antagonisti H1

L'istamina è una delle diverse sostanze chiamate "autacoidi" dal greco
"auto medicina", che gioca un ruolo preminente in molti processi
fisiologici importanti.
Viene prodotta in molti tessuti
mastociti
cellule parietali della
mucosa gastrica
neuroni

L’ISTAMINA è uno dei mediatori coinvolti nella risposta allergica ed
ha un ruolo chiave nella regolazione della secrezione gastrica.
Studi sull'istamina hanno portato a diversi farmaci che generalmente
antagonizzano i suoi effetti.
Malattie allergiche Antagonisti H 1
Ipersecrezione gastrica Antagonisti H 2

pKa=5.80
N NH
Istamina
NH 2
pKa=9.40

Lo studio della protonazione è stato un aspetto importante
nella progettazione di antagonisti dell'istamina.

Tra i vari tautomeri il più importante è il N τ -H (tele) tautomero che
sembra essere la forma attiva dell'agonista in ambedue i recettori. Il
tautomerismo non sembra importante per l'interazione con il
recettore H1 (nell'intestino), lo è invece per il recettore gastrico H2.
L'istamina può agire da agente che trasferisce protoni in maniera
analoga a quanto visto per il nucleo imidazolico nella serina esterasi
durante l'idrolisi dell'Ach.

La percentuale di
tautomeri manocationici
presenti nell'equilibrio è
pesantemente influenzata
dai sostituenti nella
posizione 4 che alterano la
densità elettronica
sull'atomo N π . Questo
parametro è molto
importante nel modificare
le capacità di "binding" col
recettore da parte
dell'istamina.

Conformazione
c
c
Agonisti H1 e H2
Agonisti H3

Apparato del golgi
Istidina
Decarbossilazione
enzimatica
N NH
Istamina
NH 2

Sintesi

Metabolismo
(Diamine-oxidase) DAO
HMT (Hystamine N-methyl-transferase)

La concentrazione più alta nei tessuti umani è trovata nei polmoni,
stomaco e pelle (33 μg/g di tessuto).
La produzione dell'istamina, che si ottiene dall'istidina per azione
dell'istidina decarbossilasi, avviene principalmente nei mastociti della
cavità peritoneale e nei tessuti connettivi; l’immagazzinamento è
sotto forma di complesso con i residui acidi dell’eparina.
La mucosa gastrica è un tessuto dove viene "conservata"
l'istamina. Piccole quantità di istamina sono state trovate nel
cervello.
Il rilascio dell’istamina è legato all’attivazione delle cellule da parte di
processi di ipersensibilizzazione mediati da IgE (allergie).

RECETTORI ISTAMINICI (localizzazione)
intestino
Recettori H1 dell’istamina muscolo liscio dei bronchi
utero
Recettori H2 dell’istamina stomaco
Recettori H3 dell’istamina Neuroni
Recettori H4 dell’istamina Eosinofili e mastociti

RECETTORI ISTAMINICI
L'istamina, dopo essere stata liberata, è capace di esercitare
effetti locali o diffusi sulla muscolatura liscia e sulle ghiandole.
Questo autacoide induce la contrazione di molti muscoli lisci,
come quelli dei bronchi e del canale alimentare, ma determina
un potente rilassamento di altri muscoli lisci, tra cui quelli dei
vasi sanguigni di piccolo calibro. Inoltre, stimola potentemente
la secrezione di acido gastrico.
Gli effetti attribuibili a queste azioni dominano la risposta
globale all'istamina; però, ce ne sono altri, tra cui la formazione
di edemi la stimolazione delle terminazioni nervose sensitive.

Molti di questi effetti, come la broncocostrizione e la contrazione del
canale alimentare, sono mediati dai recettori H1 che vengono bloccati
prontamente dagli antiistaminici classici, oggi chiamati con termine
più appropriato, H1 antagonisti.
Altri effetti, specialmente la secrezione gastrica, sono dovuti
all'attivazione dei recettori H2 e, di conseguenza, possono essere
inibiti dagli H2 antagonisti. Alcune risposte come l'ipotensione
derivante dalla dilatazione vascolare sono mediate sia dai recettori H1
sia dai recettori H2.

I recettori H3 sono espressi solo nel CNS, specialmente nei gangli
basali, ippocampo e corteccia; alcuni hanno la funzione di
autorecettori inibendo il rilascio di istamina, altri in presenza del
trasmettitore, danno sedazione; è stato anche dimostrato che gli
agonisti H3 diminuiscono il rilascio di catecolamine nell’ischemia
cardiaca.
I recettori H4 si trovano su cellule immunitarie come eosinofili e
neutrofili ed anche nella parete gastro-intestinale e nel SNC;
l’attivazione H4 sulle cellule immunitarie provoca chemiotassi e
adesione cellulare. I recettori H3 e H4 sono correlati a proteine Gi/o e
a diminuzione di cAMP.

L'istamina è stata sintetizzata nel 1909 prima che fosse
riconosciuto il suo ruolo nei processi biologici.
Nel '27 è stata isolata dal fegato e polmoni e nello stesso anno è
stato dimostrato che viene liberata in tessuti feriti ed in
interazioni antigeni-anticorpi.
Nel '49 è stato sintetizzato il betazolo e negli anni recenti
modificazioni sulla molecola dell'istamina hanno portato a diversi
composti con attività istamino simili.
L'istamina non ha applicazione terapeutica ed è stata usata come
fosfato nella determinazione nella determinazione dell'acidità
gastrica e nei test allergici come controllo positivo.

2-tiazolil
etilamina
Betazolo
istamina
Beta-istina
Dimaprit 4-metil-istamina
Nordimaprit
1,2,4-triazol
3-il-etilamina
Impromidina
4-cloro-istamina
5-methyl-N-metil-istamina

Spasmolitico
Broncodilatatorio
Prevenendo la
formazione di istamina
Inibitori del rilascio dell’istamina
Ammi visnaga
Inibizione della
degranulazione dei
mastociti
Stimolazione della
fosforilazione della
moesina

Inibitori del rilascio dell’istamina

CROMOLINA

CLASSIFICAZIONE
I farmaci istamino simili presentano in generale, come caratteristica
strutturale i frammenti in cui:
n è 1 o 2,
X può essere S o CH 2
ed i gruppi =C-N= o -C=N- appartengono all'anello imidazolico o
ad un suo isostero.

Il betazolo, isomero dell'istamina, stimola la secrezione gastrica
meglio di quanto non faccia l'istamina e causa reazioni avverse
inferiori. Riguardo le altre proprietà farmacologiche è meno potente
dell'istamina.
BETAZOLO

MECCANISMO D'AZIONE E SAR

La 4-metilistamina è altamente selettiva per il recettore H2 mentre il
2-metil derivato è un agonista H1 debole ma utilizzabile. Il fatto che
derivati 2-piperidinici e 2-tiazolici mostrino H1 attività mostra che il
tautomerismo non è un fattore determinante per tale attività. Gruppi
alchilici grandi sul C-4 diminuiscono l'attività e portano ad agonisti
parziali, mentre N-sostituzione alla catena laterale aumenta la
proprietà antagonista della molecola. L'agonista più interessante è il
dimaprit sintetizzato nel '79. E' un agonista H2 selettivo con nessun
effetto sul recettore H1.
HN
H2N
C
S(CH2)2N(CH3)2
DIMAPRIT

Il sistema isotiureico nel dimaprit ha un sestetto di elettroni planari
come quello dell'imidazolo nell'istamina ed è capace di tautomerismo
cosi come di accettare o donare un idrogeno. Il derivato che è più
selettivo è l'impromidina che agisce esclusivamente sul recettore H2.
Me CH2S(CH2)2NHCNH
HN
N
NH
IMPROMIDINA
(CH2)3
N
NH

Calcoli di orbitali molecolari hanno mostrato che l'istamina può
esistere in due conformazioni preferite, la trans e la gauche, che
sono in equilibrio. La forma attiva ai siti recettoriali è il
monocatione nella sua conformazione cosiddetta "essenziale".
Riguardo l'interazione istamina-recettore è stato suggerito nel '69
che l'autocoide è attratto dal suo recettore specifico (H1)
mediante una forte interazione elettrostatica tra l'azoto pseudo
piridinico del recettore e l'azoto caricato dello ione
istaminico e da attrazioni dipolari reciproche da dipoli invertiti;
nel recettore il raggruppamento peptidico e nell'istamina il
legame C2-N3 polarizzato.

Nel '76 è stato suggerito che l'interazione istamina-recettore
coinvolge tre punti:
a) attrazione elettrostatica tra l'N protonato della catena laterale
ed il sito I del recettore
b) legame H tra N-3 dell'imidazolo ed il sito II del recettore
c) legame H tra N-1 dell'imidazolo ed il sito III del recettore.
Riguardo il recettore H3 un agonista selettivo è la (R)αmetilistamina.

Sono farmaci che diminuiscono o eliminano le principali azioni
dell'istamina nel corpo, per competizione con i siti recettoriali
H1, H2, H3 e H4 dell'istamina.
Gli antiistaminici non prevengono la produzione dell'istamina.
Gli H1 antagonisti sono, in genere, usati per il trattamento di
allergie ma sono palliativi. Alcuni di questi farmaci sono usati
come antitussivi, ansiolitici, sedativi, antipsicotici. Sebbene
raccomandati come decongestionanti nasali e nelle riniti gli H1
antagonisti, da soli, non sono di grande beneficio. Essi non
prevengono o eliminano il comune raffreddore.

Gli H2 antagonisti sono usati per ridurre la secrezione gastrica
acida in pazienti con ulcera peptica.
Fino ad ora H3 antagonisti non hanno trovato impiego in
terapia ma possono essere utili nella regolazione del sistema
cardiovascolare, in allergie e malattie mentali.
Gli H4 antagonisti sembrano essere promettenti nel
trattamento degli stati infiammatori come riniti allergiche,
asma ed artrite reumatoide (Thurmond et al., 2004).

H1 ANTAGONISTI
Il capostipite degli H1 antagonisti è il piperossano che negli anni '30
eliminava gli spasmi bronchiali, in animali, che erano provocati dalla
inalazione di istamina.
Forneau e Bovet
Questa scoperta portò alla sintesi e test di moltissimi composti tra cui la
fenbenzamina, il primo antiistaminico in commercio.
Fenbenzamina
Broncospasmo indotto
da istamina

H1 ANTAGONISTI
Una piccola modificazione della fenbenzamina portò nel '44 alla pirilamina
ancora oggi in commercio.
fenbenzamina
Ulteriori sintesi e test su migliaia di composti hanno consentito un parco di
oltre 100 H1 antagonisti in commercio.
pirilamina

H1 ANTAGONISTI
I primi antistaminici, detti di prima generazione, sono efficaci nel
trattamento di allergie, riniti, orticarie ma possiedono degli
effetti collaterali marcati soprattutto a livello centrale:
attraversano la barriera emato-encefalica e provocano
sedazione ed in passato, per tale motivo, sono stati impiegati per
aiutare il sonno.
Possiedono anche effetti sui recettori colinergici,
dopaminergici e serotoninergici e dunque danno secchezza
della bocca, ritenzione urinaria, stimolazione dell’appetito,
irritabilità.

H1 antagonisti hanno la formula generale:
Ar
Ar'
X
(CH2)2 N R
Ar e Ar' possono essere arili o eteroarili;
R. e R’ sono alchili, generalmente metili;
X=-C-O-(etanolamine), N (etilendiamine), CH (alchilamine),
quelli con l'ossigeno sono anche sedativi.
I composti con X=N sono più attivi e più tossici, mentre con X=CH
sono meno attivi e meno tossici.
Gli arili aumentano la lipofilia e probabilmente sono impegnati in
legami idrofobici col recettore.
L’N terminale deve essere terziario ed è caricato a pH fisiologico; i
dimetili sono più attivi;
R'
la catena alchilica tra X ed N deve avere due C.

Gli H1 antagonisti hanno le seguenti
strutture:
etanolamine, etilendiamine,
alchilamine, piperazine,
fenotiazine, derivati triciclici.
Vengono usati come sali.
Gli agenti più attivi sono le
alchilamine che hanno anche minori
effetti depressivi sul SNC rispetto
alle etanolamine e minore effetto
antiemetico e anticolinergico.

Etilendiamine (H1 antagonisti)
Effetto sul SNC:
sedativo

antiparkinson
Etanolamine (antagonisti H1)
Effetti collaterali di
tipo colinergico:
Secchezza della
bocca, tachicardia,
ritenzione urinaria
ect……
Effetti sul SNC.

Alchilamine (antagonisti H1)
Minor effetto sul SNC.
Maggiore durata d’azione

Rinite, orticaria
e l’asma
associato con
albuterolo
Prurito e ad
alte dosi
ansia e stress
emotivo.
Piperazine (antagonisti H1)
Metabolita acido della
idrossizina. Antistaminico non
sedativo e di II a genrazione
Usati per il trattamento
delle cinetosi.
Danno sonnolenza e
sedazione

Triciclici (antagonisti H1)
(fenotiazine)
Y
X
spaziatore N
R 1
R 2
X=C, CH, N, etc;
Y=CH 2, S,O, NH, CH 2O, CH 2CH 2 CH=CH, etc;
Spaziatore=2 o 3 atomi di carbonio;
Effetti sedativi e lunga durata d’azione
Usati nel trattamento della cinetosi

Anoressia
nervosa
Triciclici (antagonisti H1)
N
CH 3
Y
X
spaziatore N
CH 3
Ciproeptadina (Periactin) Azatidina (Optimina)
R 1
R 2
N
X=C, CH, N, etc;
Y=CH 2, S,O, NH, CH 2O, CH 2CH 2 CH=CH, etc;
Spaziatore=2 o 3 atomi di carbonio;
N

CLORFENAMINA

Gli antistaminici di seconda generazione, sono entrati in
commercio da 20 anni; la loro struttura è varia e la loro attività è
esclusivamente periferica.
I composti attivi non attraversano la barriera emato-encefalica o per
la natura anfotera, o per le caratteristiche di ripartizione o in quanto
essi sono substrato della P-glicoproteina che funge da trasportatore di
efflusso dei farmaci. Limitati effetti sul SNC
Possiedono attività anti-H1 ma non hanno minori effetti
anticolinergici, antimuscarinici, antidopaminergici e
antiserotoninergici; danno minori effetti collaterali rispetto ai farmaci
di prima generazione.
Vengono somministrati come antiallergici anche per uso oftalmico

I primi farmaci sintetizzati di questa classe, Terfenadina e Astemizolo,
nonostante non provocassero sedazione, sono stati ritirati dal commercio a causa
degli effetti cardiotossici: infatti si sono verificati degli episodi di gravi aritmie.
F
Cl
HO
N
N
Terfenadina R=CH 3
Fenoxofenadina R=COOH
N N
N
N
Cetrizina
Mizolastina
O
N
HN
N
COOH
O
R
Cl
N
F
O
N R
N
N
N
H
Astemizolo
N
Ebastina R=CH 3
Carebastina R=COOH
HOOC
Desloratadina R=H
Loratadina R=COOEt
N
N
O
N
Acrivastatina
OMe
R

HO
N
Proprietà
antistaminiche
TERFENAMINA
Sintetizzata come
analogo
dell’azaciclanolo
(antipsicotico)
Non presenta effetti antiaritmici

Cl
N
N R
Desloratadina R=H
Loratadina R=COOEt
Non ha proprietà sedative,
non è cardiotossica
Correlata agli antistaminici triciclici di I a
generazione e agli antidepressivi.
La Desloratadina è il metabolita principale della Loratadina.

Cl
N N
Cetrizina
O
COOH
Altamente selettivo recettori H1
Lunga durata d’azione
Privo di cardiotossicità
Sonnolenza

HOOC
N
N
Acrivastatina
Antistaminico non sedativo
O N
Antistaminico non sedativo
Ebastina R=CH 3
Carebastina R=COOH
Attività antiistaminiche sono
attribuibili al metabolita attivo
CAREBASTINA
O
R

F
N
N
N
Mizolastina
N
HN
N
O
Antistaminico non sedativo

ACRIVASTINA

Olopatadina
(Pantonol)
Azelastina
(Astelin)
Antistaminici per uso topico
Levocabastina
(Livostin)
Ketotifene
(Zaditor)
Emedastina
(Emadina
Epinastina
(Elestat)

Secrezione di acidi gastrici

H2 ANTAGONISTI
Usati nel trattamento dell’ulcera duodenale, dell’ulcera gastrica,
del reflusso gastro-esofageo, delle emorragie del tratto
gastrointestinale e nelle acidosi da indigestione.
I farmaci H2 antagonisti attualmente scaturiscono da una ricerca
condotta da Ganellin che attraverso una razionale interpretazione
dei dati biologici modificava gradatamente le strutture chimiche
fino ad arrivare dopo oltre dieci anni, alla cimetidina (TAGAMET)
farmaco che è ancora usato per curare l’ulcera peptica.

H2 ANTAGONISTI
I primi tentativi di modificare l’istamina riguardano la sostituzione
dell’anello imidazolico mantenendo inalterata la catena laterale.
Questa ipotesi era basata sull’osservazione che molti β-bloccanti si
erano ottenuti per sostituzione del fenile della norepinefrina col
naftalene ed altri anelli condensati.
Sfortunatamente questo approccio non funzionò, quindi si decise
di mantenere intatto l’imidazolo e modificare la catena laterale.

Dopo aver saggiato 700 derivati si arriva alla Nα-
guanilistamina un parziale H2 agonista ed anche, in alte dosi,
un H2-antagonista. Quest’ultima attività incoraggiò ulteriori
modificazioni.
La sostituzione del gruppo basico guanidinico con la porzione
tioureica portò alla burimamide composto neutro, un H2
antagonista competitivo molto efficace e privo di proprietà
agoniste.
Tuttavia la sua biodisponibilità non era adeguata.
HN
N
H
N-guanilistamina
N NH2
NH2
HN
N
H
N
Burimamide
S
H
N

L’introduzione di un metile nella posizione 4 dell’imidazolo portò ad un
prodotto con una maggiore capacità di “binding” col recettore H2
(metilburimamide). L'introduzione di un atomo elettronattrattore, lo zolfo,
nella catena laterale riduce il pKa dell’anello. La percentuale della forma
cationica diminuisce l’isomero “tele” diventa predominante. Anche il
metile in 4 all’imidazolo favorisce il “tele” isomero, quindi queste ultime
due variazioni portarono alla metiamide composto dieci volte più attivo
della burimamide e, grazie alla ridotta ionizzazione che migliorava la
permeabilità della membrana anche in possesso di un eccellente
assorbimento per via orale. Tuttavia la metiamide mostrava diversi effetti
secondari che consistevano in danni ematologici ed ai reni. Tali effetti
erano attribuiti al gruppo tioureidico.
HN
N
Metilburimamide
H
N
S
H
N
HN
N
S
Metiamide
H
N
S
H
N R

Sostituzione di questo gruppo con una porzione cianoguanidinica portò
alla cimetidina. Tale gruppo infatti consentiva il mantenimento di un pKa
opportuno. Il successo ottenuto con la cimetidina diede l’impulso verso
la ricerca di H2-antagonisti più specifici. Queste ulteriori ricerche
portarono alla cosiddetta seconda generazione di H2-antagonisti.
Divenne infatti chiaro che il nucleo imidazolico non era assolutamente
necessario per l’attività H2-antagonista. Infatti il derivato furanico
(ranitidina ZANTAC) è 7 volte più attivo della cimetidina. Poichè nessuno
di questi composti è liposolubile (il loro coefficiente di partizione è
mediamente 2, comparato con quello di H1-antagonista che è 1000)
essi non producono nessuna azione sedativa sul CNS non essendo in
grado di passare la barriera emato-encefalica.
HN
N
S
Cimetidina
H
H
N N R
N C N
Me 2N
O
S
Ranitidina
H
H
N N R
NO 2

H2 ANTAGONISTI
In sintesi gli H2-antagonisti possono essere in massima parte rappresentati
dalla formula generale:
R'
Z
W
R
H
CH2 X (CH2)2 N
C
Y
NH R''
Nei composti della prima generazione W=Z=N, R'=H, R=H, Me
mentre X=CH2, S, e Y=S, NCN, e R2=Me, Et.
I composti della seconda generazione presentano anelli diversi infatti
nella famotidina, nizatidina W=N, Z=S e nella ranitidina W=O, Z=CH.

FAMOTIDINA

Inibitori della pompa protonica

Inibitori della pompa protonica
R 1
X
N
N
H
O
S
R 2
R 3O
N
R 4
X=CH, N;
R 1=H, OMe, OCHF 2;
R 2= Me, OMe;
R 3=Me, CH 2CF 3, (CH 2) 3OMe;
R 4=H, Me

Inibitori della pompa protonica

ANTAGONISTI H3
Fino ad ora non sono apparsi sul mercato; presentano somiglianze
strutturali con gli anti-H2 del tipo della burimamide mantenendo l’anello
imidazolico. I farmaci in grado di attraversare la barriera ematoencefalica
potrebbero trovare applicazione nel migliorare la memoria e
l’apprendimento e come agenti antiepilettici.

MECCANISMI D’AZIONE
Agenti antistaminici sono antagonisti competitivi dell’istamina grazie alla
somiglianza con essa. Quindi gli agenti antistaminici possono scalzare
l’istamina dai siti specifici del recettore. Nel caso degli H1 antagonisti la
loro catena laterale somiglia a quella dell’istamina; non è lo stesso per i
grossi gruppi aromatici nei confronti dell'imidazolo. Gli N terziari a pH
fisiologico sono protonati permettendo interazioni elettrostatiche col
recettore. I gruppi aromatici aumentano la lipofilia e consentono
interazioni con siti recettoriali non specifici (van der Waals, trasferimento
di carica interazioni idrofobiche). H2 antagonisti hanno un nucleo
imidazolico o un anello bioisostero ma differiscono dall’istamina per la
lunga catena laterale che sebbene polare non è caricata. Quindi la loro
interazione con un recettore H2 coinvolge l’imidazolo o il bioisostero e il
sito specifico via dipoli reciprocamente invertiti e la lunga catena laterale
mediante forze idrofobiche al sito non specifico.

AGENTI CHE CONTROLLANO IL METABOLISMO
DELL’ISTAMINA
Questo gruppo comprende quei farmaci che interferiscono con il rilascio
dell’istamina, la biosintesi o il catabolismo. Mimano o antagonizzano gli
effetti dell’istamina senza interagire col suo recettore poiché agiscono
con altri meccanismi.
Reazioni allergiche o altre ipersensibilità non sono completamente
controllate da antiistaminici. I soppressori di rilascio di istamine ed altri
autocoidi invece riescono a controllare bene queste situazioni. Tra
questi la cromolina che è sicura e soltanto raramente produce effetti
secondari.
Questi farmaci sono da considerare agenti antiallergici nel senso stretto
del termine. Agiscono per inibizione del rilascio dai mastociti,
dell’istamina, leucotrieni e altri mediatori di reazioni di ipersensibilità
immediata. Possibilmente interferiscono con il trasporto del Ca
attraverso la membrana dei mastociti.