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Giornale
Italiano di
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Italian
Journal of
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Cardiology
Periodico trimestrale
Anno 2, Numero 4
Dicembre 2004
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18:555-60
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Abstracts: Ferrari R, Nayler WG. The protective effect of nifedipine on ischaemic and reperfused heart muscle. (abstr) In: Abstracts of the International Congress
of Pharmacology. Tokyo, 1981: 265.
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ISBN 88-207-3798-1

Indice
Editoriale
Uno straordinario e desueto omaggio dell’AHJ alla cardiologia italiana:
deduzioni e riflessioni Pag. 4
G. Spagnolo
Lo scompenso cardiaco: il ruolo degli inotropi Pag. 6
L. Vitali Serdoz, C. Pitzorno, S. Rakar, G. Sinagra
Fumo passivo nei bambini: a che punto è il grado di consapevolezza? Pag. 13
F. Magro, C.P. Calcullo, J.J. Forte, D.M. Magliarditi, V. Panno,
G. Sacchi, G. Scaccianoce, G. Selvaggio
Artrite reumatoide e cuore. Implicazioni cliniche e terapeutiche Pag. 18
A. Bianchi, G. Leonetti
Genetics of sudden cardiac death; catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia Pag. 30
S.G. Priori, M. Cerrone
La disfunzione endoteliale e lo spessore intima-media:
markers precoci di aterosclerosi Pag. 35
D. di Noia, A. d’Alessandro, V. D’Ambrosio, O. Di Cillo, R. Guglielmi
Il cardiopatico congenito adolescente e adulto: storia naturale Pag. 42
P. Appio, U. Vairo
Valutazione dei tempi di defibrillazione di diversi defibrillatori
manuali e semiautomatici Pag. 51
M. Santomauro, N. Monteforte, L. Ottaviano, A. Borrelli, E. Febbraro, C. Riganti, M. Chiariello
Il trattamento delle sindromi coronariche acute “non ST in alto”:
nuovi farmaci antitrombotici e strategia da adottare Pag. 58
F. Prati, F. Imola
CASO CLINICO
Diagnosi tardiva di tromboembolia polmonare:
quando è la malattia ad ingannare Pag. 68
F.M. Massari, A. Finzi, A. Lotto
OPINIONE
Patients centered Care. Perceived Quality of Care Pag. 72
P. Pinna Pintor
RASSEGNA
Bibliografia ragionata Pag. 77
G. Spagnolo
Prossimi Congressi e Corsi Pag. 83

4
Editoriale
Uno straordinario e desueto omaggio dell’AHJ
alla cardiologia italiana: deduzioni e riflessioni
Giorgio Spagnolo
ANCE Firenze
La lunga pausa imposta dalle tradizionali “Feriae Augusti” ha forse fatto sfuggire all’attenzione di molti colleghi
lo straordinario omaggio che, appunto sul numero di agosto, l’ American Heart Journal ha dedicato alla cardiologia
italiana, facendo precedere un puntuale articolo di Tavazzi e coll. sulla storia dei GISSI da ben quattro editoriali,
affidati ad alcune fra le più grandi “firme” della cardiologia mondiale, da Braunwald a Sleight, da Armstrong e
Kaul a Yusuf. Questa altissima prova di considerazione, che non esitiamo a definire straordinaria oltre che
desueta, è motivo di onore e di orgoglio per tutta la nostra cardiologia; e pertanto, certi di fare cosa gradita ai
nostri lettori, abbiamo riservato ad una dettagliata analisi di questo vero e proprio “evento” l’intera “rassegna”
di questo numero della nostra rivista, iniziando con un brevissimo riassunto dell’intervento di Tavazzi e coll., per
proseguire poi con una più dettagliata recensione dei quattro editoriali.
E ci preme qui evidenziare che questa iniziativa dell’American Heart Journal ci è apparsa doppiamente apprezzabile,
in primo luogo per avere reso all’ANMCO il dovuto omaggio per la grande capacità dimostrata da questa
Associazione di trasferire la ricerca dall’accademia al territorio e di modificarne in modo largamente significativo
le finalità passando dall’utilità per pochi addetti ai lavori alla fruibilità per larghe masse di pazienti, ed inoltre per
essersi indirizzata nella direzione opposta a quella purtroppo da tempo intrapresa da altre grandi riviste internazionali.
È infatti noto che dopo Lundberg, silurato dal JAMA, e Kassirer, allontanato dal New England, un nuovo
grande nome della comunicazione medico-scientifica è recentemente uscito di scena. Si tratta di Richard Smith,
da oltre un quarto di secolo direttore del British Medical Journal. Già a luglio c’erano stati i primi segnali della
rottura fra Smith e la prestigiosa rivista inglese, quando, in un editoriale di fuoco, Smith scriveva: “La libertà dei
direttori delle riviste consiste nel dare spazio sulle riviste da loro dirette a quei pregiudizi dei proprietari che
non infastidiscono gli inserzionisti pubblicitari ”. All’origine del divorzio sembra che ci sia la volontà di passare
dalla gratuità al pagamento della rivista, anche se per ora le ricerche originali potrebbero rimanere libere…
Da parte nostra, avevamo ripetutamente espresso pubblicamente e senza mezzi termini numerose perplessità
sull’indipendenza di alcune delle riviste più famose, e tra queste anche del B.M.J., che da tempo avevano perso
ai nostri occhi la passata autorevolezza (ci permettiamo qui di citare il nostro intervento a proposito dello scoop
del B.M.J. sulla “polypill” sul fascicolo di marzo 2004 di questa rivista, e quello, sul numero di gennaio 2004 di
“Cardiologia del Territorio”, a proposito della proposta di eliminare il fonendoscopio sostituendolo con l’eco
portatile…). Non ci resta quindi che celebrare il de profundis, da noi già annunciato, anche di questo vecchio
cardine della pubblicistica cardiologica… Meditate, gente, meditate!
Molti ci obbietteranno che comportamenti distorti esistono e senza dubbio sono sempre esistiti anche nel campo
della Medicina, al pari di quanto avviene in qualsiasi altro settore dell’operare umano. Ma i medici in passato si
sono mostrati capaci di garantire, con l’antichissima formula dell’agire secondo scienza e coscienza, la correttezza
del loro operare nei confronti dei pazienti affidati alle loro cure: in altre parole si poneva la scienza, ossia
la competenza tecnica del medico, all’esclusivo servizio del paziente, con il sigillo della coscienza dello stesso
professionista. Ma oggi, a fronte dei sempre più frequenti richiami al cosiddetto conflitto di interessi in campo
medico, sembra che qualcosa sia veramente cambiato, e viene spontaneo chiedersi se abbia ancora senso parlare
di scienza e coscienza dell’atto medico in presenza di condizioni di conflitto di interessi che oggettivamente
agiscono sull’operato del medico di oggi. In altre parole, il processo decisionale che porta all’atto medico, un
tempo contrattato esclusivamente fra medico e paziente, è oggi sotto gli occhi di molti altri soggetti, quali
amministratori, magistrati, opinione pubblica, associazioni di malati, industria farmaceutica, etc., le cui sempre
più pressanti istanze comportano per il medico la percezione di una certa mancanza di libertà a livello decisionale.
Di qui la necessità di aprire, senza ulteriori indugi, un serio dibattito su come le questioni legate al conflitto di
interesse in campo medico possano e debbano essere affrontate e possibilmente risolte con la tutela generale
degli interessi dei pazienti e con una regolamentazione efficace delle regole di mercato.

Editorial
An Extraordinary and Unusual Homage of AHJ to
Italian Cardiology: a Few Reflexions
Giorgio Spagnolo
ANCE Firenze
Because of the long break imposed by the traditional “Feriae Augusti”, several of our colleagues might have
overlooked the extraordinary homage paid by the American Heart Journal to Italian cardiology, in the August
issue itself, by preceding a precise article by Tavazzi and colleagues on the history of GISSI with four editorials
entrusted to some of the biggest authors of world cardiology, from Braunwald to Sleight, and from Armstrong to
Kaul and Jusuf. This huge demonstration of esteem, that we do not hesitate to define as extraordinary besides
unusual, certainly gives credit and pride to our whole cardiology. This is why, convinced of the fact that our
readers will appreciate it, we have consecrated to a detailed analysis of this real “event” the whole “review” of
the present issue of our magazine, by starting with an extremely brief summary of the article by Tavazzi and
colleagues, followed by a more detailed review of the four editorials.
We would like to underline the fact that this initiative by the American Heart Journal should, according to us, be
commended twice: first of all, for having paid ANMCO its due tribute for the great ability demonstrated by this
Association to move research from the academy to the territory and to modify significantly its final ends, by
moving from the usefulness for few experts to the usefulness for large groups of patients; secondly, for having
turned to a different direction as opposed to the one unluckily being followed for a long time by other big
international magazines. It is in fact well known that after Lundberg was fired by JAMA and Kassirer was banished
from New England, another big author of medico-scientific press has recently left the stage. We are talking
about Richard Smith, who has directed the British Medical Journal for more than a quarter of a century. It was
already possible to guess that Smith and the prestigious English magazine would break up back in July when, in
a burning editorial, Smith wrote: “Editorial freedom is the freedom to publish those of proprietor’s prejudices that
don’t upset the advertisers”. Apparently, this divorce seems to have been caused by a willingness to move from
a free to a chargeable magazine, even though for the time being original researches might remain free of
charge…..
As for us, we have more than once openly and explicitly expressed several doubts on the independence of some
of the most famous magazines, among which B.M.J. itself, that have long ago lost their past reliability in our
eyes (see our article dealing with the scoop of B.M.J. on the “polypill” in the March 2004 issue of our magazine,
and the one in the January 2004 issue of “Cardiology of the Territory” dealing with the proposal of eliminating
the stethoscope by replacing it with a portable echo……..). As we had foreseen, we have nothing else to do but
mourn over another founding stone of cardiology press…… Just think about it, people!
Many will object that distorted behaviours exist and have undoubtedly always existed even in the world of
Medicine, exactly like in all other fields of human activity. However, past generations of physicians have been
able to guarantee, thanks to the ancient formula of acting according to science and conscience, honesty in
taking care of their patients: in other words, science, that is the technical competency of physicians, was exclusively
devoted to patient care, and sealed by the physicians’ own conscience. Today, given the more and more
frequent hints at the so-called conflict of interests in the medical field, something seems to have truly changed,
and it is automatic to ask oneself whether or not it still makes sense to speak of science and conscience of the
medical act in the presence of conditions of conflict of interests that objectively affect a physician’s performance
today. In other words, the decision-making process leading to the medical act, once exclusively negotiated
between physician and patient, is today influenced by various other people, such as administrators, magistrates,
public opinion, patient associations, pharmaceutical industry, etc., whose more and more pressing requests
ensue in the physician’s perception of a certain lack of freedom in the decision-making process. It is hence
necessary to start a serious debate, as soon as possible, on how questions relating to the conflict of interests in
the medical field can and must be faced and possibly solved, always guarding patients’ interests and assigning
the market effective regulations.
5

6
Lo scompenso cardiaco: il ruolo degli inotropi
Heart failure: the role of inotropic agents
L. Vitali Serdoz, C. Pitzorno, S. Rakar, G. Sinagra
Le principali terapie farmacologiche per lo scompenso cardiaco, capaci di influire favorevolmente sulla prognosi,
agiscono cercando di contrastare la complessa disregolazione neuro-ormonale che caratterizza questa sindrome.I
capisaldi della terapia medica dei pazienti con scompenso cardiaco sono infatti gli antagonisti dei sistemi reninaangiotensina-aldosterone
e simpatico-adrenergico. Quando l’obiettivo terapeutico è quello di contrastare a breve
termine l’estrema labilità clinico-emodinamica che caratterizza alcune fasi della malattia, o durante le fasi terminali
della malattia oramai refrattarie al trattamento medico convenzionale, allora è giustificato fare ricorso ad altre classi di
farmaci tra cui gli agenti dotati di proprietà inotrope positive. Tutti i farmaci inotropi positivi sono caratterizzati dal
fatto di determinare un aumento della contrattilità miocardica ma possono differire notevolmente tra loro per il loro
il meccanismo d’azione.
Scopo di questo lavoro è fornire una panoramica sulle diverse classi di agenti inotropi positivi analizzando i loro
meccanismi d’azione ed il risvolto pratico nella gestione del paziente con scompenso cardiaco.
The main pharmacologic strategies for the heart failure syndrome that can positively improve the progression and prognosis
are those that counteract the dysregulation of neuro-hormonal systems. The antagonist of the renin-angiotensin-aldosteron
system and of the sympathetic-adrenergic system are the mainstay of the medical strategy in heart failure. Other kinds of
pharmacological opportunities are available for the management of hemodynamical instabilization or refractory end-stage
heart failure: positive inotropic agents are an heterogeneous class that can be useful in those settings.
All these drugs improve myocardial contractility but differ in the mechanism of action.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 6-12)
Key words: scompenso cardiaco, inotropi positivi, beta-agonisti, inibitori della fosfodiesterasi III,
levosimendan, digitale
© 2004 ANCE ricevuto il 22 ottobre 2004; accettato il 14 dicembre 2004
Struttura Complessa di Cardiologia
Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti, Trieste
Polo Cardiologico, Ospedale di Cattinara,
Corresponding author: Gianfranco Sinagra
Strada di Fiume n° 447 – 34149 Trieste – Tel.: 040/3994877-80 – Fax 040/3994878
e-mail: gianfranco.sinagra@aots.sanita.fvg.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Introduzione
Sulla base delle conoscenze fisiopatologiche
e delle evidenze cliniche attuali,
l’unica strategia terapeutica capace
di influire favorevolmente sulla
prognosi dei pazienti affetti da
scompenso cardiaco è quella centrata
sull’impiego di farmaci efficaci nel contrastare
la complessa disregolazione
neuro-ormonale che caratterizza la sindrome
(1). In tal senso, gli antagonisti
dei sistemi renina-angiotensinaaldosterone
e simpatico-adrenergico
rappresentano i capisaldi della terapia
medica convenzionale dello scompenso
cardiaco, da raccomandare in quasi tutti
i pazienti con cardiopatia dilatativoipocinetica,
indipendentemente dall’esistenza
o dal grado di compromissione
funzionale ad essa associata (2).
Tuttavia, accanto a questo tipo di approccio
farmacologico essenzialmente
teso ad interferire sui meccanismi biologici
di mantenimento e progressione
dello scompenso cardiaco (3), esistono
anche interventi farmacologici alternativi
a cui può essere giustificato fare
ricorso quando l’obiettivo terapeutico
primario diventa quello di fronteggiare
nel breve termine l’estrema labilità

clinico-emodinamica che caratterizza
alcune fasi della malattia (episodi intercorrenti
di severa instabilizzazione, stadi
avanzati ed oramai refrattari al trattamento
medico convenzionale) (2). Gli
agenti dotati di proprietà inotrope positive
rientrano certamente in quest’ultimo
tipo di strategia terapeutica.
Classificazione dei farmaci
inotropi positivi
Sebbene tutti i farmaci inotropi positivi
siano genericamente accomunati dal
fatto di determinare un aumento della
contrattilità miocardica, in realtà essi
possono differire ampiamente tra loro
per quanto riguarda il meccanismo
d’azione e quindi possono produrre effetti
clinici, sia favorevoli che avversi,
profondamente diversi da composto a
composto. Una distinzione in tal senso
è quella che sottende il sistema di classificazione
proposto da Feldman (4),
che suddivide i farmaci inotropi positivi
in IV classi.
Gli agenti della I classe (agonisti betaadrenergici
ed inibitori della fosfodiesterasi
III) esplicano i loro effetti
inotropi positivi mediante un aumento
delle concentrazioni intracellulari di
AMPc, che ha come ultimo effetto un
aumento dell’afflusso di ioni Ca++ nel
miocita. L’AMPc viene metabolizzato
dall’enzima fosfodiesterasi, di cui a livello
miocardico è principalmente rappresentata
l’isoforma III. Oltre che a livello
miocardico, l’AMPc viene sintetizzato
anche nel muscolo liscio delle pareti
vascolari comportandosi come potente
vasodilatatore sia a livello arterioso
che venoso. Anche in tali sedi la sua
inattivazione avviene ad opera dell’enzima
fosfodiesterasi III. Gli agonisti
adrenergici (xamoterolo (β1-stimolante),
dobutamina (β1-, β2-, β1-stimolante),
dopamina (DA1-, β1-, β1-stimolante),
ibopamina (DA1-, DA2-stimolante))
si legano ai recettori β-adrenergici della
superficie cellulare, funzionalmente
accoppiati alla proteina G stimolatrice
che attiva l’enzima adenilatociclasi e la
conseguente sintesi di AMPc. Gli
inibitori della fosfodiesterasi (amrinone,
milrinone, enoximone) agiscono invece
impedendo la degradazione di AMPc
catalizzata da tale enzima.
Gli agenti della II classe stimolano la
contrattilità miocardica alterando
l’omeostasi intracellulare di calcio. Il
prototipo di questa classe è rappresentato
dalla digitale che inibisce la
pompa Na+/K+ATP-dipendente del
sarcolemma facilitando l’accumulo
intracellulare del sodio e secondariamente,
tramite lo scambiatore Na+/
Ca++, di quest’ultimo ione.
Gli agenti della III classe aumentano la
sensibilità dell’apparato contrattile al
calcio e, pertanto, potenziano la risposta
contrattile senza determinare un
aumento della concentrazione intracellulare
di tale ione o dell’AMPc. A questo
gruppo appartiene il levosimendan,
farmaco di recente introduzione in ambito
clinico.
Gli agenti della IV classe si caratterizzano
per il fatto di poter aumentare la
contrattilità miocardica mediante multipli
meccanismi d’azione. Il vesnarinone
agisce: a) aumentando l’afflusso
intracellulare di sodio e secondariamente,
tramite lo scambiatore Na+/Ca++,
l’ingresso del calcio, b) ostacolando il
flusso ritardato in entrata ed in uscita
del potassio, prolungando la fase di
depolarizzazione e permettendo una
maggior entrata di ioni Ca++, c) esercitando
un effetto inibitorio sulla fosfodiesterasi
III. Il pimobendan possiede
invece: a) la capacità di sensibilizzare
l’apparato contrattile al calcio, b) una
modesta azione inibitoria nei confronti
dell’enzima fosfodiesterasi III.
Farmaci inotropi positivi nello
scompenso cardiaco: l’evidenza
clinica
A) Impiego cronico per via orale
Tra le amine simpaticomimetiche lo
xamoterolo, dopo iniziali favorevoli
aspettative (5), è risultato in un successivo
trial (6) associato ad un eccesso di
mortalità sia per progressione dello
scompenso cardiaco che per il verificarsi
di eventi improvvisi.
Anche l’ibopamina, che nel DIMT (7)
e nel PRIME-I (8) aveva indotto un
miglioramento della classe funzionale
e della capacità d’esercizio, nel più ampio
PRIME-II (9) è risultato associato ad
un rischio aumentato di mortalità totale
(+26%) che ha determinato l’in-
L. Vitali Serdoz et al.
Lo scompenso cardiaco:
il ruolo degli inotropi
7

8
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
terruzione dello studio.
Per quanto riguarda gli inibitori della
fosfodiesterasi III, in due studi randomizzati
e controllati con l’amrinone (10,
11) il trattamento attivo non ha indotto
alcun miglioramento dei sintomi, della
tolleranza allo sforzo e della funzione
ventricolare mentre è risultato frequentemente
associato alla comparsa di effetti
collaterali indesiderati.
Negativi anche i risultati ottenuti con
l’enoximone (12, 13) ed il milrinone:
(14, 15) gli studi condotti sono stati
precocemente interrotti a causa del
significativo aumento della mortalità;
per l’enoximone il dato riguardava un
eccesso di mortalità prevalentemente
per cause aritmiche.
Tra i farmaci inotropi positivi dotati di
multipli meccanismi d’azione, i trial
condotti sia sul vesnarinone (16, 17)
che sul pimobendan (18-20) hanno
dimostrato, a fronte di un miglioramento
a breve termine della qualità della
vita, un aumento significativo delle
morti totali ed in particolare di quelle
improvvise.
Infine, favorevoli aspettative erano state
riposte in passato anche nel flosequinan,
potente vasodilatatore misto
dotato anche di proprietà inotrope positive
(21, 22), ma il trial PROFILE (23)
è stato precocemente interrotto per un
eccesso di mortalità.
B) Somministrazione continua od
intermittente per via endovenosa
Le esperienze cliniche controllate relative
ai benefici e rischi dell’impiego continuo
od intermittente per via endovenosa
di farmaci inotropi positivi sono
scarse e l’evidenza complessiva negativa:
gli agenti più studiati sono stati la
dobutamina (da sola od in associazione
alla dopamina) ed il milrinone.
Per quanto riguarda l’impiego della
dobutamina in infusione continua, i
dati del trial FIRST (24) hanno identificato
in tale forma di terapia un predittore
indipendente di mortalità a 6
mesi, senza alcun effetto favorevole su
qualità di vita, sintomi, capacità di esercizio
e necessità di assistenza meccanica.
Riguardo i protocolli di infusione
intermittente del farmaco il recente studio
DICE (25) ha mostrato un “trend”
non significativo verso una riduzione
delle ospedalizzazioni nel gruppo in
trattamento con dobutamina, senza
tuttavia evidenziare miglioramenti
funzionali e con un numero di decessi
o di trapianti cardiaci più che doppio
rispetto al gruppo placebo.
L’infusione continua per 48-72 ore di
milrinone nei soggetti ricoverati per
riacutizzazione dello scompenso cardiaco
(classe NYHA III-IV, FE

tà/peggioramento dello scompenso
cardiaco).
B) Combinazione di beta-bloccanti
ed inibitori della fosfodiesterasi
È noto che il sistema simpatico-adrenergico
gioca un ruolo chiave nella
fisiopatologia e nella progressione dello
scompenso cardiaco (effetti metabolici,
emodinamici, elettrofisiologici e
biologici) (1).
Il sistema recettoriale delle catecolamine,
in corso di scompenso cardiaco,
va incontro a profonde modificazioni
del suo normale assetto morfofunzionale,
quali la “down-regulation”
dei β1-recettori con conseguente incremento
del rapporto numerico β2-β1recettori,
il disaccoppiamento funzionale
dei β1-e dei β2-recettori secondario
all’“up-regulation” dell’attività
della proteina G α inibitrice e della
chinasi per i β-recettori, la riduzione dell’attività
catalitica dell’adenilatociclasi
(37-39). Tali modificazioni alterano i
meccanismi di transduzione e determinano
una minore responsività del cuore
scompensato agli agenti inotropi positivi
(37-42).
Dal momento che il meccanismo attraverso
cui si esplicano gli effetti favorevoli
della terapia β-bloccante è rappresentato
da una complessa azione di antagonismo
neuro-ormonale e di
“resetting” recettoriale (43, 44), è possibile
anche ipotizzare che il concomitante
impiego di tale forma di trattamento
possa, almeno in parte, incrementare
la risposta ai farmaci inotropi
positivi che agiscono lungo la
“pathway” adrenergica. In realtà, la
validità di questo presupposto vacilla
quando l’inotropo è rappresentato da
un agente β-agonista che, al pari del
beta-antagonista, esplica la propria
azione a seguito del legame con i medesimi
recettori. L’impiego combinato
di queste due classi di farmaci appare
pertanto irrazionale.
Al contrario, il sito d’azione degli
inibitori della fosfodiesterasi III è situato
a valle dei recettori beta-adrenergici,
per cui il blocco farmacologico di questi
ultimi non solo non ne abolisce gli
effetti ma anzi, riducendo l’“upregulation”
della proteina G alfa
inibitrice (45), può migliorare la rispo-
sta del cuore scompensato a questa
classe di inotropi (46).
Ovviamente, il problema dei potenziali
vantaggi derivanti dall ’impiego combinato
di inibitori della fosfodiesterasi
III e di β-bloccanti si pone per i pazienti
affetti da scompenso cardiaco avanzato,
per due ordini di ragioni: in primis,
perché in questo specifico sottogruppo
coesistono di frequente, seppur in alternativa,
le indicazioni ad entrambi i
tipi di trattamento; secondariamente i
pazienti con scompenso cardiaco avanzato,
per la labilità emodinamica che li
caratterizza, dipendono in modo critico
dal grado di attività del sistema simpatico-adrenergico
e, pertanto, sono
più esposti al verificarsi di eventi avversi
a seguito dell ’impiego di farmaci che
antagonizzano tale sistema neuroormonale.
In questi casi, l’uso di
inotropi positivi potrebbe facilitare
l’implementazione della terapia β-bloccante,
contrastando il transitorio peggioramento
della funzione ventricolare
sinistra che ne caratterizza la fase iniziale.
A tal proposito, appare promettente
un’esperienza preliminare condotta
recentemente su 30 pazienti con
scompenso cardiaco severo in lista d’attesa
per trapianto cardiaco (classe
NYHA IV, FEVS 18%) (47) nei quali,
come “bridge” al trattamento con
metoprololo, è stato somministrato
enoximone per via orale.
Terapia con inotropi positivi
nello scompenso cardiaco: la
digitale
Tra la fine degli anni ’80 e l’inizio degli
anni ’90, studi randomizzati e controllati
hanno complessivamente evidenziato
che la digossina, in trattamenti
prolungati, produce benefici clinici sui
sintomi, sulla tolleranza allo sforzo e
sulla funzione ventricolare sinistra. Nel
1997 il DIG Trial (Digitalis Investigation
Group) ha finalmente chiarito gli effetti
della digossina sui principali “endpoint”
di morbilità e mortalità: la digitale
ha ridotto i ricoveri ospedalieri per
cause cardiovascolari (–13%, p

10
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
ca globale. Negli ultimi anni è quindi
emersa l’utilità del farmaco in una veste
diversa dal passato: agente non solo
inotropo positivo, ma anche modulante
i sistemi neuro-ormonali (contrasta
già a basse concentrazioni la secrezione
di renina da parte del rene e l’efferenza
di impulsi simpatici dal sistema
nervoso centrale) (48).Tale farmaco andrebbe
pertanto utilizzato nei pazienti
in ritmo sinusale con scompenso cardiaco
persistente nonostante terapia
con ACE-inibitori, β-bloccanti e diuretici
(se indicati) e nei pazienti in fibrillazione
atriale per il controllo della frequenza
ventricolare.
Conclusioni
Gli inotropi positivi possiedono un profilo
farmacologico tale da averli fatti apparire
in passato come gli agenti ideali
per il trattamento dei pazienti con
scompenso cardiaco. A fronte di ciò e
nonostante i favorevoli effetti emodinamici
ed i benefici clinici documentabili
nel breve termine, il trattamento prolungato
per via orale con questi farmaci
è risultato invariabilmente associato
ad un rischio aumentato di morte, soprattutto
improvvisa. Relativamente al
loro impiego a breve termine per somministrazione
endovenosa continua od
intermittente, nonostante l’evidenza
clinica complessiva sia tale da non poterlo
assolutamente raccomandare, in
assenza di valide alternative esso appare
giustificato nei casi refrattari alle convenzionali
strategie terapeutiche, criticamente
dipendenti da un supporto
farmacologico che ne sostenga la funzione
cardio-circolatoria e per i quali la
principale finalità terapeutica non può
che essere una migliore qualità di vita
e/o la sopravvivenza nell’immediato.
Infine, vanno segnalati gli incoraggianti
risultati ottenuti di recente nello
scompenso cardiaco refrattario con il
levosimendan, il cui impiego per via
orale è risultato efficace nel consentire
lo svezzamento dei pazienti da altre terapie
inotrope per via parenterale, mentre
la sua somministrazione per via endovenosa
ha indotto nel breve-medio
termine non solo un miglioramento del
quadro clinico-emodinamico ma anche
promettenti risultanze in termini di
mortalità ed ospedalizzazioni.
Esistono inoltre favorevoli presupposti
fisiopatologici ed anche incoraggianti
esperienze cliniche riguardo l’uso combinato
di antagonisti β-adrenergici ed
inotropi positivi della classe degli
inibitori della fosfodiesterasi III in pazienti
con scompenso cardiaco severo.
Peraltro, sono necessari studi ulteriori
e di maggiori dimensioni al fine di chiarire
definitivamente se e quali vantaggi
nel breve e nel lungo termine, in termini
di qualità e di quantità di vita, possano
realmente derivare dall’impiego di
tale associazione farmacologica.
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Fumo passivo nei bambini:
a che punto è il grado di consapevolezza?
Passive smoke in children:
how far have we got with the degree of consciousness?
F. Magro*, C. P. Calcullo**, J.J. Forte**, D. M. Magliarditi**, V. Panno**, G. Sacchi*,
G. Scaccianoce**, G. Selvaggio**
Questa indagine epidemiologica ha avuto due scopi: 1) valutare la percentuale di bambini esposti a fumo passivo da
parte dei loro genitori e 2) valutare la percentuale di genitori che hanno consapevolezza del danno potenziale che
arrecano ai figli e pertanto si astengono dal fumare in loro presenza.
L’indagine è stata condotta in diversi ambiti territoriali, inoltre è stato effettuato un confronto retrospettivo.
La percentuale di bambini conviventi con genitori fumatori che non fumano in loro presenza è stata del 37%, essa è
risultata in crescita, nel confronto retrospettivo; pure in crescita è risultata la percentuale di bambini non esposti a
fumo passivo (bambini conviventi con genitori non fumatori + bambini conviventi con genitori fumatori che si astengono
dal fumare in loro presenza).
TheThis epidemiological research had two aims:
1. To value the percentage of exposed children to passive smoke from their parents
2. To value the percentage of parents conscious of the potential damage they should cause to their children, therefore
they abstain from smoking into presence of children.
The research has been conducted in different territorial ambits, moreover has been done a retrospective comparison.
The percentage of children with smoker parents who don’t smoke into their presence is 37%, it is in growing in the retrospective
comparison; also the percentage of no-exposed children to passive smoke (children who live with no-smoker parents +
children who live with smoker parents who abstain from smoking into their presence) is in growing.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 13-17)
Key words: Prevention; Passive smoke; Children; Epidemiology; Risk factors
© 2004 ANCE ricevuto il 3 agosto 2004; accettato il 16 novembre 2004
* Servizio prevenzione e terapia del tabagismo ASL n 1 Agrigento
** Cardiologi ANCE
Corresponding author: Francesco Magro
Servizio di Cardiologia, Poliambulatorio “U. Alletto”, ASL n.1
Via Esseneto 12, 92100 Agrigento Tel.: 0922407773
e-mail: magrof@inwind.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
SCOPO DELLA RICERCA
Valutare la percentuale di bambini
esposti a fumo passivo da parte dei loro
genitori; valutare la percentuale di genitori
che si astengono dal fumare in
presenza dei figli pur essendo fumatori.
MATERIALI E METODI
Per valutare il grado di esposizione della
popolazione giovanile al fumo passivo
da parte dei genitori si è scelto di esaminare
tutti i bambini frequentanti le
5 e classi elementari di 5 ambiti territoriali
della Sicilia: Agrigento (55.000 ab.),
Milazzo (Me) (32.000 ab.), Comiso
(Rg) (29.000 ab.), Valverde-Aci Bonaccorso
(Ct) (19.000 ab.) e Partanna (Tp)
(11.000 ab.).
La scelta è caduta sui bambini frequentanti
le 5 e classi elementari perché in
questa fascia di età si è ritenuto ci fosse
il massimo grado di collaborazione nel
rispondere alle domande del questionario
senza una cospicua presenza di
bambini già dediti a “fumo attivo”.
13

14
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Il questionario, anonimo, è stato somministrato
dando solo indicazioni tecniche
sulla compilazione dello stesso:
eventuali richieste di chiarimenti e informazioni
di carattere medico sono
state posticipate a ritiro dei questionari
effettuato.
All’indagine hanno partecipato un
totale di 1354 bambini: 516 bambini
ad Agrigento (55.000 ab.), 331 bambini
a Comiso (29.000 ab.), 283 bambini
a Milazzo (32.000 ab.), 142 bambini
a Valverde-Aci Bonaccorso (19.000
ab.), 82 bambini a Partanna (11.000
ab.).
RISULTATI
La media dei bambini che hanno genitori
non fumatori è stata del 47,49%,
la media dei bambini che hanno genitori
fumatori ma che non sono costretti
a “fumare passivamente” è stata del
37,13%, la media dei bambini non obbligati
a fumo passivo complessivamente
è stata del 66,99%, la percentuale
di madri fumatrici che si astiene
dal fumare in presenza dei figli è stata
del 48,38%, mentre la percentuale tra
i padri è stata del 39,50%.
I dati completi sono riportati in tabella
1.
Tab. 1 Agrigento Comiso Milazzo Valverde Partanna TOTALE
– Aci Bonaccorso
Fig. 1
Percentuale di bambini
con genitori non
fumatori
Fig. 2
Percentuale di bambini
con genitori fumatori
che non fumano in
loro presenza
n. alunni 516 331 283 142 82 1354
Bambini con genitori 49,22 % 41,39 % 54,06 % 45,77 % 41,46% 47,49 %
non fumatori
Bambini con almeno 50,78 % 58,61 % 45,94 % 54,23 % 58,54 % 52,51 %
i genitore fumatore
Bambini con entrambi 18,02 % 20,24 % 15,90 % 23,24 % 13,41 % 18,39 %
i genitori fumatori
Padri fumatori 39,73 % 47,73 % 33,22 % 44,37 % 45,12 % 41,14 %
Madri fumatrici 29,07 % 31,12 % 27,92 % 47,00 % 26,83 % 29,62 %
Padri che si astengono 53,17 % 27,85 % 38,30 % 30,16 % 32,43 % 39,50 %
dal fumare
Madri che si astengono 44,67 % 41,75 % 64,56 % 53,19 % 36,36 % 48,38 %
dal fumare
Bambini non esposti a 41,60 % 29,38 % 46,92 % 32,47 % 25,00 % 37,13 %
fumo passivo in famiglie
di fumatori
TOTALE Bambini NON 70,35 % 58,61 % 75,62 % 63,38 % 56,10 % 66,99 %
esposti a fumo passivo
60
50
40
% 30
20
10
0
50
45
40
35
30
% 25
20
15
10
5
0
49,22
41,6
41,39
29,38
54,06
46,92
45,77
32,47
41,46
25
47,49
37,13
AGRIGENTO
COMISO
MILAZZO
VALVERDE-ACI
BONACCORSO
PARTANNA
TOTALE
AGRIGENTO
COMISO
MILAZZO
VALVERDE-ACI
BONACCORSO
PARTANNA
TOTALE

44,67
41,75
64,56
È stato condotto un confronto retrospettivo
con i dati della stessa indagine
condotta ad Agrigento sia 5 anni
prima che 10 anni prima: la percentuale
dei bambini non sottoposti a fumo passivo
è passata dal 55,42% del 1994 al
70,35% del 2004; tra i bambini con ge-
%
70
60
50
40
%
30
20
10
0
60
50
40
% 30
20
10
0
53,17
27,85
38,3
53,19
30,16
36,36
32,43
48,38
39,5
AGRIGENTO
COMISO
MILAZZO
VALVERDE-ACI
BONACCORSO
PARTANNA
TOTALE
AGRIGENTO
COMISO
MILAZZO
VALVERDE-ACI
BONACCORSO
PARTANNA
TOTALE
nitori fumatori quelli non obbligati a
“fumare passivamente” erano il
30,22% nel 1994, il 31,31% nel 1999
e il 41,60% nel 2004.
I dati completi sono riportati nella tabella
2.
AGRIGENTO 1994 1999 2004
n. alunni 637 687 516
Bambini con genitori non fumatori 36,11 % 37,70 % 49,22 %
Bambini con almeno 1 genitore fumatore 63,89 % 62,30 % 50,78 %
Bambini con entrambi i genitori fumatori 24,18 % 27,37 % 18,02 %
Padri fumatori 51,49 % 49,93 % 39,73 %
Madri fumatrici 36,58 % 39,74 % 29,07 %
Padri che si astengono dal fumare 23,48 % 29,15 % 53,17 %
Madri che si astengono dal fumare 48,93 % 51,28 % 44,67 %
Bambini non esposti a fumo passivo in famiglie di fumatori 30,22 % 31,31 % 41,60 %
TOTALE Bambini NON esposti a fumo passivo 55,42 % 57,21 % 70,35 %
80
70
60
50
40
30
20
10
0
55,41
57,21
70,35
+ 27%
1994 1999
ANNO
2004
F. Magro et al.
Fumo passivo nei bambini
Fig. 3
Madri fumatrici -
percentuale di astensione
Fig. 4
Padri fumatori -
percentuale di astensione
Tab. 2
Fig. 5
Totale bambini non
esposti a fumo passivo
15

16
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Fig. 6
Bambini non esposti a
fumo passivo in
famiglie di fumatori
Fig. 7
Padri che si astengono
dal fumare in presenza
dei figli
Fig. 8
Madri che si astengono
dal fumare in
presenza dei figli
Fig. 9
Padri fumatori (totale)
Fig. 10
Madri fumatrici (totale)
50
40
30
%
20
%
%
%
10
0
60
50
40
30
20
10
0
52
50
48
46
44
42
40
60
50
40
30
20
10
0
50
40
30
%
20
10
0
30,22 31,31
41,6
1994 1999
ANNO
2004
23,48
48,93
29,15
+ 37%
53,17
+ 126%
1994 1999
ANNO
2004
51,28
44,67
1994 1999
ANNO
2004
51,49 49,93
36,58
39,73
1994 1999
ANNO
2004
39,74
29,07
1994 1999
ANNO
2004
CONCLUSIONI
La percentuale di genitori che in presenza
dei figli non fumano negli ambienti
piccoli e chiusi (pur essendo dei
fumatori) rappresenta un “metro” del–
la consapevolezza dei danni da fumo:
dai dati raccolti emerge che tra i padri
– 9%
– 23%
– 21%
fumatori il 39,50% (min 27,85; max
53,17) non fuma per rispetto verso la
salute dei figli; tra le madri la percentuale
è del 48,38 (min 36,36; max
64,56).
I bambini che vivono in famiglie dove i
genitori sono non fumatori sono il

47,49% del totale (min. 41,39, max
54,06); i bambini che comunque non
assumono fumo passivo per colpa dei
loro genitori sono il 66,99% del totale
(min. 56,10, max 75,62).
Particolare importanza ha il confronto
retrospettivo che si è potuto realizzare
per i dati provenienti da uno degli
ambiti territoriali studiati (Agrigento):
da questi dati si nota che in 10 anni: 1)
sono aumentati del 36% i bambini che
vivono in famiglie dove non si fuma;
2) il totale dei bambini non sottoposti
a fumo passivo (perché conviventi con
genitori non fumatori o perché conviventi
con genitori fumatori che non
fumano in loro presenza) è aumentato
del 27%; 3) i padri fumatori che non
fumano in presenza dei figli sono aumentati
del 126% (fig. 3), mentre le
madri che si astengono dal fumare in
presenza dei figli sono diminuite del 9%
(fig. 4). Questo ultimo dato suscita non
poche preoccupazioni perché è in
controtendenza con i dati raccolti nel
1999 pur essendo simile la percentuale
di riduzione del numero delle madri
fumatrici (–21%) e dei padri fumatori
(–23%).
In complesso i dati raccolti indicano che
cresce la consapevolezza dei danni da
fumo (attivo e passivo): sicuramente
l’impegno nel divulgare attraverso i
media i danni da fumo di sigaretta assieme
all’informazione medica data dal
personale sanitario e non ultimo la
capillare diffusione dei centri antifumo
hanno dato e daranno nel futuro un
grande aiuto nel combattere “l’epidemia
tabagica”.
Bibliografia
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involontaria di fumo di sigaretta nei
bambini: dati epidemiologici raccolti in due studi
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2) Pirkle JL., Flegal KM., Bernert JT., Brody DJ.,
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e illusioni. Un problema di “barriere”?
Cardiol. Extraosp. 1999, 5:117-21.
F. Magro et al.
Fumo passivo nei bambini
17

18
Artrite reumatoide e cuore.
Implicazioni cliniche e terapeutiche
Rheumathoid arthritis and heart.
Diagnostic and therapeutic implications
Alfio Bianchi, Gastone Leonetti
L’artrite reumatoide è una malattia cronica a genesi infiammatoria, frequentemente invalidante e che spesso determina
peggioramento della qualità di vita e ne riduce l’aspettativa.
Essa sembra essere fattore favorente l’insorgenza, progressione ed accelerazione della malattia cardiovascolare ed in
particolare della cardiopatia ischemica. I fattori di rischio tradizionali non sembrano, essi soli, i responsabili di questa
particolare evoluzione aterosclerotica per cui è possibile che i fattori infiammatori giochino un ruolo determinante
nella accelerazione del processo di aterogenesi.
La precocità della diagnosi ed il trattamento terapeutico aggressivo sono elementi importanti nel rallentamento della
evoluzione della malattia di base e delle sue complicanze cardiovascolari. Non vi è dubbio che i soggetti con artrite
reumatoide rappresentano, dunque, un particolare sottogruppo di pazienti in cui l’evoluzione aterosclerotica è particolarmente
accelerata e l’artrite reumatoide rappresenta, di per sé, un fattore di rischio cardiovascolare emergente.
Rheumathoid arthritis (RA) is a cronich articular inflammatory disease. It frequently leads to disability and as well as
reducing the quality of the patient’s life; RA may also reduce life expectancy. The commonest cause of ischaemic heart
disease is atherosclerotic CHD. Cardiovascular death is considered the leading cause of mortality in patients with RA.
Traditional cardiovascular risk factors do not seem to be wolly responsible for the icreased cardiovascular risk and novel
cardiovascular risk, like inflammatory markers, may be responsible for accelerated atherosclerotic process. In this paper are
discussed cardiovascular involvement, diagnostic and therapeutic antinflammatory approach to prevent and treat
cardiovascular disease in RA.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 18-29)
Key words: Rheumathoid arthritis (RA), Atherosclerotic progression Cardiovascular risk
© 2004 ANCE ricevuto il 18 settembre 2004; accettato il 23 novembre 2004
Alfio Bianchi, Gastone Leonetti, Istituto Auxologico Italiano-IRCCS
Ospedale S. Luca – Milano
Corresponding author: Alfio Bianchi
Dr. Alfio Bianchi, Via Mac Mahon, 5 – 20155 – Milano – Tel. 02 3319363
e-mail: alfiobianchi@tin.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Introduzione
L’artrite reumatoide (AR) è una sindrome
infiammatoria sistemica, che interessa
principalmente, ma non solo, le
articolazioni periferiche in modo progressivo,
simmetrico, con decorso cronico
ed ad evoluzione frequentemente
invalidante.
Colpisce più frequentemente il sesso
femminile (1) con un rapporto 2:1-3:1
e può esordire a tutte le età, ma è prevalente
fra i 25-50 anni.
L’AR presenta uno spiccato quadro di
attivazione immunitaria e di tale attivazione
sembrano essere responsabili
processi infettivi determinati da batteri
o virus, da un difetto di riconoscimento
autoantigenico o da fattori genetici
(presenza del complesso antigene umano
leucocitario sul cromosoma 6 (HLA-
DR1-4).
Esistono alcuni criteri essenziali nella
definizione di AR e per classificare un
paziente affetto da AR ed è necessaria
la presenza di almeno quattro di tali
criteri. (2)

Essi sono:
– rigidità articolare mattutina =/> 1 h
– artrite a carico di 3 o più articolazioni
– artrite delle articolazioni della mano
(polso, metacarpo-falangeee, interfalangee
prossimali);
– artrite simmetrica;
– noduli reumatoidi;
– presenza di fattore reumatoide (FR);
– alterazioni radiografiche tipiche (processi
di erosione o decalcificazione ossea).
Il FR è il più comune autoanticorpo presente
nella AR: viene riscontrato nel 70-
80% del pazienti ed è altamente
predittivo di eventi avversi quali artrite
francamente erosiva oppure panvasculiti.
L’AR può interessare anche aree
extraarticolari ed in un interessamento
multiplo di sistemi possono essere
infatti coinvolti: il sistema cardiovascolare,
quello polmonare, il renale,
l’ematico, il sistema nervoso periferico,
la cute e gli occhi.
Epidemiologia
Nella popolazione generale la mortalità
cardiovascolare si aggira attorno al
40-50% e l’AR determina, rispetto alla
popolazione generale, un incremento
di mortalità cardiovascolare con prevalenza
per il sesso femminile rispetto il
sesso maschile. (3)
Nei soggetti affetti da AR è stato possibile
quantificare l’incremento di mortalità
cardiovascolare rispetto la mortalità
totale mediante lo “Standardized
Mortality Ratio” (SMR).
L’SMR definisce il rapporto tra numeri
di morti osservati nella popolazione in
studio rispetto al numero di morti attesi
nella popolazione generale (identica
per sesso ed età) durante il periodo
di follow up (4).
La SMR nei soggetti con AR si aggira
tra tra 1,13 e 5,15 (5).
Una SMR di 1,46 per malattia
cardiovascolare (CVD) ed una SMR di
1,54 per cardiopatia ischemica (CI) è
stata messa in evidenza da Wallberg-
Jonsson; nello stesso lavoro si è dimostrata
inoltre una più elevata incidenza
di mortalità per patologia vascolare nei
soggetti con AR (6).
Un altro studio condotto su 149 pa-
zienti affetti da artrite reumatoide e
seguiti dal 1977 al 1992 ha confermato
che un elevato SMR era assai
predittivo di aumento di incidenza di
mortalita cardiovascolare (7).
In un altro gruppo di 1236 pazienti affetti
da AR e seguiti in follow up dal
1990 al 1994 è stato messo in evidenza
che un fattore reumatoide (FR) elevato
si associava ad un SMR altrettanto
elevata (1,51 per l’uomo ed 1,41 per
le donne) e che la malattia cardiovascolare
si dimostrò essere la causa più
comune di morte. (SMR 1,34 nell’uomo
e 2,02 nelle donne). Un eccesso,
inoltre, di mortalità per malattia CV fu
riscontrato in quei soggetti in cui, pur
con recente riscontro di AR, il FR si dimostrò
assai elevato. (8)
Vi sono dimostrazioni, inoltre, che non
solo un FR >1:180 sia predittivo di aumento
di mortalità (9) ma anche una
evidente sieropositività in assenza di
sintomatologia si associ anch’essa ad
aumento di mortalità. (10)
Fattori di rischio
cardiovascolare ed artrite
reumatoide
I pazienti affetti da AR sono gravati da
una elevata comorbilità, e Kroot e coll.
hanno studiato la comorbilità in una
coorte di 186 soggetti affetti da AR; nel
27% di questi soggetti fu trovato almeno
un fattore di comorbilità ed i fattori
di comorbilità prevalenti si dimostrarono
essere l’ipertensione arteriosa
e l’angina pectoris. (11)
L’incidenza di infarto del miocardio,
dello scompenso cardiaco e della morte
coronarica in studi di confronto con
soggetti normali è sicuramente aumentata
nei portatori di AR ma sembra che
altri fattori, oltre ai noti fattori di rischio
cardiovascolare, possano essere responsabili
di tale incremento (12).
È ormai nota da tempo l’importanza
dei fattori di rischio nella insorgenza
ed evoluzione della malattia cardiovascolare;
sembra che in presenza di
AR tali fattori possano avere avere maggior
importanza.
Il fumo di sigaretta è sicuramente responsabile
di incremento di mortalità
e morbilità cardiovascolare nella popolazione
generale (13) e pare esservi uno
A. Bianchi, G. Leonetti
Artrite reumatoide e cuore
19

20
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
stretto rapporto tra fumo (in particolare
per i forti fumatori) ed incidenza di
AR (14). Sembra, inoltre, che l’AR nei
fumatori abbia decorso assai più sfavorevole
sia nella comparsa di un FR più
elevato, di più numerose formazioni
nodulari e di più grave degenerazione
delle articolazioni. (15)
Il fumo di sigaretta oltre ad associarsi
ad un evidente aumento di mortalità
CV sembra che nel soggetto con AR
possa avere un effetto sfavorevole anche
sull’assetto immunitario e, per
quanto attiene al sesso femminile, sull’assetto
ormonale. (16)
Soggetti con AR sembrano essere più
predisposti ad insorgenza di ipertensione
arteriosa e pare che il trattamento
con antiinfammatori non steroidei
o con inibitori della cox-2 possa divenire
causa di insorgenza della ipertensione
arteriosa o di scarso controllo
della ipertensione arteriosa in trattamento.
Sembra, infatti, che tali farmaci possano
ridurre l’efficacia ipotensiva di ACEinibitori
e Betabloccanti e quindi determinare
scarso controllo della ipertensione
ed incremento di rischio
cardiovascolare. (17)
L’incremento pressorio sembra essere,
peraltro, prevalentemente a carico della
pressione diastolica più che a carico
della pressione sistolica (18) e vi sono
evidenze, anche non recenti, che il trattamento
antinfiammatorio con farmaci
antireumatici non steroidei possa esacerbare
uno stato ipertensivo in soggetti
gia in trattamento ipotensivo
mentre, secondo questi autori, non
modificherebbe l’assetto pressorio in
soggetti normotesi (19).
I più recenti antinfiammatori come gli
inibitori delle Cox1 e Cox 2, tramite il
loro meccanismo renale di blocco delle
prostaglandine, sembra possano ridurre
la funzionalità renale, aumentare
la ritenzione idrica e determinare,
quindi, un incremento dei valori
pressori (20).
Nei portatori di AR, il controllo pressorio
deve, dunque, essere più aggressivo in
quanto la malattia di base, assieme allo
stato ipertensivo, determina un incremento
di incidenza della malattia cardiaca
e cerebro-vascolare (21).
I lipidi rappresentano un fattore di rischio
cardiovascolare ormai consolidato.
In merito al rapporto tra artrite
reumatoide ed assetto lipidico non vi
sono evidenze univoche. Pare infatti
che i soggetti con AR (anche in fase
attiva) tendano a mostrare livelli di
colesterolo totale ed LDL piu bassi che
in gruppi di controllo (22) mentre sembra
assodato il riscontro di una riduzione
di HDL colesterolo (23).
Sembra che modifiche dell’assetto
lipidico possano essere determinate da
farmaci immunomodulatori come la
ciclosporina (aumento dei valori dei livelli
lipidici) (24) mentre effetti favorevoli
sui lipidi sembrano avere i DMARDs
(disease-modifying anti-rheumatic drugs)
e la clorochina (25).
L’omocisteina sembra ormai assodato
essere un fattore di rischio indipendente
nella evoluzione e progressione della
malattia aterosclerotica tramite effetti
multipli sulle cellule endoteliali, sulla
ossidazione delle LDL e sulla emostasi
(26) e vi sono evidenze che soggetti
con AR e con associata malattia coronaria
presentano valori più elevati di
omocisteina (27).
Altrettante evidenze vi sono sul fatto
che trattamenti antiinfammatori
(metotrexate o sulfasalazina) aumentano
l’omocisteinemia (28) con ovvie
conseguenze nella progressione
aterosclerotica in generale e coronarica
in particolare.
Un studio ha preso in considerazione il
follow up di 54 pazienti con AR (87%
erano donne) con FR positivo e nei quali
veniva controllato l’assetto lipidico
comprendente LP(a), PRC hs, gli
anticorpi anticardiolopina, anti LDL
ossidate, anti beta2-glicoprotreine e
l’omocisteina.
La concentrazione di omocisteina era
nettamente più elevata in soggetti con
AR e nei soggetti con coronaropatia
l’omocisteina si attestava su valori più
elevati. Non furono, invece, trovate differenze
significative in relazione agli
altri parametri lipidici presi in considerazione
(29).
Un altro fattore di rischio per la malattia
cardiovascolare è la insulinoresistenza;
vi sono evidenze che nell’AR ed
in altre malattie infiammatorie siste-

miche l’insulinoresistenza sia particolarmente
aumentata (30).
Da alcuni anni si è fatta strada l’ipotesi
che l’infiammazione (fenomeno
preponderante nell’AR) possa avere
un ruolo importante se non determinante
nella insorgenza e progressione
dell’aterosclerosi. I macrofagi attivati ed
i “T” linfociti si trovano in concentrazioni
aumentate nelle placche ateromasiche
e sembrano avere un ruolo
determinante nell’insorgenza ed evoluzione
della coronaropatia. È interessante
notare come siano state rinvenute
alcune similitudini, proprio in relazione
alla placca, tra meccanismi patogenetici
dell AR e le sindromi coronariche
acute (31).
Che la PCR sia un fattore di rischio
cardiovascolare indipendente è ormai
assodato; nei pazienti con AR vi sono
evidenze in merito ad un rapporto inverso
tra PCR ed HDL a dimostrazione
di uno stretto rapporto tra assetto
lipidico sfavorevole ed entità dell’incremento
di PCR (32).
Lo stretto rapporto tra infiammazione
e mortalità cardiovascolare è dimostrato
da uno studio condotto su 4120 soggetti
con AR (Indiani Pima, Arizona) e
seguiti in un follow up di circa 14 anni.
In tale studio si dimostrò come l’interessamento
articolare con versamento
di una, due o più articolazioni (espressione
di elevata componente infiammatoria)
fosse gravato da un proporzionale
incremento di mortalità cardiovascolare
(33).
Lo stato infiammatorio a livello arterioso
determina riduzione della elasticità delle
piccole e grandi arterie ed un incremento
delle resistenze periferiche ed è
noto che tali alterazioni vascolari sono
fattori favorenti l’aterogenesi.
In merito a tali evidenze Wong et al.
hanno messo a confronto, in un recentissimo
lavoro, 53 soggetti con AR di
cui 15 con e 38 senza malattia coronaria
e confrontati con gruppi di controllo
identici per età e sesso. I soggetti
con AR presentavano una evidente riduzione
di elasticità per le piccole e
grandi arterie ed un evidente incremento
delle resistenze periferiche. Gli stessi
soggetti presentavano più elevati valori
degli indici infiammatori (PCR, mo-
lecole di adesione e siero amiloide).
L’associazione di incremento delle resistenze
periferiche e la riduzione della
elasticità arteriosa erano indipendenti
dai comuni fattori di rischio cardiovascolare
mentre erano dipendenti dai
fattori di tipo infiammatorio e dalla loro
entità (34).
Che l’entità dell’attività infiammatoria
fosse predittiva della progressione della
malattia cardiovascolare era già stato
messo in evidenza in uno studio retrospettivo
condotto dal 1974 al 1995
su 211 soggetti affetti da AR. La durata
della malattia, il sesso maschile e l’ipertensione
arteriosa risultarono fattori favorenti
la comparsa di malattia
cardiovascolare, ed un elevato valore
predittivo di progressione lo ebbero
anche la elevata velocità di eritrosedimentazione
e la elevata sieropositività
al FR (35).
L’evidenza del rapporto tra infiammazione
e malattia aterosclerotica è stata
confermata dall’Health ABC Study (36)
che ha valutato, in un follow up di 3,6
anni, il RR di evento coronarico, stroke
e scompenso cardiaco in 2225 soggetti
tra 70 e 79 anni in rapporto alla presenza
di interleukina 6, TNF-alfa e PCR.
In questo studio l’aumento di
interleukina 6, TNF-alfa e PCR era significativamente
associato ad incremento
di incidenza di evento coronarico,
stroke e scompenso.
Insieme allo stato infiammatorio, inoltre,
gioca un ruolo determinante nella
evoluzione della AR e della malattia
cardiovascolare l’assetto immunitario,
e nel soggetto con AR sembra dimostrata
la presenza di un processo
autoimmune particolarmente attivo
che favorisce la disfunzione endoteliale
e l’accelerazione aterosclerotica.
Cio sembra avvenire non tanto e non
solo mediante un meccanismo generico
di vasculite ma anche mediante un
processo autoimmunitario che coinvolge
la PCR, il TNF e gli sfingolipidi (37).
La presenza di anticorpi antinucleo ricercata
in 121 soggetti con AR mostrò,
in un recente lavoro, una stretta correlazione
con valori elevati di FR e con la
presenza di anticorpi anti-fibre
collagene tipo I (38) mentre in una
coorte di 242 pazienti con connettiviti
A. Bianchi, G. Leonetti
Artrite reumatoide e cuore
21

22
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Fig. 1
Nurse’s Health Study
sistemiche di cui 158 affetti da AR, il
14% mostrò la presenza di IgG anticorpi
anticardiolipina.
Questo reperto non sembra fosse in relazione
alla durata ed al decorso della malattia,
ma fu particolarmente evidente in
soggetti più giovani, con maggior fibrosi
valvolare e trombocitopenia (39).
Interessamento extraarticolare
ed artrite reumatoide
Gabriel et al. (40) hanno dimostrato
come in una coorte di 450 soggetti affetti
da AR e di 441 affetti da
osteoartrite, confrontati con gruppo di
controllo, vi fosse, ad un follow up di
10 anni, un evidente incremento di
morbilità.
Infatti i soggetti con AR presentarono
una più alta incidenza di scompenso
cardiaco, di fibrosi polmonare mentre
i soggetti con osteoratrite presentarono
una più elevata incidenza di insufficienza
renale.
In soggetti con AR, sembra dimostrato
un aumento di incidenza di fibrosi
polmonare e sembra che una certa suscettibilità
genica, una alterata risposta
immunitaria od una anomala risposta
riparativa del connettivo polmonare
possano essere i determinanti nella insorgenza
della fibrosi stessa. (41)
L’interessamento cardiaco nella AR
può avvenire a livello delle coronarie,
del miocardio, delle valvole e del
pericardio.
Per quanto attiene alle coronarie e alla
accelerazione della malattia
coronarica nell’artrite, è gia stato posto
in evidenza come l’AR stessa possa
essere fattore favorente e potenziante
dei fattori di rischio coronarico e ciò
venne dimostrato in uno studio (42)
condotto negli Stati Uniti su 11.000
Age-adjusted and multivariable relative risks for
cardiovascular endpoints according to presence
of RA in Nurses' Health Study 1977-1996
MI
-Incidence/100 000/years
-Number of cases
-Age-adjusted relative risk
-Multivariable relative risk
Stroke
-Incidence/100 000/years
-Number of cases
-Age-adjusted relative risk
-Multivariable relative risk
RA
272
17
2.07
2.00
112
1.47
1.48
NO RA
96
2279
1.00
1.00
55
1319
1.00
1.00
Solom DH et al. Circulation 2003; 107:1297-1301
7
--
--
--
0.002
0.005
--
--
0.31
0.31
soggetti afferenti ad un ambulatorio di
reumatologia di cui oltre 9000 erano
portatori di AR. Rispetto a soggetti portatori
di osteoartrite i soggetti con AR
presentarono un aumento di rischio di
IMA, stroke e scompenso rispettivamente
di 2.14, 1.70 e 1.43.
Un altro studio come il Nurse’s Healt
Study (43) ha valutato, mediante questionario
relativo lo stato di salute e stile
di vita di 114.342.000 donne di età
compresa tra 30 e 55 anni nelle quali
venne condotto, dal 1977 al 1996 un
aggiornamento biennale.
Come si può vedere nella figura 1, per
soggetti affetti da AR il rischio relativo
IMA era pari a 2 mentre il rischio relativo
di stroke era di 1.48. L’interessamento
del miocardio nel soggetto con AR
può avvenire sia sotto forma di una
miocardite che sotto forma di una progressiva
riduzione della funzionalità
contrattile.
L’incidenza di miocardite, in reperti
autoptici di soggetti affetti da AR, si
aggira attorno al 19% e spesso tale reperto
è associato a severe forme di artrite,
a pericardite, endocardite o forme
generalizzate di panvasculite; è
nota, inoltre, una particolare forma di
miocardite definita “miocardite a cellule
giganti” caratterizzata da una grave
infiammazione e degenerazione delle
cellule miocardiche spesso complicata
da scompenso cardiaco o
tachicardia ventricolare. (44)
Essa compare prevalentemente in soggetti
giovani ed è spesso associata a
malattie sistemiche a genesi
autoimmune; da un punto di vista
istologico essa è assai simile ai reperti
istologici rinvenibili nella artrite
reumatoide. La prognosi è assai grave
e questi soggetti possono andare incontro
a trapianto cardiaco.
La miocardite nell’AR non presenta di
norma un aspetto istologico peculiare;
essa è infatti caratterizzata da infiltrazioni
di linfociti, istiociti e fibroblasti
reperto rinvenuto diffusamente nelle
altre forme infiammatorie.
Vi sono evidenze, come gia detto, che,
in soggetti con AR, la presenza di affezione
delle sierose e fenomeni di
vasculite siano elementi predittivi di
incremento di mortalità e che la causa

prevalente di morte in questi soggetti
sia la malattia cardiovascolare (45);
spesso i foglietti pericardici risultano
frequentemente interessati e la
pericardite risulta essere presente tra
il 10-50% dei reperti autoptici.
Essa è sintomatica solo nel 10% dei
pazienti e risulta inoltre essere abbastanza
frequente nella giovane età (circa
il 6%).
Il versamento pericardico può essere
sieroso od emorragico e risulta, inoltre,
caratterizzato anche dalla presenza
di complemento e di immunocomplessi
ad ulteriore dimostrazione della
genesi immunitaria della malattia di
base.
L’interessamento valvolare può interessare
tutte le valvole cardiache ed escluso
il caso di presenza di elevata componente
infiammatoria-fibrosa raramente
tale interessamento può portare
a situazioni di insufficienza.
Nei casi, però, in cui l’evoluzione e la
progressione della malattia di base sia
assai sostenuta è possibile che compaia
un grave stato di insufficienza
valvolare con necessità di impianto
protesico (46).
In uno studio, condotto mediante
ecocardiografia transesofagea, su 30
pazienti affetti da AR (26 donne) confrontati
con altrettanti controlli, l’interessamento
valvolare vedeva al primo
posto la valvola mitrale, seguita dalla
valvola aortica e tricuspidale. (47)
Diagnostica cardiologica
nell’artrite reumatoide
L’elettrocardiogramma nell’AR non
mostra aspetti peculiari. Sono segnalati
la possibile insorgenza di blocco AV,
BBs (48) e talora ectopie ventricolari o
fibrillazione atriale.
Un ruolo assai importante nella definizione
di interessamento del miocardio
o delle valvole gioca invece l’ecocardiografia.
In uno studio condotto su 54 soggetti
con AR e senza malattia cardiaca riconoscibile,
sono stati individuati all’ecocardiogramma
riduzione del rapporto
E/A e dell’indice di rilasciamento del VS;
tale ultimo reperto sembra essere espressione
di disfunzione diastolica che
pare sia correlata più alla durata della
malattia che all’età dei pazienti. (49)
In un altro studio sono stati posti a confronto
42 soggetti (età media 52 +/–
11 anni) con artrite reumatoide di lunga
durata con gruppo di controllo valutandone
la funzione diastolica e
sistolica di ambedue i ventricoli con
metodica ecocardiografica.
Per la funzione sistolica è stata valutata
la cinesi parietale e l’accorciamento
frazionale mentre per la funzione
diastolica sono stati presi in considerazione
l’indice di performance miocardia
e la velocità del flusso transmitralico.
Mentre nessun riscontro si è evidenziato
a carico del ventricolo dx la valutazione
del ventricolo di sinistra ha mostrano
normalità della funzione sistolica
ed invece evidenza di alterazione della
funzione diastolica. (50)
È evidente, dunque, la necessità di una
diagnosi precoce della disfunzione
diastolica da una parte per lunga
asintomaticità della stessa e dall’altra
per poter attuare un intervento
terapeutico adeguato.
Anche in un altro recente lavoro condotto
su 50 soggetti con AR in assenza
di malattia cardiaca si è avuta la conferma
dell’interessamento del ventricolo
di sinistra caratterizzato da incremento
di spessore di parete, della massa
e dell’indice di massa cardiaca. Anche
in questo gruppo di pazienti si
evidenziò normalità della funzione
sistolica ed evidente disfunzione
diastolica. (51)
Una disfunzione sia sistolica che e
diastolica è stata invece osservata nella
AR giovanile (Still’s Disease). Essa è frequentemente
associata a pericardite,
miocardite od endocardite e sembra
inoltre associarsi ad elevata progressione
aterosclerotica coronarica. (52)
Una indicazione sulla accelerazione
aterosclerotica determinata dalla AR
viene da uno studio che ha messo in
evidenza come soggetti con AR presentassero,
all’eco-doppler carotideo, in
confronto alla popolazione generale,
un aumento precoce dello spessore intima
media. (53)
È stato inoltre condotto un interessante
studio con ECG di base, ecocardiogramma
doppler ed Ecg dinamico su
100 soggetti con AR confrontati con
A. Bianchi, G. Leonetti
Artrite reumatoide e cuore
23

24
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
identico gruppo di soggetti affetti da
osteo/spondiloartrosi (54). In questo
studio l’interessamento cardiaco era
presente nel 52% dei soggetti con AR
a fronte del 23 % nel gruppo di controllo
(P

Vi sono peraltro evidenze che i NSAID
ed i Cox-2 inibitori tendano a favorire
o peggiorare uno stato ipertensivo, ad
aumentare la ritenzione idrica ed a peggiorare
situazioni latenti di scompenso
cardiaco (58).
I Cox-2 inibitori meritano attualmente
alcune considerazioni specie da quando,
del tutto recentemente il Rofecoxib
è stato tolto dal commercio per aver
incrementato, a 18 mesi di trattamento,
l’incidenza di IMA e stroke non fatali.
Già il Vigor Trial aveva messo in evidenza
come il Rofecoxib utilizzato a
dosaggi superiori a 25 mg/die avesse
determinato un aumento di incidenza
di cardiopatia ischemica (59).
In un grande studio di comunità (60)
condotto su 100.000 soggetti non trattati
o trattati con celecoxib, rofecoxib,
naprossene e NSAID non naprossene vi
fu una incidenza di IMA (1000 per-sone
/anno) rispettivamente del 8,2-10,7-
12,1-9,6 e 12,1 a dimostrazione che il
trattamento con naprossene ha determinato
il minor numero di eventi rispetto
agli altri antinfiammatori (fig. 2).
Alla luce delle attuali evidenze sul
Rofecoxib è opportuno porsi almeno
due domande: quale meccanismo ha
determinato l’incremento di IMA e
stroke non fatali nei soggetti trattati con
rofecoxib ed inoltre esiste un problema
di classe per i Cox-2 inibitori? L’aspirina
e i NSAID inibiscono la prostaglandina
I2(PgI2) ed il tombossano
A2 (TxA2) mentre il rofecoxib inibisce
solo la PgI2 lasciando inalterata la produzione
e la presenza in circolo del
TxA2.
Se da una parte la depressione di PgI2
determina incremento dei valori
pressori, un’accelerazione del processo
di eterogenesi ed una esagerata risposta
trombotica sino alla rottura della
placca dall’altra il TxA2 aumentano
l’aggregazione piastrinica, la vascostrizione
e la proliferazione delle cellule
muscolari.
Ambedue questi processi sono fondamentalmente
protrombotici e di conseguenza
favorenti lo sviluppo e la progressione
della malattia cardiovascolare.
In merito ad un possibile effetto di clas-
Primary analysis: AMI outcomes
AMI
outcomes
No. of
admissions
Days of
follow-up
(mean)
Total followfollowup,person- years
Crude AMI
rate/1000
person-years
RofeRofecoxib 3
Community
CeleCelecontrol group coxib
2
1
419
187
51␣ 51␣
194
8.2
75
168
7004
10.7
58
144
4806
12.1
Naproxen
sodium 4
15
100
1559
9.6
Notes:
1.n=100˚000 4. n=5669
2. n= 15˚271 5. n=33˚868
3. n= 12˚156
NonNonnaproxen NSAIDs 5
134
120
11␣ 11␣
085
12.1
Mamdani M et al. Arch Intern Med 2003 Feb 24; 163 (4): 481-6.
se dei Cox-2 inibitori è opportuno prendere
in considerazione la affermazione
di Fitgerald che sul numero di settembre
2004 del NEngl JM (61) testualmente
dice: “la depressione di PgI2 ed
il mantenimento inalterato del TxA2
potrebbero essere presenti anche con
le altre molecole di Cox-2 ed a distanza
si potrebbero avere uguali risultati
in merito ad incidenza di eventi
cardiovascolari”.
I DMARDs (Disease Modifying Anti-
Rheumatic Drugs), antinfiammatori ad
azione immunosoppressiva, hanno sicuramente
modificato il decorso della
AR e di conseguenza le ricadute sull’apparato
cardiovascolare.
Tra i DMARDs figurano la clorochina,
l’azatoiprina, la sulfasalazina, la
luflenamide ed il metotrexate. Tutti
questi farmaci sono gravati da numerosi
effetti collaterali quali inibizione
midollare, intolleranza gastro-intestinale
e tossicità epato-renale. Questi effetti
debbono essere tenuti in considerazione
proprio per quei pazienti che possono
sviluppare o hanno già sviluppato
la malattia cardiovascolare.
La clorochina, in particolare, se da una
parte sembra avere effetto favorevole
sulla progressione della AR, dall’altra
sembra possa determinare insorgenza
di cardiomiopatia dilatativa.
Il metotrexate tra i DMARDs merita un
posto a parte in quanto sembra essere
uno dei farmaci meglio tollerati anche
durante trattamenti prolungati e con
un reale beneficio nel ridurre la progressione
ischemica.
Lo studio ARAMIS (62) ha, infatti, dimostrato
che con il progressivo incremento
dell’utilizzo del farmaco a partire
dagli anni ’70 sino ad ora si è avuta
una reale riduzione dell’incidenza di
IMA (fig. 3).
A. Bianchi, G. Leonetti
Artrite reumatoide e cuore
Fig. 2
Coxib e NSAID:
incidenza di IMA
25

26
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Fig. 3
Lo Studio ARAMIS
Fig. 4
Statine ed attività
antinfiammatoria
ARAMIS STUDY (Arthritis Rheumatism and Aging
Medical Information System)
%
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
IMA decline
1970-79 oltre
1980
3862 pt.s RA 1980-1997
Krishan E et al Circulation, 2004
MTX use
40
35
30
25
20
15
10
5
0
bef.1970 70-79 after 79
P

Nel confronto tra atorvastatina 40 mg/
die e placebo oltre ad un effettivo miglioramento
articolare nel gruppo
statina vi fu, sempre nello stesso gruppo,
una evidente riduzione della PCR e
della velocità di eritrosedimentazione.
(69) (fig. 4).
Conclusioni
Da quanto esposto emerge con evidenza
che l’AR sia una malattia progressivamente
invalidante ed il cui trattamento
mediante farmaci antinfiammatori
possa rallentarne l’evoluzione, migliorare
la qualità della vita del paziente ed
aumentarne la sopravvivenza.
È altrettanto evidente che i soggetti con
AR rappresentano un sottogruppo di
pazienti in cui l’evoluzione aterosclerotica,
ed in particolare quella coronarica,
sia particolarmente accelerata.
Non vi è dubbio, quindi, che l’AR sia di
per sé un rischio emergente di coronaropatia
che va combattuto con una
terapia aggressiva antinfiammatoria e
con un atteggiamento altrettanto aggressivo
in merito alla prevenzione dei
fattori di rischio cardiovascolare ed al
loro trattamento farmacologico.
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A. Bianchi, G. Leonetti
Artrite reumatoide e cuore
29

30
Genetics of sudden cardiac Death; catecholaminergic
polymorphic ventricular Tachycardia
Basi genetiche della morte cardiaca improvvisa:
la tachicardia ventricolare catecolaminergica
polimorfica
S.G. Priori, M. Cerrone
Negli ultimi anni il contributo delle scoperte della biologia molecolare applicate alla cardiologia ha permesso di
identificare le basi genetiche di alcune malattie responsabili di morte cardiaca improvvisa in giovani individui con
cuore strutturalmente sano. Tali scoperte hanno permesso di descrivere un numero via via crescente di patologie
aritmogene ereditarie, dovute a mutazioni sui geni che codificano per i canali ionici cardiaci o per proteine intracellulari.
La possibilità di effettuare l’analisi genetica permette di riconoscere i pazienti affetti da una di queste patologie quando
ancora sono asintomatici, limitandone il rischio di morte cardiaca improvvisa. Recentemente sono state scoperte le
basi genetiche di una di queste sindromi, la tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica (catecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia, CPVT). La CPVT è una malattia responsabile di aritmie ventricolari e di morte
cardiaca improvvisa in condizioni di aumento del tono adrenergico. La terapia beta-bloccante o l’impianto di ICD
rappresentano la terapia più appropriata e la malattia si caratterizza per un’alta malignità e un’alta incidenza di morte
cardiaca improvvisa se non riconosciuta. Pertanto, la possibilità di fare una diagnosi corretta di CPVT, mediante criteri
clinici e genetici, è indispensabile per riconoscere e curare i pazienti affetti.
In the recent years molecular biology have entered clinical cardiology, contributing to explain the genetic bases of some
cases of idiopathic ventricular fibrillation in young otherwise healthy individuals. With the increasing knowledge achieved by
molecular cardiology, it became clear that there is a wide spectrum of clinical phenotypes caused by mutations on the genes
that encode for the cardiac ionic channels or for non-ion conducting channels. The availability of genetic testing has allowed
identifying patients affected by inherited arrhythmogenic diseases also when still asymptomatic and thus to intervene with
appropriate therapy, avoiding dramatic consequences. Recently the bases of one of such diseases, the catecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), have been described. CPVT is responsible for ventricular arrhythmias and
sudden cardiac death during adrenergic stimuli in young people. This disease could be treated with beta-blockers and ICD
implant and it shows a high lethality if left untreated. Therefore a prompt diagnosis, based on the knowledge of its clinical
manifestations and genetic substrate, could avoid life-threatening situations in affected subjects.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 30-34)
Key words: Molecular biology, Genetic testing, Sudden death, CPVT
© 2004 ANCE ricevuto il 22 settembre 2004; accettato il 18 novembre 2004
Cardiologia Molecolare, IRCCS Fondazione S. Maugeri, Pavia
Università degli Studi di Pavia
Corresponding author: Silvia G. Priori
Cardiologia Molecolare, IRCCS Fondazione S. Maugeri, Pavia
Via Ferrata, 8 – 27100 Pavia Tel.: 0382592040 – Fax: 0382592094
e-mail: spriori@fsm.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Introduzione
In the early Nineties the seminal work
of Mark Keating and colleagues paved
the way to the understanding of genetic
bases of some cases of sudden
cardiac death (SCD) in young individuals
with structural normal heart. The
work of Keating and colleagues contributed
to explain the bases of the first
inherited arrhythmogenic disease de-

scribed, the long QT Syndrome. In the
following years, new genes have been
linked to other cardiac diseases responsible
for ventricular arrhythmias and
SCD in young people. In this review the
current knowledge on the genetic
bases and clinical features of one of
these syndromes, the Catecholaminergic
Polymorphic Ventricular
Tachycardia (CPVT), will be described.
CPVT: symptoms and ECG
CPVT was described for the first time
in 1978, by Coumel et al (1) and in
1995 by Leenhardt et al (2) as a distinct
disease responsible for ventricular
arrhythmias and SCD in children and
young individuals.
Leenhardt et al (2) described a series
of 21 patients who presented syncope
and polymorphic ventricular tachycardia
(VT) during exercise or under emotional
stress. Clinical evaluation documented
that all these individuals had a
structural normal heart. The familial
nature of the disease was suggested by
the high incidence of SCD in all families.
In 1999, Swan et al (3) found a linkage
of the disease to the chromosome
1q42-q43 in two families. In 2001, Priori
et al (4) described four different
mutations on the hRYR2 gene, that
maps on this locus and that encodes
for the cardiac ryanodine receptor, in
four different kindred affected by CPVT.
This gene was the first one linked to
the pathogenesis of CPVT and it cause
the autosomal dominant form of the
illness. Recently, another gene, the
CASQ2 gene, that encodes for
calsequestrin, has been associated to
the autosomal recessive form of the
disease (5).
Syncope or cardiac arrest (CA) are the
common manifestations of CPVT. The
onset of symptoms is, generally, during
childhood: in the series described
V1
500 ms
Exercise
by Leenhardt et al (2) mean age at
onset of symptoms was 7.84 years,
while in a series described by Priori et
al (6) was 82 years. In the latter se-ries,
60% of patients had had symp-toms
before age 20 (6).
All arrhythmic events occur during
physical or emotional stress. As a matter
of facts, arrhythmias result reproducible
during an exercise stress test.
When the patients reach a heart rate
of 120-130 bpm, some ventricular couplets
or non-sustained VT bursts appear
and they can degenerate into sustained
VT with the increase of the exercise.
The typical VT associated with CPVT is
a bidirectional VT. It means the appearance
of a VT with a right bundle-branch
block pattern, alternating right and left
QRS axis deviation (Fig 1), that may degenerate
into ventricular fibrillation
(VF), leading thus to a loss of consciousness.
Even if bidirectional VT is the peculiar
arrhythmic pattern in CPVT, also
polymorphic VT has been recorded in
these patients.
Programmed electrical stimulation during
electrophysiologic testing, generally,
does not elicit arrhythmias in basal
conditions. However they are frequently
induced after isoproterenol infusion.
At variance with other inherited
arrhythmogenic diseases, as the Long
QT Syndrome or the Brugada Syndrome,
baseline ECG in patients affected
by CPVT is normal and it does
not show any peculiar remark. Sinus
bradycardia is the only feature that has
been noted in most of patients.
Physiopatology of arrhythmias
in CPVT
The bidirectional pattern of VT described
in CPVT patients is often recorded
during digitalis toxicity. The
mechanism that underlies ventricular
arrhythmias during digitalis toxicity is
S.G. Priori, M. Cerrone
Genetics of sudden cardiac Death
Fig. 1
Example of
bidirectional VT
induced during
exercise stress test in a
patient affected by
CPVT.
31

32
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
triggered activity, elicited by the occurrence
of delayed after-depolarization
(DADs) (7). DADs are caused by intracellular
calcium overload and they are
enhanced by adrenergic stimuli (7,8).
Since DADs in experimental models are
blocked by the administration of
ryanodine (7) and since the ryanodine
receptor is involved in the regulation
of calcium homeostasis, this one
seemed a good candidate for genetic
analysis.
Genetic substrate of CPVT
The cardiac ryanodine receptor intervenes
in the excitation-contraction coupling
in cardiomyocytes. As a matter
of facts it is activated by the Ca-influx
through the L-type ionic channels and
it initiates a larger release of intracellular
calcium (the calcium-induced calcium
release process).
In 2001 Priori et al (4) described four
different missense mutations on the
hRYR2 gene that co-segregate with the
clinical phenotype in four families affected
by CPVT. After these cases, new
mutations have been discovered and,
at present, hRYR2 gene’s mutations are
found in approximately 50% of cases
of autosomal dominant CPVT. Thus, in
analogy with other inherited arrhythmias,
even CPVT shows genetic
heterogeneity.
Of note, mutations on the RYR1 gene,
that is the skeletal muscle homologue
of hRYR2, has been previously associated
to two different diseases, the malignant
hyperthermia and the central
core disease (9). All mutations linked
to CPVT are clustered in three main
regions of the hRYR2 gene that correspond
to the regions in which mutations
have been found in the RYR1
gene.
Functional studies (10,11) have suggested
that mutations on the hRYR2
gene could alter the regulation of the
protein, resulting in an increased leakage
of calcium from the sarcoplasmic
reticulum during adrenergic stimuli. A
diastolic leak of calcium due to a hyperactive
ryanodine receptor could
trigger DADs, thus initiating VT in affected
patients (12).
Another gene has been linked, recently,
to the phenotype of CPVT. Lahat et al
(13) reported one large kindred of
Bedouin affected by a recessive form
of CPVT, due to mutations on the
CASQ2 gene, that maps on chromosome
1p13-p21. The CASQ2 gene encodes
for calsequestrin, that is another
protein involved in the regulation of the
homeostasis of intracellular calcium.
Calsequestrin serves as the major Ca2+
reservoir within the sarcoplasmic reticulum
of cardiomyocytes and it is part of
a protein complex that contains the
ryanodine receptor. When the cardiac
ryanodine receptor is activated, it leads
to the release of a great amount of
Ca2+ from calsequestrin to the cytosol.
Expression studies (14) performed on
the CASQ2’s mutation described in the
work of Lahat et al (13) suggested that
it might alter calcium homeostasis by
decreasing the Ca2+ buffering in the
sarcoplasmic reticulum. Furthermore
this mutation compromises the interaction
between calsequestrin and the
ryanodine receptor channel complex
(14). All these alterations induced by
the presence of a defective protein resulted
in a destabilization of the Ca2+
releasing mechanism, leading to spontaneous
discharges of Ca2+ stores from
the sarcoplasmic reticulum, that may
induce DADs.
Therapy
Since the first description of the disease
(2), beta-blockers seemed the most effective
therapy for CPVT; neither
amiodarone, nor other antiarrhythmic
drugs have shown effectiveness (2).
However, even beta-blockers show incomplete
protection. As a matter of
facts, in the largest series of patients
with CPVT thus far described (6), 46%
of patients treated with beta-blockers
presented recurrences of ventricular
arrhythmias. Furthermore, in the same
population, among patients who underwent
an ICD implant, 50% experienced
appropriate shocks of the device,
during a mean follow-up of 2 years (6).
On this basis, CPVT seems a high malignant
arrhythmogenic disease and
current recommendations indicate the

implant of an ICD in all patients who
show recurrences of arrhythmias despite
beta-blockade. As exercise stress
test could reproduce sustained VT in
these patients, it could be appropriate
to repeat it during periodic follow-up
to adjust the beta-blockers’ dose, with
the aim to evaluate if patients result
enough protected by medical therapy.
Genotype-phenotype
correlation
The series reported by Priori et al (6)
provided some interesting insight
about the available data on the genotypephenotype
correlation in this disease.
At present only few considerations
are possible. At variance with another
inherited disorder, the Long QT Syndrome,
in which several genes have
already been linked to the phenotype,
allowing to use genetic knowledge for
the risk stratification of patients (15),
for CPVT this is not yet possible. As a
matter of facts only the hRYR2 gene has
been linked to the autosomal dominant
form and only the CASQ2 gene to the
autosomal recessive form, with a very
small number of patients described in
this last case.
At present, it seems that both variants
of CPVT present similar features, with
no differences between the CASQ2-related
and the hRYR2-related form.
Priori et al (6) have performed a risk
stratification analysis between patients
affected by CPVT with and without
mutations on the hRYR2 gene, thus
evaluating a population of 43 patients.
This analysis showed that hRYR2-related
CPVT patients become symptomatic
earlier in life and that males resulted at
major risk of cardiac symptoms than
females (Fig. 2).
Moreover the same study provided
important information about the
phenotypic characterization of the disease,
as in this population, bidirectional
VT, polymorphic VT and adrenergic
idiopathic VF patterns are equally distributed
among gene-carriers. Therefore,
even when patients are referred
for clinical evaluation for exercise-induced
polymorphic VT or idiopathic VF,
CPVT has to be suspected.
Cumulative survival (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
Conclusion
CPVT is a recently described arrhythmogenic
disease that may cause SCD
in children and young individuals. The
discover of its genetic bases have allowed
to perform genetic testing and
to clarify the pathogenesis of this illness.
The diagnosis of CPVT is of main
importance, as it presents a high malignancy
when left untreated. Furthermore,
as symptoms are similar to
those of the Long QT Syndrome, in the
past years many cases of CPVT have
been considered as “Long QT Syndrome
with normal QT interval”. However,
the prognosis of these two diseases
is completely different and a
prompt diagnosis could be life saving
for patients. For all these reasons, in
presence of adrenergic-mediated ventricular
arrhythmias and normal baseline
ECG, clinical and genetic screening
for CPVT is indicated.
References
Males
Females
6
8
10
Age (years)
12
14
16
18
20
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Genetics of sudden cardiac Death
Fig. 2
Kaplan-Meier analysis
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in hRYR2-patients by
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Circulation 2002, with
permission).
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34
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La disfunzione endoteliale e lo spessore
intima-media: markers precoci di aterosclerosi
Endothelial dysfunction and carotid intima-media
thickness: marker of early atherosclerosis
D. di Noia, A. d’Alessandro, V. D’Ambrosio, O. Di Cillo, R.Guglielmi
È oramai accertato che gli ispessimenti medio-intimali costituiscono la condizione fisiopatologica necessaria
per lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche. L’esame eco-color Doppler (duplex) standard dei tronchi sovraortici
rappresenta l’indagine diagnostica non invasiva che fornisce le informazioni più attendibili e specifiche sulla
presenza di modificazioni strutturali e di lesioni aterosclerotiche a livello dell’asse carotideo. Più recentemente
grande interesse sta suscitando lo studio della disfunzione endoteliale che è attualmente ritenuta essere non
solo un marcatore, ma piuttosto uno dei meccanismi patogenetici principali nell’inizio, nella progressione e
nell’emergenza delle manifestazioni cliniche delle malattia vascolare. Vi è una stretta correlazione infatti tra
disfunzione endoteliale e fattori di rischio cardiovascolare.
Carotid intima-media thickness (IMT) is a marker of early atherosclerosis, its anatomic extent and progression. IMT is
increased in subjects with several risk factors and is a predictor of cardiovascular events and organ damage. IMT of large
peripheral arteries, especially carotid, can be assesed by B-mode ultrasound in a relatively simple way. A close relationship of
IMT with a number of cardiovascular risk factors has been found. Endothelial dysfunction is a functional and reversible
alteration of endothelial cells characterised by an impairment in NO avaiability. Endothelial dysfunction has a strong association
with cardiovascular risk factors.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 35-41)
Key words: Endothelial dysfunction, Intima-media thickness, Risk factors, Ultrasonics
© 2004 ANCE ricevuto il 21 settembre 2004; accettato il 26 novembre 2004
Gruppo di Studio di Angiologia ANCE – Puglia
Corresponding author: Aldo d’Alessandro
Via G. De Cesare, 29 – 71016 San Severo (FG) Tel.: 329-9780066 – Fax: 0882-223379
e-mail: aldodalessandro@tiscali.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Premessa
L’aterosclerosi è considerata come una
risposta dell’intima di tipo immuno/infiammatorio
ad un danno tissutale. Le
prime modificazioni strutturali sono a
carico dell’endotelio ovvero dell’intima
e sono causa di disfunzione endoteliale.
È oramai accertato che gli ispessimenti
medio-intimali costituiscono la condizione
fisiopatologica necessaria per lo
sviluppo delle lesioni aterosclerotiche.
(1)
Spessore intima-media
L’esame eco-color Doppler (duplex)
standard dei tronchi sovraortici rappresenta
l’indagine diagnostica non
invasiva che fornisce le informazioni più
attendibili e specifiche sulla presenza
di modificazioni strutturali e di lesioni
aterosclerotiche a livello dell’asse
carotideo. Si tratta di una metodica
innocua e relativamente semplice, utilizzata
sempre più comunemente su
vasta scala per individuare le lesioni
aterosclerotiche in fase precoce e
monitorare la loro evoluzione nel tempo
a seguito di interventi di tipo preventivo
e farmacologico. Con la metodica
ultrasonografica B-mode sono stati
condotti negli ultimi anni diversi studi
per valutare l’evoluzione della malattia
aterosclerotica. In questi studi
l’ispessimento medio-intimale è stato
35

36
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
spesso utilizzato come endpoint intermedio
per valutare l’efficacia e la validità
degli interventi terapeutici
farmacologici, nell’arrestare o rallentare
la progressione del processo
aterogeno, visto che è oramai accertato
che gli ispessimenti medio-intimali
costituiscono la condizione fisiopatologica
necessaria per lo sviluppo delle
lesioni aterosclerotiche.
Lo studio della parete arteriosa normale
con questa metodica evidenzia la
presenza di due linee iperecogene parallele,
separate da uno spazio
ipoecogeno; è stato dimostrato istologicamente
che tali linee corrispondono
all’interfaccia lume-intima
(endotelio + lamina basale) e mediaavventizia
della parete del vaso. Lo spazio
ipoecogeno compreso fra queste
due interfacce rappresenta perciò il
complesso costituto dallo spessore dell’intima
più la media. Lo studio ultrasonografico
dei tronchi sovraortici ha
permesso negli ultimi dieci anni di raccogliere
numerose informazioni per
quanto riguarda l’associazione, fra IMT
e aterosclerosi. Tale ispessimento rappresenta,
infatti, una delle modificazioni
strutturali più precoci che si possano
analizzare e monitorare a livello
dell’asse carotideo. Correlazioni importanti
sono state osservate fra lesioni
aterosclerotiche dei vasi carotidei
extracranici ed aterosclerosi del circolo
coronario. Inoltre alcuni Autori hanno
dimostrato che il rischio di IMA può
essere messo in relazione, con buona
specificità e sensibilità, alle alterazioni
carotidee.
Se si considera sano un vaso carotideo
privo di placche e di stenosi evidenti ma
con uno spessore IM=1 mm, e si pone
il rischio di IMA in questo gruppo di
pazienti pari a 1, l’ispessimento del
complesso IM raddoppia il rischio. Questo
diventa rispettivamente 4 e 6 volte
maggiore in presenza di placche o di
stenosi carotidee > 70%. Ancora più
recentemente il Cardiovascular Health
Study (CHS) ha dimostrato che l’aumento
dell’IMT, misurato a livello della
carotide interna, costituisce un
marcatore di CI in soggetti senza manifestazioni
apparenti di aterosclerosi
coronarica. In tal senso risultano anche
significativi i dati italiani del VHAS
(Verapamil in Hypertension and
Atherosclerosis Study). In questo studio
sono stati reclutati 1464 soggetti
con ipertensione di grado lieve o moderato;
in 498 sono state eseguite misure
ultrasonografiche dei vasi carotidei
in condizioni basali e successivamente
a distanza di un anno per quattro anni
consecutivi. Benché i pazienti inclusi
non presentassero diagnosi di CI o di
malattia aterosclerotica, solo un terzo
presentava normale spessore carotideo;
nei rimanenti due terzi è stata rilevata
la presenza di ispessimento o di placche.
Anche in questo caso la frequenza
degli eventi cardiovascolari è risultata
progressivamente maggiore con
l’aumentare dello spessore e con la
comparsa di placche. Nei diabetici lo
studio ARIC ha riscontrato un
ispessimento di 0,08 mm/anno rispetto
ai sani dopo aggiustamento per età,
sesso, razza BMI e fumo di sigaretta; in
questo stesso studio è stato possibile
osservare una variazione minore, ma
comunque significativa (0,02 mm) nei
soggetti non diabetici con insulino-resistenza
ed iperglicemia rispetto ai soggetti
con normale metabolismo
glucidico. Diversi AA hanno rilevato che
la progressione dell’IMT è associata nei
diabetici ipertesi all’albuminuria. Un
importante studio multicentrico di intervento,
è stato eseguito in Italia, in
soggetti con ipercolesterolemia in trattamento
ipolipemizzante con pravastatina
(Carotid Atherosclerosis Italian
Ultrasound Study), nel qule si è notato
un significativo rallentamento della progressione
dell’IMT. L’interazione fra i
diversi fattori di rischio gioca, quindi,
un ruolo molto importante nella comparsa
e progressione della malattia
aterosclerotica. Le fasi precoci della lesione
si sviluppano sotto l’endotelio
vascolare e non sono associate a morte
cellulare ma sono caratterizzate da
una modulazione delle funzioni
dell’endotelio stesso che si traduce in
un aumento dell’adesività dei monociti
circolanti alle pareti del vaso. L’ingresso
dei monociti nello spazio subendoteliale
rappresenta infatti la prima risposta
ipercolesterolemica e porta alla formazione
di cellule schiumose (foam

cell). Altri fattori che contribuiscono
all’iniziazione e progressione della lesione
includono: età, sesso, ipertensione,
fumo, diabete mellito, alcool, obesità,
inattività fisica, meccanismi
immunologici ed infezioni virali. In condizioni
fisiologiche le cellule endoteliali
hanno un ruolo protettivo nei confronti
dell’integrità vascolare attraverso il rilascio
di sostanze in grado di prevenire
un’eccessiva vasocostrizione, attivazione
piastrinica e mitogenesi. L’endotelio
rappresenta infatti un organo vero e
proprio con attività endocrina,
autocrina e paracrina. I più recenti progressi
nella comprensione dei meccanismi
intimi della malattia vascolare si
sono avuti nelle aree dell’attivazione
endoteliale e della vasodilatazione
endotelio-dipendente (2, 3, 4, 5, 6).
Disfunzione endoteliale
Più recentemente grande interesse sta
suscitando lo studio della disfunzione
endoteliale che è attualmente ritenuta
essere non solo un marcatore, ma piuttosto
uno dei meccanismi patogenetici
principali nell’inizio, nella progressione
e nell’emergenza delle manifestazioni
cliniche delle malattia vascolare.
In condizioni fisiologiche le cellule
endoteliali hanno un ruolo protettivo
nei confronti dell’integrità vascolare
attraverso il rilascio di sotanze in grado
di prevenire un’eccessiva vasocostrizione,
attivazione piastrinica e mitogenesi.
L’endotelio rappresenta infatti
un organo vero e proprio con attività
endocrina, autocrina e paracrina.
I più recenti progressi nella comprensione
dei meccanismi intimi della malattia
vascolare si sono avuti nelle aree
dell’attivazione endoteliale e della
vasodilatazione endotelio dipendente.
(7)
La disfunzione endoteliale è una condizione
comune a diverse condizioni
patologiche come l’ictus, l’infarto del
miocardio, ipertensione e aterosclerosi.
Tale sindrome è inizialmente descritta
come una carente vasodilatazione
endotelio-dipendente in pazienti a rischio
di aterosclerosi che si manifesta
in modo estremamente precoce, prima
della comparsa di lesioni evidenziabili
con tecniche ultrasonografiche. È
ormai chiaro che la disfunzione
endoteliale non sia limitata ad un difetto
nella regolazione del tono vasale,
ma che coinvolga numerose funzioni di
tale cellule: il ruolo di barriera, le proprietà
antitrombogeniche, angiogeniche,
proliferative e la capacità di
inibire l’adesione delle cellule circolanti
quali neutrofili e monociti.
Benché numerosi markers di disfunzione
endoteliale sono stati proposti, la
vasodilatazione endotelio-dipendente
resta tuttora il test più indicativo. Nelle
coronarie con lesioni aterosclerotiche è
stata messa in evidenza una risposta
abnorme di vasocostrizione in seguito
a somministrazione di acetilcolina. Tale
risultato evidenzia come una carente
sintesi di NO da parte della ossido
d’azoto sintetasi endoteliale (e-NOS) sia
un fattore cruciale della disfunzione
endoteliale. Infatti appare ormai chiaro
che proprio una carente attività di
tale enzima sia alla base delle disfunzioni
cellulari sopra ricordate e che la
produzione di NO giochi un ruolo fondamentale
di mediatore tra endotelio,
cellule muscolari lisce ed elementi circolanti.
L’attività delle e-NOS è un punto
cruciale della regolazione delle funzioni
endoteliali ed è coinvolta nell’azione
di numerosi fattori inibitori e
stimolatori. Tra i fattori inibitori possiamo
ricordare lo stress emodinamico,
citochine come il TNFalfa, la maggior
parte dei fattori di rischio per l’aterosclerosi
come l’iperomocisteinemia, il
diabete, le iperlipemie. (7, 8, 9, 10, 11)
Fattori di rischio
Dislipidemie
L’aterosclerosi è considerata come
una risposta dell’intima di tipo immune/infiammatorio
ad un danno
tissutale. Le fasi precoci della lesione si
sviluppano sotto l’endotelio vascolare
e non sono associate a morte cellulare
ma sono caratterizzate da una modulazione
delle funzioni dell’endotelio
stesso che si traduce in un aumento
dell’adesività dei monociti circolanti alle
pareti del vaso. L’ingresso dei monociti
nello spazio subendoteliale rappresenta
infatti la prima risposta ipercolesterolemica
e porta alla formazione di cellule
schiumose (foam cell). Altri fattori che
D. di Noia et al.
La disfunzione endoteliale
e lo spessore intimamedia
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
contribuiscono all’iniziazione e progressione
della lesione includono: età, sesso,
ipertensione, fumo, diabete mellito,
alcool, obesità, inattività fisica, meccanismi
immunologici ed infezioni virali.
Nelle dislipidemie (ipercolesterolemia)
la ridotta disponibilità di NO è stata
identificata come il principale meccanismo
della disfunzione endoteliale.
Tale alterazione non è causata probabilmente
da un singolo difetto ma da
vari meccanismi che intervengono sulla
sintesi e/o la degradazione dell’NO.
Tra questi l’aumento dello stress ossidativi
indotto dal disaccoppiamento
dell’enzima NO sintetasi (e NOS) sembra
essere il meccanismo patogenetico
più importante.
La ridotta biodisponibilità di NO
nell’ipercolesterolemia altera le proprietà
vasoattive dell’endotelio e determina
l’attivazione dei meccanismi che
determinano l’induzione e la progressione
del processo aterogenetico e il
precipitare degli eventi clinici.
Nei dislipidemici alterazioni endoteliali
risultano più importanti nei soggetti
con bassi valori di HDL ed elevata
iperetriglceridemia. Pertanto, uno degli
obiettivi principali della terapia
ipolipemizzante è il miglioramento della
funzione endoteliale attraverso il ripristino
della biodisponibilità di NO.
Questo obiettivo diventa tanto più importante
quanto maggiori diventano le
evidenze fornite da studi prospettici sul
significato della disfunzione endoteliale
quale predittore di rischio cardiovascolare.
(12)
Fumo
Il fumo di sigaretta, attivo e passivo, e
la nicotina hanno effetti negativi sulla
funzione endoteliale che potrebbero
spiegare la più rapida progressione della
malattia vascolare nei fumatori.
In un recente studio pubblicato su
Circulation, gli autori hanno dimostrato
che il fumo si associa ad una ridotta
vasodilatazione endotelio-dipendente e
che il siero di questi fumatori riduce la
disponibilità di NO e l’attività dell’ossido
nitrico sintetasi (e-NOS) endoteliale.
L’eccessiva produzione di specie
reattive dell’ossigeno (ROS) quali il
superossido (O2), il perossido di idrogeno
(H2O2) ed i rispettivi prodotti,
sono stati implicati come via metabolica
finale comune per lo sviluppo della
disfunzione endoteliale attraverso vari
fattori di rischio cardiovascolare e le
ROS potrebbero essere responsabili
delle modificazioni osservate nella
biosintesi dell’NO, tra cui l’upregulation
delle e-NOS. Tuttavia questa l’upregulation
delle e-NOS potrebbe non tradursi
in un’aumentata disponibilità di
NO se non viene ridotto il meccanismo
centrale, cioè lo stress ossidativo dovuto
alla formazione delle ROS. (13).
Ipertensione
Studi quali il Rotterdam Study, il CHS, il
VHAS, i dati di base del PHYLLIS ed i
dati preliminari dello studio ELSA dimostrano
che l’IMT carotideo aumenta all’aumentare
dei valori pressori nella popolazione
generale, specialmente nei
soggetti ipertesi. L’interazione fra i diversi
fattori di rischio gioca, inoltre, un
ruolo molto importante nella comparsa
e progressione della malattia
aterosclerotica. Probabilmente l’incremento
dell’IMT che si riscontra nei soggetti
ipertesi può essere in parte spiegato
dalla presenza di una risposta di
tipo adattativo della parete vascolare,
che si realizza con la comparsa di
ipertrofia mediale ed ispessimento intimale.
È ormai ampiamente dimostrato
che l’ipertensione arteriosa è caratterizzata
dalla presenza di disfunzione
endoteliale. Questa alterazione è probabilmente
primitiva e sembra essere
principalmente causata dalla produzione
di stress ossidativi che distrugge
l’NO. La ridotta biodisponibilità di NO
determina la produzione di un fattore
iperpolarizzante che agisce come meccanismo
di compenso, ma anche aumenta
la produzione e l’attività biologica
di sostanze vasocostrittrici e
mitogene quali l’ET-1. (14).
Estrogeni e androgeni
Esiste un certo numero di evidenze che
dimostrano come l’effetto benefico
degli estrogeni può essere mediato
dall’endotelio; infatti questi ormoni
sono in grado di aumentare la produ-

zione dei fattori di rilasciamento
endoteliale (EDRF) negli animali da
esperimento.
In arterie isolate gli estrogeni aumentano
la vasodilatazione all’acetilcolina
e diminuiscono le risposte contrattili.
Questo effetto risulta essere endoteliodipendente
e potrebbe essere dovuto
ad un aumentato rilascio di NO, o ad
una sua protezione.
Gli estrogeni infatti possiedono proprietà
antiossidanti significative alle quali
può essere attribuito il loro effetto protettivo
in molte malattie cardiovascolari.
Di rilievo è il fatto che gli estrogeni migliorano
la funzione endoteliale alterata
in maiali e scimmie con aterosclerosi,
forse perché gli ormoni proteggono
l’endotelio dalla ossidazione
lipidica.
Altri potenziali effetti benefici degli
estrogeni includono un’azione antiipertensiva
che è stata dimostrata in
animali ipertesi ed è stata attribuita ad
aumenti di EDRF.
I bassi livelli di testosterone che si osservano
durante l’andropausa, la cosiddetta
“menopausa maschile”, potrebbero
essere la causa del maggior rischio
di cardiopatie che si presenta con l’aumento
dell’età. È quanto ipotizzato da
ricercatori del Royal Hallamshire
Hospital di Sheffield, nel Regno Unito.
Gli specialisti sottolineano che, nonostante
l’andropausa sia caratterizzata da
tutta una serie di eventi biologici e metabolici,
una caratteristica è la riduzione
dei livelli di testosterone con
l’avanzare dell’età. Rispetto alle donne,
negli uomini il rischio di malattie cardiache
è tre volte maggiore. Il ruolo del
testosterone in questo aumento di rischio
sembra confermato anche dal fatto
che questo particolare profilo
ormonale si presenta anche negli uomini
colpiti da cardiovasculopatie. Il
testosterone infatti ha delle proprietà
vasodilatative che riducono il rischio di
aterosclerosi e ipertensione. “Alla luce
di questi risultati, – sottolineano i ricercatori
– per ridurre il rischio cardiovascolare
nell’andropausa sarebbe
ipotizzabile una specie di terapia
ormonale sostitutiva “al maschile”. Tuttavia,
precedenti studi hanno indicato
che l’uso di ormoni può aumentare il
rischio di carcinoma prostatico o essere
tossico per il midollo osseo”. (15)
Diabete
Questa patologia aumenta di oltre 4
volte, il rischio di malattia coronaria,
cerebrovascolare e di arteriopatia periferica.
L’insulina induce vasodilatazione
endotelio-mediata, promuove la sintesi
di ossido nitrico endoteliale mediante
un’azione che dipende dal legame
con il recettore e potenzia la risposta
vasodilatatoria mediata dall’endotelio.
Nei soggetti con insulino resistenza
metabolica, la vasodilatazione indotta
da insulina è compromessa (ridotta produzione
di NO) e spesso è presente disfunzione
endoteliale ma i due fenomeni
non appaiono collegati, il difetto
endoteliale non sembra essere causa del
difetto metabolico. (16).
Nuovi fattori di rischio
OMOCISTEINA: Induce aterotrombosi
precoce. I possibili meccanismi sono la
tossicità endoteliale, l’accelerata
ossidazione delle LDL-c, la riduzione
della produzione di EDRF, e la riduzione
della vasodilatazione arteriosa flusso
mediata.
In un recente studio pubblicato su
Circulation si è evidenziato che
l’iperomocisteinemia sperimentale è
associata ad una disfunzione endoteliale
temporalmente e quantitativamente
correlata all’elevazione dei livelli plasmatici
di dimetilarginina asimmetrica
(ADMA). Questo metabolita è un
inibitore endogeno della via dell’ossidonitricosintetasi
e può mediare gli effetti
avversi dell’omocisteina e degli altri
fattori di rischio sulla funzione endoteliale.
(17)
LPA: L’affinità strutturale tra Lp (a) e
plasminogeno fa pensare che questa
lipoproteina possa inibire la fibrinolisi
endogena, competendo con il
plasminogeno per il legame sulla superficie
endoteliale.
FIBRINOGENO: Il fibrinogeno plasmatico
influenza l’aggregazione e la
viscosità ematica, interagisce con il
plasminogeno, e in combinazione con
D. di Noia et al.
La disfunzione endoteliale
e lo spessore intimamedia
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
la trombina, media la via finale della formazione
del coagulo. Inoltre i livelli di
fibrinogeno si associano positivamente
all’età, l’obesità, il fumo, il diabete,
enegativamente ai livelli di LDL-C, all’uso
di alcool, all’attività fisica e al grado
di esercizio.
ANTIGENI t-PA- PAI-1-D-DIMERO (indici
di fibrinolisi): Nonostante diversi
studi prospettici hanno consentito di
correlare le anomalie della fibrinolisi al
rischio di eventi cardiovascolari, gli indici
di fibrinolisi non sono entrati nel
nell’uso clinico come fattori predittivi di
tali eventi, soprattutto per le difficoltà
legate al loro dosaggio.
hs-PCR, ICAM-1, IL-6 (indici di infiammazione):
Studi clinici ed epidemiologici
degli ultimi anni hanno
indacato l’associazione tra le proteine
della cascata infiammatoria e il rischio
di IMA o di eventi cerebrovascolari. Da
questi studi la PCR emerge come il più
potente marker infiammatorio di rischio
cardiovascolare futuro. Inoltre i livelli di
PCR sono predittivi di eventi coronarici
anche in soggetti con angina instabile,
IMA e pregresse procedure di rivascolarizzazione.
È ormai chiaro che esiste una relazione
tra i processi infiammatori e la disfunzione
endoteliale. Alcuni Autori hanno
dimostrato che i pazienti con valori elevati
di PCR presentano una ridotta capacità
vasodilatatoria endotelio dipendente
in risposta all’acetilcolina a livello
dell’avambraccio, e più recentemente
è stato dimostrato, in soggetti con
angina instabile in classe IIIb di
Braunwald, che la vasoreattività delle
lesioni coronariche attive è significativamente
maggiore nei soggetti con elevati
valori di PCR, suggerendo che l’attivazione
infiammatoria sistemica sia associata
ad una maggiore instabilità
emodinamica della placca coronarica.
(18).
Conclusioni
1) Il nesso biologico tra disfunzione
endoteliale e aterosclerosi si può ricondurre
ad una ridotta biodisponibilità di
monossido di azoto, che comporta
vasocostrizione adesione piastrinica e
leucocitaria, proliferazione delle cellule
muscolari lisce.
Invece in presenza dei principali fattori
di rischio cardiovascolare questo ruolo
protettivo sembra diminuire e l’attività
dei fattori vasocostrittori, proaggreganti
e promitogeni prende il
sopravvento.
2) A circa 20 anni dalla scoperta di
Furchgott del ruolo dell’endotelio
vascolare nel controllo del tono
vascolare, numerosi sono stati gli studi
sulla funzione delle cellule endoteliali
nella normale omeostasi vascolare e
sulla disfunzione endoteliale nelle malattie
vascolari.
L’endotelio sembra essere il principale
bersaglio e possibilmente la via terminale
comune dei meccanismi patogenetici
delle complicanze vascolari
nelle dislipidemie, nell’ipertensione, nel
diabete, nell’abitudine al fumo, nell’iperomocisteinemia.
Inoltre l’endotelio vascolare sembra essere
il sito di azione per gli effetti
ateroprotettivi degli ormoni steroidei
femminili, delle forze di flusso laminare
e per varie terapie cardiovascolari.
Questo bagaglio di conoscenze ha permesso
di proporre nuovi marcatori e
nuove vie per valutare le fasi precoci
della malattia o il peso globale dei fattori
di rischio.
Tutto ciò sta portando alla ricerca di
nuove strategie terapeutiche, come
pure alla revisione del meccanismo
d’azione di terapie convenzionali.
La disfunzione endoteliale è attualmente
il principale bersaglio delle strategie
terapeutiche tese a manipolare
geneticamente le cellule vascolari negli
approcci più recenti.
Tale conoscenza sta già conducendo ad
una disponibilità senza precedenti di
strumenti terapeutici per combattere le
malattie vascolari.
Mai come oggi le conoscenze hanno
fatto progressi così velocemente nello
spiegare la fisiopatologia e nell’offrire
nuove opportunità d’intervento.
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D. di Noia et al.
La disfunzione endoteliale
e lo spessore intimamedia
41

42
Il cardiopatico congenito adolescente e adulto:
storia naturale
Congenital heart disease in adolescence and
adulthood: natural history
P. Appio, U. Vairo
In conseguenza dei progressi della cardiochirurgia, della terapia intensiva, della diagnostica non invasiva e delle
procedure di emodinamica interventistica, oggi l’85% dei bambini nati con anomalie cardiache raggiunge l’età adulta.
In Italia i cardiopatici congeniti adulti sono circa 80.000. Ogni anno entrano a far parte della comunità GUCH
(Grown Up Congenital Heart Disease) circa 3500 nuovi soggetti. In virtù della riduzione dell’età al momento dell’intervento,
la storia naturale di molte cardiopatie congenite è definitivamente cambiata. Oggetto della nostra trattazione
sono i cardiopatici congeniti adolescenti e adulti, in storia naturale portatori di cardiopatie congenite semplici o
moderate/severe.
In consequence of advances in cardiac surgery, intensive care, non-invasive diagnostic procedure and transcatheter therapy,
today approximately 85% of babies born with cardiovascular anomalies can expect to reach adulthood, and with continued
improvement in surgical technique, this could increase further in next two decades. In Italy, it is estimated that the number
of survivors with adult congenital heart disease will increase from 70.000 in 2001 to 105.000 by the end of 2010.
Cardiac surgery has markedly changed the course and outcome of congenital heart disease. Data on unconditional survival
remain indispensable in answering the questions posed most frequently by the family of an affected child and they play an
important role in planning the strategy of medical and surgical treatment.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 42-50)
Key words: Grown Up Congenital Heart Disease; Natural History
© 2004 ANCE ricevuto il 24 settembre 2004; accettato il 19 novembre 2004
Cardiologia Pediatrica A. O. San Carlo – Potenza
Corresponding author: Ugo Vairo
Via Potito Petrone -85100 – Potenza – Tel. e Fax 0971-613035
e-mail: cardiopedsancarlo@tiscali.it
e-mail: u.vairo@libero.it
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Introduzione
In virtù dei progressi raggiunti dalla
cardiochirurgia, dalla terapia intensiva,
dalla diagnostica e dall’emodinamica
interventistica, oggi l’85% dei bambini
con cardiopatia congenita raggiunge
l’età adulta1 .
Secondo un recente studio, la prevalenza
delle cardiopatie congenite in età
adulta è del 2.3‰. Le cardiopatie complesse
rappresentano lo 0.2‰ (tetralogia
di Fallot, truncus arteriosus,
trasposizioni complesse, cuori univentricolari,
canale atrioventricolare),
quelle semplici l’1.6‰ (difetto interatriale,
difetto interventricolare, stenosi
polmonare, stenosi aortica, dotto
arterioso pervio, coartazione aortica),
altre anomalie lo 0.5‰ (patologie della
valvola aortica, mitrale, tricuspide ed
anomalie coronariche) 2 .
In Italia sono presenti circa 80.000 adulti
con cardiopatia congenita di cui
50.000 in età compresa tra 18 e 30
anni. Questi pazienti costituiscono la
comunità dei cardiopatici congeniti
adulti, riconosciuta con l’acronimo
“GUCH” (Grown Up Congenital Heart
Disease). Della cosiddetta comunità
GUCH fanno parte: pazienti non operati
senza malattia vascolare polmonare,
pazienti non operati con sindro-

me di Eisenmenger, pazienti operati di
correzione chirurgica radicale e donne
con cardiopatia congenita. (Tabella 1)
Oggetto della nostra trattazione sono i
DIA: difetto interatriale
DIV: difetto interventricolare
SP: stenosi polmonare
PDA: persistenza dotto arterioso
Difetto Interatriale (DIA)
I difetti del setto interatriale, isolati o
associati ad altre cardiopatie, possono
presentare ampiezza e sedi diverse3 .
L ’incidenza del difetto interatriale isolato,
escludendo l’ostium primum del canale
atrioventricolare parziale, varia tra
il 6% e l’11% di tutte le malformazioni
cardiache4 .
Dei vari tipi anatomici di difetto
interatriale (ostium secundum, seno
venoso, seno coronario), l’ostium
secundum è, decisamente, il più frequente
(2/3 dei casi). Il sesso femminile
è interessato da questa malformazione
con una frequenza doppia di quello
maschile (il seno venoso ha, al contrario,
una predominanza maschile) 5 .
Le forme familiari non sono rare. Nei
figli di genitori portatori di difetto
interatriale, l’incidenza della malformazione
è 37 volte superiore a quella della
popolazione in generale 6 . La causa
è sovente una mutazione genetica. La
ricorrenza per trasmissione materna è
del 4-5%, quella paterna dell’1.5% 7 .
Il difetto ostium secundum (fossa ovale)
si manifesta soprattutto nell’infanzia e
l’età media della diagnosi clinica è attorno
ai 4 anni. Non è affatto eccezionale
osservare soggetti adulti nei quali
questa malformazione è ben tollerata.
TCGA: trasposizione corretta grandi arterie
AP: atresia polmonare
MAPCAs: collaterali maggiori sistemico-polmonari
CAV: canale atrioventricolare
cardiopatici congeniti adolescenti e
adulti, in storia naturale portatori di
cardiopatie congenite semplici o moderate/severe.
CARDIOPATIE CONGENITE
Non operati senza sindrome Semplici Moderate/Complesse
di Eisenmenger (20-25%)
Non operati con sindrome • DIV
di Eisenmenger • AP +DIV con MAPCAs
• Tronco arterioso
• Cuori univentricolari
• CAV
Operati di correzione chirurgica radicale • T4F
• AT e Cuori univentricolari
• TGA
• CAV
• DIA • TCGA
• DIV restrittivo • Anomalia di Ebstein
• SA lieve o moderata
• SP lieve o moderata
• Bicuspidia aortica
• PDA
Donne con cardiopatia congenita (40%) In storia naturale o sottoposte a correzione/palliazione chirurgica
T4F: tetralogia di Fallot
AT: artresia tricuspide
TGA: trasposizione grandi arterie
SA: stenosi aortica
È, infatti, dopo l’aorta bicuspide, la
cardiopatia congenita di più frequente
riscontro nell’età adulta.
La malattia è, in genere, asintomatica
fino ai 10 anni di vita. I primi sintomi si
manifestano dai 10 ai 25 anni per diventare
molto frequenti dopo i 40 anni.
Frequente è la comparsa di aritmie
atriali, rappresentate prevalentemente
da episodi parossistici di fibrillazione
atriale, con tendenza, nel tempo, alla
cronicizzazione 8,9 .
La mortalità, assente nel primo anno di
vita 10, dopo i 40 anni ha un incremento
annuo del 6%. Le complicanze
potenzialmente letali, quali l’ipertensione
polmonare e lo scompenso cardiaco,
tendono a manifestarsi molto tardi
per cui non è escluso che concomitanti
cause non cardiache possano, infine,
essere responsabili del decesso di questi
pazienti 11 . Le lesioni del letto
arteriolare polmonare, da iperafflusso
polmonare cronico, raramente raggiungono
il grado di vasculopatia
polmonare irreversibile. L’insufficienza
cardiaca destra, correlata ad ampia
comunicazione e ampio shunt, è divenuta
eccezionale grazie alla precoce
correzione del difetto nell’infanzia.
L’embolia paradossa, prerogativa ed
evento molto dibattuto in presenza di
P. Appio, U. Vairo
Il cardiopatico congenito adolescente
e adulto: storia naturale
Tab. 1
Comunità GUCH
43

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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
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Dicembre 2004
pervietà del forame ovale (PFO), è
possibile.
Alla relativa benignità assegnata alla
storia naturale di questa malattia si contrappongono
alcune rare eccezioni,
caratterizzate dalla comparsa di
scompenso cardiaco già nei primi anni
di vita 12 . Si ritiene che l’insorgenza di
scompenso cardiaco precoce sia dovuto
non all’entità dello shunt ma ad alterazioni
extracardiache, che possono
interessare il polmone, il sistema nervoso
e l’apparato gastrointestinale 13 .
Entro il primo anno di vita, si può avere
la chiusura spontanea del difetto con
una incidenza stimata tra il 14% ed il
22% 14,15 . Ciò può avvenire solo per difetti
con diametro inferiore ad 8 mm 16 .
Nell’adulto si può assistere ad un aumento
delle dimensioni del difetto 17 ,
dovuto, probabilmente, alla dilatazione
progressiva dell’atrio destro, a cui si
accompagna una riduzione della
compliance del ventricolo sinistro 18 .
Con il passare degli anni l’incremento
progressivo dello shunt sinistro-destro
è la regola 19 . Parallelamente si registra
un aumento moderato delle pressioni
e delle resistenze polmonari. A fronte
di questa abituale evoluzione, in un limitatissimo
numero di pazienti, per
ragioni probabilmente genetiche, si
realizza la sindrome di Eisenmenger,
caratterizzata da marcato incremento
delle resistenze polmonari, inversione
dello shunt e comparsa di cianosi. Per
cause non note, questo drammatico ed
imprevedibile evento è più frequente
nelle popolazioni in via di sviluppo 5 .
Difetto Interventricolare (DIV)
Con un’incidenza del 25-30%, il difetto
interventricolare isolato rappresenta
la malformazione cardiaca più frequente
alla nascita. Nell’adulto e nell’adolescente
è molto più raro in
quanto la maggioranza dei difetti evolve
verso la chiusura spontanea. L’evoluzione
è determinata dalla localizzazione
e dall’ampiezza del difetto.
Dalla localizzazione nell’ambito del setto
interventricolare, distinguiamo quattro
tipi principali di difetti: perimembranosi,
muscolari del setto trabecolato,
infundibulari e del setto di entrata20 . I
primi due sono frequentissimi, raggiun-
gendo in percentuale il 90% di tutti i
difetti interventricolari, seguono i difetti
del setto di entrata (tipo canale
atrioventricolare) ed i difetti infundibolari,
questi ultimi rari in Europa.
Uno dei maggiori determinanti del
quadro emodinamico è rappresentato
dall’ampiezza del difetto che varia in
misura considerevole (da meno di un
millimetro a 2.5 cm). I difetti > 1cm/
m 2 o con dimensioni pari al 75% del
diametro dell’aorta sono giudicati ampie
la loro incidenza è del 5% circa.
Nell’evoluzione naturale del difetto
interventricolare, oltre alla chiusura
spontanea, vanno considerati lo
scompenso cardiaco, la vasculopatia
polmonare, l’endocardite batterica,
l’insufficienza aortica e la stenosi
infundibolare polmonare.
Il 60-70% dei difetti interventricolari va
incontro a chiusura spontanea. Ciò avviene
nel 34-45% dei casi entro il primo
anno di vita e nell’8-20% dei casi
entro i 10 anni. Il 37% è rappresentato
da difetti interventricolari perimembranosi
ed il 50% da muscolari 21 . I difetti
interventricolari perimembranosi persistono
più a lungo.
Oltre a rappresentare la varietà più frequente,
essi corrispondono al 10% delle
cardiopatie congenite dell’adulto.
Nell’adolescente e nell’adulto, i difetti
interventricolari perimembranosi possono
ancora andare incontro a chiusura
spontanea 22 .
Per difetti piccoli, Somerville riporta il
10% di chiusura spontanea tra 17 e 45
anni 23 .
I difetti interventricolari dell’adulto
sono in genere di tipo restrittivo, con
minimo o moderato shunt e con pressione
in polmonare normale o poco
aumentata. Un aneurisma del setto
membranoso (ASM) è frequentemente
presente nei difetti restrittivi.
L’aneurisma si sviluppa sul versante
destro del setto interventricolare,
protrude in ventricolo destro, al di sotto
del lembo settale della tricuspide, e
limita in maniera più o meno marcata
il passaggio di sangue attraverso il difetto.
Nel bambino la presenza di un
ASM rappresenta un fattore predittivo
in più di chiusura spontanea del difetto
perimembranoso 24 .

I piccoli o piccolissimi difetti interventricolari
muscolari del setto trabecolato,
molto frequenti nei neonati, entro l’anno
circa vanno incontro a chiusura
spontanea (90% dei casi) 25 . La frequenza
con cui i difetti muscolari si chiudono
spontaneamente nel primo anno di
vita è quasi doppia rispetto ai difetti
perimembranosi 26 . Nell’ambito dei difetti
interventricolari muscolari non vi
è differenza circa la frequenza di chiusura
spontanea rispetto alla sede che
essi occupano nel contesto del setto
muscolare 27 .
I difetti ampi persistono in età adulta.
In alcuni casi si tratta di difetti multipli.
I difetti interventricolari del setto di entrata
sono, in genere, ampi, mal tollerati
e causa di chirurgia precoce nell’infanzia.
I difetti interventricolari infundibolari si
osservano in età adulta allorché l’indicazione
alla correzione chirurgica viene
data tardivamente. Questo tipo di
difetto deve essere precocemente riconosciuto,
indipendentemente dalle sue
dimensioni, in quanto espone il paziente
al rischio di insufficienza aortica.
I difetti interventricolari possono andare
incontro a scompenso cardiaco.
Ciò avviene, per difetti non restrittivi,
nel 10-15% dei casi già nei primi sei
mesi di vita che, nella forma intrattabile,
rappresenta l’indicazione alla chiusura.
Lo scompenso cardiaco, tuttavia,
può manifestarsi in qualsiasi momento
della storia naturale del difetto interventricolare,
sia come ricorrenza che
come nuovo evento potendo incidere
negativamente sul quadro della sopravvivenza
che sarà dell’85% a 25anni per
i casi senza scompenso alla prima osservazione
e del 73% in quellicon
scompenso. La mortalità connessa allo
scompenso è elevata nei primi anni di
vita. In seguito essa è correlata prevalentemente
all’ampiezza del difetto alla
prima osservazione con una percentuale
di sopravvivenza del 96% per i
difetti interventricolari piccoli, dell’86%
per quelli moderati e del 61% per gli
ampi.
Il 12% circa dei pazienti con difetto
interventricolare non restrittivo sviluppa
ipertensione polmonare irreversibile
(sindrome di Eisenmenger). In questi
casi il 95% dei pazienti è sintomatico
prima dei 40 anni e la sopravvivenza a
25 anni è del 42% 28 . La mortalità precoce
è dovuta ad emottisi (20%), stroke
(8%) ed ascessi cerebrali (4%).
L’endocardite è più frequente nei difetti
interventricolari di piccola e media
ampiezza, specie se associati a
rigurgito aortico e ad ASM 29, 30 . Vi è
prevalenza nei maschi e con età superiore
a 20 anni. L ’incidenza varia dal
35% 21 all’11% secondo Somerville 23 . La
sede dell’endocardite è il difetto
interventricolare stesso, più raramente
la valvola tricuspide o l’ASM.
L’insufficienza valvolare aortica si sviluppa
nell’1-6% dei casi 28,29,31 ed ha la
massima incidenza in pazienti con età
compresa tra 5 e 9 anni 29 . Essa ha la
tendenza ad un graduale peggioramento
nel tempo 32 , con la possibilità
che in circa il 20% dei casi si sviluppi
uno scompenso cardiaco 29 . L’insufficienza
valvolare aortica si osserva nei
difetti interventricolari sotto-aortici. Il
difetto interventricolare infundibulare,
la dilatazione dell’aorta ascendente e
la presenza di ASM sono fattori favorenti
il rigurgito aortico. Una insufficienza
aortica di grado variabile si riscontra
nel 20% dei pazienti adulti portatori
di un difetto interventricolare sotto-aortico
23 . Un prolasso valvolare
aortico è stato osservato in oltre la metà
dei casi di difetto interventricolare
perimembranoso associato ad ASM 30 .
L’abituale meccanismo dell’insufficienza
aortica è il prolasso o il ribaltamento
della cuspide aortica anteriore destra
nel difetto interventricolare ma non
sono escluse anche altre anomalie della
valvola aortica 33 .
Una ostruzione del tratto di efflusso del
ventricolo destro (stenosi infundibolare
polmonare) può complicare nel 5-10%
dei casi la storia naturale dei difetti
interventricolari con ampio shunt sinistro-destro
già nell’infanzia, trasformando
la fisiopatologia del difetto in
quella della tetralogia di Fallot 34 .
Ulteriori, ma rare, complicanze descritte
sono: alterazioni del ritmo atriale o
ventricolare, ostruzioni infundibolari da
voluminoso aneurisma del setto
membranoso, insufficienza tricuspidale
23 .
P. Appio, U. Vairo
Il cardiopatico congenito adolescente
e adulto: storia naturale
45

46
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Tab. 2
Complicanze valvolari
e vascolari associate
all’aorta bicuspide 41
Stenosi Polmonare Valvolare
(SPV)
Ha un’incidenza alla nascita del 5-10%.
In questa malformazione il flusso polmonare
è ostacolato da un restringimento
localizzato a livello della valvola
polmonare. Più raramente la stenosi
interessa il tronco e/o i rami polmonari
o il tratto di efflusso del ventricolo destro
(stenosi infundibolare isolata).
La valvola polmonare può essere
tricuspide o bicuspide.
Quando, come più frequentemente
accade, la fusione delle commissure
prevale sulla displasia dei lembi valvolari
è tipico il riscontro di una maggiore
dilatazione post-stenotica del tronco
polmonare. Il grado di ipertrofia del
ventricolo destro rispecchia, in genere,
l’entità della stenosi35 .
L’evoluzione della cardiopatia dipende
essenzialmente dalla iniziale severità
della stenosi (sopravvivenza a 25 anni
del 95% nelle stenosi lievi e dell’80%
in quelle moderate), dalla progressione
della stenosi (incremento del
gradiente di 8-9 mmHg annui se alla
prima osservazione il Δ è superiore a
50 mmHg, nessun aumento se il
gradiente è inferiore a 25 mmHg) e
dalla funzionalità del ventricolo destro
(scompenso cardiaco in pazienti con
stenosi severa) 36 .
Stenosi aortica (SA)
Ha una incidenza alla nascita dell’1-3%
e nell’adolescenza del 12%. Nell’adulto
non si può agevolmente valutare la
reale incidenza per la frequente degenerazione
calcifica della valvola che rende
difficile distinguere le forme congenite
da quelle degenerative.
In base alla sede dell’ostruzione, la
stenosi viene classificata in valvolare,
sottovalvolare e sopravalvolare. La
stenosi valvolare rappresenta i 2/3 di
tutte le stenosi aortiche. Nel 10-20%
dei casi si associa a DIV e a coartazione
aortica. In genere, l’anello valvolare è
di calibro normale e la stenosi è conse-
Complicanze valvolari Complicanze vascolari
• Stenosi
• Degenerazione della
• Rigurgito
media
• Infezioni
• Dilatazione/aneurisma
• Dissezione
guenza di un’alterazione della struttura
della valvola, attribuibile o a displasia
della stessa o alla fusione delle
commissure. La forma più frequente è
la valvola aortica bicuspide 37 , prevalente
nel sesso maschile.
La sintomatologia è evidente soprattutto
nelle forme severe e si manifesta con
angor, sincope e, nell’1-19% 38,39 dei
casi, con morte improvvisa.
Anche per la stenosi aortica l’evoluzione
e la necessità di un trattamento chirurgico
dipendono dall’iniziale
gradiente pressorio 40 . A 25 anni, la sopravvivenza
è del 90% se alla prima
osservazione il gradiente pressorio è
inferiore a 50 mmHg, dell’80% se è
maggiore o uguale a 50 mmHg. Riferendoci
ad un follow-up di 25 anni, se
il gradiente è inferiore a 25 mmHg, solo
il 20% dei pazienti necessita di un trattamento
chirurgico. Tale percentuale
raddoppia se il gradiente è maggiore
o uguale a 50 mmHg, fino a comprende
tutti i pazienti se il gradiente è maggiore
o uguale a 80 mmHg.
Valvola aortica bicuspide (VAB)
Si riscontra nell’1-2% della popolazione
generale. Può associarsi a pervietà
del dotto arterioso, a coartazione
aortica, ad anomalie di origine delle
coronarie e a ridotta resistenza della
parete aortica. In quest’ultimo caso
l’aorta può andare incontro a dilatazione
aneurismatica con tendenza alla
progressione in base all’età41 .
Complicanze valvolari e/o vascolari si
riscontrano nel 35% dei pazienti con
bicuspidia aortica (Tabella 2).
La stenosi valvolare è età dipendente.
È stata riscontrata, infatti, un’elevata
presenza di bicuspidia aortica in pazienti
tra 15 e 65 anni con significativa
stenosi valvolare. Responsabile di ciò è
la fibrosi valvolare precoce, la rigidità
delle cuspidi e la deposizione di calcio.
La forma antero-posteriore (bicuspidia
orizzontale) e la forma asimmetrica (sulla
cuspide più grande è abitualmente
presente un rafe) presentano una
evoluzione verso la stenosi maggiore
della forma destra-sinistra (bicuspidia
verticale) (70% vs 15%) 42 (Figura 1).
È impossibile determinare quale bicuspidia
evolverà verso la stenosi e qua-

a) b)
c) d)
le verso l’insufficienza aortica. L’insufficienza
aortica, attribuibile a prolasso
delle cuspidi, a retrazione fibrotica o a
dilatazione della giunzione seno-tubulare,
si manifesta, prevalentemente, nei
pazienti più giovani. In questo gruppo,
l’associazione bicuspidia e insufficienza
aortica, può essere causa di
endocardite in circa il 30% dei casi 41 .
Tra le complicanze vascolari, particolare
rilevanza assume la dilatazione/
aneurisma dell’aorta che è indipendente
dalla funzione valvolare. Più del 50%,
infatti, dei pazienti con dilatazione
aortica presenta una valvola aortica
bicuspide normofunzionante 43 . Uno
studio istologico della parete aortica di
pazienti portatori di bicuspidia aortica
ha documentato un’alterazione della
media identica a quella che si osserva
nella parete aortica dei pazienti affetti
da sindrome di Marfan 44,45 (Figura 2).
Trasposizione Corretta delle
Grandi Arterie (TCGA)
L’incidenza è compresa tra lo 0,6 e
l’1,4% di tutte le cardiopatie congenite.
Il decorso della malattia dipende
dalle anomalie cardiache associate,
dalle alterazioni della conduzione
atrioventricolare e dal grado di disfunzione
del ventricolo destro.
Il 5-10% dei pazienti presenta un blocco
atrio-ventricolare completo già alla
nascita e questa percentuale aumenta
del 2% ogni anno fino a coinvolgere il
10% dei pazienti durante l’adolescenza
e il 30% in età adulta. Nel 40-50%
dei casi è presente un blocco atrioventricolare
di I o II grado già alla nascita
con tendenza ad avanzare in epoche
successive. A 6-7 anni di vita, solo il 38%
dei pazienti mostra una conduzione
atrio-ventricolare normale 46 .
La funzione di entrambi i ventricoli non
è normale, ma sufficiente a garantire
una buona compliance cardiaca fino
all’età adulta. Dalla seconda decade di
vita c’è la tendenza al peggioramento
della funzione del ventricolo destro 47 .
L’insufficienza della valvola tricuspide
è clinicamente significativa nel 20-50%
dei pazienti. Se di vecchia data, è il prin-
30
28
26
24
22
20
18
μm
p=0,033
Bicuspide Tricuspide
μm = distanza tra le fibre di elastina
P. Appio, U. Vairo
Il cardiopatico congenito adolescente
e adulto: storia naturale
Fig. 1
Valvola aortica
bicuspide. a) e b)
Forma antero-posteriore
(bicuspidia orizzontale).
c) Forma
asimmetrica, con rafe
mediano (frecce). d)
Forma sinistro-destra
(bicupispidia verticale).
Fig. 2
Valvola aortica
bicuspide. La distanza
tra le fibre di elastina
(μm) della media
aortica è più elevata
nei pazienti con
valvola aortica
bicuspide rispetto a
quelli con valvola
aortica tricuspide.
47

48
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Fig. 3
Malattia di Ebstein.
Curva attuariale di
sopravvivenza.
cipale fattore di rischio per disfunzione
del ventricolo destro. La presenza o
meno dell’insufficienza valvolare influenza
in maniera importante la percentuale
di sopravvivenza; in assenza
di insufficienza della tricuspide, infatti,
la sopravvivenza è del 90% e si abbassa
al 50% se la valvola è incontinente.
Le anomalie associate sono il DIV ampio,
riscontrato nel 70% circa dei casi,
che può dare scompenso cardiaco nelle
prime due decadi di vita con alta
mortalità tra la terza e la quarta decade,
la stenosi polmonare severa associata
a DIV (65% dei casi; in questi casi la
storia naturale è simile alla tetralogia
di Fallot) e le anomalie a carico della
valvola tricuspide 48 .
La tricuspide, in genere continente nei
primi anni di vita, diventa progressivamente
insufficiente a partire dalla
seconda decade di vita.
La trasposizione corretta in situs inversus
presenta un maggior numero di anomalie
cardiache associate ma una minore
incidenza di blocco atrioventricolare
e di insufficienza tricuspidale. Ciò
è verosimilmente riconducibile alla loop
ventricolare (D-loop nel situs inversus
L-loop nel situs solitus).
Malattia di Ebstein
Ha una incidenza dello 0,8-1%. Può
presentare diverse varianti anatomiche
tali da rendere la popolazione portatrice
di questa anomalia molto eterogenea.
Fattori prognostici sfavorevoli sono l’età
precoce alla diagnosi, la classe funzionale
NYHA (III, IV), la presenza di cianosi
severa, l’insufficienza tricuspidale severa,
la marcata atrializzazione del ventricolo
destro, un rapporto cardiotoracico
% sopravvivenza
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
età (anni)
superiore a 0,65, le alterazioni della
funzione ventricolare sinistra, le aritmie
(TPS, WPW, FA, presenti nel 25-30%
dei soggetti adulti) e le anomalie associate.
Escludendo la grave forma neonatale
in cui la mortalità precoce è molto
elevata, la percentuale di sopravvivenza
riportata da Thambo 49 si aggira intorno
all’80% a trenta anni e si riduce
drasticamente a partire dai quaranta
anni in su. (Figura 3)
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Valutazione dei tempi di defibrillazione di diversi
defibrillatori manuali e semiautomatici
Testing of Defibrillation Times in different Types of
manual and semiautomatic Defibrillators
M. Santomauro*, N. Monteforte*, L. Ottaviano*, A. Borrelli*, E. Febbraro*, C. Riganti**,
M. Chiariello*
La defibrillazione è una delle procedure più importanti durante l’emergenza cardiaca. Il defibrillatore semiautomatico
è costituito da: un condensatore in cui è accumulata la quantità di energia necessaria per erogare una scarica; due
placche; un video che mostra l’attività elettrica cardiaca; una stampante per la registrazione dell’ECG. L’energia che
attraversa il cuore quando l’apparecchio eroga una scarica dipende dai vari fattori: impedenza, quantità di energia
erogata, tempo dell’applicazione e forma d’onda.
Abbiamo arruolato 60 soccorritori, che sono stati addestrati all’uso del defibrillatore durante il corso di addestramento
di BLSD. Ad ogni soccorritore è stato chiesto di usare il defibrillatore durante la simulazione di un arresto cardiaco.
Inoltre abbiamo arruolato 60 medici del reparto di cardiologia dell’università di Federico II di Napoli precedentemente
addestrati all’uso dei defibrillatori manuali ed abbiamo valutato il tempo di utilizzazione dei diversi apparecchi.
I nostri dati suggeriscono che il defibrillatore Welch-Allyn ha dato i tempi di utilizzo migliori, mentre lo Zoll i tempi
maggiori di utilizzo (P

52
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Introduzione
La defibrillazione è una procedura di
grande utilizzo nelle emergenze
cardiocircolatorie, tanto da essere inserita
nelle manovre di rianimazione
cardio-polmonare (RCP) di base oggi
oramai praticate non solo dal personale
medico e paramedico ma anche dai
“laici” (polizia, carabinieri, etc) al fine
di offrire un intervento “salvavita” nel
minor tempo possibile considerando
che la sopravvivenza si riduce del 10 %
ogni minuto dall’inizio dell’arresto cardiaco
(AC) (1,2,3,4).
Il defibrillatore semiautomatico è composto
da: un condensatore in cui viene
accumulata tutta la quantità di energia
elettrica necessaria per erogare la scarica;
due piastre e/o placche adesive; un
monitor che ci permette di visualizzare
l’attività elettrica cardiaca; una stampante
per la registrazione dell’ECG.
Al contrario i defibrillatori manuali sono
apparecchi nei quali la valutazione del
ritmo, l’impostazione della quantità di
energia da erogare, la carica dei condensatori
del defibrillatore e lo shock dipendono
esclusivamente dall’operatore a
cui compete l’interpretazione del ritmo
elettrocardiografico, la selezione dell’energia
da erogare, la modalità con la
quale erogare lo shock (sincrono o
asincrono), la carica dei condensatori del
defibrillatore e l’erogazione dello shock.
L’uso del defibrillatore semiautomatico
prevede solamente l’applicazione delle
piastre adesive. A questo punto l’apparecchio
analizza il ritmo cardiaco e
se identifica una tachicardia ventricolare
(TV) o la fibrillazione ventricolare
(FV) carica automaticamente i condensatori
per erogare lo shock; compito
dell’operatore è solo quello di erogare
la scarica.
I defibrillatori automatici prevedono da
parte dell’operatore la sola applicazione
delle piastre adesive. In seguito l’apparecchio
analizza il ritmo cardiaco e
una volta identificato un ritmo defibrillabile
carica i condensatori ed eroga lo
shock automaticamente.
L’energia che attraversa il cuore quando
si eroga una scarica elettrica dipende
da vari fattori:
1) L’IMPEDENZA: condizionata dalle
dimensioni delle placche, dal cor-
retto contatto tra le placche e la
cute, dalla pressione esercitata sulle
placche al fine di ridurre lo spazio
aereo polmonare tra parete
toracica e cuore.
2) LA QUANTITÀ DI ENERGIA ERO-
GATA: l’energia erogata da un
defibrillatore si misura in joule. Il
joule misura un lavoro, ed esprime
il watt in un secondo. La quantità
di energia elettrica usata comunemente
varia da 150 a 360 J
nell’adulto, e da 2 a 4 J prochilogrammo
di peso nel bambino.
3) IL TEMPO DELL’APPLICAZIONE:
tale tempo varia da 3 a 10 msec.
4) LA FORMA D’ONDA: le forme
d’onda più comunemente usate
sono: onda monofasica sinusoidale
della durata variabile da 3 a 5
msec, tale onda parte da 0, raggiunge
un massimo e ridiscende
fino allo 0; e onda bifasica sinusoidale
della durata da 5 a 10
msec che parte da 0, raggiunge
un certo valore in positivo, ridiscende
passando per lo 0 e raggiunge
un certo valore nella direzione
opposta per poi tornare a 0.
Attualmente le evidenze scientifiche
hanno dimostrato che l’onda bifasica
è più efficace dell’onda monofasica,
producendo a parità di energia meno
effetti lesivi a livello miocardio (5,6,7).
Materiali e metodi
Nella nostra esperienza di addestramento
dei medici alle manovre di BLSD
abbiamo valutato l’utilizzo di 4 differenti
defibrillatori per valutarne le modalità
e i tempi di utilizzo.
Abbiamo arruolati 60 soccorritori, precedentemente
addestrati all’uso del
defibrillatore durante il corso BLSD. A
ciascun soccorritore è stato chiesto di
utilizzare il defibrillatore durante una
simulazione di un arresto cardiaco.
Ogni soccorritore ha utilizzato 4 diversi
modelli di defibrillatore in sequenza
random: Laerdal AED FR2, Medtronic
PhysioControl, Zoll AED Plus e Welch
Allyn AED. Le caratteristiche principali
di ciascun defibrillatore sono sintetizzate
nelle rispettive Tabelle.
I tempi di utilizzo di ogni defibrillatore
sono stati cronometrati in secondi a

partire dal momento in cui veniva aperto
l’apparecchio fino al momento di
erogazione dello shock.
Inoltre abbiamo arruolato 60 tra medici
e specializzandi del Dipartimento di
Cardiologia dell’Università Federico II di
Napoli, già addestrati all’uso di
defibrillatori manuali. Abbiamo valutato
i tempi di utilizzo di diversi dispositivi:
Marquette Responder 3000, Laerdal
HeartStart 4000 e Philips Heartstart XL.
Di tutti questi apparecchi abbiamo valutato
i tempi di utilizzo in modalità
manuale e semiautomatica.
Zoll – AED Plus
Il defibrillatore AED Plus (Zoll) è in grado
di erogare un’onda bifasica rettilinea.
Tra le caratteristiche del defibrillatore
vi è la presenza del CPR-D pad,
un elettrodo pre-connesso costituito da
un’unica struttura, che facilita l’azione
e riduce i tempi dell’operatore evitando
eventuali errori di posizionamento
delle placche. Inoltre è presente un
notevole aiuto vocale e visivo che guida
l’operatore, per tutto il percorso del
BLSD.
DEF
AED Plus (Zoll)
Forma d’onda Bifasica
Energia 120-150-200 J
Tempo di carica < 10 sec
Istruzioni acustiche Sì
Istruzioni visive Sì
Pulsanti da azionare 3
Piastre Sì
Elettrodi preconnessi Sì
Efficacia 1° shock 99%
Livello valutazione VF/VT 150
Soglia asistole 0,10
BATTERIA
Numero di scariche 300
Vita utile 5 anni
Laerdal –␣ AED FR2
Il Laerdal FR2 fornisce agli operatori di
pronto soccorso un mezzo efficace per
trattare le vittime dell’Arresto Cardiaco
Improvviso. Questo defibrillatore
leggero ma robusto e di facile impie-
go, consente ai soccorritori di eseguire
la terapia di defibrillazione non appena
giunti sul posto. La sua forma d’onda
brevettata SMART Biphasic è la tecnologia
più attenta al paziente attualmente
disponibile.
DEF
Laerdal AED FR2 (Laerdal)
Forma d’onda Bifasica
Energia 150 J x3 adulti /50J x3 bambini
Tempo di carica 10 sec
Istruzioni acustiche Sì
Istruzioni visive Sì
Pulsanti da azionare 2
Piastre Sì
Elettrodi preconnessi No
BATTERIA
Numero di scariche 300
Vita utile 5 anni
Medtronic – LifePak 500
Il defibrillatore LifePak 500 (Medtronic)
offre la scelta di una tecnologia bifasica
ADAPTIVE o lo standard dell’industria
Edmark., entrambi in grado di fornire
DEF
LifePak 500 (Medtronic)
Forma d’onda Bifasica
Energia 200-200-360 J/ 200-300-360 J
Tempo di carica 200 J < 9 sec; 360 J < 15 sec
Istruzioni acustiche Sì
Istruzioni visive Sì
Pulsanti da azionare 4
Piastre Si
Elettrodi preconnessi Si
Efficacia I° shock 100%
Livello valutazione VF/VT 150
Soglia asistole 0,08
Rilevazione artefatti Opzione
Allarme sonoro artefatti Sì
Shock sincronizzati No
BATTERIA
Numero di scariche 59-312-416
Vita utile 5 anni
GESTIONE DATI
Registrazione eventi Sì
Capacità memoria interna 20-60-80 min
Auto-test automatico Sì
M. Santomauro et al.
Valutazione dei Tempi
di Defibrillazione
53

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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
DEF
Welch Allyn AED 10 (Welch Allyn)
Forma d’onda Bifasica
Energia 150-200-300 J/ 200-300-360 J
Tempo di carica 4-16 sec
Istruzioni acustiche Sì
Istruzioni visive Sì
Pulsanti da azionare 4
Piastre Sì
Elettrodi preconnessi Sì
BATTERIA
Numero di scariche 90 a 360 J/ 125 a 200 J/ 150 a 150 J
Vita utile 10 anni
GESTIONE DATI
Registrazione eventi Sì
Capacità memoria interna 1 MB
Auto-test automatico Sì
il livello di energia raccomandato
all’American Heart Association e dalle
linee guida internazionali. Il dispositivo
utilizza come sistema di analisi del
segnale lo Shock Advisory System. Le
caratteristiche includono gli elettrodi
pre-connessi QUIK-COMBO che permettono
di ridurre il tempo di azione.
Welch Allyn AED 10
Il defibrillatore Welch Allyn AED 10
(Welch Allyn) presenta una struttura
compatta, è leggero e facilmente
trasportabile, facilitando il compito del
soccorritore che lo può utilizzare in
modo rapido e immediato.
Analisi statistica
Tutti i dati sono stati espresso come
media ± ds. Le variabili continue sono
state confrontate tra i vari gruppi attraverso
l’analisi ANOVA univariata. Le
medie dei tempi di utilizzo sono state
confrontate mediante test t di Student
con correzione di Bonferroni. Una p

tempo di utilizzo (sec)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
DAE semiautomatici BLSD
Zoll-Aed Plus Laerdal-AED
FR2
* P < 0.0001 vs Zoll
evidenzia un minore tempo di utilizzo
per i defibrillatori manuali nei confronti
dei defibrillatori semiautomatici
(P

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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Fig. 3
Fig. 4
tempo di utilizzo (sec)
40
35
30
25
20
15
10 50
Marquette Responder
3000
* P < 0.01 vs Marquelle
corso, aumentava significativamente i
tempi di defibrillazione. Il Laerdal-AED
FR2 e il Medtronik-Lifepak 500 hanno
mostrato tempi di utilizzo intermedi,
non presentando particolari difficoltà
di apertura dell’apparecchio e di visibilità
dei tasti di comando.
Nella valutazione dei defibrillatori usati
in modalità manuale e semiautomatica
dobbiamo riflettere criticamente
sui dati ottenuti, considerando che i
medici che hanno utilizzato gli apparecchi
avevano già dimestichezza con
le modalità di utilizzo. Infatti dai dati
ottenuti appare evidente come i
defibrillatori manuali presentino tempi
di utilizzo notevolmente ridotti rispetto
ai defibrillatori semiautomatici. I ridotti
tempi di utilizzo sono dovuti alla
veloce analisi del ritmo e al riconoscimento
di ritmi defibrillabili effettuata
dai medici (11, 12, 13). Inoltre il
posizionamento delle placche poco
tempo prima dell’ergoazione della sca-
tempo di utilizzo (sec)
70
60
50
40
30
20
10
0
* P < 0.0001
DAE manuali in Mod. Semiautomatica
* *
Laerdal HartStart
4000
Philips Heartstart XL
rica nei defibrillatori manuali riduce di
molto i tempi.
Conclusioni
Dal nostro studio appare evidente
come per defibrillare un paziente colpito
da arresto cardiaco sia importante
avere defibrillatori semplici e funzionali
e che siano presenti soccorritori adeguatamente
addestrati al loro utilizzo.
È importante puntare sulla immediatezza
di utilizzo e sulla semplicità del
design dell’apparecchio, riducendo le
funzioni accessorie che inducono distrazione
al soccorritore. Allo stesso
tempo è importante addestrare con
accuratezza personale sanitario e laico
all’utilizzo del defibrillatore, garantendo
un addestramento continuo e aggiornato,
che possa assicurare un soccorso
rapido ed efficace.
Confronto DAE Semiautomatici BLSD - DAE Manuali
Semiautomatici
*
Manuali

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Valutazione dei Tempi
di Defibrillazione
57

58
Il trattamento delle sindromi coronariche acute
“non ST in alto”: nuovi farmaci antitrombotici
e strategia da adottare
Treatment of non ST elevation acute coronary
syndromes: new antithrombotic drugs and suggested
strategies
F. Prati*, F. Imola**
Nella trattazione si è definito il ruolo dei farmaci ad azione antitrombotica nelle sindromi coronariche acute “non ST
in alto” (NSTEACS).
Come sottolineato dalle linee Guida AHA-ACC ed ESC, il trattamento delle NSTEACS ad alto rischio, per le quali è
prevista la coronarografia con eventuale rivascolarizzazione, richiede l’impiego degli inibitori IIb/IIIa. In questo contesto
clinico, l’abciximab e le piccole molecole riducono infatti l’incidenza di eventi coronarici maggiori.
Nei pazienti a basso rischio la terapia antiaggregante con inibitori glicoproteici IIb/IIIa potrebbe risultare inutile o
addirittura dannosa; questo secondo scenario è sicuramente più comune nel sesso femminile.
Il largo impiego del clopidogrel nelle NSTEACS deriva dai risultati di più studi multicentrici. Nonostante le Linee Guida
incoraggino l’impiego del clopidogrel nel trattamento dei pazienti sottoposti ad impianto di stent, non tutti gli studi
hanno documentato con chiarezza la superiorità del clopidogrel rispetto alla ticlopidina nel prevenire l’occlusione
dell’endoprotesi. Per prevenire l’occlusione delle endoprotesi con la massima efficacia va incoraggiato l’uso di una
dose di carico di clopidogrel pari a 600 mg prima delle procedure di angioplastica. Nel caso in cui si somministrino
inibitori IIb/IIIa, può essere invece consigliato il dosaggio di 300 mg per evitare un’eccessiva inibizione piastrinica.
L’impiego delle LMWH nelle NSTEACS per le quali non si prevede la coronarografia si accompagna ad una riduzione
di eventi cardiaci maggiori. L’uso delle LMWH può essere quindi effettuato in questo contesto clinico, ma non va
sottovalutata la possibilità di un incremento di eventi emorragici da riferire alla terapia con LMWH. Non ci sembra
invece giustificato ricorrere all’impiego dell’eparina a basso peso molecolare nei pazienti indirizzati alla strategia
invasiva, in considerazione dell’incidenza maggiore di emorragie dovute all’assunzione del farmaco.
The role of antithrombotic drugs in the treatment of “non ST elevation” acute coronary syndrome has been previously
defined.
The AHA-ACC Guidelines for high risk NSTEACS recommend the use of IIb/IIIa, based on the clinical evidence that abciximab
and the small molecules significantly decrease the incidence of major coronary events.
On the other hand, in low risk patient IIb/IIIa inhibition treatment could be futile or even detrimental, particularly in women.
The widespread use of clopidogrel in NSTEACS is based on the results of several multicenter studies. Even though the
Guidelines encourage the use of clopidogrel for patients treated with stents, the superiority of clopidogrel over ticlopidine in
the prevention of intrastent occlusion is controversial.
Prevention of intrastent occlusion has been well documented when a dose of 600 mg of clopidogrel is administered before
the angioplasty (if IIb/IIIa inhibitors are used the dose should be reduced to 300 mg to prevent excessive platelet inhibition).
LMWH reduce cardiac events in NSTEACS in which angiography is not indicated, whilst does not seem to be indicated in
patients selected for invasive treatment. In fact, in the latter situation the risk of hemorrage seems to outweight the advantages
of the drug.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 58-67)
Key words: Antithrombotic drugs; Intrastent occlusion; Prevention
© ANCE ricevuto il 19 agosto 2004; accettato il 9 novembre 2004
*Laboratorio di Cardiologia Interventistica, Ospedale San Giovanni, Roma
**Laboratorio di Cardiologia Interventistica, Aurelia Hospital, Roma
Corresponding author: Francesco Prati
Aurelia Hospital Via Aurelia, 860 - 00165 Roma Tel. 06-77.05.5330
Fax 06-65.38.845 – e-mail: f.prati@libero.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it

Introduzione
Le sindromi coronariche acute senza
sopraslivellamento del tratto ST
(NSTEACS) hanno come substrato anatomico
l’ulcerazione o l’erosione di una
placca aterosclerotica, cui si sovrappone
quasi sempre del materiale
trombotico. Generalmente questi eventi
generano un restringimento dell’arteria
coronarica, spesso di grado importante
ma raramente occlusivo.
Nonostante i continui progressi nel
campo farmacologico ed interventistico
una elevata percentuale di pazienti
con NSTEACS, che si attesta intorno al
15%, muore o presenta un infarto
miocardico a 30 giorni [1].
Obiettivo della presente trattazione è
valutare il ruolo dei nuovi farmaci ad
azione antitrombotica nelle NSTEACS
e definire le scelte terapeutiche per i centri
con e senza servizio di emodinamica.
La terapia farmacologica
antitrombotica
Le Tienopiridine
Le Tienopiridine agiscono mediante
l’inibizione dell’aggregazione piastrinica
mediata dai recettori ADP. Negli
ultimi anni si è proposto l’impiego del
clopidodogrel in sostituzione della ticlopidina,
in considerazione della maggiore
tollerabilità della prima molecola.
Il largo impiego del clopidogrel nelle
NSTEACS deriva fondamentalmente
dai risultati di due studi multicentrici: il
CURE [2] ed il CREDO [3]. Lo studio
CURE ha valutato l’impiego del clopidogrel,
in aggiunta all’aspirina, in 12.562
pazienti con NSTEACS, tendenzialmente
indirizzati ad una strategia conservativa
che non incoraggiava l’effettuazione
della coronarografia. Quest’ultima
è stata effettuata nel 43,7% dei casi e
complessivamente il 37,7 % dei pazienti
è stato sottoposto a procedure di
rivascolarizzazione mediante PTCA o
CABG. Nei soggetti randomizzati a
clopidogrel, il farmaco è stato somministrato
ad una dose di carico di 300
mg, seguita da 75 mg/die per un periodo
compreso fra 3 e 12 mesi. L’incidenza
composita di morte, infarto ed
ictus si riduceva dall’11,4% del gruppo
placebo al 9,3% del gruppo in trattamento
con clopidogrel (rischio relati-
vo 0,80; P

60
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
pidina nel prevenire l’occlusione dell’endoprotesi.
Mueller et al [5] hanno
confrontato il clopidogrel, somministrato
con una dose di carico di soli 75 mg,
con la ticlopidina, osservando un aumento
significativo di mortalità nel primo
gruppo. Il rilievo di Bertrand et al [6]
relativo allo studio CLASSICS sull’impiego
dei farmaci tienopiridinici nelle procedure
di stenting non si discosta molto
dalle osservazioni di Mueller et al. Gli
autori hanno confrontato la ticlopidina
al clopidogrel, somministrato con dose
di carico di 300 mg, ed hanno individuato
un’incidenza di eventi cardiaci
maggiori superiore, anche se non significativamente,
nei soggetti in trattamento
con clopidogrel piuttosto che
con ticlopidina (rispettivamente 0,9%
vs. 1,2%). È verosimile che i risultati non
proprio lusinghieri ottenuti con il clopidogrel
siano da riferire ad una dose di
carico non ottimale prima della procedura
interventistica. Queste osservazioni,
anche se non confermate da successive
meta-analisi [7], hanno indotto la
comunità scientifica a riconsiderare la
dose di carico nei pazienti trattati con
stent. Muller et al [8] hanno dimostrato
come la somministrazione di aspirina e
di clopidogrel, al dosaggio di 600 mg
seguito da una dose di mantenimento
pari a 150 mg, sia superiore alla combinazione
di aspirina e dose standard di
clopidogrel (carico di 300 mg seguito
da mantenimento con 75 mg). Infatti, il
clopidogrel alla dose più alta comporta,
nelle prime ore dall’angioplastica,
una percentuale di inibizione di aggregazione
di ADP-indotta superiore al
50%; percentuale che scende ampiamente
al di sotto del 40% con il dosaggio
standard. Alla luce di queste osservazioni
va incoraggiato l’uso di una dose
di carico di clopidogrel pari a 600 mg
prima delle procedure di angioplastica.
Nel caso in cui si somministrino inibitori
IIb/IIIa, può essere invece consigliato il
dosaggio di 300 mg per evitare un’eccessiva
inibizione piastrinica.
La terapia anti-trombinica
L’impiego dell’eparina non frazionata
(UFH) nella terapia del NSTEACS è una
scelta terapeutica ormai consolidata.
Tuttavia ci sono alcuni svantaggi legati
al suo utilizzo. Il farmaco ha un effetto
anticoagulante poco prevedibile, dovuto
all’inattivazione da parte delle piastrine
dell’endotelio vascolare, della fibrina
e del fattore 4 piastrinico. Ciò richiede
un frequente monitoraggio del tempo
di tromboplastina parziale attivato.
L’eparina a basso peso molecolare
(LMWH) potrebbe rappresentare una
valida alternativa per la maggiore
prevedibilità dell’azione anticoagulante
e la praticità di impiego.
Negli anni Ottanta gli studi ESSENCE e
TIMI 11B hanno confrontato l’impie-go
delle LMWH ed UFH nei pazienti con
NSTEACS e non sottoposti ad un trattamento
invasivo [9,10]. Lo studio
ESSENCE prevedeva l’utilizzo di
enoxaparina al dosaggio di 1 mg/kg
ogni 12 ore per un periodo di tempo
variabile da 2 a 8 giorni. Ad un anno
dall’arruolamento l’incidenza combinata
di morte o infarto miocardico era pari
all’11,5% nel gruppo trattato con
enoxaparina ed al 13,5% nel gruppo in
trattamento con UFH (P=0,082).
Lo studio TIMI 11B è stato effettuato su
3.910 pazienti con NSTEACS che venivano
randomizzati a trattamento con
UFH per almeno 3 giorni, seguita da
placebo, oppure a terapia con enoxaparina
(bolo intravenoso di 30 mg) seguita
da trattamento per 43 giorni.
L’incidenza intra-ospedaliera dell’endpoint
principale (morte, infarto o rivascolarizzazione
urgente) si è verificata
nel 14,5% dei pazienti in trattamento
con UFH e nel 12,4% dei pazienti trattati
con enoxaparina (P=0,048). Tale vantaggio
si manteneva a 43 giorni; l’incidenza
dell’end-point combinato saliva
al 19,7% nel gruppo con UFH ed al
17,3% nel gruppo con enoxaparina
(P=0,048). Eventi emorragici maggiori
si sono verificati nell’1,5% dei soggetti
in trattamento con placebo e nel 2,9%
del gruppo in trattamento con enoxaparina
(P=0,021).
I dati sull’impiego delle LMWH nelle
NSTEACS per le quali non si prevede la
coronarografia sono abbastanza incoraggianti
in considerazione della riduzione
di eventi cardiaci maggiori. L’impiego
delle LMWH può essere quindi
effettuato in questo contesto clinico, ma
non va sottovalutata la possibilità di un

incremento di eventi emorragici da riferire
alla terapia con LMWH.
Più recentemente è stata focalizzata
l’attenzione sul confronto tra UFH e
LMWH nei soggetti con NSTEACS indirizzati
ad una strategia di tipo aggressivo.
Lo studio INTERACT [11] ha confrontato
i risultati dell’enoxaparina
versus UFH in 746 pazienti con
NSTEACS. I farmaci sono stati somministrati
per 48 ore insieme ad aspirina
ed eptifibatide. Nel gruppo con
enoxaparina a 30 giorni si osservava
una riduzione dell’incidenza di infarto
miocardico e morte. Tuttavia tale risultato
si accompagnava ad un incremento
di sanguinamenti minori. Lo studio
presentava un limite importante: le
coronarografie venivano effettuate in
media a 100 ore dall’arruolamento,
mentre la durata della terapia con farmaci
antitrombotici si interrompeva
dopo 48 ore. In altri termini i pazienti
non erano protetti dalla terapia antitrombotica
fino all’intervento di angioplastica.
Lo studio SYNERGY [12], di recente
pubblicazione, è stato disegnato come
uno studio prospettico randomizzato
per confrontare l’enoxaparina sotto
cute (4.993 pz) alla UFH (4.985 pz).
L’incidenza composita di morte e infarto
miocardico a 30 giorni si è verificato
nel 14,0% dei pazienti trattati con
enoxaparina e nel 14,5% dei soggetti
assegnati alla UFH (P=N.S.). Non erano
presenti differenze relative al tasso
di occlusione dell’arteria trattata (1,3%
vs 1,7%). Si osservava invece un’incidenza
statisticamente più alta di emorragie
maggiori nel sottogruppo con
enoxaparina (9,1% vs 7,6%; P=0,008),
di sanguinamenti importanti (2,7% vs
2,2%; P=0,08) e di trasfusioni (17% vs
16%; P=0,16).
Alla luce dei risultati offerti dal SYNERGY,
non ci sembra giustificato ricorrere all’impiego
dell’eparina a basso peso
molecolare nei pazienti indirizzati alla
strategia invasiva, in considerazione dell’incidenza
maggiore di emorragie dovute
all’assunzione del farmaco.
Gli inibitori glicoproteici IIb/IIIa
Il trattamento delle NSTEACS ad alto
rischio, per le quali è prevista la corona-
rografia con eventuale rivascolarizzazione,
richiede l’impiego degli inibitori
IIb/IIIa. Questa affermazione, sostenuta
dalle Linee Guida AHA-ACC ed ESC
trova fondamento in numerosi studi
che hanno dimostrato come, in questo
contesto clinico, l’abciximab e le
piccole molecole riducano l’incidenza
di eventi coronarici maggiori [13-17].
Gli importanti progressi dell’angioplastica
nel trattamento delle NSTEACS
[18, 19] verificatisi nelle ultime decadi
sono in gran parte da attribuire all’impiego
dello stent e degli inibitori IIb/
IIIa. Le endoprotesi di ultima generazione
trattano efficacemente le lesioni
ulcerate con sovrapposizione trombotica
che, come ricordato, costituiscono
il substrato anatomico dell’angina
instabile.
Rimane tuttavia un elemento da considerare.
Durante la dilatazione, le componenti
lipidica e trombotica delle lesioni
coronariche in parte embolizzano
nel microcircolo rendendosi talvolta responsabili
di movimenti enzimatici.
Questo fenomeno è particolarmente
evidente nell’infarto Q [20, 21] ma si
verifica anche nei soggetti con
NSTEACS. Secondo una recente osservazione
ultrasonografica effettuata dal
nostro gruppo [22] nei soggetti con
angina instabile, l’applicazione di stent
comporta una marcata riduzione della
placca, espressione dell’embolizzazione
delle componenti ateromasiche.
Il fenomeno dell’embolizzazione è invece
molto più contenuto nei pazienti
con angina stabile. Va inoltre notato
che, analogamente ad altri studi
sull’angioplastica primaria, si è osservata
una correlazione tra l’incremento
del CPK-MB ed il volume della placca
embolizzata.
L’evidenza che l’innalzamento del CPK-
MB dopo angioplastica abbia un ruolo
prognostico negativo suggerisce l’impiego
di farmaci o devices per prevenire
i fenomeni embolici con conseguente
rilascio enzimatico durante la PTCA
[23, 24]. Il cardiologo interventista ha
a disposizione più soluzioni per impedire
i dannosi effetti microcircolatori
indotti dalla frammentazione della placca
aterosclerotica. L’utilizzo di inibitori
IIb/IIIa sembra essere una valida solu-
F. Prati, F. Imola
Il trattamento delle sindromi
coronariche acute “non ST in alto”
61

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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
zione al problema poiché il farmaco è
in grado di prevenire l’aggregazione
intravascolare di piastrine, fibrina e
leucociti. In un piccolo sottogruppo
dello studio ESPRIT, Gibson et al [25]
hanno studiato gli effetti sulla funzione
microcircolatoria dell’eptifibatide in
soggetti con angina instabile sottoposti
ad angioplastica. Gli autori hanno
confrontato 29 pazienti trattati con
eptifibatide a 36 soggetti trattati con
placebo, ed hanno rilevato che il farmaco
è in grado di migliorare la riserva
coronarica e di aumentare l’effetto
contrastografico del ventricolo
(myocardial blush), misurato dopo
somministrazione di adenosina. Il nostro
gruppo ha valutato gli effetti
microcircolatori dell’abciximab in soggetti
con angina instabile e sottoposti
ad impianto di stent [26]. Lo studio,
prospettico e randomizzato, ha coinvolto
140 pazienti con angina instabile da
sottoporre ad angioplastica: 66 pazienti
randomizzati ad abciximab (gruppo 1)
e 70 alla terapia senza utilizzo di inibitori
IIb/IIIa (gruppo 2). Nei pazienti del
gruppo 1 si è riscontrato un significativo
aumento del myocardial blush score,
(2,98±2,22 vs 3,62±2,04; P=0,045) che
si riduceva invece nel gruppo 2
(3,13±2,07 vs 2,93±2,03; P=0,42).
L’abciximab è pertanto un valido strumento
per migliorare la funzione
microcircolatoria nei soggetti con
NSTEACS sottoposti ad angioplastica.
Se l’impiego degli inibitori IIb/IIIa nelle
NSTEACS ad alto rischio da indirizzare
ad una strategia aggressiva è un punto
fermo, il ruolo dei farmaci nelle
NSTEACS a basso rischio, che non richiedono
la coronarografia, può essere
oggetto di discussioni.
Non si hanno a disposizione molti dati
sull’impiego degli inibitori IIb/IIIa nelle
NSTEACS in cui non si preveda una
strategia interventistica. L’unico studio
disegnato specificatamente per valutare
il potenziale beneficio dell’abciximab
nei soggetti con NSTEACS non sottoposti
ad angiografia è stato il GUSTO
IV-ACS [27].
Lo studio randomizzato è stato effettuato
su 7.800 pazienti con NSTEACS
trattati con aspirina ed UFH. La
randomizzazione prevedeva tre grup-
pi: placebo, abciximab somministrato
in bolo ed infuso per 24 ore ed
abciximab somministrato in bolo ed infuso
per 48 ore. A 30 giorni l’incidenza
di infarto non fatale o morte è stata
dell’8% nel gruppo placebo, dell’8,2%
nel gruppo abciximab per 24 ore e del
9,1% nel gruppo abciximab per 48 ore.
Le differenze non erano statisticamente
significative. Anche i dati ad 1 anno
non risultavano incoraggianti, i tre
sottogruppi presentavano una mortalità
rispettivamente del 7,8%, 8,2% e
9,0%; P=N.S. Sorprendentemente l’impiego
di abciximab comportava un significativo
incremento della mortalità
nei soggetti senza incremento della
troponina (8,5% vs 5,8%; P=0,02) e nei
pazienti con aumento della proteina C
reattiva (PCR) (16,3% vs 12,1%;
P=0,04). Non è semplice fornire una
spiegazione a queste osservazioni. Indubbiamente
in soggetti a basso rischio,
senza incremento della troponina
e verosimilmente con un carico
trombotico limitato, possono prevalere
gli effetti negativi di un farmaco a
marcata azione antitrombotica. Inoltre,
nei pazienti con rilievo di flogosi, il blocco
dei recettori glicoproteici potrebbe
interferire ed aumentare la risposta infiammatoria.
L’impiego degli inibitori IIb/IIIa nelle
NSTEACS trattate in maniera conservativa
è stato affrontato anche da Boersma
et al [28] in una elegante meta-analisi
effettuata su 6 studi randomizzati (complessivamente
31.402 pazienti non selezionati
per studio coronarografico),
che prevedevano l’impiego di inibitori
IIb/IIIa, anticorpali e non. L’uso degli
inibitori IIb/IIIa era associato, a 30 giorni
dall’arruolamento, ad una riduzione significativa
dell’end-point combinato di
morte o infarto, rispetto al controllo
(10,8% vs 11,8%; rischio relativo
0,91; P=0,015). Quando l’analisi veniva
circoscritta al sottogruppo senza incremento
della troponina, l’impiego dei
farmaci comportava invece un significativo
aumento dell’incidenza combinata
di infarto e morte (7,0% vs 6,2%;
P= 0,045). Infine gli autori osservavano
un’importante relazione tra il sesso
e l’end-point combinato di morte o
infarto: il beneficio derivante dal trat-

Identificazione dei pazienti ad alto rischio secondo la Task Force ESC
Ischemia ricorrente
Alterazioni ecografiche tipo sotto o sopraslivellamento di ST
Angina post-infartuale
Incremento della troponina
Instabilità emodinamica
Aritmie maggiori (TV ripetitiva, FV)
Diabete mellito
Disturbi di conduzione ECG grafici impediscono la valutazione del tratto ST
tamento era infatti molto più evidente
nell’uomo (rischio relativo 0,81) che
non nella donna (rischio relativo 1,15).
Gli studi sull’impiego degli inibitori IIb/
IIIa nelle NSTEACS si rivela particolarmente
efficace in un ambito anatomopatologico
e clinico molto frequente:
la rottura della placca aterosclerotica
con sovrapposizione trombotica, frequentemente
accompagnata dal rilascio
di troponina. In questo contesto
l’angioplastica e l’uso di farmaci inibitori
IIb/IIIa rappresenta la soluzione migliore.
Quando la situazione anatomicoclinica
è differente, come in assenza
di rilascio di troponina, probabilmente
indice di un carico trombotico
modesto o assente, la terapia antiaggregante
potrebbe risultare inutile o
addirittura dannosa per l’effetto emorragico
e forse pro-infiammatorio. Questo
secondo scenario è sicuramente più
comune nel sesso femminile.
Come sintetizzato dalle Linee Guida
sull’argomento [1,4] nei soggetti ad
alto rischio è bene applicare una strategia
aggressiva comprendente l’angioplastica
e gli inibitori IIb/IIIa. Nei soggetti
indirizzati ad una strategia conservativa
che non prevede la coronarografia,
l’impiego dei farmaci inibitori
IIb/IIIa può essere preso in considerazione.
La scelta degli operatori deve
tuttavia tener conto dell’alto costo dei
farmaci e del limitato beneficio clinico
in questo contesto.
Approccio invasivo versus
strategia conservativa
Le Linee Guida ACC/AHA ed ESC (Tabelle
1 e 2) stabiliscono quando ricorrere
ad un approccio precocemente
invasivo rispetto ad un trattamento
conservativo. La sintesi, derivante dall’analisi
di più trials sull’argomento [29-
31], è che nei pazienti a medio-alto rischio
si debba preferire una soluzione
invasiva (classe 1A).
Task Force AHA/ACC
Scelta della strategia da adottare (invasiva vs conservativa)
Identificazione dei pazienti ad alto rischio da indirizzare a coronarografia.
Classe 1 A
Angina o ischemia ricorrente
Alterazioni ecografiche tipo sottoslivellamento di ST
Angina con manifestazioni di insufficienza ventricolare Sx o aggravamento di insufficienza mitralica
Incremento della troponina I o T
Instabilità emodinamica
TV sostenuta
Riduzione della funzione sistolica del ventricolo Sx
Rilievo di alto rischio allo stress test
Pregressa PTCA (entro 6 mesi)
Pregresso CABG
In assenza di questi riscontri si può adottare indifferentemente una strategia conservativa o invasiva
purché non vi siano controindicazioni alla rivascolarizzazione.
Classe 1 B
F. Prati, F. Imola
Il trattamento delle sindromi
coronariche acute “non ST in alto”
Tab. 1
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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
Una scelta conservativa, che non prevede
l’effettuazione della coronaro-grafia,
può invece essere adottata nei soggetti
a basso rischio. In assenza di criteri
di alto rischio, come chiaramen-te
definito dalle linee guida ACC/AHA, sia
la scelta conservativa che quella
invasiva appaiono due valide alternative
(Classe 1B).
Optando per la scelta conservativa, il
trattamento farmacologico dovrebbe
prevedere la LMWH, l’aspirina ed il
clopidogrel. Ovviamente un test evocativo
di ischemia in fase successiva può
indirizzare i pazienti al proseguimento
della terapia medica oppure allo studio
coronarografico.
La strategia aggressiva ed i tempi della
coronarografia
La terapia antitrombotica è in grado di
ridurre la trombosi coronarica e di prevenire
l’infarto miocardico post-procedurale
[32]. Se un intervento precoce
può prevenire l’insorgenza dell’infarto,
l’assenza di una terapia antitrombotica
completa potrebbe d’altro canto aumentare
il rischio della procedura.
Optando per la strategia invasiva, si può
ricorrere a due soluzioni diverse. La prima
prevede l’impiego immediato della
coronarografia con pre-trattamento
mediante aspirina ed UFH. Qualora poi
si renda necessaria la PTCA è ragionevole
somministrare l’abciximab che, rispetto
alle piccole molecole, comporta
una immediata ed estensiva inibizione
dell’aggregazione piastrinica [33].
Quando viene somministrato l’abciximab,
è abitudine del nostro centro
impiegare un carico di clopidogrel pari
a 300 mg per non inibire eccessivamente
l’aggregazione piastrinica. La seconda
opzione prevede l’uso differito della
coronarografia, da effettuarsi entro
24-48 ore, e l’impiego di UFH. Ci sembra
ragionevole somministrare il
clopidogrel solo dopo aver escluso la
soluzione chirurgica, impiegando un
dosaggio di carico di 600 mg anziché
300 mg.
Relativamente alla tempistica da adottare,
il recente studio ISAR COOL [34]
offre un importante spunto di riflessione.
Lo studio ha confrontato una strategia
rapida, che prevedeva l’impiego
di tirofiban e clopidogrel e l’effettuazione
della coronarografia entro 6 ore
dal ricovero, ad una più attendista,
basata sul trattamento antitrombotico
protratto per un tempo variabile tra i 3
ed i 5 giorni. Sono stati arruolati complessivamente
410 pazienti. L’incidenza
a 30 giorni di morte e di infarto era
pari al 11,6% nel gruppo trattato con
terapia antitrombotica protratta e del
5,9% nel gruppo indirizzato precocemente
alla coronarografia (rischio relativo
1,9; P=0,04). L’end-point risultava
fortemente condizionato dagli eventi
cardiaci occorsi prima della coronarografia.
Ci sentiamo di condividere la conclusione
dello studio ISAR COOL secondo
la quale la gestione medica e la durata
della terapia antitrombotica può essere
abbreviata; alla riduzione delle
complicanze cardiache si associa una
gestione ottimale del paziente con riduzione
dei tempi di degenza.
La stratificazione del rischio. Vanno ricercati
altri marcatori?
Dati recenti, derivanti da meta-analisi
e studi multicentrici, pongono qualche
dubbio sulla stratificazione del rischio
correntemente adottata.
Un primo dubbio riguarda il beneficio
derivante dalla rivascolarizzazione precoce
nel sesso femminile. Secondo la
recente meta-analisi di Bavry et al. [35],
focalizzata sull’impiego di inibitori IIb/
IIIa nelle NSTEACS indirizzate a coronarografia
precoce, nel sesso femminile
la strategia invasiva (PTCA con inibitori
IIb/IIIa) non si accompagna ad una riduzione
del rischio di morte o infarto
(rischio relativo 1,07). Il dato è in linea
con quanto emerso dal FRISC 2 [29] e
dal RITA 3 [31]. Secondo i due studi
multicentrici l’applicazione della strategia
invasiva nel sesso femminile comportava
un lieve aumento delle
complicanze (morte e infarto). In
controtendenza, lo studio TACTICS
mostrava un beneficio clinico anche nel
sesso femminile.
Sempre la metanalisi di Bavry et al. [35]
mostra vantaggi derivanti da un approccio
invasivo di routine nei soggetti
troponina-negativi. A 6 mesi dall’arruolamento
il rischio relativo di morte

o infarto, rispetto alla terapia conservativa,
era di 0,74 e 0,82 per i pazienti
rispettivamente con e senza incremento
della troponina. Pertanto anche nei
soggetti senza innalzamento della
troponina la strategia invasiva migliorava
la prognosi.
È lecito chiedersi se la troponina da sola
possa essere il marker enzimatico che
orienti la strategia terapeutica. Non è da
escludere che l’impiego di altri marcatori
permetta una più accurata stratificazione
del rischio. A tal proposito il
dosaggio del BNP (brain-type natriuretic
peptide) potrebbe rivelarsi un valido
aiuto. Recenti studi hanno evidenziato
che i pazienti con normali valori di
troponina ed elevati livelli di BNP hanno
un rischio aumentato di morte e pertanto
si giovano dell’applicazione di
una strategia inteventistica [36].
Il recente sottostudio del TACTICS-TIMI
18 effettuato su 1.676 pazienti con
NSTEACS [37] ha dimostrato che l’incremento
del BNP (> 80 pg/ml) è una
variabile indipendente di mortalità a 6
mesi. Il BNP aveva un significato
prognostico additivo rispetto alla
troponina, discriminando pazienti con
rischio di morte più alto. Inoltre, i pazienti
che presentavano valori di BNP
superiori alla norma avevano un rischio
5 volte maggiore di sviluppare
scompenso cardiaco congestizio.
La necessità di un approccio multimarker
nella stratificazione del rischio
delle NSTEACS, soprattutto nel sesso
femminile, è un nuovo concetto che
emerge dallo studio di Wiviott et al.
[38]. Gli autori hanno valutato la relazione
esistente tra il sesso e gli enzimi
cardiaci nei soggetti con NSTEACS arruolati
negli studi TACTICS-TIMI 18,
OPUS-TIMI 16 e TIMI 11. L’innalzamento
della troponina T e troponina I
si verificava più frequentemente nel
sesso maschile, mentre invece
l’innalzamento oltre il limite della PCR
e del BNP era più frequente nel sesso
femminile (26% vs 21%; P

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Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2004
riservandolo ai pazienti cui non venga
effettuata la rivascolarizzazione chirurgica.
I centri con Emodinamica
Nei centri con Emodinamica la strategia
aggressiva va necessariamente seguita
nei pazienti a medio-alto rischio
e, a nostro modo di vedere, può essere
allargata alla maggior parte delle
NSTEACS, comprendendo anche i soggetti
definiti a basso rischio. Studi recenti,
anche se concepiti come metaanalisi
oppure con casistiche limitate
[35, 39], hanno dimostrato che una
stra-tegia aggressiva può migliorare la
prognosi anche nei soggetti senza incremento
della troponina o sottoslivellamento
di ST. Inoltre, lo studio RITA 3
[31] ha dimostrato che l’applicazione di
una strategia invasiva nei soggetti con
NSTEACS a rischio medio-basso, pur
non riducendo significativamente l’incidenza
di morte o infarto, è in grado
di abbassare in modo significativo il tasso
di angina refrattaria. Infine, indipendentemente
dalla dimostrazione della
superiorità della strategia invasiva nei
soggetti a basso rischio, il razionale dell’effettuazione
della coronarografia può
essere riassunto in tre punti; l’offerta al
paziente della cura più efficace, la conoscenza
dell’anatomia coronarica, la
riduzione delle giornate di ricovero.
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function: results of a prospective
randomized study (abs n. 1001-7). J Am
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27) The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of
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acute coronary syndromes without early
coronary revascularization: the GUSTO IV-
ACS randomized trial. Lancet. 2001;
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28) Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ,
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29) The FRISC II Investigators. Invasive compared
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randomised multicentre study.
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30) Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos
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31) Fox A, Poole-Wilson P, Henderson RA. Interventional
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32) Zhao XQ, Theroux P, Snapin SM, Sax FL.
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IIb/IIIa receptor blockade with
tirofiban in unstable angina or non-Q-wave
myocardial infarction: angiographic results
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33) Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann JC, et al,
for the TARGET Investigators,. Comparison
of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors,
tirofiban and abciximab, for the prevention
of ischemic events with percutaneous
coronary revascularization. N Engl J
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34) Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray
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F. Prati, F. Imola
Il trattamento delle sindromi
coronariche acute “non ST in alto”
67

68
Diagnosi tardiva di tromboembolia polmonare:
quando è la malattia ad ingannare
Late diagnosis of pulmonary embolism:
a deceptive disease
F.M. Massari*, A. Finzi,* A. Lotto**
L’embolia polmonare acuta presenta ancora una elevata incidenza di mortalità legata
soprattutto alla elevata incidenza di mancata diagnosi.
La “non” diagnosi trova le sue spiegazioni sia nel mancato riconoscimento della patologia
da parte del medico sia, soprattutto, nelle caratteristiche della malattia, spesso ingannevoli.
Il caso descritto è emblematico di come i sintomi abbiano potuto trarre in inganno i molti
medici che hanno visitato il paziente, giungendo alla diagnosi dopo molti mesi e del tutto
casualmente.
Mortality in patients with acute pulmonary embolism remains exceedingly high and misdiagnosis
of this condition is still one of the leading determinants of the fatality rate. Failure to diagnose
this condition mainly depends on the inability of the examining physicians to recognize or
even to include pulmonary embolism in a differential diagnosis, as they are often mislead by
the tricky variability of its clinical presentation.
The case here reported emblematically depicts an atypical clinical presentation which initially
deceived a number of physicians who examined the patient until a correct diagnosis was
obtained, absolutely by chance many months later.
(It. J. Practice Cardiol 2004; 4 : 68-71)
Key words: Embolia polmonare
© 2004 ANCE Ricevuto il 12 ottobre 2004; accettato il 2 novembre 2004
* Divisione di Cardiologia UCC Ospedale Maggiore IRCCS, **Primario f.r.
Correspondig author: F.M. Massari
Via Francesco Sforza 35 – 20122 – Milano
Tel. 02 5503 3532; Fax 02 5502 3530
e-mail cardiol@policlinico.mi.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
l paziente, P. W. di anni 54, con anamnesi familiare e patologica remota del tutto
negativa, agli inizi di gennaio 2004 inizia ad accusare una sintomatologia caratterizzata
da senso di oppressione precordiale, recidivante e che regrediva esercitando
una compressione manuale sulla parete toracica, bilateralmente e alla altezza
della regione mammaria.
Vennero intraprese indagini cardiologiche (esame clinico, ecg, ecocardiogramma
mono-bidimensionale e Doppler, test da sforzo al cicloergometro) risultate negative
per cardiopatia ischemica (in fig. 1, l’ecg).
Successivamente, per la persistenza della sintomatologia, l’orientamento diagnostico
si è spostato sull’apparato gastroenterico, motivo per il quale il paziente
venne sottoposto a ecografia addominale, esofago-gastro-duodenoscopia e PHmetria:
tali indagini posero in evidenza un’ernia iatale con reflusso gastroesofageo
e positività al test per l’Helicobacter P., il tutto a implicare l’inizio di una terapia
con inibitori della pompa protonica.

Contemporaneamente, tra febbraio e marzo 2004, comparvero, rapidamente,
artralgie e dita a “vetrino di orologio” (fig. 2).
I sintomi riferiti a livello toracico proseguirono invariati: alla fine di luglio il paziente
venne esaminato presso il Day Hospital della gastroenterologia del Policlinico
di Milano ed in tale sede si stilò un programma di rivalutazione clinica e strumentale.
Considerato l’aspetto delle dita, in coincidenza all’esame clinico venne effettuata
emogasanalisi che si rivelò nei limiti di norma (PH 7,4, PaO2 82 mmHg, PCO2 37
mmHg). Per la presenza in sede subungueale di lesioni lineari tipo “emorragia a
scheggia”, venne posto il sospetto anche di una endocardite batterica subacuta e
su tale base prescritta una valutazione cardiologica.
La ripetizione dell’ecg mostrò una variazione dell’aspetto in V1 con comparsa di
blocco incompleto di branca destra (fig. 3) mentre l’ecocardiogramma non pose
in rilievo particolari aspetti patologici (fig. 4).
Sempre nell’ambito del DH, si programmò una TAC torace e addome con mezzo
di contrasto ed in tale sede si pose in rilievo un quadro di tromboembolia polmonare
cronica con voluminoso trombo delle dimensioni di 2 cm nel ramo principale a
sinistra e trombi anche a livello del ramo per il lobo superiore sinistro e per il lobo
superiore destro (fig. 5).
La scintigrafia polmonare perfusoria avrebbe poi messo in evidenza difetti di fissazione
dell’indicatore a livello dei segmenti apicale e posteriore del lobo superiore
di sinistra.
Negative, invece, le ricerche relative a foci di partenza tromboembolica così come
le prime indagini di screening emocoagulativo (omocisteina, antitrombina III,
mutazione Leiden, mutazione protrombina, LAC, anticardiolipina), queste ultime
comunque effettuate a terapia anticoagulante già iniziata.
Gennaio
2004
Agosto
2004
Fig. 3
Confronto tra la derivazione V1 all’esordio
e dopo 7 mesi: si nota la comparsa di
un ritardo di conduzione lungo la branca
destra
Fig. 1
Ecg all’esordio dei sintomi
PH 7,4 Pao2 8 2 mmHg
PC02 35 mmHg
Fig. 2
Aspetto delle dita a vetrino di orologio
Fig. 4
Ecocardiogramma in 4
camere apicali: si
osserva la normalità
del VD, presente solo
un incurvamento
sistolico posteriore del
lembo anteriore della
mitrale
69

70
Fig. 5
Immagine della TAC torace con mdc: notasi l’impronta
nel tronco principale della arteria polmonare di sinistra
⇐
Discussione
Una metanalisi di 12 studi post-mortem condotti tra il
1971 ed il 1995 ha portato a conoscenza come in oltre
il 70% di embolia polmonare (EP) maggiore non
era stata posta una esatta diagnosi (5).
Nella IV edizione del Braunwald si legge: “L’embolia polmonare rappresenta la terza
malattia cardiovascolare dopo le sindromi coronariche acute e l’ictus. Sfortunatamente
causa 50.000 morti all’anno e durante gli ultimi anni l’indice di mortalità
non si è ridotto… I casi riconosciuti rappresentano una piccola parte di tutti gli eventi
dal momento che la diagnosi può sfuggire” (6).
Non diverso il tono di quanto scritto nella VI edizione: “L’embolia polmonare colpisce
milioni di individui in tutto il mondo… la diagnosi è più difficile del suo trattamento…
i tassi di mortalità rimangono elevati (3% se la diagnosi è all’esordio della malattia,
11% a due settimane, 17% se a tre mesi” (7).
Per quali motivi non viene posta diagnosi? Non è infrequente che i sintomi vengano
attribuiti a patologie erroneamente giudicate “più comuni”:
a) la sincope a problematiche neurologiche ovvero ad aritmie ipocinetiche, motivo
per il quale si prescrive, rispettivamente, un eco Doppler TSA ovvero un
monitoraggio ecg secondo Holter;
b) la dispnea ad una patologia asmatiforme o enfisematosa, ed in tal caso il
paziente viene inviato alla esecuzione di prove di funzione respiratoria;
c) le aritmie ipercinetiche atriali vengono il più delle volte trattate “di per sé”
attribuendone l’origine primitivamente ad una patologia cardiaca oppure viene
previsto uno screening di valutazione della funzione tiroidea; ma la domanda
da porsi è: se è vero che l’embolia polmonare è talora complicata da fibrillazione
o flutter atriale, quante fibrillazioni o flutter atriali si presentano come “portavoce
inascoltato” dell’embolia polmonare acuta? Ovvero, quanti pazienti che
giungono alla nostra osservazione per una aritmia ipercinetica atriale in realtà
sottendono una patologia tromboembolica polmonare? Purtroppo, in letteratura,
una risposta a tale quesito non esiste.
Più grave, a nostro avviso, è l’atteggiamento – non infrequente – del medico che
attribuisce la sintomatologia dispnoica o il cardiopalmo ad “ansia” o “stress”,
prescrivendo terapie farmacologiche indirizzate in tal senso.
Parallelamente, dal punto di vista strumentale, se è vero che la radiografia del
torace in oltre il 50% dei casi può non essere significativa, è anche vero che le
modeste modificazioni dell’elettrocardiogramma possono passare inosservate:
la deviazione assiale destra, il ritardo di conduzione lungo la branca destra,
l’onda q in DIII associata a onda T negativa, alterazioni, queste ultime che, a
loro volta, talora possono erroneamente essere anche attribuite a infarto miocardico
inferiore.
Il caso in questione è paradigmatico di come la malattia abbia in realtà “ingannato”
tutti i medici che nel corso di 8 mesi hanno visitato il paziente; solo la minima
variazione dell’ecg in V1, con la comparsa di un ritardo di conduzione lungo la
branca destra, a posteriori, poteva essere riconducibile ad una patologia
tromboembolica polmonare.
Pensiamo altresì al rischio che il paziente ha corso sottoponendosi ad un test
ergometrico effettuato nell’ottica di una coronaropatia: d’altra parte, a tale epoca,
l’ecg era del tutto normale e la sintomatologia toracica denunciata indirizzava,
seppure atipicamente, verso uno screening “coronarico”.
È anche vero che la letteratura indica come l’EP massiva possa essere preceduta
da sintomi “minori”, che spesso sfuggono o addirittura non vengono interpretati

in tal senso, mentre poi in sede autoptica nel 15-60% dei casi si rinvengono infarti
polmonari multipli, recenti o in via di organizzazione (8).
La domanda che ci si pone è dunque: dobbiamo prescrivere una scintigrafia
polmonare in tutti i casi dubbi o di sintomatologia atipica oppure irrisolti?
È un serio problema anche in termini di responsablità professionale: quanti di
queste morti si sarebbero potute evitare? Nondimeno i dati del Tribunale del
Malato indicano che le segnalazioni da parte dell’utenza derivano nel 53% dei
casi da errata interpretazione dei test diagnostici, nel 23% da ritardo nella diagnosi
e solo nel 19% da vero errore del medico.
Conclusioni
Nonostante i continui progressi scientifici, l’embolia polmonare continua a mantenere
una elevata mortalità fondamentalmente per la mancata o tardiva diagnosi
dovuta essenzialmente ad una sottovalutazione o addirittura ad una mancata
valutazione dei segni e sintomi propri della malattia.
In alcuni casi, tuttavia, le modalità di presentazione sono tali che risulta veramente
difficile pensare che è in atto una patologia così importante e potenzialmente
letale.
Non rimane che recepire il messaggio secondo il quale prima di visitare un paziente,
per qualunque motivo egli sia giunto alla nostra osservazione, occorre in
prima istanza pensare che possa avere o avere avuto gettate emboliche polmonari:
successivamente, l’iter diagnostico potrà escludere tale fenomenologia, ma l’importante
è che il medico, in prima battuta, mentalmente si orienti in tal senso.
Bibliografia
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dell’Embolia Polmonare Acuta. Ital. Heart J. 2001; 2: 161-199.
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textbook of cardiovascular medicine. 6 th Edition Philadelphia PA: WB Saunders 2001: 1886-1907.
8) Morpurgo M., Schmid C., Clinico-pathologic correlations in pulmonary embolism: a posteriori
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71

72
Patients centered Care. Perceived Quality of Care*
La centralità del paziente nella scelta delle cure.
La qualità percepita
Plinio Pinna Pintor
© 2004 ANCE
Ricevuto il 30 settembre 2004, accettato il 21 ottobre 2004
*Fondazione Arturo Pinna Pintor – Torino
Corresponding author: Plinio Pinna Pintor
Via Amerigo Vespucci 61 – Torino – Tel. 011 5802100 – Fax 011 5683893
e-mail: fondazione@pinnapintor.it – www.pinnapintor.itt
(It J Practice Cardiol 2004; 4 : 72-76)
It J Practice Cardiol is available at http:// www.ancecardio.it
La comunità scientifica internazionale sta oggi riconoscendo quanto sia importante il capire le
esigenze del paziente e venire incontro ad esse quale parte integrante della dinamica finalizzata
a migliorare la qualità delle cure. Spesso gli stessi pazienti sono la migliore se non l’unica
fonte d’informazione per quanto riguarda gli aspetti relazionali della terapia.
Argomento centrale dell’articolo saranno i metodi usati negli USA, in Europa e in Italia in
differenti ricerche sulle modalità con le quali l’esperienza fatta dal paziente nella cura della
propria salute è elicitata, interpretata e messa a frutto; prenderemo inoltre in considerazione i
risultati dell’applicazione di tali metodi e le migliorie registrate nei diversi contesti.
Trattare il paziente nella sua centralità di individuo dotato della piena libertà di giudicare la
qualità delle cure ricevute e della libertà di decidere del proprio destino in situazioni di malattia
o di buona salute: questo dev’essere il più nobile obiettivo cui un servizio sanitario possa
aspirare. La posta in gioco, qui, è costituita dalla grande evoluzione e dai progressi compiuti
nel campo dei princìpi universalmente accettati dalla comunità medico-scientifica e dai servizi
sanitari di tutto il mondo, come recentemente confermato dall’OMS. Affermare ed estendere
i diritti del cittadino – parte essenziale dei princìpi democratici – nel campo della salute è
l’obiettivo da porsi, obiettivo che può perfino essere conseguito in quei fortunati contesti che
hanno saputo concedersi il lusso di conferire all’individuo un ancor maggior valore.
Ciò è in evidente contrasto con la realtà attuale, nella quale tali diritti sono quotidianamente calpestati
da guerre, massacri e atrocità, da vendette, spoliazioni, pulizie etniche ecc.
Chi tra noi si dedica allo studio e alla soluzione dei problemi qui citati può provare senso di
colpa, al pari di chi ostenti la propria ricchezza in mezzo ai poveri.
Ognuno di noi riflette da tempo su questo problema in contesti similari. Personalmente credo
che si tratti di un falso problema: il progresso nella conoscenza e l’affermazione dei diritti
umani, dei diritti dell’individuo tra i quali la cura della salute gioveranno –␣ alla fine – anche a
quei popoli i cui diritti umani sono attualmente calpestati.
Noi abbiamo la fortuna di poter preoccuparci di migliorare una qualità terapeutica già infinitamente
superiore a ogni altra disponibile nei paesi svantaggiati del mondo; e, di conseguenza,
abbiamo il dovere di preoccuparcene.
At present time the international scientific community recognises the importance of understanding
and meeting patients’ needs as an integral part of the Quality of Care Improvement process. The
patients are often the best or the only source of information about relational aspects of care.
The focus of the article will be on the methods used by different researchers in the States, in Europe
and in Italy on the ways in which patients’ experience on health care is elicited, interpreted and
used; we will consider the results of their application and the improvements registered in different
contexts.
Treating the patient as central, as an individual entrusted with full freedom to judge the quality of
the care received, and freedom to choose their own destiny whether in sickness or in health: this
must be the most noble objective that a health service can aspire to.
What is at issue here is a major evolution and progress in the principles universally accepted by the
* Introduction lecture presented at the symposium: “Patient Centered Care. Perceived Quality of
Care”, held in Turin, September 25, 2004.

scientific and medical establishment and by health services the world over, as recently also confirmed
by the WHO 1,2 .
To affirm and extend the rights of the individual citizen, inherent in the principles of democracy, into
the area of health care, is an objective that can be proposed and even achieved in some fortunate
corners of the world that can afford the luxury of giving ever greater value to the individual.
This contrasts harshly with the reality of our time, in which these rights are daily trampled on by
wars, massacres and atrocities, by revenge, dispossession, ethnic cleansing and so on.
Those of us who devote themselves to the study and solution of the problems we are considering
may feel a sense of guilt, like people showing off their wealth in the midst of the poor.
Each of us will have long since pondered this problem in comparable contexts. Personally, I think
that it is a false problem: progress in knowledge and the affirmation of the rights of man, of the
individual, including in health care, will eventually help even those peoples whose human rights are
still denied.
We have the good fortune to be able to be concerned with improving a quality of care already
infinitely superior to any available in the disinherited parts of the world; and accordingly we have a
duty to be concerned with it.
History
It is no surprise, in fact, that research on quality of care as perceived by patients
began fifty years ago in the United States, where health care is based on liberal
economic principles and on a competitive system of health provision.
Initially, the methods used for the analysis of ‘customer satisfaction’ were those developed
for market research in goods and services 3 . Most of these studies focussed
on satisfaction with out-patient services, and the results were meant to improve
the efficiency of private institutions, in order to compete successfully in the world
of group practices and insurance programs, and so acquire a market share.
More recently, health provision has taken on board the idea that producers of
goods and services should receive feed-back from consumers in order to identify
deficiencies and specify improvements, these in essence designed to constantly
raise quality levels (CQI) 4 .
Most recently, Babakus et al. 4 have adopted the SERVQUAL 6 method for the assessment
of quality of all services in Europe.
These scholars have noted that satisfaction is heavily influenced by subjective
values, and by the relationship with patients’ expectations; so they have proposed
a formula by which perceived quality is expressed by the difference between
the patients’ perceptions and their expectations, as Donabedian has affirmed.
However, even this model does not enable elimination or even correction of extreme
subjectivity in evaluation, precisely because it is based on expectations.
The subjectivity of expectations, in fact, depends on a personal concept of what
ideal quality would be, on the patient’s previous experience and desires, while
occasionally the patient may have no expectations 7 .
The concept of satisfaction superseded in the research of Meterko et al. 8 , and in
those of the Pickers Foundation by P. Cleary 9 .
It is to these researchers’ credit to have demonstrated the intrinsic limits of questionnaires
on satisfaction, where this is expressed by graded evaluations influenced
by the variables of patients’ understandings and emotions; they have undertaken
research on a large scale in the hospitals of the U.S., using questions
formulated to elicit answers about the patients’ experience during the various
phases of their hospitalisation: their reception, their stay and their dismissal.
The answers to these questions, unlike those on satisfaction, do not depend on
the individual patient’s attitudes or beliefs, nor on cognitive or emotional reaction,
but simply on what did or did not happen.
By this means, it is possible to identify more precisely the deficiencies in the various
stages of the service. Sometimes, as Paul Cleary 10 has said, it is difficult to
draw a sharp distinction between the two kinds of answer; for instance, when a
patient is asked if the waiting-time was excessive, if the information received from
doctors was sufficient, whether privacy was respected and so on.
In these answers, perception has a high quotient of subjectivity, even if it is not
expressed as satisfaction.
In recent studies the three types of answer on which particular questionnaires are
based have been termed perception, satisfaction and experience 11 .
73

74
Reviewing P. Cleary’s Picker Institute questionnaires, one can easily identify these
three types of answer. The author himself has demonstrated the existence of a
correlation of the answer to the two types of question on satisfaction and experience
by the final question: “whether the patient is in general satisfied by the
health care received”.
In this analysis, the correlation with general satisfaction is stronger in answers
geared to experience 12 .
The Pickers method has demostrated its peculiar usefulness for the Continuous
Quality Control, because its enables to identify the critical aspects of the services
not only and not so much by the analysis of the satisfaction (one of the outcomes),
but mainly by the process analysis of procedures and for the decision making of
quality improvement.
The current situation
The superiority of this method has given it wide diffusion: in the United Kingdom13
and in 5 states of Western Europe14 , where it has been used to study the
experience in 29 hospitals, and in the USA (222 hospitals), adding up to a total of
15.000 completed questionnaires in Europe and 48.000 in the United States.
This has enabled the writers to ascertain the difference between the problems
encountered in relation to particular levels in the quality of care. Similar research
has been conducted using the same method in the U.K.
Research in perceived quality of care has been extended to a European scale by
the work of Sixma and colleagues with the QUOTE program (Quality of Care
through Patients’ Eyes) 15 , applied to over 5000 patients suffering from various
conditions in different types of care-centre in 12 European countries16 .
These authors have for some years now employed an interesting complement to
the Picker Method in measuring perceived quality, namely the “importance” attributed
by patients to different aspects of their care, which becomes itself a measure
of perceived quality17 .
Unlike the QUOTE studies, research using the Pickers method have defined the
importance of different aspects or features (into which the 7-8 dimensions of
perceived quality are subdivided) by interviews with patients in the focus groups
which were used for constructing the questionnaires, but the proportion of new
items furnished by the patients is not recoverable, and hence their contribution
not definable.
In a more recent study18 conducted on over 27000 patients released from 51
hospitals in Massachussets, a logistical multivariable regression has made it possible
to define the importance of different relational aspects of quality by measuring
the odds ratio by the willingness of patients to recommend the hospital to
family or friends, which, unless we are up against an entire population of sadists,
seems a good criterion for evaluating quality.
In this multivariable model, the patient’s perception of having been treated with
respect for personal dignity, for cultural and religious values and for his or her
autonomy is the variable most strongly correlated with willingness to recommend
the hospital: about 3 times more probable, for example, than physical comfort.
The evaluation indicated by this study, which is also an implicit evaluation of the
importance that patients attribute to quality of care, is a powerful expression of
how perceived quality can differ from technical quality19 .
If the validity of these results was to be confirmed for Italy as well, we might derive
from them a stern warning for those who are determined to believe that indicators
of technical quality are the decisive factor in the improvement of quality.
Italy
In Italy too, albeit some way behind the USA and the UK, the last ten years have
seen rulings and projects of study dedicated to the ‘centrality of the patient and
perceived quality’.
As regards the legislation contained in article 1420 and in the Patients’ Charter21 ,

the non-clinical aspects of quality are substantially those that have appeared for
years in the international literature: humanisation, personalisation, information
and comfort.
Both the laws are symptomatic of a paternalistic culture in the relationship between
the providers and the users of the services; in particular in article 14 in the
specification of the indicators meant to certify that the legislation is applied. The
patient’s role as regards the content is considered purely consultative, whereas,
and this is the chief weakness of the law in evaluating perceived quality, the monitoring
of the application, in practice the report on their critical aspects, is entrusted
exclusively to central and regional administrative bodies.
As a method of report, this can only work by monitoring compliance with indicators
rather than satisfaction. How, in fact, could administrators of the ASL express
satisfaction with the fulfilment of indicators that they have not themselves experienced?
Recently, in a document of “confirmation, modification and complementation of
the indicators of 2002: results of meetings between the health organisations in
Emilia Romagna and a citizens’ consultative committee on quality” 22 , the participation
of the user in the new definitions is confirmed, not personally but by representation.
So even in this new version of art. 14 a paternalistic element survives:
why should the user not be consulted personally?
In the application of the Patient’s Charter as in art. 14 the definition of indicators
is entirely entrusted to the administrative staff in the body that is providing the
care, even if it is offered as the hypothetical experience of the patient.
As regards investigation of citizens’ satisfaction, what is envisaged is a questionnaire
optionally offered to patients.
As regards the methodological development in which, as I have fully described,
perceived quality is of great importance, in the relevant Italian legislation one can
see a tendency to value the user’s role in the determining of criteria indirectly or
by delegation, and likewise the monitoring of their application. In this instance,
using the subjective criterion of satisfaction which, as we have seen, has limited
validity for ascertaining perceived quality.
However, a qualitative leap in the research on citizens’ perception of the quality
of services in Italy is evidenced in the “special program, partly financed by the
Ministry of Health, entitled: perception of quality and outcomes of treatment”.
The program was developed in the years 2000-2003 in the region of Emilia-
Romagna, in collaboration with five other Italian regions and the hospital service
of Padua.
The first results were presented at a congress held last year at Bologna 23 with a
wide-ranging program entitled “Towards a shared sense of quality in health services”.
Future directions
The identification of deficiencies or poor service based on the experiences of patients
in both in-patient and out-patient contexts is not an end in itself. The point
of ascertaining the critical points as seen by patients and their relative importance
is, of course, to plan improvements. At present, in the US there are ongoing
studies24 aiming to identify obstacles to the application of results of research into
quality of care and its continued improvement. In the UK, Dr Reeves’ 25 reports the
efforts to improve in critical areas as evidenced in research in British hospitals. In
Italy, projects for improvement on the basis of the weaknesses identified in the
Liguria region have been published, but not yet the results. As regards the future,
the hope is that some consensus will be reached on the most effective methodology
to adopt for research into perceived quality, and that in Italy too the human and
financial resources will be made available to turn the results of research, which are
already fairly advanced, to set in train actual improvements on the ground.
75

76
References
1 World Health Organization.: The world health report 2000. Health systems: improving performance.
Geneva WHO 2000. www.who.int/whr2001/2001/archives/2000/en
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23 Convegno - Agenzia Sanitaria Regionale - Regione Emilia-Romagna: “Per una qualità condivisa
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24 Davies E., Cleary P.: Hearing the patient’s voice? Qualitative case study of factors affecting the
use of patient feedback and survey data in quality improvement. Draft.
25 Reeves R, Inquiry on patients hospitalized in Britain, lecture presented at the symposium: Patient
Centered Care. Perceived Quality of Care, Turin, September 25, 2004.

Bibliografia ragionata
Annoted Bibliography
G. Spagnolo
ANCE Firenze
© 2004 ANCE
Ricevuto il 29 settembre 2004; accettato il 3 novembre 2004
Corresponding author: Giorgio Spagnolo
Antella – Firenze – Tel. 055 621238
e-mail: giorgio.spagnolo@inwind.it
(It J Practice Cardiol 2004; 4 : 77-82)
Il rapporto fra partecipazione ed insegnamento: Oltre la storia
dei GISSI
Partecipation versus education: The GISSI story and beyond
Tavazzi L., Maggioni A.P., Tognoni G.
Am Heart J 2004; 148: 222 e seg.
Tavazzi e coll. iniziano il loro “racconto” ricordando che circa 20 anni fa la comunità
cardiologica italiana comprese l’importanza scientifica ed il potenziale impatto
sulla pratica clinica del nuovo concetto della medicina basata sull’evidenza e
dette inizio, senza finanziamenti, ad un megatrial a livello nazionale, lo studio del
Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto miocardico, meglio
noto con l’acronimo di GISSI. Nei successivi 20 anni sono stati portati a termine 4
trials GISSI ed un quinto è in corso. Il processo concettuale che ha seguito questa
esperienza ha ridefinito il ruolo della società medico-scientifica che ha sponsorizzato
questi trials come quello di un protagonista attivo nella ricerca, con il comune
obiettivo della salute pubblica. E questo processo del lavorare insieme è stato fondato
sul principio basilare che la partecipazione attiva può essere molto più efficace
e produttiva dell’insegnamento (che è un processo passivo). Con questa premessa,
sono stati intrapresi altri studi in rapporto con l’epidemiologia clinica, introducendo
la ricerca osservazionale per sviluppare linee di ricerca clinica lungo due
filoni principali: la cardiopatia ischemica e lo scompenso cardiaco.
La decisione originale di sponsorizzare direttamente progetti di ricerca a livello
nazionale su argomenti critici e rilevanti della terapia ha avuto poi larghe implicazioni
non solo sul ruolo delle società scientifiche, ma anche e soprattutto sul
potenziamento della ricerca indipendente, che è oggi largamente riconosciuto essere
a rischio. Viene poi posto l’accento sul fatto che l’articolazione fra protocolli sperimentali
osservazionali e valutativi, nei quali tutti i medici curanti possono essere al
tempo stesso produttori ed autori e non solo utenti di conoscenze, può favorire una
continuità culturale capace di minimizzare il rischio di parallelismi e di “gaps” fra
la ricerca e la terapia.
Concetti questi, lucidamente esposti da Tavazzi e coll. a corollario della loro
cronistoria dei GISSI, che non possono essere che pienamente condivisi dai
cardiologi dell’ANCE, associazione che ha da sempre sostenuto che la ricerca,
lungi da essere monopolio delle Università, può e deve essere potenziata anche e
soprattutto al letto del malato.
77

78
Buon compleanno GISSI !
Happy birthday, GISSI !
Braunwald E.
Am Heart J 2004; 148: 187 (Editorial 1)
Con lo sviluppo delle unità coronariche negli anni ’60, il tasso di mortalità dei
pazienti con IMA, la maggiore causa di morte nei paesi sviluppati, si è all’incirca
dimezzato; ma tuttavia nelle due decadi successive è rimasto testardamente costante
nonostante considerevoli sforzi. Agli inizi degli anni ’80 l’atmosfera ricominciò
a riempirsi di speranze, perché gli sperimentatori avevano dimostrato che
la riperfusione precoce di una coronaria occlusa poteva limitare il danno miocardico.
Si scoprì poi che la coronarografia nei pazienti con IMA, prima vietata, era invece
sicura, e si dimostrò così che l’occlusione trombotica coronarica era la principale
causa del soprallivellamento del tratto ST nell’IMA. Fu poi provato che la
somministrazione intracoronarica di streptochinasi era capace di lisare questi trombi
e di ristabilire la pervietà dell’arteria coronaria. D’altra parte la necessità di una
somministrazione intracoronarica rendeva questo approccio impraticabile nella
routine, per cui ci si domandò se fosse possibile somministrare la terapia fibrinolitica
per via endovenosa. E il trial del Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi
nell’Infarto miocardico (GISSI) fu il primo megatrial che fornì una risposta
inequivocabilmente affermativa.
Il GISSI 1 (il numero 1 fu aggiunto successivamente, quando il gruppo giustamente
decise di intraprendere altri trials) fu più di un trial nazionale, fu veramente
una bomba, e, come era avvenuto 20 anni prima con lo sviluppo delle unità
coronariche, portò ad un immediato miglioramento del trattamento di questi
pazienti. Altrettanto importanti di questo contributo furono i 4 principi cardinali
posti alla base del GISSI: 1) sponsorizzazione da parte di un’associazione nazionale,
quale l’ANMCO, rispettata, indipendente e no-profit; 2) coordinamento operativo
da parte di un’ottima unità di ricerca, l’Istituto Mario Negri; 3) diffusione,
ossia coinvolgimento di tutte le unità coronariche della nazione; 4) una particolare
attenzione ai risultati clinici capaci di avere un impatto sulla terapia.
Il GISSI galvanizzò l’intera comunità cardiologica italiana, e produsse un duplice
orgoglio, personale e nazionale. I singoli cardiologi si sentirono subito abilitati a
praticare “la nuova cardiologia” non perché l’avessero letta sulle riviste o sui libri o
ne avessero sentito parlare ai congressi, ma perché essi stessi avevano giocato un
ruolo decisivo nel crearla. E la notizia più bella è che il GISSI non solo è rimasto
intatto, ma è cresciuto e si è esteso allo studio della morte improvvisa cardiaca,
dello scompenso, e alla prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica, ed in
tutti i casi le informazioni prodotte sono risultate importanti, di ottima qualità ed
autorevoli. Infine, gli sforzi del GISSI e dell’ANMCO hanno creato un clima di
apertura per altri trials da affidare alla comunità cardiologia italiana. E il gruppo di
studio TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) si è ritenuto onorato di lavorare
insieme ai colleghi italiani, perché la “cultura del GISSI” ha creato dei ricercatori
entusiasti, che si pongono quesiti importanti, cooperano con entusiasmo
nell’arruolamento dei pazienti, ed insistono sull’acquisizione di dati di elevata
qualità. Così il GISSI serve da modello per altri gruppi di ricerca clinica nazionali ed
internazionali.
GISSI, nel tuo ventesimo compleanno, il TIMI ti augura lunga vita, buona salute e
continui successi. Salute! (in italiano nel testo originale inglese)
NOTA REDAZIONALE : Abbiamo ritenuto opportuno riportare, senza alcun commento, una traduzione
quasi integrale di questo editoriale di Braunwald, in quanto un più sommario riassunto ne
avrebbe sicuramente limitato efficacia ed incisività.

Abbiamo tutto da imparare dai cardiologi Italiani
We could all learn from the Italian cardiologists
Sleight P.
Am Heart J 2004; 148: 188-9 (Editorial 2)
In questo stesso numero del Journal tre dei coordinatori del Gruppo Italiano per
lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto miocardico riassumono la storia dei trials
scientifici GISSI e l’effetto che questi grandi studi italiani hanno avuto sulla salute
pubblica del loro Paese.
L’organizzazione del GISSI fu sviluppata nell’importante ed indipendente Istituto
Mario Negri, dove il prof. Silvio Garattini ed i suoi collaboratori hanno per molti
anni sostenuto la necessità di portare avanti dei trials nei quali il progetto, l’esecuzione,
l’analisi e la pubblicazione fossero indipendenti dall’industria (anche se, in
molti trials, l’industria è stato un valido collaboratore e sponsor). E noi, qui ad
Oxford, abbiamo avuto una fruttuosa collaborazione con il GISSI, in quanto il
gruppo del Mario Negri di Milano ha collaborato allo studio internazionale sulla
sopravvivenza nell’infarto (ISIS 1), e, quando abbiamo pianificato il secondo di
questi studi (ISIS 2) per testare l’aspirina, la streptochinasi o nessuna delle due
nell’IMA, i nostri partners del GISSI volevano condurre in Italia uno studio analogo
indipendentemente dall’ISIS 2. Essi facevano capo all’ANMCO, che era una
recente associazione di clinici degli ospedali ordinari, opposta a quella degli ospedali
universitari. Questa fu invero una sfida ai centri accademici, per cui all’inizio
ci fu una certa frizione fra la vecchia e la nuova associazione (cioè fra SIC ed
ANMCO); ma fortunatamente prevalse il buonsenso, ed oggi c’è molta più collaborazione
fra le due maggiori società cardiologiche italiane.
La decisione di separare il GISSI dal gruppo ISIS si rivelò molto fruttuosa non solo
per la comunità italiana, ma anche per la scienza in generale. Un buon esempio
viene dai trials sulla trombolisi: il GISSI 1 partì un po’ dopo l’ISIS 2, ma terminò
prima, e la sua conclusione che la streptochinasi era sorprendentemente efficace
nell’IMA ebbe un grande impatto. Un impatto altrettanto grande ebbero poco
dopo i risultati dell’ISIS 2, e la conferma di efficacia proveniente da due trials
separati determinò una rapidissima adozione della trombolisi da parte della comunità
cardiologica: le due rondini portarono una splendida estate!
Un’altra importante caratteristica dell’organizzazione dei GISSI è l’effetto che questi
trials hanno avuto in Italia sia nel campo educazionale che nella pratica clinica.
Nel Regno Unito era accaduto che gli ospedali che avevano partecipato all’ISIS 2
risultarono poi più propensi all’impiego della trombolisi ed in particolare furono
molto più rapidi nell’adottare questo importante nuovo trattamento. L’organizzazione
del GISSI è andata molto più avanti di noi dell’ISIS, probabilmente a causa
della differenza fra gli studi nazionali e quelli internazionali. Essi hanno infatti
potuto usare la loro organizzazione per sviluppare linee guida e per influenzare la
terapia cardiologia in tutta l’Italia, in quanto una grande percentuale delle unità
coronariche italiane facevano parte dell’organizzazione del GISSI e fu quindi facile
estendere gli studi scientifici fino ad influenzare la pratica clinica quotidiana (il che
non sempre accade!).
Alcuni anni or sono scrissi un editoriale per Heart intitolato “Un futuro Napoleonico
per la cardiologia?”, che si basava sulla mia ammirazione per quello che l’organizzazione
del GISSI e l’ANMCO avevano saputo realizzare in Italia nel difficile campo
del betablocco nello scompenso, che, come sappiamo tutti, costituisce un
problema clinico complesso. Ebbene, i cardiologi italiani, tramite l’ANMCO, sono
riusciti non solo a tracciare i dettagli pratici delle linee guida per l’uso dei
79

80
betabloccanti nello scompenso cardiaco, ma anche ad organizzare supporti clinici
e consulenze per i clinici che si trovassero in difficoltà, e questo si è tradotto in
una rapida adozione del betablocco nello scompenso cardiaco in tutta l’Italia, ed
è stato appunto il risultato di una organizzazione “napoleonica” e di una grande
cura del dettaglio.
Consiglio quindi ai cardiologi pratici di leggere questo importante articolo per
vedere cosa devono fare nei loro Paesi per incrementare queste efficacissime strategie.
Quello che è stato ottenuto dai cardiologi italiani può aiutare i loro colleghi
degli altri Paesi a colmare il divario fra ciò che sappiamo e la nostra capacità di applicare
in maniera ottimale le nostre conoscenze alla pratica quotidiana.
NOTA REDAZIONALE: Anche per questo editoriale del prof. Sleight abbiamo ritenuto opportuna
una traduzione quasi integrale e senza commenti per gli stessi motivi che abbiamo indicato a proposito
del precedente intervento del prof. Braunwald, anche se, dal nostro punto di vista di cardiologi
del territorio, fermi restando i grandissimi meriti dei GISSI e dell’ANMCO, continuiamo ad avere la
netta sensazione che, per quanto riguarda la diffusione della preziosa terapia con i betabloccanti
nello scompenso, siamo ancora piuttosto indietro, e che quindi sia ancora più che mai necessaria
una incisiva campagna di informazione a livello dei medici di famiglia.
Seguendo la storia della ricerca clinica:
da un passato stimolante a un futuro promettente
Charting the course of clinical research:
from an inspired past to a promising future
Armstrong P.W., Kaul P.
Am Heart J 2004; 148: 190-2 (Editorial 3)
Armstrong e Kaul iniziano questo loro editoriale con una citazione di Aristotele:
“Se vuoi comprendere qualche cosa, osserva bene il suo inizio e il suo sviluppo”, ed
affermano che il GISSI 1 ha avuto il merito di introdurci definitivamente nell’era
fibrinolitica, che questa rivoluzione ha avuto effetti profondi sulla terapia dei pazienti
con IMA, e che l’impatto di questo trial si è esteso ben oltre la diminuzione
della mortalità nell’infarto acuto. Ci si deve quindi congratulare con il gruppo del
GISSI per i suoi contributi originali e per i suoi sforzi di incrementare in Italia la
pratica clinica cardiovascolare attraverso la ricerca clinica collaborativa.
Dopo una breve ma accurata analisi dell’impatto avuto dal GISSI sulle nuove
problematiche della ricerca clinica e sul futuro delle ricerche cliniche indipendenti,
anche alla luce delle nuove direttive dell’Unione Europea entrate in vigore nel
maggio 2004, Armstrong e Kaul affermano che, poiché l’epidemia cardiovascolare
ignora i confini geografici ed interessa sempre più da vicino i pazienti, i sanitari e
i politici di tutto il mondo, è fondamentale allargare il nostro raggio d’azione al di
là dei sistemi sanitari nazionali, in quanto valutando la pratica cardiovascolare ed
i suoi risultati nei vari Paesi, nelle varie regioni e nei vari continenti, è possibile
migliorare la salute cardiovascolare su una scala mondiale.
Da parte nostra, non possiamo non condividere la conclusione dell’editoriale,
ossia che, nello spirito di Aristotele, l’esperienza del GISSI offre inestimabili intuizioni
sull’inizio e sull’evoluzione della ricerca clinica, e che per raccogliere le sfide del futuro,
una genuina collaborazione fra i pazienti, gli operatori sanitari, i governi, l’industria e
i legislatori, sarà necessaria per garantire la qualità della salute cardiovascolare e la
longevità della popolazione da un lato, e la ricerca clinica dall’altro.

Come trasformare, per mezzo della ricerca clinica, la cultura
scientifica, sanitaria e sociopolitica di una intera nazione:
la storia del GISSI
Transforming the scientific, health care, and sociopolitical culture of
an entire country through clinical research: the story of GISSI
Yusuf S.
Am Heart J 2004; 148: 193-5 (Editorial 4)
Le rivoluzioni avvengono talvolta così lentamente che rischiano di non venire
riconosciute. Negli anni 1960 e 1970 il trattamento di gran parte delle malattie
cardiovascolari era basato sulle osservazioni personali di clinici famosi o su serie di
casi di un singolo centro o su estrapolazioni di ipotesi fisiopatologiche poco comprese
e spesso non validate. E pochissimi dei trattamenti usati in quel periodo per
la cura delle malattie cardiovascolari sopravvivono appena 30 anni dopo! Oggi
invece il trattamento di queste malattie è guidato da una migliore (ma ancora
parziale) comprensione dei processi patologici fondamentali, validata e sostenuta
da attenti studi epidemiologici e da trials randomizzati. E così, con il potenziamento
di strategie preventive e terapeutiche ben documentate, le morti da cardiovasculopatie
sono rapidamente diminuite in gran parte dei Paesi occidentali.
Una tale trasformazione è stata resa possibile dalla confluenza di 4 filoni di eventi
che hanno formato le basi della moderna cardiologia fondata sull’evidenza.
Il primo di questi va identificato in una serie di studi epidemiologici “di popolazione”,
come il Framingham Heart Study, il British Doctor Study, il Whitehall Study, e
gli studi Göteborg, etc., che hanno portato ad identificare il fumo, l’ipertensione
arteriosa, l’ipercolestelerolemia ed il diabete come cause (fattori di rischio) di
cardiopatia e di stroke.
Il secondo fattore è costituito dal fatto che lo sviluppo di trattamenti farmacologici
capaci di ridurre le patologie cardiovascolari abbassando la pressione arteriosa e i
livelli lipidici, e di politiche sanitarie tese a limitare l’uso del tabacco, hanno avuto
un impatto determinante sulla nostra capacità di ridurre il rischio di patologie
cardiovascolari ed il relativo tasso di mortalità.
Terzo fattore: il grande progresso della cardiochirurgia e lo sviluppo dei bypass
coronarici.
Il quarto fattore infine è da ricercare nel fatto che lo sviluppo del concetto di
grandi e semplici trials randomizzati facilmente realizzabili e capaci di coinvolgere
molte centinaia di medici e di altri operatori sanitari in molti Paesi, ha trasformato
il panorama della valutazione clinica. Così la ricerca clinica non è più prerogativa
esclusiva di un limitato numero di “accademici”, ma di una larga comunità di cardiologi
pratici, medici ed operatori sanitari, che partecipano attivamente a questi studi. E
questo ha modificato anche i fini della ricerca: dal vecchio concetto di cercare risposte
soprattutto per soddisfare i fini intellettuali di pochi accademici selezionati, alla ricerca
di risultati di importanza pratica, rilevanti per la salute dei pazienti.
Dopo questa, che a nostro avviso, è l’affermazione più coraggiosa di tutto l’editoriale,
da noi pienamente condivisa, e che, tenuto conto della fonte da cui proviene,
un Uomo del calibro e della fama di Salim Yusuf, è da considerare veramente
rivoluzionaria, l’A. passa ad esaminare alcuni dei principali trials di questo gruppo,
segnalando che sono stati proprio l’ISIS 2 ed il GISSI 1 a fornire al mondo il primo
serio e semplice approccio ai trials, dando atto al GISSI 1 di essere stato il primo
trial prospettico a dimostrare in modo convincente che gli agenti trombolitici riducono
il tasso di mortalità nell’IMA, e del fatto che i suoi risultati sono stati largamente
accettati sia dalla comunità scientifica che dai medici pratici.
81

82
E dal GISSI si possono trarre altre lezioni: la prima è rappresentata dall’aver dimostrato
che i medici si possono associare per risolvere insieme problemi relativi alla
salute dei loro pazienti senza guadagni o ritorni personali, ma per semplici motivi
altruistici. La seconda: il fatto di aver dato vita alla tradizione di saper affrontare
qustioni importanti indipendentemente dall’industria farmaceutica a dispetto della
scarsità di fondi governativi, anche quando, come nel caso dell’eparina nel GISSI
2, della vitamina E e degli acidi grassi polinsaturi nel GISSI-Prevenzione, sono stati
usati disegni progettuali che avrebbero potuto avere promettenti ricadute di tipo
commerciale. La terza: i trials e i registri possono essere anche la base per promuovere
l’uso di trattamenti di documentata efficacia, in particolare ricordando
ai medici coinvolti nei trials di incoraggiare la sospensione del fumo, di controllare
la pressione arteriosa ed i livelli lipidici, e di partecipare al potenziamento di
una gestione del paziente basata sull’evidenza. E fra i tanti successi del GISSI in
questo campo vengono citati lo sviluppo ed il potenziamento delle linee guida
per la rivascolarizzazione, la stratificazione del rischio e la diagnostica nel postinfarto,
l’aumento dell’uso dei betabloccanti nello scompenso. Infine, l’aver coinvolto
la maggior parte delle unità coronariche italiane negli studi GISSI ha consentito
ad un grande numero di medici di tutta la Nazione di partecipare attivamente
agli studi, facendo sì che poi applicassero i risultati dei vari studi GISSI
come risultati dei loro stessi studi.
E Yusuf, lasciandoci letteralmente senza parole, conclude: “Grazie a Dio, alcuni
gruppi di ricerca nel mondo continuano a portare avanti eccellenti studi indipendenti,
anche nell’attuale ambiente super-commercializzato: il GISSI è un importante
esempio di questi, ed è ancora di più. Rappresenta la storia di come persone
affidabili sono riuscite a trasformare il panorama e la cultura della valutazione clinica
e della terapia nell’intera Nazione. I cardiologi e i loro pazienti in tutto il mondo
devono molto a questa tranquilla rivoluzione Italiana ed ai suoi ispirati artefici”.

Prossimi Congressi e Corsi
26-28 Gennaio – Monte-Carlo, Principato di Monaco
4th International Forum on Angiotensin II Receptor Antagonism
Segreteria: Publi Créations AIM Group, 27 Bd. d’Italie, Monte-Carlo, MC 98000 Monaco
Tel. 377/97973555, Fax 377/97973550
e-mail: ifara@publicreations.com
17-19 Febbraio – Roma, Italia
11M 2005 – Joint Interventional Meeting
Segreteria: Victory Project Congressi, via Gustavo Modena 3A, 20129 Milano
Tel. 0289053534, Fax 02201395
e-mail: info@victoryproject.it
24-26 Febbraio – Genova, Italia
Fourth Genoa Meeting on Hypertension, Diabetes and Renal Diseases
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Caterina 4, 16123 Genova
Tel. 010583224, Fax 0105531544
e-mail: aristea@aristea.com
25-27 Febbraio – Firenze, Italia
XXII Simposio di Cardiologia del Centro per la lotta contro l’infarto
Segreteria: A. Tussis Viale Bruno Buozzi, 60, 00197 Roma
Tel. 06 3220178
e-mail: cuoreesalute@centrolottainfarto.it
3-4 Marzo – Bologna, Italia
2 Congresso Multidisciplinare sulla Sincope
Segreteria: Adria Congrex, via Alessandro Tiarini 22, 40129 Bologna
Tel. 0517457070, Fax 0517457071
e-mail: bologna@adriacongrex.it
6-9 Marzo – Orlando, FL, USA
Annual Scientific Session oJ the American College oJ Cardiology
Segreteria: American College of Cardiology, Heart House, 9111 Old Georgetown Road, Bethesda, MD 208141699, USA
Tel. 1/301/8975400, Fax 1/301/8979745
e-mail: resource@cc. org
20-23 Marzo – Roma, Italia
4th International Teaching Workshop on Cardiac Arrhythmias
Segreteria: Adria Congrex, via Sassonia 30, 47900 Rimini
Tel. 0541305822, Fax 0541305842
e-mail: c.valentini@adriacongrex.it
7-9 Aprile – Taormina, Italia
Mediterranean Cardiology Meeting
Segreteria: Adria Congrex, via Sassonia 30, 47900 Rimini
Tel. 0541305848, Fax 0541305849
8-11 Maggio – Lisbona, Portogallo
7th International ConJerence oJ Nuclear Cardiology
Segreteria: European Heart House, 2035 Route des Colles, Les Templiers
P.O. Box 179, 06903, Sophia Antipolis Cedex, France
Tel. 33/4/92948680, Fax 33/4/ 92948681
e-mail: icnc@escardio.org
12-15 Maggio – New Orleans, LA, USA
27th Annual Meeting oJ the International Society oJ Heart Research (ISHR) – North American Section
Segreteria: Department of Pharmacology, Tulane University School of Medicine, 1430 Tulane Ave, SL 83
New Orleans, LA 70112, USA
Tel. 1/504/5842635, Fax 1/504/5885283
e-mail: grawal@tulane.edu
14-18 Maggio – San Francisco, CA, USA
20th Scientific Meeting oJ the American Society oJ Hypertension
Segreteria: American Society of Hypertension, 148 Madison Avenue, Fifth Floor
New York, NY 10016, USA
Tel. 1/212/6969099, Fax 1/212/6960711
e-mail: ash@ash-us.org
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1-4 Giugno – Firenze, Italia
ANMCO 2005 - XXXVI Congresso Nazionale di Cardiologia
Segreteria: mc, viale G. Matteotti 7, 50121 Firenze
Tel. 05550351, Fax 0555001912
5-8 Giugno – Gerusalemme, Israele
5th International Meeting on Intensive Cardiac Care
Segreteria: ISAS International Seminars, PO. Box 574, Jerusalem 91004, Israel
Tel. 972/2/6520574, Fax 972/2/ 6520558
e-mail: meeting@isas.co.il
17-21 Giugno – Milano, Italia
Fifteenth European Meeting on Hypertension
Segreteria: AISC & MGR - AIM Group, via A. Ristori 38, 00197 Roma
Tel. 06809681, Fax 068088491
e-mail: esh2005@aimgroup.it
5-13 Agosto – Sydney, Australia
XXth Congress oJthe International Society on Thrombosis and Haemostasis (1ST H)
Segreteria: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
University of Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, NC 27599-7035, USA
Tel. 1/919/9293807, Fax 1/919/9293935
e-mail: headquarters@mail.isth.org
10-14 Settembre – Nizza, Francia
Annual Meeting and Postgraduate Course oJ the Cardiovascular and Interventional Radiological Society oJ Europe (CIRSE)
Segreteria: CIRSE, Bellerivestrasse 42, 8008 Zurich, Switzerland
Tel. 41/1/3849330, Fax 41/1/3849339
25-27 Settembre – Bologna, Italia
VI International Meeting Atrial Fibrillation 2005. Atrial Fibrillation and Heart Failure: the Ugly and the Nasty
Segreteria: Studio ER Congressi, via Marconi 36, 40122 Bologna
Tel. 0514210559, Fax 0514210174
Cardiologia Italiana del Territorio
ANCE
Cardiologia Italiana del Territorio
Comitato organizzatore
Il Consiglio Nazionale
Presidente Francesco Perticone
Past President Vincenzo Romano
Vice Presidente Paolo Teoni
Segretario Nazionale Fabrizio Proietti
Tesoriere Nazionale Pasquale Vittorio Santoro
Soci fondatori Luigi Bortolaso
Carlo Fernandez
Consiglieri Gabriele Catena
Luigi D’Andrea
Claudio Fabris
Riccardo Guglielmi
Piera Recalcati
Gaetano Sicari
SEGRETERIA SCIENTIFICA
ANCE
Cardiologia Italiana del Territorio
Via Dora, 2 • 00198 Roma
Tel. 06 84469312 • Fax 06 84469243
E-mail: segreteria@ancecardio.it
XV CONGRESSO NAZIONALE ANCE
Roma, 27-30 Ottobre 2005
SEGRETERIA AMMINISTRATIVA
SICEX
Via Arno, 76 • 00198 Roma
Tel. 06 84469301 • Fax 06 84469270
E-mail: sicex@ancecardio.it
Programma preliminare
• Lo stroke: patologia emergente?
• Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica
• Patologia dismetabolica e scompenso cardiaco
• Ipertensione arteriosa e danno d’organo: come
individuarlo, come prevenirlo?
• Stili di vita e malattie cardiovascolari
• Attualità sulla fisiopatologia ed evoluzione della placca
aterosclerotica
• Ruolo del sistema renina-angiotensina nelle malattie
cardiovascolari
• Statine e malattie cardiovascolari: le evidenze dei trials
di intervento
• Cuore e malattie infettive: il passato che ritorna
• Vecchi e nuovi fattori di rischio cardiovascolare
• Cuore e rene: attori e bersaglio del danno
cardiovascolare
• Cardiopatie valvolari: dalla clinica alla chirurgia
riparativa
SEGRETERIA ORGANIZZATIVA
ARISTEA
Salita di Santa Caterina, 4 • 16123 Genova
Tel. 010 583224 • Fax 0105531544
E-mail: ance2004@aristea.com
Web: www.aristea.com