XI Congresso della Società Italiana di Psicopatologia Psichiatria ...

SIMPOSI TEMATICI
fici e la proliferazione cellulare nell’ippocampo di ratto. A
tale scopo ratti maschi sono stati impiantati con uno speciale
elettrodo nella fascia vascolo-nervosa destra del collo che
ricopre il nervo vago e stimolati attraverso un generatore di
impulsi con una corrente di 2 mA per tre ore.
Nell’ippocampo di questi animali sono poi stati misurati i livelli
degli mRNA codificanti per il “brain derived neurotrophic
factor” (B.D.N.F.) e per il “basic fibroblast growth
factor” (BFGF) attraverso la tecnica dell’RNase protection
assay. Tecniche di immunoistochimica sono state invece
utilizzate per misurare la proliferazione neuronale in animali
pre-trattati con S-bromo-deossiuridina (BrdU).
I risultati ottenuti in questo studio mostrano che tre ore di
VNS nell’ippocampo aumentano i livelli degli mRNA che
codificano per il B.D.N.F. e per il bFGF del 26 e del 23% rispettivamente.
Inoltre, la VNS fa diminuire (-27%) il numero
di cellule BrdU positive nel giro dentato dell’ippocampo.
Negli animali che sono stati sottoposti a VNS alcune cellule
BrdU positive si sono rivelate essere neuroni utilizzando
la doppia marcatura con un anticorpo specifico per la proteina
nucleare neuronale NeuN e inoltre tendono a migrare
verso la parte più interna dello strato di cellule granulari del
giro dentato. I nostri dati dimostrano quindi che la VNS induce
la sintesi di neurotrofine e la proliferazione cellulare
con differenziazione in cellule neuronali nell’ippocampo di
ratto. Questi dati suggeriscono che la VNS induce alcuni
meccanismi molecolari che sono alla base della plasticità
neuronale e del rimodellamento sinaptico e che potrebbero
favorire gli effetti terapeutici di questo trattamento.
Evidenza sugli effetti a livello cellulare,
biochimico e molecolare degli psicofarmaci
in un modello animale di Schizofrenia: ruolo
dei fattori neurotrofici
M. Fiore, V. Di Fausto, A. Iannitelli, L. Aloe
Istituto di Neurobiologia e Medicina molecolare, CNR,
Roma
Studi recenti hanno suggerito l’ipotesi che alcuni disordini di
natura psichiatrica, inclusa la Schizofrenia, potrebbero derivare
da alterata neurogenesi di specifiche aree cerebrali e in
particolare nella corteccia entorinale. Per verificare la validità
di queste ipotesi abbiamo somministrato in ratte gravide al
12° giorno di gestazione il metilazossimetanolo acetato
(MAM), un agente alchilante che metila gli acidi nucleici e
induce la morte di cellule che si trovano in attiva replicazione
in uno spazio temporale di poche ore, alterando significativamente
i meccanismi di neurogenesi dell’area entorinale e
ippocampale e di altre aree cerebrali ad esse connesse. Dopo
la nascita, gli animali sono stati studiati da un punto di vista
comportamentale e successivamente sacrificati a diversi stadi
della vita post-natale e le are cerebrali utilizzate per analisi
strutturale, immunoistochimica, biochimica e molecolare. I
risultati hanno evidenziato disturbi neurocomportamentali,
alterato contenuto di fattori neurotrofici, in particolare del fattore
di crescita nervoso (NGF) e del fattore di crescita di derivazione
cerebrale (BDNF) nell’ippocampo e nella corteccia
entorinale associata ad un cambiamento significativo nella distribuzione
dei rispettivi recettori nel periodo post-natale nei
ratti trattati con la MAM, ma non nei controlli. Sempre in
questi ratti sono stati osservati variazioni di natura comportamentale
e biochimica che inducono cambiamenti nella distribuzione
e proliferazione delle cellule staminali presenti nel
giro dentato e nella zona subventricolare, regioni con una
marcata presenza di cellule staminali.
Poiché un consistente numero di studi recenti suggerisce
l’importanza degli aspetti neurodegenerativi e della plasticità
neuronale in patologie di natura psichiatrica, abbiamo
utilizzato questo stesso modello animale per studiare gli effetti
del trattamento cronico con Clozapina (20 mg/kg per
otto giorni). I risultati di questi studi hanno messo in luce un
aumento di BDNF nella corteccia entorinale di animali di
controllo e una riduzione di NGF negli animali trattati con
una diversa capacità recettoriale di neuroni cerebrali in aree
cerebrali che vengono più marcatamente colpite durante o a
seguito di turbe psichiatriche. Questi riscontri sperimentali,
sebbene preliminari, sembrano indicare che uno dei meccanismi
attraverso i quali i farmaci neurolettici esercitano la
loro azione è il potenziamento della plasticità cerebrale mediata
da fattori neurotrofici, inclusi NGF e BDNF, e che il
modello da noi utilizzato potrebbe rivelarsi utile per comprendere
alcuni meccanismi comportamentali e neuropatologici
e per studiare la risposta a potenziali farmaci in patologie
di natura schizofrenica.
L’arricchimento sociale precoce influenza
il comportamento sociale e i livelli di NGF
e BDNF in varie aree del cervello
dell’individuo adulto
I. Branchi, I. D’Andrea, M. Fiore * , V. Di Fausto * ,
L. Aloe * , E. Alleva
Reparto di Neuroscienze comportamentali, Dipartimento di
Biologia cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità,
Roma; * Istituto di Neurobiologia e Medicina molecolare,
CNR, Roma
Le esperienze vissute durante le prime fasi dello sviluppo
danno forma alla funzione del sistema nervoso centrale
(SNC) e al comportamento. Nei roditori, essere allevati in
una condizione di nido comune (NC), ovvero un unico nido
in cui tre madri tengono insieme dalla nascita allo svezzamento
(giorno post-natale 25) la propria prole curandola e
nutrendola senza fare distinzione tra i propri e gli altri figli,
rappresenta una condizione di forte stimolazione sociale per
il giovane. Tale condizione caratterizza la naturale nicchia
ecologica di molte specie di roditore, inclusa la specie topo.
Nella condizione di NC, confrontata con la condizione standard
di allevamento in laboratorio (NS) ovvero un’unica
madre che alleva la propria prole, i giovani topi ricevono livelli
più alti di cure materne. Da adulti, in un test di confronto
sociale/agonistico, i maschi cresciuti in una condizione
di NC hanno una maggiore propensione all’interazione
sociale rispetto ai controlli NS e acquisiscono più rapidamente
e pienamente un ruolo sociale, mostrando fin dal
primo giorno di del test il profilo comportamentale tipico
del dominante o del sottomesso. Inoltre, i topi della condizione
NC mostrano livelli più alti di BDNF e NGF in diverse
zone del SNC. I livelli di NGF sono ulteriormente modulati
dal ruolo sociale avuto durante il test di confronto agonistico.
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