCE?
Il P.I.A. dota 450 soci di computer
e stampante per seguire
i pazienti ipertesi in terapia
con aceinibitori o calcioantagonisti.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Nel 1991 il Consiglio
Nazionale ANCE delibera la
realizzazione del College di
Cardiologia Pratica a
Firenze, Villa Medici.
iniziativa, anche perchè non soddisfatti dal vedere trattati nei Congressi SIC, spesso, argomenti
di scarso interesse per il cardiologo pratico operante sul territorio.
Tutto fu fatto a spron battuto, concordato in un incontro tra Bortolaso, Bonazza e
Fernandez, che per motivi di opportunità, si svolse presso l’aeroporto di Pisa ai primi del 1978.
Il primo Presidente fu Carlo Fernandez e la sede a Palermo, in Via Marchese di
Villabianca, 3; quella che rimase per anni la prima sede dell’ANCE.
A questo punto bisognava individuare un rappresentante per ogni regione che a sua
volta potesse individuare i delegati provinciali per istituire una prima rete organizzativa.
Il primo elemento di collegamento fu il Bollettino che diffondeva le nostre idee e che
gradualmente faceva il punto di come si sviluppava l’organizzazione.
Bisognava infine fare un congresso e mettere al corrente le associazioni consorelle, e qui
nacquero le prime difficoltà con SIC e più ancora con l’ANMCO, che non videro di buon
occhio la nuova Associazione , e dopo un primo periodo di scetticismo sulla possibilità
della nostra riuscita, misero in campo qualche ostacolo.
Le associazioni “storiche” della cardiologia non ritenevano che l’ANCE fosse legittimata
sul piano scientifico a fare iniziative che spettavano a loro o agli Ordini dei Medici: la ricerca
sul Territorio, l’aggiornamento scientifico ecc….
Inoltre temevamo l’emorragia di alcuni loro iscritti.
Si agì molto diplomaticamente anche con il sostegno di alcuni docenti universitari: Dal
Palù e Dalla Volta di Padova, Puddu di Roma, Strano di Palermo ed altri.
La nostra determinazione fece superare le difficoltà e l’aperta opposizione si tramutò in una
strategia per cosi dire dell’attenzione: si voleva vedere di che cosa saremmo stati capaci.
Nella seconda fase, dopo qualche anno, venne la stagione della collaborazione con le
due Associazioni !
Anche perché il nostro apporto di iscritti andava a rinforzare la partecipazione ai Congressi
SIC ed ANMCO che vedevano ridursi la concorrenza da parte della nascente ANCE.
Inoltre individuammo la nostra area di competenza che precisammo in un documento
presentato nell’autunno del 1978 al Congresso SIC di Milano.
Sottolineammo l’aspetto culturale e la necessità di aggiornamento dei cardiologi del
Territorio che non era possibile effettuare all’interno dell’Ospedale o nelle Università.
Infine sarebbe stato utile a SIC ed ANMCO avere colleghi medici coinvolti in stretta collaborazione
sia pre che post ospedaliera e universitaria.
Facemmo molti seminari, cominciando a Passariano presso Udine, dove la fase di convalescenza
e di riabilitazione erano molto studiate.
Ma un campo particolare fu quello che ci qualificò pienamente: la prevenzione.
Accanto alla terapia, sia medica che chirurgica entrò nella cultura cardiologia l’idea che
la vera strategia della lotta alle cardiopatie, specie coronariche, era la prevenzione che si
basava sulla informazione dei fattori di rischio.
Questa strategia aveva avuto molta attenzione da parte della SIC nel Congresso di Roma
del 1959 ad opera di Puddu e Masini che riferirono i risultati dello Studio di Frammingham
sui quattro fattori di rischio fondamentali : ipertensione arteriosa, fumo, ipercolesterolemia
e diabete.
Naturalmente per questa strategia serviva un gruppo di cardiologi che facessero informazione
corretta. Furono cosi inventate le giornate di studio per la formazione di animatori
dei gruppi di aggiornamento per i medici di famiglia; la tecnica della comunicazione
e l’uso degli audiovisivi: queste le modalità degli incontri a piccoli gruppi che miravano
soprattutto all’aggiornamento del medico generalista.
62

La larga partecipazione dei cardiologi del territorio, che indicavano al medico i farmaci
da prescrivere, attirò, ovviamente, l’attenzione delle case farmaceutiche e furono avviate
con queste numerosi lavori di ricerca scientifica e statistica, condotti sotto la direzione di
docenti universitari ed ospedalieri.
La nostra idea di “cardiologia del territorio” si affermò sempre di più, si impose all’attenzione
del mondo medico e della ricerca e si diffuse dal centro alla periferia. Per questo
fummo costretti ad aggiornare lo statuto. Tappa fondamentale della nostra storia fu il
Congresso ANCE di Ancona negli anni ’80.
In quella occasione fu modificato il nostro statuto provvisorio.
Per le iniziative di ricerca sul farmaco individuammo subito la cosiddetta fase IV, quella
che si riferisce alla prova sul campo, sull’ammalato domiciliare, chiamata marketing surveillance,
fase importante per la diffusione dei farmaci specie dei nuovi, che venivano sempre
più alla ribalta delle cure dei cardiopatici dopo i ricoveri o le cure iniziali, o dopo le fasi
iniziali della riabilitazione.
Fu quello della riabilitazione il campo in cui ci ritenemmo pienamente legittimati a proseguire.
Purtroppo Francesco Richieri (Segretario ANCE) non fece in tempo a vedere il frutto delle
sue fatiche e del suo lavoro; morì prematuramente per un male che da tempo lo minava.
Scomparvero poi anche altri consiglieri della prima tornata: Gigi Martinesi e Beppe
Bozzini e più recentemente anche Gianfranco Cuttitta.
Nei primi anni ’90 l’ANCE si arricchiva nel frattempo di una nuova attività, quella del
College di Cardiologia a Firenze, dove venivano ospitati gruppi di cardiologi provenienti
da tutta Italia per apprendere le nuove tecniche didattiche e diagnostiche.
Specialmente per l’ECO furono fatti numerosi corsi; infatti il College ottenne la convenzione
la Clinica Medica dell’Università diretta dal Prof. Neri Serneri, con la Scuola di
Cardiologia diretta dal Prof. Gianfranco Gensini e con la grande A.S.L. 6 di Firenze, per cui
i Corsisti frequentavano i vari reparti dell’Ospedale Careggi come “interni” ed al termine
63
L. Bortolaso, C. Fernandez Perchè ANCE?
L'attività didattica svolta al
College viene edita sin dal
1993 in volumi da distribuire
ai 3000 soci.
Le ricerche di Fase IV hanno
inizio fin dal 1979.

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
i Corsi si concludevano con il rilascio di un attestato che rappresentava qualificato riconoscimento
ai fini dell’attività ambulatoriale. Molte Regioni riconoscevano questi attestati
idonei per fornire agli specialisti ambulatoriali le attrezzature per l’ecocardiografia e per la
diagnostica strumentale che diveniva di giorno in giorno sempre più richiesta.
Direttore della Scuola e del College fu Carlo Fernandez.
L’associazione esigeva sempre di più la gestione di un bilancio, competente ed adeguato
alle normative; questo compito venne affidato ad una società appositamente creata, la
SICEX, oggi presieduta da Enzo Romano, che fu il terzo Presidente Nazionale ANCE dopo
Carlo Fernandez e Pasquale Vittorio Santoro.
PERCHE’ A.N.C.E.?
Nel Marzo del 1995 nasce Cardiologia
Extraospedaliera che viene inviata a circa 4000 cardiologi
italiani.
Una mano tesa a chi lavora senza la tutelare protezione delle mura di un ospedale.
Una speranza di trovare il modo di facilitare il dialogo tra individui impegnati nella stessa
fatica, ma isolati.
Uno strumento per soddisfare il desiderio di sapere di più e di conoscere meglio il proprio
lavoro, inseguendo la sempre più rapida accelerazione generazionale e scientifica.
Una difesa, tramite l'associazionismo, al pericolo dell'esasperazione paralizzante del pluralismo
partecipativo là dove questo, pur discendendo dal rigore del diritto e dall'esattezza
della Legge, finisce col rendere inoperante la stessa struttura, il sapere, l'uomo.
Una risposta concreta, forse utopistica, ma comunque già reale tentativo di opposizione,
all'atteggiamento passivo di chi si trincera dietro l'alibi strutturalista: non opero perché
la struttura è carente!
Un recupero della professionalità che nasce dalla matrice stessa dell'uomo, in quanto
medico, attraverso un libero atto di volontà espresso, non imposto, non finalistico, salvo
che per restituire credibilità e qualificazione a chi ha voluto - un giorno - intraprendere la
professione di medico.
Il desiderio di voler scavare più a fondo nel nostro animo di medici specialisti in cardiologia,
che nell'arco di questi ultimi trenta anni abbiamo visto crescere a dismisura il nostro
campo d'azione professionale sì da doverci occupare della patologia che detiene oggi il triste
primato della più alta morbilità e mortalità nell'uomo.
Scavare per ricercare le motivazioni che ci spingono ad operare o ad essere in un modo
anziché in un altro nei confronti del malato, del medico di base, dell'ospedale.
Queste sono alcune delle cause che hanno generato l'A.N.C.E.
Contemporaneamente ai soci giunge "Cardiologia del
Territorio" con l'immagine della nuova sede in Roma
"Palazzo Coppedè".
64
Nel Dicembre del 2002 la precedente rivista viene sostituita
dal Giornale Italiano di Cardiologia Pratica/Italian
Journal of Practice Cardiology, edito in due (lingue italiano
ed inglese) con diffusione in Italia ed in Europa.

A dieci anni dal ventennale
La Redazione
La splendida sala della Protomoteca in Campidoglio era
permeata da un silenzio quasi religioso malgrado le centinaia
di persone presenti!
Le prime file erano occupate dalla migliore rappresentanza
della Cardiologia Italiana: tutti i Presidenti delle più
importanti Società Cardiologiche e delle Società di
Medicina Generale; da tanti docenti universitari ed ospedalieri
e da tanti soci ANCE.
Il Presidente dell’ANCE, il Prof. Enzo Romano, chiuse il suo
intervento, con il saluto ed il suo ringraziamento, accogliendo
in un ideale e grande abbraccio tutti i presenti e tutti
coloro che avevano contribuito a far conoscere e crescere
l’Associazione da lui presieduta.
Era indispensabile quindi dare uno sguardo al passato ma
anche illustrare i programmi futuri dell’Associazione, quasi a
costruire un ponte ideale e continuo tra quanto era stato
realizzato nei primi venti anni di vita associativa e ciò che ci
si proponeva fare negli anni successivi.
Il compito era imponente in quanto venti anni di attività
ininterrotta è difficile sintetizzarli nello spazio di pochi
minuti; per tale motivo la sua attenzione ha finito col privilegiare
l’enorme compito culturale vissuto
dall’Associazione.
Ha ricordato i Congressi nazionali, uno per ogni anno
solare dal 1984 in poi alternati ai Seminari di Cardiologia
Clinica; i 130 Corsi del College e dalla fine degli anni ’90
l’inizio dell’attività del Centro Studi, presso la nuova sede a
Roma; sede di grande immagine, ricca di ampi spazi, capace
di ospitare nei due piani disponibili tutte le attività culturali
ed organizzative di una grande struttura associativa
quale quella della nostra associazione.
La conferma delle parole di Enzo Romano l’hanno data gli
anni a seguire, quasi a convalidare la sua premonizione. Dal
1998 ad oggi la Scuola di Formazione, presso la nuova sede
ha ospitato un centinaio di Corsi di aggiornamento e di
incontri culturali con la partecipazione dei più validi Maestri
della cardiologia italiana, i quali hanno collaborato, fianco a
fianco, con i docenti ANCE, spaziando su tutti i campi: dalla
Ecocardiografia, alla cardiopatia ischemica, allo scompenso
cardiaco, etc. etc.
Accanto alla organizzazione culturale proprio nel Gennaio
del 1997, era nata la società di Servizi SICEX, quale braccio
operativo ed economico dell’ANCE, adeguata a moderne
concezioni di management e di economia. I risultati positivi del bilancio SICEX hanno
consentito di affrontare la ristrutturazione completa della nuova sede a Palazzo Coppedè
e di ampliare sotto la direzione della dottoressa Laura Vecchi le funzioni e la capacità operativa,
con l’incremento del personale dipendente della Segreteria Nazionale.
65
La Redazione A dieci anni dal ventennale

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
L’ingresso della sede da via Dora
La sala del consiglio nazionale
Il centro studi: l’aula della Scuola di Formazione
La sala del Presidente
66
Il Centro Studi, nato poco dopo il ventennale ha
migliorato via, via la struttura sempre con lo scopo
di fornire, al collega cardiologo che lavora sul territorio,
aggiornamento ed incentivi culturali atti a
migliorarne la qualità professionale.
Il Centro Sudi ha chiamato come consulenti i
Prof.ri Massiamo Chiariello, Gianfranco Gensini e
Massimo Volpe; la struttura comprende: la
Direzione e la Scuola di Formazione, i settori di
Ricerca, di Formazione, i Gruppi di Sudio, il Sito e
l’Editoria.
I Gruppi di Studio che vanno dalla prevenzione
alla Riabilitazione sono 12 e coinvolgono 45
Coordinatori, Colleghi ANCE provenienti da tutte
le regioni d’Italia.
La Ricerca vede impegnata l’ANCE in molteplici
indagini osservazionali, alcune in particolare
hanno prodotto dati particolarmente significativi
come il PREMURA, IL RICA, il RAM.
Ritengo importante mettere in evidenza l’impegno
dell’ANCE nel sociale, con la realizzazione del
progetto “10 …100 citta”, rivolto all’educazione
sanitaria della collettività per la prevenzione delle
malattie cardiovascoalari.
Ma ciò che va sottolineato è che dal 2001 l’ANCE
nazionale ha organizzato tutti i Corsi e tutti i
Congressi in diretto regime ECM, operando come
Provider Organizzatore, riconosciuto dal Ministero
della Salute.
I Gruppi di Studio costituiti spaziano oggi in ogni
settore della patologia vascolare, insieme al Centro
Studi la cui struttura è stata costantemente adeguata
alle esigenze del socio ed al mutare delle
realtà operative di chi opera fuori dalla corsia.
Al termine della cerimonia nella sala della
Protomoteca in Campidoglio il Prof. Romano ha
chiesto ai partecipanti di trasferirsi in Via Dora, a
Palazzo Coppedè, per l’inaugurazione della nuova
sede dell’ANCE. E’ da li che è partita la messe di
attività qui accennate che hanno colmato di iniziative
e di concrete attività i dieci anni dopo il ventennale.

Cosa ci ha insegnato L’EUROASPIRE ?
GICR 15,09,08 (Autori vari)
L’EUROASPIRE è il sondaggio che fotografa lo stato della prevenzione secondaria nel
campo delle malattie cardiovascolari in 22 nazioni europee.
Le survey sono iniziate, la prima nell’Ottobre 1994 e la terza si è conclusa alla fine del
2007; solo da poco se ne conoscono i dati conclusivi che sono estremamente deludenti
in quanto la riduzione del rischio cardiovascolare, nella pratica clinica è ancora molto
lontana da quelle che erano le aspettative rispetto al momento di inizio delle survey.
Sulla base delle migliorate conoscenze e delle terapie sempre più aggiornate sappiamo
che nella gestione del post-infarto si può ottenere sia la riduzione della mortalità che
della morbilità accessoria attraverso il controllo di alcuni fattori di rischio modificabili
(ipertensione, ipercolesterolemia, obesità, fumo, etc.).
Purtroppo questi risultati non si sono verificati e a rivelarlo è stata la terza edizione di
EUROASPIRE. A distanza di un anno da un ricovero per eventi cardiovascolari o interventi
di rivascolarizzazione il 18,2% dei pazienti continua a fumare; il 38% se già obeso mantiene
il suo peso, mentre nell’intera popolazione il 54,9% è affetto da obesità centrale.
Ciò che è drammatico è notare l’aumento netto di questi valori rispetto alla prima indagine
condotta nel 1994: allora gli obesi erano il 25% ed i pazienti affetti da obesità centrale
erano il 42,2%.
Sono preoccupanti anche i dati relativi al controllo pressorio; il 60,9% di questi pazienti
non raggiunge gli obiettivi indicati dalle linee-guida.
Drammatica è anche la progressione del diabete che nella prima edizione di EUROA-
SPIRE era del 17,4% mentre nell’EUROASPIRE III era del 28%.
L’unico dato positivo viene invece dal colesterolo: i pazienti con ipercolesterolemia e con
aumento dell’LDL risultano dimezzati rispetto alla prima indagine (95% nella prima, 46%
in quella attuale); ciò probabilmente è da attribuire al diffusissimo impiego delle statine:
nell’ultima indagine venivano usate dall’87% dei pazienti, contro il 18,1% del 1995.
Queste cifre cosi deludenti ci hanno insegnato molto e devono indurci ad effettuare sia
una considerazione analitica che ne possa spiegare la motivazione o comunque l’origine,
sia la possibilità di programmare ulteriori, necessari interventi correttivi.
A chi compete la prevenzione? alla collettività intesa sia come somma di individui che
come autorità di governo.
Ma è compito del medico di famiglia identificare i soggetti più a rischio, metterli in
guardia e tenerli sotto controllo. Sarà lui, se non a consigliare direttamente la terapia, ma
a verificarne l’uso di quanto e stato consigliato dal cardiologo o dall’internista.
Questo schema, anticipato da Geoffrey Rose, pioniere della cardiologia preventiva e
chairman del primo working-group della Società europea di cardiologia preventiva.
Questo concetto da lui anticipato ha oggi analogo rilievo e identica attualità e rappresenta
l’elemento primo di difesa della prevenzione; solo modificando lo stile di vita si possono
ottenere risultati significativi. Soltanto il Medico di Famiglia può aiutare il paziente in questa
difficilissima operazione in quanto l’adulto da solo non riesce a cambiare le sue abitudini
e porgere attenzioni alla prevenzione; il cardiologo o l’internista possono collaborare
ma il loro contatto col paziente è sporadico e come tale destinato a fallire.
La nostra seconda osservazione propositiva, quella che noi abbiamo definito “l’autorità di
governo” non è da sottovalutare ma ha necessità di tempi molto lunghi in quanto le disposizioni
autoritarie possono dare risultati molto limitati: un esempio può essere identificato
nella legge che ha bandito il fumo dai luoghi pubblici. In Italia la prevalenza dei fumatori
tra i pazienti con malattie cardiovascolari è del 14%, la percentuale più bassa di tutta
Europa. Molto più difficile è ipotizzare qualcosa di simile che possa obbligare il paziente a
misurare periodicamente la sua pressione o a controllare il suo peso o la glicemia!
Si ha la sensazione che il fattore esplicativo di tipo giornalistico o televisivo possa fare
qualcosa ma con molto ritardo anche si ha l’impressione che l’implemantazione dei programmi
di prevenzione e di riabilitazione, nel tempo, specie se ben strutturati, possa
dare risultati positivi. E’ molto difficile per un adulto cambiare le sue abitudini di vita e
67
Rassegna Bibliografica
RASSEGNA BIBLIOGRAFICA

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
nel complesso si ha la sensazione di una limitatissima attenzione che questi pazienti riservano
ai programmi loro indirizzati.
E’ necessario ipotizzare approcci professionali multidisciplinari che coinvolgano i medici
di famiglia, il cardiologo e i centri specializzati in cardiologia preventiva.
I pazienti hanno bisogno di questo supporto professionale per modificare il loro stile di
vita; non è sufficiente mettere loro in mano una ricetta; devono capire la natura della loro
malattia e come combatterla attraverso i farmaci e lo stile di vita: quindi possiamo ipotizzare
risultati più confortanti nella EUROASPIRE (IV se vi sarà?) in definitiva solo realizzando
programmi completi e ben strutturati di prevenzione e riabilitazione.
Treatment potential for cholesterol management
in patients with coronary heart disease
in 15 European countries:
findings from the EUROASPIRE II survey.
Cardiovascular Medicine, National Heart and Lung Institute,
Imperial College London, Charing Cross Hospital 5th Floor,
Laboratory Block, Fulham Palace Road, London W6 8RF, United
Kingdom. k.kotseva@imperial.ac.uk
Atherosclerosis, 2008 Apr;197 (2) 710-7
BACKGROUND
During the last decade, the evidence of beneficial effects of cholesterol lowering in
patients with coronary heart disease (CHD) has been proven in several clinical trials. This
has prompted international guidelines on prevention of CHD to include recommendations
on dietary and pharmacological treatment of hyperlipidaemia with set goals on
total- and LDL-cholesterol.
METHODS
The first EUROASPIRE survey performed in 1995/1996 showed poor adherence to the
European recommendations on lipid-lowering in patients with CHD. The second survey
was carried out in 1999/2000 in 15 European countries and enrolled 8181 patients with
CHD. Medical records were assessed and clinical examinations of risk factors including
serum lipids were performed. The aim of this survey is to describe the treatment of
hyperlipidaemia among CHD patients in Europe.
RESULTS
The proportion of patients not reaching the target of 5.0mmol/l was 58.3% with significant
variations between countries. The use of lipid-lowering drugs was relatively high
(60.9%). However, the most frequently used doses of lipid-lowering agents were much
lower than the doses of proven effect used in clinical trials.
CONCLUSIONS
Although the treatment of hyperlipidaemia in CHD patients seems to be improving as
compared to the first survey, a significant number of patients do not reach treatment
goals. If the full potential of lipid-lowering therapy was utilised with all eligible patients
treated and doses titrated correctly, more patients would benefit in terms of reduced
morbidity and mortality of CHD.
68

L’effetto antiaritmico delle statine:
quanto è importante?
F. Kolbel l (Praga) The European Cardiologisty Journal By Fax
Vol.13 N°45 09,06,2008
L’effetto principale delle statine, inibitori della 3-idrossi-3metilglutaril coenzima A
(HMG-CoA) riduttasi, è quello di abbassare sia il colesterolo totale, sia la sua frazione
LDL. A parte ciò, le statine posseggono anche un effetto pleitropico , non “ipocolesterolemizzante”
che aiuta a stabilizzare la superficie della placca aterosclerotica.
In seguito a tutto questo, le statine sono sempre più utilizzate non solo per la farmacoterapia
dell’ipercolesterolemia , ma anche come trattamento delle sindromi coronariche
acute.
L’ampio utilizzo di statine nei pazienti con malattie cardiovascolari ha contribuito a
identificare ulteriori proprietà delle statine ed il loro effetto antiaritmico. Una delle prime
dimostrazioni chiare è stata fornita dal trial AVID (Antiarrhythmics Versus Implantable
Defibrillators).
Dei 362 soggetti con defibrillatore impiantabile (ICD), i pazienti in trattamento ipolipemizzante
con statine avevano una probabilità significativamente inferiore di recidiva
della tachicardia ventricolare e/o della fibrillazione ventricolare, e anche un rischio relativo
inferiore di mortalità da qualsiasi causa o di origine cardiaca .
Dati simili provenienti da 654 pazienti con un ICD sono stati ottenuti dall’analisi dei
risultati del trial MADIT-II.
Uno studio metanalitico dei risultati di un totale di 1847 test al treadmill ha esaminato
l’influenza delle statine sulla comparsa dei battiti ectopici ventricolari (BEV) indotti dall’esercizio.
Esso ha mostrato una probabilità del 37% inferiore di comparsa di BEV frequenti
durante il test al treadmill e del 49% inferiore nel corso della fase di recupero. E’
interessante notare che questo effetto non era correlato alla presenza di segni di ischemia
miocardica durante il test.
Di recente, l’attenzione si è concentrata sulla capacità delle statine di prevenire e trattare
la fibrillazione atriale (FA). Fauchier e collaboratori hanno effettuato una metanalisi
di 6 studi ben documentati che comprendevano 3557 pazienti, e hanno analizzato l’influenza
delle statine sulla FA nuova o recidivante in diverse popolazioni nei pazienti con
sindrome coronarica acuta (compresi nello studio MIRACL).
Questi autori sono arrivati alla conclusione che la terapia sistematica con statine garantisce
ai pazienti un rischio inferiore di recidiva di fibrillazione atriale.
Questa capacità era maggiore in relazione alla prevenzione della recidiva di fibrillazione
atriale, rispetto alla prevenzione primaria della FA mercè l’uso di statine nel corso del
periodo postoperatorio.
L’esatto meccanismo della capacità antiaritmica delle statine rimane oscuro.
E’ possibile ipotizzare l’influenza benefica delle statine sul processo aterosclerotico,
per la loro azione sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, per la riduzione del
tono del sistema nervoso simpatico, come ricordato da Fauchier e per altri aspetti della
loro azione pleiotropica.
I risultati dello studio multicentrico e prospettico attualmente in corso sull’influenza
delle statine nei pazienti con scompenso cardiaco (lo studio CORONA)) potranno contribuire
a una migliore comprensione del meccanismo dell’effetto antiaritmico delle statine,
e in particolare alla influenza della rosuvastatina sulla fibrillazione atriale nei pazienti
in scompenso cardiaco.
L’uso frequente delle statine nella popolazione adulta rende l’analisi dell’effetto antiaritmico
di questi farmaci non solo interessante da un punto di vista teorico, ma anche
importante da quello pratico.
69
Rassegna Bibliografica

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
Quantitative relationship between resting heart rate
reduction and magnitude of clinical benefits
in post-myocardial infarction:
a meta-regression of randomized clinical trials.
M.Cucharet
Eur Heart J 2007;28:3012-3019
AIMS
The impact on mortality outcomes of beta-blockers and calcium blockers in post-myocardial
infarction (MI) has been suggested to be related to resting heart rate (HR) reduction.
A meta-regression of randomized clinical trials was carried out to assess this relationship
using weighted meta-regression of logarithm of odds ratio against absolute HR
reduction.
METHODS AND RESULTS
Twenty-five controlled randomized trials (21 with beta-blockers and four with calcium
channel blockers) involving a total of 30 904 patients meet eligibility criteria, but only
17 documented changes in resting HR (14 with beta-blockers and three with calcium
channel blockers). A statistically significant relationship was found between resting HR
reduction and the clinical benefit including reduction in cardiac death (P < 0.001), allcause
death (P = 0.008), sudden death (P = 0.015), and non-fatal MI recurrence (P =
0.024). Each 10 b.p.m. reduction in the HR is estimated to reduce the relative risk of cardiac
death by 30%.
CONCLUSION
The meta-regression of the randomized clinical trials strongly suggest that the beneficial
effect of beta-blockers and calcium channel blockers in post-MI patients is proportionally
related to resting HR reduction.
Furthermore, the absence of residual heterogeneity indicated that resting HR reduction
could be a major determinant of the clinical benefit.
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La morte cardiaca improvvisa
e lo scompenso cardiaco
1. Le tachiaritmie ventricolari comprendono:
a. Tachicardia ventricolare
b. Torsade de Pointes
c. Flutter Ventricolare
d. Fibrillazione Ventricolare
e. Tutte le precedenti
2. La mortalità annua per Morte Cardiaca Improvvisa è maggiore di quella combinata per
tumore polmonare, tumore mammario e AIDS.
a) Vero
b) Falso
3. Quali sono le indicazioni cliniche per le quali si ricorre all'impianto di un ICD?
a) Paziente "resuscitato" da arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare
b) Paziente con pregresso IMA e funzione ventricolare sinistra compromessa (30%)
c) Paziente con pregresso IMA, frazione d'eiezione minore del 35%, tachicardie ventricolari non
sostenute all'holter, inducibili allo studio elettrofisiologico
d) Tutte le risposte precedenti
4. In quale, fra le seguenti situazioni, ritenete che l'impianto sia stato effettuato per la
"Prevenzione Primaria" della Morte Improvvisa?
a) Paziente" resuscitato" da arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare
b) Paziente senza alcun tipo di aritmia
c) Paziente con pregresso IMA (più di 40 giorni) frazione d'eiezione minore del 35%.
d) Nessuna delle precedenti
5. La cardiopatia ischemica è responsabile dell'80% delle morti cardiache improvvise.
a) Vero
b) Falso
6. Nello studio SCD-HeFT quale è stato il risultato dell'uso dell'amiodarone e dell'ICD
rispetto al trattamento tradizionale:
a) Significativa riduzione di mortalità sia con ICD che con amiodarone
b) Nessuna riduzione di mortalità sia con amiodarone che con ICD
c) Riduzione di mortalità con amiodarone, non con ICD
d) Riduzione di mortalità con ICD, non con amiodarone
7. Nello studio SCD-HeFT si è inoltre dimostrata che l'efficacia dell'amiodarone nel prevenire
gli episodi aritmici è del tutto paragonabile a quella del placebo:
a) Vero
b) Falso
71
Mini Test: La morte cardiaca improvvisa e lo scompenso cardiaco
MINI TEST

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica - It J Practice Cardiol Giugno-Settembre 2008
8. La morte cardiaca improvvisa è un evento che si può verificare:
a) solo in soggetti con malattia coronarica nota
b) in soggetti con malattia coronarica o altre malattie strutturali del miocardio note
c) sia in soggetti senza patologie cardiache note sia in associazione a malattie strutturali del
miocardio
9. Nella gestione integrata ospedale-territorio, l'elettrofisiologo è riferimento:
a) ambulatoriale
b) territoriale
c) specialistico
d) coordinamento
10. Quali, tra i seguenti stili di vita, non dovrebbe essere consigliato ad un paziente portatore
di ICD?
a) eseguire lavori manuali estremamente pesanti, frequentare luoghi caratterizzati da elevati
campi elettromagnetici, sottoporsi a radioterapie, elettrostimolazione, ecc.
b) Condurre una vita che sia la più possibile normale, in ottemperanza a quelle che sono le prescrizioni
relative alla patologia cardiaca sottostante
c) Condurre una attività fisica in accordo alle indicazioni del cardiologo. Utilizzare gli elettrodomestici
certificati
11. Quale è la definizione che meglio descrive la sindrome dello Scompenso Cardiaco?
a) Patologia cardiaca che si manifesta provocando un considerevole abbassamento della pressione
diastolica
b) Sindrome clinica caratterizzata dalla inadeguatezza della pressione cardiovascolare rispetto
alle esigenze dell'organismo
c) Conseguenza clinica di una spiccata bradicardia
d) E' conseguente al diabete mellito
12. Quale è l'incidenza, nella popolazione generale, di scompenso cardiaco?
a) 0,1 - 0,2%
b) 0,4 - 2 %
c) 4 - 20 %
d) 10 - 20 %
13. Qual'è, attualmente, la causa più frequente di scompenso cardiaco?
a) Ipertensione
b) Cardiopatia Ischemica
c) Valvulopatie
d) Cardiomiopatia Dilatativa
e) Diabete
14. In quale classe funzionale NYHA la mortalità ad un anno supera il40%?
a) I
b) II
c) III
d) IV
72

15. La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) è indicata nei pazienti con scompenso
cardiaco e frazione d'eiezione VS _ 35%, in ritmo sinusale, in classe NYHA III o IV,
in terapia farmacologica ottimale e con durata del QRS > 120 ms.
a) Vero
b) Falso
16. L'efficacia della CRT può essere valutata con:
a) Six minutes walking test
b) Classe NYHA
c) Questionari di Qualità di Vita
d) Tutte le precedenti
17. Lo studio CARE-HF ha dimostrato che in pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico
trattati con terapia farmacologica ottimizzata in associazione alla CRT, la mortalità è:
a) aumentata
b) rimasta invariata
c) diminuita
d) nessuna delle precedenti
18. Lo studio COMPANION ha dimostrato che:
a) la CRT associata al defibrillatore ha ridotto la mortalità del 36%
b) la CRT associata al defibrillatore ha ridotto la mortalità del 24 %
c) la CRT associata al defibrillatore non ha ridotto la mortalità
d) la CRT associata al defibrillatore ha incrementato la mortalità del 36%
19. Quali parametri andreste a valutare per riscontrare se la resincronizzazione cardiaca
ha apportato dei miglioramenti al quadro clinico del paziente?
a) Riduzione della durata del QRS
b) Riduzione del movimento paradosso del setto, diminuzione del rigurgito mitralico, incremento
del riempimento ventricolare, incremento della frazione d'eiezione
c) Tutte le precedenti
d) Nessuna delle precedenti
20. Il vantaggio principale della terapia di resincronizzazione cardiaca nello scompenso è
rappresentato da:
a) maggior frequenza cardiaca
b) sincronia A-V
c) resincronizzazione della attività ventricolare
d) controllo delle aritmie
e) tutte le precedenti
73
LE RISPOSTE CORRETTE
1) e; 2) a; 3) d; 4) a; 5) a; 6) d; 7) a; 8) c;
9) d; 10) a; 11) b; 12) b; 13) b; 14) d;
15) a; 16) d; 17) c; 18) a; 19) c; 20) c.
Mini Test: La morte cardiaca improvvisa e lo scompenso cardiaco

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74

CONVOCAZIONE DELL’ASSEMBLEA PLENARIA
DEI SOCI ANCE CARDIOLOGIA DEL TERRITORIO
L’Assemblea Plenaria dei Soci è indetta in Cagliari – Località Chia Laguna Centro
Congressi Hotel Le Meridien, in prima convocazione venerdì 17 ottobre 2008 alle ore
8:00, in seconda convocazione venerdì 17 ottobre 2008 alle ore 18.00, con il seguente
ordine del giorno:
1. Relazione del Presidente
2. Relazione del Segretario Nazionale
3. Relazione del Presidente Collegio Revisori dei Conti
4. Relazione Finanziaria del Tesoriere (Presentazione e approvazione consuntivo
bilancio 2007)
5. Adempimenti dell’Assemblea per il rinnovo delle cariche istituzionali, secondo
norme statutarie
6. Costituzione dei seggi elettorali per il rinnovo delle cariche statutarie nazionali
7. Varie ed eventuali
PRESENTAZIONE DELLE CANDIDATURE ELETTORALI
Si citano gli articoli 4 e 10 del Regolamento dello Statuto circa la presentazione delle
candidature alle cariche istituzionali:
“Per accedere alle cariche sociali è necessario che il candidato, al 31.12 dell’anno che precede
quello della elezione, risulti iscritto all’ANCE da almeno tre anni consecutivi”.
“I Soci eleggibili devono presentare la loro candidatura al Presidente Nazionale in carica,
con una domanda sottoscritta da almeno venticinque Soci elettori”.
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ASSEMBLEA

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Roma, 15 Settembre 2008
Rif.: PT/AVP//rv
Prot.: 90/08/P
Si ricorda a tutti gli iscritti che:
Secondo l’Art. IV e l’Art. X del Regolamento del vigente Statuto, il giorno 18 Ottobre
2008 c/o il Centro Congressi: Hotel Le Meridien – Cagliari, località Chia Laguna dalle ore
08.00 saranno effettuate le elezioni per il rinnovo delle cariche istituzionali. Lo Statuto
prevede, inoltre, che le candidature alle cariche istituzionali, siano presentate al
Presidente ANCE, controfirmate da almeno 25 Soci sostenitori del candidato (Via Dora 2,
00198 Roma).
In Sede congressuale le candidature saranno accolte dalla Segreteria Nazionale ANCE
fino alle ore 18,00 del 17 Ottobre 2008, ora di apertura dell’Assemblea congressuale da
parte del Presidente ANCE.
Regolamento, Art. IV
Per accedere ad una carica sociale è necessario che il candidato al 31 - 12 dell'anno
che precede quello della elezione risulti iscritto all’ANCE da almeno tre anni consecutivi.
• Presidente Nazionale: resta in carica tre anni, al termine dei quali non sarà immediatamente
rieleggibile, ma continuerà a far parte del Consiglio Nazionale nella veste di
Past - President. Successivamente, dopo una pausa di un mandato potrà ancora candidarsi
per essere rieletto nelle cariche sociali.
• Vice-Presidente Nazionale: è in posizione di “incoming” per la successiva carica di
Presidente, carica alla quale potrà accedere solo previa approvazione elettorale dei
Soci. Resta in carica tre anni, al termine dei quali potrà candidarsi solo e unicamente
nella carica di Presidente. In caso di mancata elezione non potrà accedere alle cariche
sociali per un mandato.
• Segretario Nazionale: resta in carica per tre anni, potrà ricandidarsi per un ulteriore
mandato qualora in precedenza non abbia ricoperto nessuna carica nel Consiglio
Nazionale. Successivamente, potrà ricandidarsi ad altre cariche direttive.
• Consiglieri Nazionali: restano in carica tre anni e sono rieleggibili una sola volta consecutiva.
Successivamente possono candidarsi solo a cariche superiori. La rielezione a
Consigliere Nazionale può avere luogo non prima di un mandato.
• Revisori dei Conti: restano in carica tre anni e sono rieleggibili una sola volta consecutiva.
Successivamente possono candidarsi alla carica di Consigliere Nazionale.
• Probiviri: restano in carica tre anni e sono rieleggibili una sola volta consecutiva.
Successivamente possono candidarsi alla carica di Consigliere Nazionale.
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Ai Sigg.ri Dott.ri / Proff.ri
Soci ANCE
LORO SEDI

• Segretari Regionali: restano in carica tre anni e sono rieleggibili una sola volta consecutiva.
Successivamente possono candidarsi alle cariche nazionali. La rielezione a
Segretario Regionale può avere luogo non prima di un mandato.
• Segretari Provinciali: restano in carica tre anni e sono rieleggibili una sola volta consecutiva.
Se dopo due mandati non vi sono candidati alla carica il Provinciale uscente
è rieleggibile.
Ai componenti del Comitato Direttivo in carica al 31.12.1998, per ragioni di contingente
continuità operativa è consentito candidarsi nella stessa carica esclusivamente per il
triennio 1999-2002.
Regolamento, Art. X
Elezioni:
L’Assemblea Generale è presieduta dal Presidente dell’Associazione, funge da Segretario
uno dei membri del Consiglio Nazionale. Per l’elezione delle cariche sociali si procede a
scrutinio segreto. In apertura di seduta l’Assemblea Generale istituirà una
“Commissione elettorale” composta da tre membri, di cui uno con funzioni di
Presidente. Tale commissione, che sarà sciolta al termine della seduta assembleare, ha
la funzione di verificare:
a) il diritto di voto dei singoli Soci,
b) la regolarità delle deleghe,
c) i requisiti di eleggibilità dei candidati.
Subito dopo, l’Assemblea Generale forma i seggi elettorali, ciascuno dei quali è costituito
da tre membri, non candidati, di cui uno con funzione di Presidente. Le elezioni si
effettuano con schede separate: A e B.
Con la scheda A) si eleggono: Il Presidente Nazionale, il Vice-Presidente ed il Segretario
Nazionale.
Con la scheda B) si eleggono i sei Consiglieri Nazionali, i tre Membri del Collegio dei
Revisori dei Conti più un supplente di tale Collegio e i tre membri del
Collegio dei Probivirii.
Tutti i Soci Ordinari sono eleggibili nei limiti indicati dal presente Regolamento. I
Soci eleggibili devono presentare la loro candidatura al Presidente Nazionale in
carica, con una domanda sottoscritta da almeno venticinque Soci elettori. La
domanda può essere presentata fino al momento nel quale il Presidente dichiara
aperta l’Assemblea Generale.
In attesa di riscontro, si inviano cordiali saluti.
Il Segretario Nazionale Il Presidente
A.V. Panno P. Teoni
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regionali e nazionali, i Congressi Nazionali e Internazionali sul nostro sito web
www.ancecardio.it
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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Micardis 80 mg compresse
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene l’elenco completo del telmisartan 80 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse. Compresse bianche, oblunghe con il codice 52H impresso su un lato ed il
logo dell’azienda impresso sull’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento dell’ipertensione essenziale. 4.2 Posologia
e modo di somministrazione. Adulti. La dose generalmente efficace è di 40 mg una
volta al giorno. Alcuni pazienti possono trarre già beneficio dalla dose di 20 mg una volta
al giorno. Nei casi in cui non viene raggiunto il controllo pressorio, la dose di telmisartan
può essere aumentata fino ad un massimo di 80 mg una volta al giorno. In alternativa,
il telmisartan può essere impiegato in associazione con diuretici tiazidici, come
l’idroclorotiazide, con il quale è stato dimostrato un effetto additivo in termini di riduzione
della pressione, con l’associazione a telmisartan. Qualora si prenda in considerazione
un aumento di dosaggio, si deve tenere presente che il massimo effetto antipertensivo
si ottiene generalmente 4-8 settimane dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo
5.1). Insufficienza renale: per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata
non è necessario modificare la posologia. L’esperienza in pazienti con grave insufficienza
renale o in emodialisi è limitata. In questi pazienti è raccomandata una dose iniziale
più bassa pari a 20 mg (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica: nei pazienti
con insufficienza epatica lieve o moderata la dose non deve essere maggiore di 40 mg
una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Anziani. Non è necessario modificare la dose.
Bambini e adolescenti. L’uso di Micardis non è raccomandato nei bambini al di sotto
di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. 4.3 Controindicazioni.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere
paragrafo 6.1). • Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo
4.6). • Ostruzioni alle vie biliari. • Insufficienza epatica grave. 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni di impiego. Insufficienza epatica: Micardis non deve essere
somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni alle vie biliari o grave insufficienza
epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è principalmente eliminato nella
bile. Per questi pazienti è prevedibile una clearance epatica ridotta per telmisartan.
Micardis deve essere utilizzato solamente con cautela in pazienti con insufficienza epatica
da lieve a moderata. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale
dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale afferente al singolo rene funzionante,
trattati con un farmaco che influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c’è un
aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale. Insufficienza renale e
trapianto renale: Quando Micardis è somministrato a pazienti con disfunzioni renali, si
raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Non ci
sono dati riguardo la somministrazione di Micardis in pazienti sottoposti di recente a
trapianto renale. Ipovolemia intravascolare: Nei pazienti con deplezione di sodio e/o
ipovolemia causata da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o
vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose.
Tali condizioni vanno corrette prima di iniziare il trattamento con Micardis. Deplezione di
sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con
Micardis. Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone:
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente
dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con grave insufficienza
cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria
renale), il trattamento con farmaci che influenzano questo sistema è stato associato ad
ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere
paragrafo 4.8). Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario
generalmente non rispondono a farmaci antipertensivi che agiscono tramite l’inibizione
del sistema renina-angiotensina. Quindi, si sconsiglia l’utilizzo di telmisartan. Stenosi
della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per altri
vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola
aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperpotassiemia: L’uso di medicinali
che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperpotassiemia.
Nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti diabetici,
nei pazienti contestualmente trattati con altri medicinali che possono aumentare i
livelli di potassio e/o nei pazienti con eventi intercorrenti, l’iperpotassemia può essere
fatale. Prima di considerare l’uso concomitante di medicinali che influiscono sul sistema
renina-angiotensina-aldosterone deve essere valutato il rapporto tra il rischio e il
beneficio. I principali fattori di rischio che devono essere presi in considerazione per
l’iperpotassemia sono: • Diabete mellito, compromissione renale, età (> 70 anni). •
Associazione con uno o più medicinali che influiscano sul sistema renina-angiotensinaaldosterone
e/o integratori di potassio. Medicinali o classi terapeutiche di medicinali che
possono provocare iperpotassemia sono: sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici
risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci
antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressori
(ciclosporina o tracolimus), trimetoprim. • Eventi intercorrenti, in particolare
disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della
funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (come infezioni),
lisi cellulare (come ischemia acuta dell’arto, rabdomiolisi, trauma esteso). Nei pazienti a
rischio si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Sorbitolo: La dose giornaliera raccomandata di Micardis 80 mg contiene 338 mg di sorbitolo.
I pazienti con anamnesi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere
Micardis. Altro: Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
(ACE-inibitori), telmisartan e altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente
meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di colore rispetto ai
pazienti non di colore, forse a causa della maggior prevalenza di stati caratterizzati da
un basso livello di renina nella popolazione di colore affetta da ipertensione. Come con
qualsiasi agente antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione in pazienti
con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare
infarto del miocardio o ictus. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione.
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Prodotti medicinali
o classi terapeutiche di prodotti medicinali che possono provocare iperpotassemia sono:
sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori,
antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei
(inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressori (ciclosporina o tracolimus),
trimetoprim. L’insorgenza della iperpotassemia dipende dall’associazione di fattori
di rischio. Il rischio aumenta nel caso di associazione dei trattamenti sopra elencati. Il
rischio è particolarmente elevato nel caso di combinazione con diuretici risparmiatori di
potassio e di sostitutivi salini contenenti potassio, mentre l’associazione ad esempio, con
ACE-inibitori o FANS è meno pericolosa purché si osservino strettamente le precauzioni
per l’uso. Uso concomitante non raccomandato. Diuretici risparmiatori di potassio o integratori
di potassio: Gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (AIIA) attenuano la perdita
di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio quali spironolattone,
eplerenone, triamterene o amiloride, integratori di potassio o sostitutivi salini contenenti
potassio possono portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Se
l’uso concomitante è indicato a causa di documentata ipopotassemia, devono essere
somministrati con cautela ed i livelli di potassio sierico devono essere monitorati frequentemente.
Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità
sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell’enzima
che converte l’angiotensina e raramente con gli antagonisti dell’angiotensina II.
Se l’uso dell’associazione si dimostrasse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio
dei livelli sierici del litio. Uso concomitante che richiede cautela. Farmaci antinfiammatori
non steroidei: I FANS (cioè l’acido acetilsalicilico a dosaggio antinfiammatorio,
inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo degli
antagonisti dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa
(come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la cosomministrazione
di antagonisti dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi
può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa
insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la co-somministrazione
deve essere effettuata con cautela, soprattutto agli anziani. I pazienti devono essere
adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità
renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente. Diuretici (tiazide
o diuretici dell’ansa): Un precedente trattamento con elevati dosaggi di diuretici può
portare ad una deplezione dei liquidi ed a un rischio di ipotensione quando si inizi la terapia
con telmisartan. Uso concomitante da prendere in considerazione. Altri agenti antipertensivi:
L’effetto ipotensivo di telmisartan può essere incrementato dall’uso concomitante
di altri medicinali antipertensivi. Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche
ci si può aspettare che i seguenti farmaci possano potenziare gli effetti ipotensivi di
tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofenac, amifostina. Inoltre l’ipotensione
ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Corticosteroidi
(per via sistemica): Riduzione dell’effetto antipertensivo. 4.6 Gravidanza e allattamento.
Uso durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non vi sono dati adeguati
riguardanti l’uso di Micardis in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali
hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale
per gli esseri umani non è noto. Studi preclinici non indicano effetto teratogeno, ma
hanno mostrato fetotossicità. Pertanto, come misura precauzionale, telmisartan preferibilmente,
non dovrebbe essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Prima
di pianificare una gravidanza si deve passare ad un adeguato trattamento alternativo.
Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema reninaangiotensina
possono causare danni e anche la morte del feto (vedere paragrafo 5.3);
quindi, telmisartan è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza. In
caso sia accertata una gravidanza, telmisartan deve essere sospeso il più presto possibile.
Uso durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Telmisartan è controindicato
durante l’allattamento, poiché non è noto se venga escreto nel latte umano. 4.7 Effetti
sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati effettuati
studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, quando si guidano
veicoli o si utilizzano macchinari, bisogna tenere presente che con la terapia antipertensiva
potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini. 4.8 Effetti
indesiderati. L’incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan
(41,4%) era solitamente confrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso
di studi clinici controllati. L’incidenza degli eventi avversi non era dose-correlata e non
era correlata al sesso, all’età o alla razza dei pazienti. Le seguenti reazioni avverse al
farmaco sono state raccolte da tutti gli studi clinici e includono 5.788 pazienti ipertesi
trattati con telmisartan. Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo
alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

dispepsia. Non comune: Secchezza delle fauci, flatulenza. Raro: Disturbo gastrico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: Eczema. Non comune:
Iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune: Artralgia, dolore alla schiena (es. sciatica), spasmi muscolari o dolori alle estremità,
mialgia. Non comune: Tendinite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla
sede di somministrazione: Comune: Dolore toracico, malattia simil-influenzale. Inoltre,
dall’introduzione sul mercato di telmisartan, sono stati riportati casi di eritema, prurito,
sincope, insonnia, depressione, vomito, ipotensione, (inclusa ipotensione ortostatica),
bradicardia, tachicardia, funzionalità epatica alterata, disturbi epatici, compromissione
renale inclusa insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), iperpotassemia,
dispnea, anemia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia e mancanza di efficacia. La frequenza
di questi effetti non è nota. Come con altri antagonisti dell’angiotensina II sono
stati riportati rari casi di edema angioneurotico, orticaria e altri eventi collegati. Dati chimico-clinici.
Raramente, si è osservato una diminuzione di emoglobina o un aumento di
acido urico nel sangue, che si sono verificati più spesso durante il trattamento con telmisartan
che con placebo. Durante il trattamento con telmisartan sono stati osservati
aumenti della creatinina o degli enzimi epatici, ma queste variazioni nei valori chimicoclinici
si sono verificate con una frequenza simile o inferiore rispetto al placebo. Inoltre
dall’introduzione sul mercato di telmisartan, sono stati riportati casi di aumento di creatine
fosfochinasi (CPK) nel sangue. 4.9 Sovradosaggio. Le manifestazioni più probabili
legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia; può verificarsi
anche bradicardia. Telmisartan non viene rimosso dall’emodialisi. Il paziente deve essere
strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento
dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le
misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può
essere utile nel trattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina
dovrebbero essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente
dovrebbe essere posto in posizione supina e sali e fluidi dovrebbero essere reintegrati
rapidamente.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina
II, codice ATC C09CA07. Telmisartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina
II (tipo AT 1) specifico ed efficace per via orale. Telmisartan spiazza con un’elevata
affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT 1, responsabile
dei ben noti effetti dell’angiotensina II. Telmisartan non mostra alcuna attività agonista
parziale per il recettore AT 1. Telmisartan si lega selettivamente con il recettore AT1.
Tale legame è di lunga durata. Telmisartan non mostra una rilevante affinità per altri
recettori, compresi l’AT 2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo
funzionale di questi recettori né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte
dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Telmisartan determina
una diminuzione nei livelli plasmatici di aldosterone. Telmisartan non inibisce la renina
plasmatica umana né blocca i canali ionici. Telmisartan non inibisce l’enzima di conversione
dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi
non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina. Nell’uomo,
una dose di 80 mg di telmisartan determina un’inibizione quasi completa dell’aumento
pressorio indotto dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è
ancora misurabile fino a 48 ore. L’attività antipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore
dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori
pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimane dall’inizio del trattamento e viene
mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo si protrae
costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della
successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 ore
della pressione sanguigna. Ciò è confermato dal fatto che il rapporto tra le concentrazioni
minime e massime di telmisartan negli studi clinici controllati verso placebo rimane
costantemente superiore all’80% dopo una dose di 40 mg e 80 mg. C’è un apparente
trend per una relazione tra la dose e il tempo di ritorno ai valori basali della pressione
sanguigna sistolica. Da questo punto di vista, i dati che riguardano la pressione sanguigna
diastolica non sono invece consistenti. Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce
la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. Non è
ancora stato definito il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del farmaco alla sua
efficacia ipotensiva. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di
farmaci rappresentativi di altre classi di antipertensivi (dimostrata negli studi clinici che
hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e
lisinopril). Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione
sanguigna ritorna gradualmente ai valori preesistenti durante un periodo di diversi giorni,
senza comportare un effetto rebound. Negli studi clinici l’incidenza di tosse secca è
risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli
trattati con ACE-inibitori. Attualmente non sono noti gli effetti di telmisartan sulla mortalità
e sulla morbidità cardiovascolare. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento:
L’assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La
biodisponibilità assoluta del telmisartan è mediamente del 50% circa. Quando telmisartan
viene assunto con il cibo, la riduzione dell’area sotto la curva delle concentrazioni
plasmatiche/tempo (AUC 0−∞) di telmisartan varia tra il 6% (dose di 40 mg) e il 19% circa
(dose di 160 mg). Dopo 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche
risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto. Non si
ritiene che la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Non
c’è una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. La C max e, in misura minore, l’AUC
aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg. Sono state osservate
differenze di concentrazioni plasmatiche tra i sessi, nelle donne C max e AUC erano
rispettivamente 3 e 2 volte superiori rispetto agli uomini. Distribuzione: Il telmisartan è
fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 99,5%), in particolare all’albumina e alla
glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V dss) è
di circa 500 litri. Metabolismo: Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione a
glucuronide. Non è stata dimostrata un’attività farmacologica per il coniugato. Eliminazione:
Telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un’emivita
terminale di eliminazione superiore alle 20 ore. La concentrazione plasmatica massima,
(C max), e, in misura minore, l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/
tempo, (AUC 0−∞), aumentano in misura non proporzionale alla dose. Quando il telmisartan
viene assunto alle dosi consigliate non si evidenzia un accumulo rilevante dal punto
di vista clinico. Le concentrazioni plasmatiche sono superiori nella donna rispetto all’uomo,
ma ciò non influisce in modo rilevante sull’efficacia. In seguito alla somministrazione
orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci,
soprattutto in forma immodificata. L’escrezione urinaria cumulativa è inferiore all’1%
della dose. La clearance plasmatica totale (Cl tot) è elevata (ca. 1.000 ml/min) se confrontata
al flusso plasmatico epatico (ca. 1.500 ml/min). Popolazioni speciali. Pazienti
anziani: La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai
soggetti giovani. Pazienti con disfunzioni renali: Nei pazienti con disfunzioni renali da
lievi a moderate e gravi è stato osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche.
Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni
plasmatiche inferiori. Nei pazienti affetti da insufficienza renale il telmisartan è
fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi. Nei
pazienti con disfunzioni renali l’emivita di eliminazione non varia. Pazienti con disfunzioni
epatiche: Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è
stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100%. Nei
pazienti con disfunzioni epatiche l’emivita di eliminazione non varia. 5.3 Dati preclinici
di sicurezza. Negli studi preclinici di tollerabilità e sicurezza, dosi tali da determinare
un’esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica
hanno causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito),
alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia) e un
aumento nella potassiemia in animali normotesi. Nel cane sono state osservate dilatazione
ed atrofia dei tubuli renali. Nel ratto e nel cane sono state osservate inoltre lesioni
della mucosa gastrica (erosioni, ulcere o infiammazioni). Questi effetti indesiderati farmacologicamente
mediati, come evidenziato dagli studi preclinici con ACE-inibitori e
antagonisti dell’angiotensina II, si possono prevenire somministrando supplementi salini
orali. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica
e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali alterazioni,
anch’esse un effetto di tutta la classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti dell’angiotensina
II, non sembrano avere significato clinico. Non vi è alcuna evidenza di effetto
teratogeno ma studi preclinici hanno mostrato un potenziale rischio di telmisartan nello
sviluppo postnatale della prole: minore peso corporeo, apertura ritardata degli occhi,
mortalità più elevata. Non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena
rilevante negli studi in vitro né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti. Povidone (K25), meglumina, sodio idrossido, sorbitolo
(E420), magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità.
4 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare nella confezione
originale per tenerlo al riparo dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore.
14 compresse. 28 compresse. 30 compresse. 56 compresse. 84 compresse. 90
compresse. 98 compresse. Blister in poliammide/alluminio/PVC. 28 x 1 compresse.
Blister in poliammide/alluminio/PVC blister divisibile per dose unitaria. È possibile che
non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo
smaltimento. Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Strasse 173.
D-55216 Ingelheim /Rhein Germania.
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/090/005 (14 compresse). EU/1/98/090/006 (28 compresse). EU/1/98/090/007
(56 compresse). EU/1/98/090/008 (98 compresse). EU/1/98/090/014 (28 x 1 compresse).
EU/1/98/090/016 (84 compresse). EU/1/98/090/020 (90 compresse). EU/1/98/090/018
(30 compresse).
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 16 dicembre 1998. Data dell’ultimo rinnovo: 16 dicembre
2003.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
5 marzo 2007.
CLASSE A
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica
€ 28,72
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web
dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.