REGOLAZIONE GFR e PFR - Università degli Studi di Ferrara

LA REGOLAZIONE
DEL GFR
Dott Locatelli Silvia
Scuola di specializzazione in Nefrologia
Università degli studi di Ferrara

GFR e RPF
GFR = LpS x [( Pgc – Pbs ) – s (πp - πbs)] = LpS x ( Pgc – Pbs - πp)
= 95 ± 20 mL/min donne / 120 ± 25 mL/min uomini
Lp: coefficiente di conduttività idraulica della membrana
S: superficie di filtrazione
Pgc: p idraulica nel capillare glomerulare (45 mmHg)
Pbs: p idraulica nello spazio di Bowman (10 mmHg)
πp: p oncotica nel plasma che entra nel glomerulo (25 mmHg all’inizio e 35 mmHg alla fine del capillare)
πbs: p oncotica nello spazio di Bowman ( 0 mmHg)
s: coefficiente di riflessione delle proteine attraverso la parete capillare= 1 (parete impermeabile)
RPF = flusso urinario x C u/ (C p –C v)
C u : concentrazione urinaria della sostanza
C p : concentrazione plasmatica arteriosa della sostanza
C v : concentrazione plasmatica venosa della sostanza

Fisiologiche
(postura)
Alterazioni
emodinamica renale
Attivazione meccanismi intrarenali:
autoregolazione e
feedback tubuloglomerulare
Patologiche
(deplezione di volume)
Attivazione fattori sistemici
neuroumorali

AUTOREGOLAZIONE
- Consente di mantenere costante il GFR e il RPF in presenza di un vasto range
di pressioni arteriose (70-140 mmHg)
- Meccanismo intrinseco renale, presente anche nel rene perfuso denervato (ex
rene trapiantato)
- Fisiologia: modulazione delle resistenze delle arteriole afferenti
p sistemica
tono arteriola afferente tono arteriola afferente
↑ resistenze renali vascolari totali GFR e RPF conservati
cessazione GFR
PA media > 70 mmHg
PA media 40-50 mmHg

↓ Pressione di perfusione renale
↓↓ Pressione di perfusione renale
∗ Recettori di tensione nella parete AA
↓
tono AA (canali Ca 2+ V-dip) dip)
∗ Feedback tubuloglomerulare
∗ Angiotensina II (sistemica-locale)
(sistemica locale)
↓
tono AE (tono AA)

…Implicazioni Implicazioni cliniche
1) Stenosi bilaterale arterie renali:
p di perfusione elevata prossimalmente alla stenosi
ridotta distalmente alla stenosi
autoregolazione IRA
2) ACE-inibitori ACE inibitori nello scompenso cardiaco:
deplezione volume/antiipertensivi (ACEi)
1/3 casi (PAD < 70 mmHg, alte dosi di diuretici): ↓ GFR per ↓ p glomerulare
capillare per vasodilatazione AE

FEEDBACK TUBULOGLOMERULARE:
Definizione:
- alterazioni del GFR in seguito a variazioni della velocità del flusso tubulare
- fenomeno mediato da
cellule specializzate nel
segmento della macula
densa alla fine del tratto
ascendente spesso corticale
dell’ansa di Henle, sensibili
alle variazioni nell’escrezione
e successivo riassorbimento
di cloro

Ipotesi 1
↑ p perfusione renale
Iniziale ↑ GFR
↑ riassorbimento di cloro nella macula densa (carrier Na+K+2Cl-)
Costrizione AA
Diuretico dell’ansa
↓ autoregolazione quando
↑ p perfusione
Cellule app juxtaglomerulare: ATP/adenosina/trombossano
renina-> ang II -> ↑ Sn dell’AA ai vasocostrittori
↓ p idraulica intraglomerulare

↓ p perfusione renale
↓ trasporto di Cl - nella macula densa
↓ vasocostrittori (adenosina/trombossano)
vasodilatatori (NO)

Ipotesi 2
∆ concentrazione interstiziale di Cl- ∆ resistenze arteriolari
La regione interstiziale attorno al tubulo distale, inclusa la macula densa, e
alle arteriole glomerulari è scarsamente perfusa -> i soluti riassorbiti in
quest’area dal lume tubulare sono rimossi lentamente perché devono
diffondere attraverso uno spazio relativamente ampio prima di arrivare ai
capillari peritubulari.
Misurazioni dirette in questa regione hanno dimostrato che, man mano la
velocità del flusso distale e il riassorbimento di Cl - nella macula densa
aumentano, vi è un aumento della concentrazione di Cl- locale interstiziale
da circa 150 mEq/l (simile a quella plasmatica) a valori > 600 mEq/l ->
questo incremento nella concentrazione dei soluti o nell’osmolalità potrebbe
aumentare direttamente il tono dell’AA.
La concentrazione interstiziale di Cl - rimane invece relativamente costante
nelle aree lontane dalla regione juxtaglomerulare che sono più perfuse -> il
Cl - viene rapidamente rimosso dai capillari peritubulari.

…Implicazioni Implicazioni cliniche
- Funzione autoregolazione e FBTG: prevenire l’eccessiva perdita di sali e acqua
-> il 90% del filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale e nell’ansa di Henle,
mentre a livello del nefrone distale (soprattutto nei tubuli collettori) avvengono le
variazioni qualitative finali nell’escrezione urinaria (secrezione di H + e K + e
ulteriore riassorbimento di Na + e H2O)
-> i tubuli collettori tuttavia hanno una capacità riassorbitiva totale relativamente
limitata ->la capacità della macula densa di diminuire il GFR quando il flusso
distale è aumentato previene la “saturazione” della capacità riassorbitiva distale
evitando una perdita cospicua di sali e H2O
Esempio 1: NTA -> ↓ riassorbimento di Na + a livello TP e AH ->attivazione FBTG
-> ↓ GFR -> ↓ perdita di Na +
Esempio 2: glicosuria
Esempio 2: glicosuria -> diuresi osmotica -> ↓ riassorbimento di Na+ e H2O a
livello TP + inibizione FBTG (meccanismo sconosciuto, in parte mediato da un
aumento della concentrazione di glucosio nel liquido tubulare) -> cospicue
perdite di liquidi

SISTEMI NEUROUMORALI:
∆ patologiche emodinamica renale: ↓ RPF
(deplezione effettiva volume circolante, cirrosi, scompenso cardiaco)
SNS: norepinefrina
AA: vasocostrizione AE: vasocostrizione
Sistema RAA
Vasocostrizione AE > AA
Vasocostrizione AE -> ↑ p intraglomerulare -> ↓ RPF con minime variazioni del GFR
Ciò consente uno shunt preferenziale della circolazione verso i distretti coronarici e
cerebrali, conservando il GFR e la capacità escretrice

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
RENINA ANGIOTENSINA

SECREZIONE RENINA:
Introito di Na +
Volume extracellulare
Apparato juxtaglomerulare AA
(cellule granulose tunica media):
rilascio di renina
preformata/neosintetizzata
Stretch receptors parete AA
Barocettori cardiaci e arteriosi
Macula densa
SNS
CA circolanti
(R beta 1)

MACULA DENSA E SECREZIONE DI RENINA
LUME TUBULO
[Cl - ]
Cotrasportatore
Na + K + 2Cl -
macula densa
1) Espansione volume -> ↓ riassorbimento prox di NaCl -> ↑ [Cl-] tubulare -> ↑ [Cl-]
nella macula densa -> rilascio di adenosina (da ATP) -> ↓ secrezione di renina
2) Diuretici ansa -> inibizione cotrasportatore Na+K+2Cl- -> ↓ riassorbimento di Clnella
MD -> ↑ PGE2 e PGI2 (COX 2) -> ↑ secrezione di renina

EFFETTI SISTEMICI ANGIOTENSINA II:
1) Vasocostrizione sistemica:
- per azione diretta sulle cell muscolari lisce vasali
- per azione indiretta: ↑ sensibilità alla NE e ↑ rilascio di NE
2) Riassorbimento renale di Na + e H2O:
- per stimolazione diretta del riassorbimento di Na+ nel TP iniziale
(antiporto Na+ - H + )
- per stimolazione indiretta del riassorbimento di Na+ a livello dei tubuli
collettori corticali tramite l’aldosterone

ANGIOTENSINA II E REGOLAZIONE DEL GFR E RPF:
1) Vasocostrizione AE > AA -> ↓ RPF e ↑ p idraulica capillare intraglomerulare
Effetto differente sulle arteriole: - diametro AE < AA
- ang II stimola il rilascio di NO dall’AA
- ang II + R tipo 2 AA -> vasodilatazione
Azione mediata dal trombossano A2 prodotto localmente
Ang II stimola anche il rilascio dai glomeruli di PG vasodilatatorie che prevengono
un’eccessiva vasocostrizione renale
2) Contrazione del mesangio glomerulare -> ↓ area di superficie disponibile per la
filtrazione
3) Sensibilizza l’AA al segnale di vasocostrizione del FBTG
Ang II ha dunque effetti opposti:
↑ pgc -> ↑ GFR ↓ RPF e contrazione mesangio con ↓ filtrazione

SISTEMI LOCALI RENINA-ANGIOTENSINA:
- Responsabili di livelli plasmatici persistenti di angiotensina II nei soggetti anefrici
- Esempio 1. RENE
deplezione volume
Glomeruli: ↑ espressione mRNA per la renina
TP: ↑ espressione mRNA per angiotensinogeno
TP (enzima ACE e R per ang II): produzione e azione locale ang II
↑ riassorbimento Na + nel TP
PG, NO, E

-Esempio 2. ENDOTELIO VASCOLARE:
deplezione di volume -> ↑ espressione mRNA per angiotensinogeno nella
muscolatura liscia aortica -> produzione e azione locale dell’ang II -> regolazione
tono vascolare
- Questi effetti locali potrebbere spiegare l’efficacia degli ACEi anche nei pazienti
con bassa attività reninica plasmatica e bassi livelli circolanti di ang II
ACE 2:
• espresso soprattutto a livello dell’endotelio delle coronarie e dei vasi intrarenali e
a livello dell’epitelio dei tubuli renali
• agisce sull’ang I, ma, a differenza dell’ACE, genera un nonapeptide (ang 1-9)
anziché un octapeptide (ang 1-8), che viene successivamente clivato dall’ACE in
ang 1-7 con proprietà di vasodilatazione
• a differenza di ACE, non è inibito dagli ACEi e non metabolizza le bradichinine
ACE e ACE2 sembrerebbero avere effetti opposti

EMODINAMICA GLOMERULARE ED INSUFFICIENZA RENALE PROGRESSIVA
Danno renale: ↓ n° nefroni
Iperfiltrazione nefroni residui (vasodilatazione AA)
Ipertensione glomerulare
↑ permeabilità glomerulare alle macromolecole
↑ filtrazione delle proteine plasmatiche
Eccessivo riassorbimento tubulare
Trascrizione genica per mediatori vasoattivi e proinfiammatori
rilasciati nell’interstizio
Transdifferenziazione cellule tubulari e proliferazione fibroblasti
ACE inibitori (↓ resistenza AE)
PROTEINURIA
RENAL
SCARRING

Modulazione dell’effetto dei sistemi neuroumorali:
PROSTAGLANDINE:

- Sedi sintesi : - tubuli → PGE2
- Sintesi: COX: COX1
- glomeruli -> PGE2 e PGI
COX2: espressa costitutivamente a bassi livelli nel rene
ruolo nello sviluppo renale durante l’embriogenesi
ruolo sconosciuto nell’adulto
- Hanno importanti azioni locali, mentre hanno scarsi effetti sistemici dato il
rapido catabolismo a livello della circolazione polmonare
- I diversi effetti derivano dall’attivazione di recettori di superficie diversi
accoppiati a proteine G

- Prostaglandine ed emodinamica renale:
PG renali: vasodilatatorie
Ruolo scarso nella regolazione della perfusione renale allo stato basale
(velocità di secrezione bassa)
La loro sintesi è incrementata da vasocostrittori come ang II, NE,
vasopressina, endotelina, che attivano la via del fosfatidilinositolo.
La vasodilatazione indotta dalle PG attenua il grado di ischemia renale

…Implicazioni Implicazioni cliniche:
FANS -> > inibizione sintesi PG
Scarso effetto sulla funzione renale nei soggetti normovolemici (minima
produzione renale basale di PG)
Pz con scompenso cardiaco o cirrosi -> alti livelli di ang II, NE e ADH e
aumentata produzione renale di PG -> FANS: ↓ PG -> maggiore
vasocostrizione arteriolare -> ↓ perfusione renale -> ↓ GFR -> IRA
Non è ancora chiaro se anche gli inibitori selettivi della COX2 abbiano
tali effetti

- Prostaglandine ed emodinamica sistemica:
PG: contribuiscono a diminuire le resistenze vascolari sistemiche
… Implicazioni cliniche:
La somministrazione di un FANS non selettivo ad un pz iperteso, in terapia con un
diuretico, un beta-bloccante o un ACEi, può causare un rialzo della PA sistemica
di 3-5 mmHg (5-10 mmHg in alcuni casi) -> nei pz con scompenso cardiaco grave
l’aumento delle resistenze vascolari determina un aumento del postcarico con un
ulteriore decremento della gettata cardiaca
- Prostaglandine e secrezione di renina:
Mediano la secrezione di renina, stimolata dai barocettori nell’AA glomerulare e
dalle cellule della macula densa all’inizio del tubulo distale
… Implicazioni cliniche:
La somministrazione di FANS inibisce la sintesi di PG -> ↓ renina -> ↓ ang II ->
↓ aldosterone -> ipoaldosteronismo iporeninemico -> ↓ escrezione di K + -> ↑ [K+ ]
plasmatico di 0,2 mEq/l nei soggetti sani e di 0,6 mEq/l nei pazienti con IR

- Prostaglandine e ADH:
ADH -> ↑ produzione PG renali -> le PG antagonizzano i suoi effetti idroosmotici
e vascolari
… Implicazioni cliniche: incerte
La somministrazione di FANS elimina l’effetto inibitorio delle PG, provocando un
possibile incremento del riassorbimento di acqua ADH-mediato ed un aumento
dell’osmolalità urinaria > 200 mosm/kg -> riduzione della concentrazione plasmatica
di Na + -> nei soggetti normali ciò determina una diminuita secrezione di ADH,
mentre ha scarsi effetti in condizioni in cui il rilascio di ADH non è soppresso
(marcata deplezione di volume, sindrome da inappropriata secrezione di ADH)

-Prostaglandine ed escrezione di sodio:
Le PG potrebbero aver un effetto natriuretico, attraverso una riduzione del
riassorbimento di Na+ a livello dell’ansa ascendente spessa e dei tubuli
collettori. Tale effetto sarebbe minimo allo stato basale, mentre svolgerebbe
un ruolo di modulazione negli stati ipovolemici, in cui prevale la ritenzione di
sodio ad opera dell’ang II e NE.
… Implicazioni cliniche:
Un FANS, inibendo la sintesi di PG, promuoverebbe un ritenzione di sodio
riducendo il GFR e incrementando il riassorbimento tubulare. Ciò limiterebbe
la risposta alla terapia diuretica nei pazienti edematosi.
Le PG prodotte nella midollare potrebbero contribuire a proteggere le
cellule dell’ansa ascendente dall’insulto ischemico in caso di ipovolemia.
La midollare normalmente presenta una pO2 molto bassa. Questa ipossia
relativa viene esacerbata quando diminuisce la perfusione renale come
nell’ipovolemia. Riducendo il riassorbimento di NaCl nell’ansa ascendente, le
PG riducono la loro richiesta energetica, conferendo così una minor
suscettibilità all’ipossia.

CHININE:
- Sede sintesi: tubulo distale e tubuli collettori
Cellule TD e TC: callicreina
Chininogeno (plasma/locale)
Lisil-bradichinina
bradichinina
inattivazione
peptidasi
Chininasi (TP)
Lume tubulare e vasi

-Funzione:
Sono vasodilatatori che contribuiscono a minimizzare l’ischemia renale
mediata da ang II e NE negli stati ipovolemici
La loro sede di produzione a livello del nefrone distale suggerisce anche che
potrebbero aver un effetto intraluminale sul riassorbimento di Na + e H2O nei
tubuli collettori -> Diminuscono il riassorbimento di Na+ nella midollare interna
(chiudendo i canali del Na+ nelle membrana luminale) e riducono la capacità di
ADH di aumentare il riassorbimento locale di H2O (attraverso la produzione di
PG)
Ruolo nello sviluppo renale
Hanno probabilmente una scarsa importanza come ormoni circolanti dato che
vengono rapidamente metabolizzate nella circolazione dalle chininasi , una delle
quali è l’enzima di conversione dell’angiotensina I.

Epinefrina e NOREPINEFRINA:
- Sede sintesi: SNS, midollare surreni
- Azione: ipovolemia -> ↑ attività simpatica renale (NE):
vasocostrizione -> ↓ RPF per preservare il flusso ematico cerebrale e
coronarico
aumentato riassorbimento di sodio attraverso tre meccanismi:
1) stimolazione diretta (R alfa-1-adrenergici) del trasporto di Na a livello dell’ansa
e del TP
2) alterazione dell’emodinamica dei capillari peritubulari per un aumento delle R
arteriolari
3) attivazione sistema RAA (R beta-1-adrenergici)
NE incrementa il riassorbimento di sodio man mano aumenta la PA sistemica,
impedendo così una perdita eccessiva di sali da natriuresi da pressione.
I R alfa-2-adrenergici producono un effetto opposto (aumentata escrezione di
sodio e acqua) a livello del TP e TC . Tale effetto sembra mediato dall’attivazione
di una proteina G inibitoria che indebolisce la capacità di ADH di aumentare
l’attività dell’adenilato ciclasi e il conseguente riassorbimento di acqua.

DOPAMINA:
- Sede sintesi: TP: L-aminoacido decarbossilasi: L-dopa circolante -> DA
ruolo incerto dell’innervazione dopaminergica
- Recettori DA 1 e 2
- Azione:
↑ NATRIURESI
VASODILATAZIONE
TP: 1) membrana luminale: ↓ attività Na-H antiporto (via c-AMP)
2) membrana basolaterale: ↓ pompa Na-K-ATPasi
TC: 1) ↓ secrezione aldosterone
2) ↓ pompa Na-K ATPasi (PG-mediato)
DA a basse dosi (0,5-3 µg/kg/min): R dopaminergici – mediazione PGI
->vasodilatazione a. interlobulari, AA, AE -> ↑ FPR con GFR costante
DA a dosi maggiori (5 µg/kg/min): R alfa-adrenergici
->vasocostrizione renale

- Ruolo fisiologico: ancora da definire
↑ volemia -> ↑ produzione locale di DA -> ↑ natriuresi
… Implicazioni cliniche: cliniche
1) Utilizzo della DA a basse dosi (0,5-3 (0,5 3 microg/kg/min) per incrementare l’output l output
urinario e preservare la funzione renale nei pz oligurici a rischio rischio
di NTA post-
ischemica.
Non esiste tuttavia alcuna evidenza di un effetto renoprotettivo nei pz a rischio
di NTA o con NTA avvenuta. L’uso di DA a basse dosi comporta inoltre
potenziali rischi (tachicardia, aritmie, ischemia miocardica, ischemia intestinale)
2) Uso della DA per mantenere la PA sistemica nei pz ipotesi con sepsi sepsi
Attenzione: in alcuni pz, per meccanismi non chiari, vi è un potenziamento
dell’azione natriuretica con rischio di natriuresi e poliuria marcate
3) Alcuni propongono l’uso l uso di DA nei pz con edema resistente per potenziare
l’effetto effetto dei diuretici
4) Strategie terapeutiche future: agenti selettivi per R DA1 nell’IRA nell IRA
Fenoldopam: agonista R DA 1 relativamente selettivo che incrementa
l’escrezione di Na e il RPF nei soggetti sani e ipertesi-> evidenze preliminari in
modelli animali suggeriscono che possa essere utile nell’IRA

PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE:
Azione:
↑ volemia
vasodilatazione AA e vasocostrizione AE
↑ p glomerulare capillare
Distensione atriale: ANP
↑ GFR (con minori variazioni del FPR)
Inibizione trasporto sodico
nei dotti collettori

ENDOTELINA E OSSIDO NITRICO:
Endotelina
vasocostrizione AA e AE
↓ RPF e GFR
Endotelio
Prostacicline
NO
vasodilatazione AA e AE
↑ RPF e GFR
Acetilcolina

↑ p perfusione renale
iniziale ↑ GFR
costrizione AA
Cellule app juxtaglomerulare:
ATP/adenosina/trombossano
renina-> ang II -> ↑ Sn dell’AA
↓ p idraulica intraglomerulare
↓ GFR
In acuto
OSSIDO NITRICO
macula densa
Dopo minuti-ore (adattamento
temporale del FBTG)
↑ riassorbimento di Cl (carrier Na+K+2Cl-) ↑ attività nNOS (neuronal
nitric oxide synthase )
NO
Vasodilatazione AA
↑GFR
↓ secrezione renina

Introito salino con la dieta
Ipertensione sensibile a NaCl:
soppressione di nNOS
Angiotensina II renale
Espressione nNOS
Fase precoce del diabete:
↑ nNOS e ↑ NADPH ossidasi, che
riduce la disponibilità di NO
pH intracellulare
ACEi, dipiridamolo,
bloccanti R alfa1,
dieta a basso
contenuto di sodio,
bicarbonato di sodio:
↑ espressione nNOS

Disfunzione endoteliale
Inibitori circolanti nNOS
↑ età
↓ NO
↓GFR
Estrogeni
Baylis. Changes in renal hemodynamics and structure in the aging kidney; sexual dimorphism and the nitric
oxide system. Exp Gerontol 2005 Apr; 40 (4): 271-8.

ENDOTELINA
Cellule endoteliali glomerulari, cellule mesangiali, cellule epiteliali glomerulari e tubulari
Endoteline
Isoforma ET1 Isoforma ET3
Vasocostrizione AA e AE → ↓dosedipendente
di RPF e GFR:
- A basse concentrazioni: riduce l’area
filtrante glomerulare ed il coefficiente di
filtrazione glomerulare ma aumenta il
flusso urinario, l’escrezione tubulare di
sodio e la clearance osmolare
- A concentrazioni crescenti: ulteriore
riduzione di RPF e GRF e ↓ flusso urinario
e clearance osmolare
- A basse concentrazioni: ↑
moderato RPF e GFR
- A concentrazioni crescenti: ↓
RPF e GFR, ↑ marcato del flusso
urinario, dell’escrezione di acqua
libera ed elettroliti (per liberazione
di NO e PG)

R ET A :
ET1=ET2 < ET3
Vasocostrizione
Proliferazione cellule mesangiali
ENDOTELINA
R ET B:
ET1=ET2=ET3
Azione autocrina e paracrina
Vasodilatazione (cellule endoteliali)
Vasocostrizione (cellule muscolari
lisce)
Proliferazione cellule tubulari
Ritenzione tubulare di Na +
Liberazione di PG e NO

Cellule endoteliali glomerulari, cellule mesangiali, cellule epiteliali glomerulari e tubulari
PGI2
NO
ANP
Eparina
HGF, EGF
Adrenalina
Ang II
Vasopressina
Insulina
Steroidi
IL1
TGF beta
Endotossine
VEGF
Tacrolimus
Ciclosporina
Ipossia
Osmolarità
Trombina
Glucosio
LDL ossidate
Promoter gene ET 1
Pre-pro-ET mRNA pre-pro-ET pro-ET
ET B
NO
ET 1
ET 1
Cellula muscolare liscia
Rilasciamento
Inibizione apoptosi
ECE (Endothelium
Converting
Enzyme)
ET A ET B
Contrazione

Apoptosi:
-glomeruli
-tubuli
Ischemia Flogosi
-cellule interstizio
Contrazione Chemiotassi
ET 1
Angiogenesi Fibrosi
Proliferazione:
-cellule mesangiali
-cellule tubulari
-cellule endoteliali glomerulari

Angiotensina II e ET 1 come elementi trigger e promotori del danno danno
renale progressivo
↑ gene
angiotensinogeno
ANG II ET 1
R AT 1
TGF beta
Proliferazione fibroblasti
↑ sintesi matrice
FIBROSI
R AT 2
Attivazione NF-kB
R ET A
↑ MCP 1
↑ RANTES
CHEMOATTRAZIONE
INFIAMMAZIONE
↑ gene
pre-pro-endotelina

… Implicazioni cliniche:
- IRA post-ischemica
post ischemica -> danno endotelio-> rilascio di endotelina:
→ vasocostrizione renale prolungata che contribuisce a sostenere l’ipoperfusione
e ipofiltrazione
→ liberazione di PAF (platelet activating factor) responsabile di microtrombosi
vascolare
→ azione mitogena con aumento della matrice mesangiale e rimaneggiamento
strutturale
- Ciclosporina: ↑ endotelina -> ↑ resistenza vascolare renale, ↓ RPF, ↓ GFR
- Antagonisti recettoriali dell’ET: dell ET: vari studi sperimentali dimostrerebbero il ruolo di
antagonisti recettoriali dell’ET peptidici e non, selettivi o non, nel rallentare la
progressione del danno renale (ex Bosentan: antagonista recettoriale ET A e ET B )

ADENOSINA
Adenosina intracellulare ATP, AMP, cAMP extracellulari
↑ riassorbimento tubulare di NaCl
=> ↑ lavoro di trasporto
↑ ipossiemia
Adenosina extracellulare
↑ velocità di produzione di adenosina
Nefroni corticale superficiale:
vasocostrizione AA ↓rilascio renina
mediatore FBTG ↑riassorbimento NaCl TP
↓ GFR
Nefroni corticale profonda e midollare:
vasodilatazione AA
↓ riassorbimento NaCl

UROTENSINA II:
-Sede sintesi: rene (vasi arteriosi, tubuli distali e collettori)
- Azioni:
Ashton. Renal and
vascular actions of
urotensin II. Kidney
Int 2006; 70: 624-629

- La clearance di U II sarebbe ≥ Cl creatinina nei soggetti sani
- Azioni a livello renale:
dati scarsi e contrastanti sul ruolo svolto nella regolazione del GFR e
dell’escrezione di sodio e acqua a livello del TD
probabile ruolo fisiopatologico in varie patologie renali; non è ancora chiaro se
svolga un ruolo protettivo o patogenetico:
in pazienti con nefropatia diabetica e con ESRD: valori plasmatici e urinari elevati
di U II, inversamente correlati all’attività simpatica e al BNP (marker di ipertrofia
ventricolare) -> elevati valori plasmatici di U II si associerebbero ad una relativa
protezione cardiovascolare nei pazienti in ESRD
in pazienti con scompenso cardiaco cronico senza comorbidità renale:
concentrazioni plasmatiche di U II maggiori rispetto ai controlli e correlate
positivamente con la gravità dello SC e con i livelli di BNP ed endotelina 1
ruolo nelle patologie cardiovascolari: in modelli sperimentali animali di scompenso
cardiaco, che si associa a ↓ GFR, si è visto che U II induce un marcato incremento
del flusso ematico renale e del GFR e che tale effetto è mediato dall’ossido nitrico
→ U II potrebbe agire come vasodilatatore sui vasi renali

in modelli di ratti con ipertensione essenziale: concentrazioni plasmatiche di U II
due volte maggiori rispetto ai controlli -> ciò concorderebbe con gli elevati valori
urinari rilevati in individui ipertesi. Rimane controverso tuttavia se ciò sia una causa
o un effetto.
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