La malattie infiammatorie croniche intestinali - Ospedale Luigi Sacco
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LE MALATTIE INFIAMMATORIE<br />
CRONICHE INTESTINALI<br />
IN ETA’ PEDIATRICA<br />
Dario Dilillo<br />
Clinica Pediatrica<br />
AO <strong>Luigi</strong> <strong>Sacco</strong><br />
Università di Milano<br />
Milano, 21 maggio 2011
The Montreal classification of inflammatory bowel<br />
disease: controversies, consensus, and implications<br />
J Satsangi, M S Silverberg, S Vermeire, et al. Gut 2006 55: 749-753<br />
MALATTIA DI CROHN (MC)<br />
• Può interessare qualsiasi tratto del canale alimentare dal cavo orale all’ano.<br />
• Le lesioni <strong>intestinali</strong> mostrano una distribuzione segmentaria, con aree di mucosa alterata intervallate da<br />
aree indenni.<br />
• <strong>La</strong> flogosi è di tipo transmurale causando così tre principali tipi di lesioni: <strong>infiammatorie</strong>, fibrostenosanti o<br />
fistolizzanti.<br />
• Il decorso è cronico-intermittente con marcata tendenza delle lesioni a recidivare dopo l’asportazione<br />
chirurgica del tratto coinvolto.<br />
RETTOCOLITE ULCEROSA (RCU)<br />
• Limitata al solo intestino crasso.<br />
• <strong>La</strong> flogosi interessa solo la mucosa ed è di tipo continuo ed uniforme<br />
• Le lesioni sono tipicamente essudative-emorragiche.<br />
• Il decorso è cronico-intermittente. Dopo l’intervento chirurgico di proctocolectomia totale le recidive di<br />
malattia sono assenti.<br />
COLITE INDETERMINATA<br />
• Termine da riservarsi unicamente per i casi in cui è stata eseguita una colectomia e l’anatomopatologo non è<br />
in grado di porre una diagnosi né di MC né di RCU al termine dell’esame dell’intero organo.
Malattie <strong>infiammatorie</strong> <strong>croniche</strong> <strong>intestinali</strong> (MICI)<br />
in età pediatrica: epidemiologia<br />
NEL 30% DEI CASI ESORDIO IN ETA’ PEDIATRICA<br />
INCIDENZA IN QUESTA FASCIA DI ETA’: 4-7 CASI/100.000<br />
DIVERSI STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO<br />
DELL’INCIDENZA DELLE MICI NELLA POPOLAZIONE PEDIATRICA NEGLI<br />
ULTIMI 15 ANNI:<br />
• In Ontario, Canada 1994-2005 incidenza della MC in aumento da 9.5/100.000 a<br />
11.4/100.000 in bambini e adolescenti
Incidenza delle MICI in Italia 1974-2002<br />
Registro Nazionale SIGENP
PATOGENESI delle MICI<br />
Attualmente l’ipotesi patogenetica prevalente è quella di un’abnorme risposta<br />
immunologica mucosale nei confronti di antigeni ubiquitari, quali la stessa flora<br />
batterica residente, in soggetti geneticamente predisposti.<br />
FATTORI<br />
GENETICI<br />
MICI<br />
ALTERAZIONI<br />
SISTEMA<br />
IMMUNITARIO<br />
FATTORI<br />
AMBIENTALI
Patogenesi: il peso dei geni<br />
• MAGGIOR SINGOLO FATTORE DI RISCHIO per lo sviluppo delle MICI è avere un<br />
parente di primo grado affetto da tali <strong>malattie</strong> RISCHIO STIMATO 30-40 X<br />
rispetto la popolazione generale<br />
• Studi sui gemelli: elevata concordanza di malattia sia per la MC che per la RCU tra i<br />
gemelli omozigoti rispetto ai gemelli dizigoti.<br />
Concordanza in gemelli<br />
omozigoti<br />
Concordanza in gemelli<br />
dizigoti<br />
20-50% per la MC<br />
15-20% per la RCU<br />
0-10% per la MC<br />
0-7% per la RCU<br />
• Maggior ruolo dei fattori genetici nella patogenesi del MC rispetto a RCU<br />
Biank V , Broeckel U, Kugathasan S. Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Clinical and Molecular Genetics. Inflamm Bowel Dis<br />
2007;13:1430 –1438<br />
Halme L, Paavola-Sakki P, Turunen U, et al. Family and twin studies in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol.<br />
2006;12:3668–3672.
Quali sono i geni coinvolti?<br />
Abraham C, Cho JH. Mechanisms of disease. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2009;361:2066-78.
Geni e insorgenza precoce delle MICI<br />
<strong>La</strong> maggior parte degli studi riguardanti la genetica sono stati condotti sugli adulti.<br />
Attualmente una delle ipotesi principali è che l’insorgenza delle MICI nella popolazione<br />
pediatrica sia maggiormente influenzata dalla genetica rispetto all’esordio di tali<br />
<strong>malattie</strong> negli adulti dato il minor tempo di esposizione del bambino a fattori ambientali<br />
(es. al fumo di sigaretta per la MdC).<br />
E’ già noto da tempo l’associazione tra NOD2 e esordio precoce del MC.<br />
1Peterson N, Guthery S, denson L et al. Genetic varants in the authophagy pathway contribute to paediatric crohn’s disease. Gut 2008;<br />
57:1336-1337.<br />
2 Esser JB, Lee JJ, Kugathasan s, et al. Estabilished genetic risk factors do not distinguish early and later onset Crohn’s disease.<br />
Inflamm Bowel Dis 2009.
NOD2/ CARD15 e MC<br />
Codifica per una proteina intracitoplasmatica che si attiva in presenza di peptidoglicano<br />
(componente della parete batterica cellulare). E’ espresso nelle cellule epiteliali, cellule di<br />
Paneth, macrofagi, cellule dentritiche e cellule endoteliali.<br />
Nel soggetto sano<br />
Attivazione proteina NOD2 da parte<br />
del peptidoglicano dei batteri<br />
Produzione di citochine (TNF e IL1β) e<br />
di peptidi antimicrobici<br />
<strong>La</strong> stimolazione cronica di NOD2 causa una down-regolazione della produzione di citochine<br />
pro<strong>infiammatorie</strong><br />
Nei soggetti con MC<br />
-Sono presenti tre polimorfismi del gene (R702W, G908R, 1007fs).<br />
-Riduzione dell’attivazione di NOD2 in risposta al peptidoglicano batterico e il meccanismo<br />
di down-regolazione delle citochine pro<strong>infiammatorie</strong> è difettoso.<br />
L’eterozigosi per il polimorfismo conferisce un rischio di MC di 2-4 volte, mentre la<br />
condizione di omozigosi fino a 40 volte.<br />
9 Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucinerich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease.<br />
Nature. 2001; 411:599–603.
Patogenesi: la flora intestinale<br />
Esistono evidenze in modelli animali e nell’uomo che la flora intestinale abbia un<br />
ruolo nell’insorgenza delle MICI<br />
• Alcuni pazienti con MICI presentano un miglioramento clinico dopo terapia antibiotica<br />
pur in assenza di un’infezione documentata del tratto intestinale<br />
•In modelli murini è l’assenza di flora intestinale impedisce il manifestarsi della colite<br />
•Nei soggetti affetti da MICI è stata dimostrata una diversa composizione della flora<br />
batterica intestinale rispetto ai soggetti di controllo → diminuzione dei generi<br />
Bacteroides e Firmicutes.<br />
Sebbene alcuni patogeni (Salmonella, Shigella, Yersinia, CMV) sono state associate allo<br />
sviluppo di MICI o a riattivazione di malattia nessuno di questi è stato mai dimostrato<br />
esserne l’agente causale. Si pensa piuttosto che sia la flora intestinale a sostenere<br />
l’infiammazione
Patogenesi: ruolo dei fattori ambientali<br />
Madre fumatrice<br />
(fumo passivo))<br />
Appendicectomia<br />
MC<br />
Età materna avanzata durante<br />
la gravidanza<br />
(solo per il sesso femminile)<br />
Appendicectomia?<br />
(fattore di protezione certo negli adulti, non<br />
noto il grado di protezione nei bambini)<br />
Storia famigliare di MICI<br />
Elevato stato<br />
socioeconomico<br />
(abitudini alimentari,<br />
stile di vita)<br />
RCU<br />
Fumo passivo o attivo?<br />
(certo il ruolo di protezione del fumo di<br />
sigaretta nell’adulto, non è stato chiaramente<br />
dimostrato un analogo effetto nei bambini)<br />
Feeney M et al. A case-control study of childhood enviromental risk factors for the development of inflammatory bowel disease. Eur J<br />
Gastroenterol Hepatol 2002; 14:529-534.
MICI in età pediatrica vs età adulta<br />
• Differenze nella LOCALIZZAZIONE ANATOMICA e NEL FENOTIPO di malattia<br />
tra insorgenza in età pediatrica ed in età adulta<br />
• PRESENTAZIONE CLINICA PIU’ SEVERA in età pediatrica rispetto all’età adulta<br />
MC<br />
RCU<br />
Sede delle lesioni<br />
Fenotipo di malattia<br />
Adulti Bambini<br />
Ileo terminale, solo il 50% ha un<br />
interessamento colico<br />
Lesioni di tipo stenosante o<br />
fistolizzante al momento della<br />
diagnosi<br />
Adulti Bambini<br />
Sede delle lesioni Proctite o colite sinistra al<br />
momento della diagnosi. Durante<br />
il follow-up fino al 50% sviluppa<br />
una pancolite<br />
Fenotipo di malattia Meno aggressivo: dopo 10 anni<br />
dalla diagnosi il 20% necessita<br />
dell’intervento chirurgico<br />
Interessamento ileo-colico o<br />
solamente colico nel 80-90% dei<br />
casi<br />
Lesioni <strong>infiammatorie</strong>, non<br />
stenosanti o fistolizzanti nel 90%<br />
dei casi al momento della<br />
diagnosi (le lesioni stenosanti o<br />
fistolizzanti si possono verificare<br />
durante la progressione della<br />
malattia)<br />
Pancolite al momento della<br />
diagnosi nel 80-90% dei casi<br />
Più aggressivo: dopo 10 anni<br />
dalla diagnosi >40% necessita<br />
dell’ intervento chirurgico
Presentazione clinica delle MICI in età pediatrica<br />
• Le MICI pediatriche hanno spesso UN ESORDIO SUBDOLO, CON SINTOMI<br />
ATIPICI O ASPECIFICI.<br />
• <strong>La</strong> CLASSICA TRIADE sintomatologica della MC (dolori addominali, diarrea e<br />
perdita di peso) presente nella maggior parte dei casi all’esordio negli adulti, si<br />
riscontra SOLO IN UNA MINORANZA in età pediatrica (25%) → esordio più<br />
frequentemente caratterizzato da dolori addominali lievi<br />
• Le manifestazioni cliniche della RCU sono maggiormente organo-specifiche e nei<br />
bambini come negli adulti si presenta tipicamente con diarrea (74%), proctorragia<br />
(84%) e dolori addominali (62%).<br />
• <strong>La</strong> RCU specie in età pediatrica può esordire con un quadro acuto di tipo<br />
megacolon tossico costituendo quindi una minaccia per la vita del paziente.<br />
• FINO AL 6% dei bambini affetti da MICI presenta un quadro clinico iniziale<br />
caratterizzato da SINTOMI EXTRAINTESTINALI.<br />
Sawczenko A et al. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 2003; 88:995-1000.
Età dei pazienti all’esordio e alla diagnosi<br />
Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008
MICI: sintomi <strong>intestinali</strong><br />
Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008
MICI: manifestazioni extra<strong>intestinali</strong><br />
• PREVALENZA: 25-40% DEI CASI<br />
• POSSONO ACCOMPAGNARSI AI SINTOMI INTESTINALI O PRECEDERLI DI MESI O<br />
ANNI<br />
• POSSONO RAPPRESENTARE L’ESCLUSIVA PRESENTAZIONE CLINICA DELLA<br />
MALATTIA<br />
• SISTEMICHE: anoressia, astenia, calo ponderale, febbre<br />
• AUXOLOGICHE: ritardo di crescita staturoponderale, ritardo puberale, osteopenia<br />
• OCULARI: episclerite, uveite<br />
• CUTANEO-MUCOSE: aftosi orale ricorrente, eritema nodoso, pioderma gangrenoso<br />
• REUMATOLOGICHE: artralgie, artrite, sacroileite, spondilite anchilosante<br />
• EPATICHE: ipertransaminasemia orfana, cirrosi, colangite sclerosante (frequentemente associata<br />
a RCU)
Manifestazioni extra<strong>intestinali</strong>:<br />
ritardo di crescita-staturoponderale<br />
RAPPRESENTA SPESSO IL PRIMO SINTOMO DI MALATTIA, AD ESORDIO PRECOCE,<br />
PUO’ ESSERE INDICE DI RIATTIVAZIONE DI MALATTIA<br />
MALATTIA DI CROHN: 35-40%<br />
RETTOCOLITE ULCEROSA: 6-10%<br />
PATOGENESI:<br />
- MALNUTRIZIONE DA RIDOTTO INTAKE<br />
- AUMENTATE PERDITE GI<br />
- MALASSORBIMENTO<br />
- FATTORI PSICOSOCIALI<br />
- TERAPIA FARMACOLOGICA<br />
INFIAMMAZIONE CRONICA RILASCIO DI CITOCHINE SOPPRESSIONE DELLA<br />
SECREZIONE DI GH<br />
RECENTI STUDI SUGGERISCONO IL RUOLO DELL’ IL-6 COME MEDIATORE DEL<br />
RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE IN BAMBINI CON MC<br />
Sawczenko A, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005<br />
Raanan S et al, Inflamm Bowel Dis 2007
Manifestazioni reumatologiche<br />
• ARTRALGIE ED ARTRITE SONO PRESENTI NEL 7-25% DEI PAZIENTI CON MICI,<br />
POSSONO COMPARIRE ANCHE ANNI PRIMA DELL’ESORDIO DELLA MALATTIA<br />
• ARTRITE PAUCIARTICOLARE (soprattutto grandi articolazioni), TRANSITORIA, NON<br />
DEFORMANTE, CONSENSUALE ALLE POUSSEES INFIAMMATORIE INTESTINALI<br />
• SPONDILITE ANCHILOSANTE E’ STATA RIPORTATA RARAMENTE IN CORSO DI<br />
MICI IN ETA’ PEDIATRICA (più spesso HLA-B27 negativa , associta a colite indeterminata)<br />
Conti F et al, Dig Liver Dis 2005
MICI: sintomi extra<strong>intestinali</strong><br />
Da: Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008
Patologie associate a MICI<br />
Da: Castro M et al, Inflamm Bowel Dis 2008
APPROCCIO DIAGNOSTICO:<br />
ANAMNESI<br />
Presenza di sintomi persistenti ( 4 settimane) o ricorrenti ( 2 episodi in 6 mesi):<br />
• Dolori addominali<br />
• Diarrea<br />
• Sanguinamento intestinale<br />
• Calo ponderale<br />
• Manifestazioni extra<strong>intestinali</strong><br />
• Altri sintomi aspecifici come: perdita di peso, febbre di origine sconosciuta,<br />
amenorrea secondaria, nausea e/o vomito, sintomi psichiatrici (depressione,<br />
ansia), malessere generale<br />
• Storia famigliare di MICI
APPROCCIO DIAGNOSTICO:<br />
ESAME OBIETTIVO<br />
• Valutazione delle condizioni generali del bambino rilevazione FC, PA, T corporea<br />
• PARAMETRI ANTROPOMETRICI.<br />
• STADIO PUBERALE secondo Tanner<br />
• Esame obiettivo dell’ADDOME: ricercare la presenza di dolorabilità, distensione<br />
addominale, masse (suggestive di infiltrazione o ascessi).<br />
• Ispezione della CUTE: ricercare pallore cutaneo o delle mucose, manifestazioni come<br />
eritema nodoso e pioderma gangrenoso.<br />
• Ispezione REGIONE PERIANALE: ricercare fistole, ragadi, fissurazioni o ascessi.<br />
• Ispezione del CAVO ORALE: ricercare edema labiale, stomatite aftosa, iperplasia<br />
gengivale.<br />
• Ricercare segni/sintomi di artrite, in particolare esame della RACHIDE: dolorabilità in<br />
sede lombo-sacrale, ridotta motilità del rachide, rigidità mattutina (spie di spondilite<br />
anchilosante e sacroileite).<br />
• Ricercare segni/sintomi di coinvolgimento oculare (fotofobia, lacrimazione, dolore,<br />
iperemia)
ESAMI di LABORATORIO e STRUMENTALI<br />
• ESAMI EMATOCHIMICI<br />
• INDAGINI SIEROLOGICHE (pANCA, ASCA)<br />
• MARKERS FECALI (calprotectina fecale, lattoferrina fecale)<br />
• ECOGRAFIA DELLE ANSE INTESTINALI<br />
• ENDOSCOPIA<br />
• RX, TAC e RMN addome
Esami biochimici e sierologici<br />
ESAMI EMATICI:<br />
•VES nel 74% dei bambini con MICI alla diagnosi, Hb nel 68%<br />
•VES e Hb normali nel 21% di MC e 55% CU lieve, nel 5% se MICI moderata-severa<br />
Mack DR et al, Pediatrics 2007<br />
MARKERS ANTICORPALI:<br />
• ASCA positivi in 41-76% in MC, pANCA positivi in 50-65% in RCU<br />
•Specificità di tali Ab non assoluta: pANCA positivi nel 15% dei soggetti con MC → si<br />
tratta in questi casi di malattia a localizzazione colica con caratteristiche simile alla RCU<br />
•Uno studio retrospettivo condotto su 227 bambini con diagnosi di MICI ha identificato<br />
anemia e VES come migliore metodica di screening per la maggiore sensibilità rispetto<br />
alle indagini sierologiche (83% vs 60%) ed i minori costi<br />
Sabery N et al, Pediatrics 2007
Markers fecali<br />
CALPROTECTINA: proteina citosolica di neutrofili e macrofagi, misura diretta dell’attività<br />
infiammatoria mucosale<br />
Accuratezza diagnostica della calprotectina come marker di infiammazione nello<br />
screening delle MICI in eta’ pediatrica: sensibilita’ 93-100% e specificita’ 67-91%<br />
Sidler M et al, Inflamm Bowel Dis 2008<br />
•Livelli piu’ elevati di calprotectina fecale nei bambini con riattivazione di malattia<br />
rispetto ai bambini in remissione sia in MC sia in RCU<br />
• Livelli di calprotectina fecale > 400 µg/g significativamente associati a riattivazione di<br />
malattia entro 9 mesi in pazienti con MC asintomatica<br />
Walkiewicz D et al, Inflamm Bowel Dis 2008
Ecografia delle anse <strong>intestinali</strong><br />
Metodica non invasiva, ripetibile, buona correlazione con altre indagini radiologiche<br />
Evidenzia i segni di infiammazione delle anse <strong>intestinali</strong> rilevabili come:<br />
• ispessimento parietale: misurato tra l’interfaccia iperecogena del lume e la sierosa<br />
mediante scansione perpendicolare o lungo l’asse maggiore del segmento intestinale<br />
esaminato (spessore normale intestino tenue: < 2.5 mm; colon: < 2 mm)<br />
• iperemia parietale: (color-doppler), direttamente correlabile al grado di attività della<br />
malattia<br />
Faure C, et al. J Pediatr 1997
JPGN 2006<br />
Se simultanea alterazione di pANCA-ASCA + calprotectina fecale + ecografia delle anse<br />
<strong>intestinali</strong>: probabilità di MICI del 99,7%, se simultanea negatività degli esami:<br />
probabilità del 0,69%
Endoscopia e biopsie <strong>intestinali</strong> multiple<br />
• GOLD-STANDARD per la diagnosi di MICI nel bambino come nell’adulto.<br />
•<strong>La</strong> colonscopia è l’esame più importante per differenziare MC da CU: identifica la<br />
localizzazione e l’estensione dell’infiammazione<br />
•Necessaria l’intubazione dell’ileo terminale: una localizzazione ileale isolata può essere<br />
presente fino al 9% dei bambini con MICI<br />
•Biopsie a livello di tutti i tratti <strong>intestinali</strong>: ileo, cieco, colon discendente, colon<br />
trasverso, colon discendente, sigma e retto<br />
•EGDS deve essere eseguita indipendentemente dalla sintomatologia: presenza di segni<br />
istologici di MC del tratto GI superiore sono presenti fino al 30% dei bambini che non<br />
presentano sintomi suggestivi<br />
• Necessaria anestesia generale o sedazione profonda<br />
Sawczenko A et al, Arch Dis Child 2003<br />
Batres LA et al, JPGN 2002<br />
Castellaneta SP et al, JPGN 2004<br />
IBD Working Group of the ESPGHAN, JPGN 2005
IBD Working Group of<br />
ESPGHAN- The Porto Criteria<br />
JPGN 2005; 41:1–7.
IBD Working Group of the ESPGHAN – The Porto Criteria<br />
JPGN 2005
Approccio diagnostico: RMN addome<br />
Vantaggi rispetto alla radiologia tradizionale:<br />
• assenza di esposizione a radiazioni ionizzanti<br />
• visualizzazione diretta della parete intestinale<br />
• scarsa collaborazione nei bambini di età
Malattie a eziologia infettiva<br />
Diagnosi differenziale (1)<br />
Salmonella, Shighella, E. coli,<br />
Campylobacter<br />
Possono causare diarrea ematica.<br />
Yersinia enterocolica Colpisce principalmente l’ileo terminale causando ulcerazioni della mucosa e<br />
ispessimento della parete che possono simulare il MC.<br />
Clostridium difficile Causa una colite con diarrea acquosa, tenesmo, nausea e vomito.<br />
Gonorrea, Clamydia trachomatis Possono causare proctite.<br />
Mycobacterium tubercolosis e avium<br />
CMV<br />
Causano infezioni gastro<strong>intestinali</strong> principalmente nei soggetti immunodepressioni ma<br />
anche nei pazienti con immunità normale. Interessano principalmente l’ileo distale e il<br />
cieco. Il quadro clinico è caratterizzato da sintomi da ostruzione intestinale e da una<br />
massa addominale dolente. I quadri radiologico ed endoscopico richiedono la diagnosi<br />
differenziale dalla MC.<br />
<strong>La</strong> colite da CMV interessa solitamente soggetti immunodepressi mentre i casi di proctite<br />
possono riguardare anche il soggetto immunocompetente. Le sedi più colpite sono<br />
l’esofago, il colon e il retto. I sintomi comprendono dolori addominali, diarrea ematica,<br />
calo ponderale, febbre. Nei casi gravi si può avere necrosi e perforazione.<br />
HSV Le infezioni del tratto gastrointestinale sono limitate all’orofaringe, all’ano-retto e zona<br />
perianale. I sintomi sono dolore anorettale, tenesmo, stipsi, adenopatia inguinale, disturbi<br />
della minzione e parestesie sacrali.<br />
Entamoeba histolytica I sintomi sono dolore addominale, tenesmo, diarrea con sangue e muco. Alla colonscopia<br />
si evidenziano delle ulcere puntiformi focali.<br />
Giarda lamblia Aderisce alla parete dell’intestino tenue causando malassorbimento. L’infestazione è<br />
caratterizzata da calo ponderale, anoressia, dolori addominali, diarrea non ematica né<br />
mucosa
Malattie a eziologia non infettiva<br />
Colite ischemica, porpora di Schoenlein-<br />
Henoch, sindrome emolitico-uremica, colite<br />
da radiazione<br />
Polipi <strong>intestinali</strong>, diverticolo di Merckel,<br />
ulcere<br />
Celiachia<br />
Appendicite, adenite mesenterica, cisti<br />
ovarica, invaginazione intestinale, linfoma<br />
Diagnosi differenziale (2)<br />
Possono causare dolore addominale, diarrea, sanguinamento intestinale<br />
Possono causare sanguinamento intestinale senza diarrea.<br />
Può avere dei sintomi comuni alla MC come perdita di peso, anoressia, dolori<br />
addominale, ritardo di crescita.<br />
Possono causare dolori addominali che devono essere posti in diagnosi<br />
differenziale dalla MC.
Obiettivi:<br />
MICI: indici di attività di malattia<br />
• assegnare uno score numerico alla sintomatologia clinica e ai dati di laboratorio<br />
• rendere facilmente paragonabili i dati tra diversi clinici e tra diversi centri<br />
• identificare gli endpoint degli studi clinici<br />
Caratteristiche di un buon indice di attivita’ di malattia:<br />
• sviluppato da un consensus di esperti e quindi validato<br />
• facile da utilizzare nella pratica clinica<br />
• riproducibile tra gli osservatori
Pediatric UC Activity Index (PUCAI)<br />
•VALUTABILE IN MENO DI 60 SECONDI<br />
• MALATTIA NON ATTIVA 0-10, LIEVE 10-34, MODERATA 35-64, SEVERA 65-85<br />
Turner et al. Gastroenterology 2007
Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI)
Pediatric CD Activity Index (PCDAI)<br />
• IN USO DAL 1991<br />
• PUNTEGGIO DA 0 A 100 PUNTI<br />
0-10 malattia non attiva, 0-30 lieve, >30 moderata/severa<br />
• GOLD STANDARD NEGLI STUDI CLINICI<br />
• MENO RAPIDO DI PUCAI<br />
Considera anamnesi, EO, dati di laboratorio, parametri auxologici<br />
Necessari valori di ematocrito, VES, albuminemia<br />
Necessario calcolare z-score della velocità di crescita<br />
VERSIONE ABBREVIATA DI PCDAI<br />
• NON CONSIDERA VALORI DI LABORATORIO E SCORE VELOCITA’ DI CRESCITA<br />
• CORRELAZIONE ECCELLENTE CON LA VERSIONE “FULL”<br />
Loonen H et al, JPGN 2003<br />
Shepanski et al, JPGN 2004
Terapia medica della m. di Crohn in età pediatrica<br />
INDUZIONE<br />
DELLA<br />
REMISSIONE<br />
MANTENIMENTO<br />
DELLA<br />
REMISSIONE<br />
TERAPIA DI<br />
SALVATAGGIO<br />
•(Aminosalicilati)<br />
•Terapia nutrizionale<br />
•Costicosteroidi<br />
•Infliximab<br />
• (Aminosalicilati)<br />
• Aziatoprina e 6-mercaptopurina<br />
• Metotrexate<br />
• Infliximab<br />
• Adalimumab<br />
• Talidomide<br />
• Ciclosporina<br />
• Natalizumab, certolizumab<br />
OBIETTIVI della<br />
terapia<br />
-ottenere il controllo<br />
dei sintomi<br />
-raggiungere una<br />
crescita e uno sviluppo<br />
puberale adeguati
AMINOSALICILATI:<br />
• NON CI SONO DATI che supportano la loro efficacia nell’indurre o mantenere la remissione<br />
della malattia.<br />
• Alto dosaggio nelle forme lievi del MC (mesalazina 50-100 mg/kg/die, dose massima 3-4<br />
g/die; sulfasalazina 40-60 mg/kg/die, dose massima 3 g/die).<br />
• VALUTARE la funzionalità epatica e renale ogni 6 mesi.<br />
• <strong>La</strong> mesalazina può essere usata come TERAPIA TOPICA nelle forme lievi o moderate di<br />
colite sinistra (500 mg x 2 volte/die per via trans rettale).<br />
TERAPIA NUTRIZIONALE:<br />
• Induce la remissione nel 60-80% dei casi→ EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A QUELLA<br />
DEGLI STEROIDI<br />
• Importante soprattutto nei bambini con deficit di crescita o di sviluppo puberale.<br />
• Attualmente sono utilizzate formule semi-elementari (idrolisati) e polimeriche<br />
• Deve essere assunta in maniera esclusiva per 6-8 settimane fino al raggiungimento di un<br />
apporto calorico pari a circa il 120% del fabbisogno raccomandato per età.<br />
• Il miglioramento della sintomatologia è apprezzabile solitamente dopo 2 settimane.<br />
• <strong>La</strong> reintroduzione degli alimenti deve essere eseguita nell’arco di 1-3 settimane<br />
• <strong>La</strong> terapia nutrizionale si è dimostrata utile anche nel MANTENIMENTO DELLA<br />
REMISSIONE associandola ad una dieta libera.
CORTICOSTEROIDI<br />
• PREDNISONE → farmaco di primo livello per indurre la remissione della malattia<br />
• Nuovi preparati: BUDESONIDE → meno efficace del prednisone, trova indicazione nel<br />
trattamento della MC localizzata al tratto ileociecale dell’intestino. Il vantaggio rispetto agli<br />
steroidi tradizionali sono i minor effetti collaterali e la ridotta inibizione surrenalica. Dose<br />
consigliata: 6-9 mg/kg/die<br />
• Assicurare un ADEGUATO INTROITO DI CALCIO E VITAMINA D con la dieta ed<br />
eventualmente con una supplementazione.<br />
AZATIOPRINA (AZT) e 6-MERCAPTOPURINA (6-MP)<br />
• NON INDICATI come farmaci di prima linea per indurre la remissione della malattia a causa<br />
del ritardo con cui si manifesta la loro efficacia (8-12 settimane dall’inizio della terapia)<br />
• Riducono la dose di steroidi necessaria per indurre la remissione della malattia;<br />
• Trattamento per almeno 3-5 anni e non deve essere interrotto negli anni dello sviluppo<br />
puberale. E<br />
• FFETTI COLLATERALI:<br />
- dose-dipendente → aumento degli enzimi epatici, mielosoppressione, infezioni<br />
- idiosincrasici → febbre, pancreatite, mialgie<br />
CONTROLLARE la funzionalità epatica e l’emocromo ogni 2 settimane per il primo mese,<br />
poi ogni mese per il successivo bimestre e successivamente ogni 3 mesi.
INFLIXIMAB (anticorpo chimerico monoclonale IgG1 anti-TNFα)<br />
• APPROVATO per l’impiego nel MC pediatrico moderato o severo e nella malattia perianale<br />
e fistolizzante NON RESPONSIVI AD ALTRE TERAPIE<br />
• Usato come terapia di mantenimento quando la remissione è stata raggiunta mediante il suo<br />
impiego.<br />
• E’ in grado di promuovere la crescita del bambino probabilmente perché le citochine<br />
<strong>infiammatorie</strong> come il TNF-α sopprimono la trasduzione del segnale del GH.<br />
• EFFETTI COLLATERALI<br />
- Reazione infusionale → in genere lieve e responsiva alla terapia antistaminica. Premedicare<br />
il paziente con idrocortisone ed antistaminici<br />
- Elevazione degli enzimi epatici<br />
- Infezioni → per lo più a carico delle alte vie aeree<br />
PUO’ RIATTIVARE il Mycobacterium tubercolosis,<br />
- NON PRESCRIVERE UNA TERAPIA CONCOMITANTE CON INFLIXIMAB E CON<br />
IMMUNOMODULATORI → rara forma fatale di linfoma (il linfoma a cellule T<br />
epatosplenico) unicamente in bambini e giovani adulti affetti dalle MICI in terapia sia con gli<br />
immunomodulatori sia con farmaci biologici
TALIDOMIDE<br />
Grazie al suo spiccato potere inibitorio sul TNFα (ne inibisce la trascrizione), si è<br />
dimostrata efficace in casi sporadici di MC refrattario alle altre terapie.<br />
METRONIDAZOLO (7.5 mg/kg/dose tds) e CIPROFLOXACINA (5 mg/kg/dose<br />
bd)<br />
Da tempo impiegati come terapia a lungo termine (almeno 6 settimane) nelle forme<br />
fistolizzanti e perianali grazie all’effetto battericida che esplicano verso gli<br />
anaerobi. Attualmente sebbene la loro efficacia non sia ancora stata provata, il loro<br />
impiego è accettato anche nella profilassi delle recidive post-chirurgiche e nella<br />
remissione delle forme ileocoliche lievi.
Terapia medica della colite ulcerosa in età pediatrica<br />
Induzione della<br />
remissione<br />
Mantenimento<br />
della remissione<br />
Terapia di<br />
salvataggio<br />
• Aminosalicilati<br />
• Corticosteroidi<br />
• Aminosalicilati<br />
• Aziatoprina e 6-mercaptopurina<br />
• Infliximab<br />
• Ciclosporina<br />
OBIETTIVI della<br />
terapia<br />
-ottenere il controllo<br />
dei sintomi<br />
-raggiungere una<br />
crescita e uno sviluppo<br />
puberale adeguati
AMINOSALICILATI<br />
• Per la maggior severità con cui la malattia si presenta nei bambini (alta percentuale<br />
di casi di pancolite) sono raramente usati come unica terapia per ottenere la<br />
remissione di malattia; sono spesso associati agli steroidi per os.<br />
• <strong>La</strong> sulfasalazina è particolarmente efficace nei casi di RCU o di colite di tipo non<br />
classificabile con artropatia associata.<br />
• CONTROLLARE la funzionalità epatica e renale ogni 6 mesi.<br />
AZIATOPRINA E 6-MERCAPTOPURINA<br />
• Usati come terapia di mantenimento o nei casi refrattari agli steroidi<br />
INFLIXIMAB<br />
• Negli ultimi è stato sempre più riconosciuto il suo ruolo nel trattamento dei pazienti<br />
con RCU refrattaria agli steroidi e nei pazienti non responsivi o intolleranti agli<br />
immunomodulatori (AZT, 6-MP).<br />
• <strong>La</strong> sua efficacia nella RCU sembra però essere inferiore a quella della MC.<br />
.
MICI: nuove terapie
Ritardo di crescita staturo-ponderale:<br />
interventi terapeutici<br />
NUTRIZIONE ENTERALE<br />
• Induzione della remissione<br />
• Fabbisogno micro, macronutrienti e calorie<br />
• Riduzione concentrazione citochine<br />
INFLIXIMAB<br />
• Aumento dei valori di IGF-1<br />
• Riduzione della resistenza al GH<br />
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA CON GH (risultati contrastanti)<br />
TERAPIA CHIRURGICA<br />
• Incremento della velocità di crescita in pazienti che hanno subito<br />
resezioni <strong>intestinali</strong>
<strong>La</strong> terapia chirurgica nella RCU<br />
COLECTOMIA CURATIVA ERADICAZIONE COMPLETA DEL PROCESSO<br />
MORBOSO<br />
CHIRURGIA D’URGENZA<br />
•Colite severa o fulminante non responsiva a trattamento medico intensivo<br />
•Sviluppo di complicanze: megacolon tossico, perforazione, emorragia irrefrenabile<br />
CHIRURGIA D’ELEZIONE (ILEO-ANO ANASTOMOSI)<br />
•Malattia cronica attiva non responsiva a steroidi e immunosoppressori<br />
•Steroido-dipendenza con frequenti ricadute nonostante immunosoppressione<br />
•Grave ritardo dell’accrescimento e dello sviluppo puberale per scarso controllo di malattia<br />
•Displasia grave della mucosa colica
<strong>La</strong> terapia chirurgica nella MC<br />
LA CHIRURGIA E’ SOLO PALLIATIVA E DEVE ESSERE IL PIU’<br />
CONSERVATIVA POSSIBILE<br />
CHIRURGIA D’URGENZA<br />
•In caso di complicazioni quali occlusione con sofferenza intestinale, emorragie<br />
irrefrenabili, megacolon tossico, colite grave refrattaria<br />
CHIRURGIA D’ELEZIONE<br />
•Stesse indicazioni della RCU<br />
•Forme stenosanti con subocclusione impossibili da dilatare per via endoscopica
Follow-up del bambino/adolescente con MICI:<br />
aspetti psicosociali<br />
• IL 25-30% DEI BAMBINI/ADOLESCENTI AFFETTI DA MICI PRESENTA<br />
SINTOMI D’ANSIA E/O DEPRESSIONE<br />
• IL 10-20% DEI BAMBINI/ADOLESCENTI AFFETTI DA MICI SODDISFA I<br />
CRITERI DIAGNOSTICI PER ANSIA E/O DEPRESSIONE<br />
• DATI SIMILI A QUELLI OSSERVATI IN COORTI DI<br />
BAMBINI/ADOLESCENTI AFFETTI DA ALTRE PATOLOGIE CRONICHE
GRAZIE!