XI Congresso della Società Italiana di Psicopatologia Psichiatria ...

SIMPOSI TEMATICI
Methods: subjects with MDD confirmed by a SCID were
entered into the studies after completing an informed consent
process. All subjects were medication free for a period of at
least two-weeks prior to initial MRS studies. Proton (1H)-
MRS studies were performed according to the methods described
by Rothman et al. 1 and Carbon (13C)-MRS studies
were performed according to the methods described by 2 on
2.1 T and 4.0 T systems. Effects of treatment were determined
by repeated MRS studies after a period treatment.
Results: occipital cortex GABA concentrations were significantly
decreased and glu concentrations were increased in the
brains of depressed subjects 3 . The differences appear most
dramatic and consistent in subjects with MDD having melancholic
and psychotic features. Preliminary studies using 13C-
MRS methods suggest that the altered GABA and glu levels
in MDD are associated with decreased rates of GABA synthesis
and glutamate/glutamine cycling. Furthermore, the
concentrations of GABA appear normalized following treatment
with ECT 4 and SSRI medications 5 , but not following
treatment with cognitive behavioural therapy (CBT) 6 .
Conclusions: this series of studies suggest that abnormalities
in amino acid neurotransmitter systems are found in the
brains of a subset of individuals with MDD. Preliminary data
point toward altered rates of metabolism that may be related
to deficits in glial cell function. Interestingly, treatment
with either ECT or SSRI medications normalized the
measures but treatment with CBT did not. Thereby, the findings
suggest that the altered function of these systems may
be tied to the basic pathophysiology of the disorder and potentially
the mechanism of antidepressant action for specific
treatment modalities.
References
1 Rothman DL. Localized 1H NMR measurements of γ-aminobutyric
acid in human brain in vivo. PNAS USA 1993;90:5662-6.
2 Shen J. Determination of the rate of the glutamate/glutamine cycle
in the human brain by in vivo 13C NMR. PNAS USA
1999;96:8235-40.
3 Sanacora G. Subtype-specific alterations of GABA and glutamate
in major depression. Arch Gen Psych 2004;61:705-13.
4 Sanacora G. Increased occipital cortex GABA concentrations
following electroconvulsive therapy in depressed patients. Am J
Psych 2003;160:577-9.
5 Sanacora G. Increased occipital cortex GABA concentrations in
depressed patients after therapy with selective serotonin reuptake
inhibitors. Am J Psych 2002;159:663-5.
6 Sanacora G. Cortical gamma-Aminobutyric Acid Concentrations
in Depressed Patients Receiving Cognitive Behavioral
Therapy. Biol Psychiatry 2005;31.
Stabilizzazione del rilascio di glutammato:
un pathway presinaptico per l’azione
degli antidepressivi
G. Bonanno, R. Giambelli * , L. Raiteri * , E. Tiraboschi,
S. Zappettini * , L. Musazzi, V. Barbiero, M. Raiteri * ,
G. Racagni, M. Popoli
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università di Milano; * Dipartimento di Medicina
Sperimentale, Sezione di Farmacologia e Tossicologia,
Università di Genova
I meccanismi di plasticità delle sinapsi glutammatergiche so-
no stati implicati nella fisiopatologia dei disturbi dell’umore
e nell’azione dei farmaci antidepressivi. Vi sono numerosi dati
in letteratura che suggeriscono un aumento della neurotrasmissione
del glutammato in alcune aree corticali e limbiche.
In uno studio preclinico abbiamo esaminato gli effetti del trattamento
cronico con antidepressivi sul rilascio di glutammato
e GABA evocato da KCl e ionomicina da terminali sinaptici
ippocampali. I trattamenti (10 mg/kg/giorno, per 14 giorni)
con reboxetina (inibitore selettivo della ricaptazione di noradrenalina),
fluoxetina (inibitore selettivo della ricaptazione
di serotonina) e desipramina (un antidepressivo triciclico), sono
stati effettuati con minipompe sottocutanee. Negli animali
trattati con tutti e tre i farmaci è stata osservata una significativa
riduzione (25-50%) del rilascio di glutammato evocato
da K + , mentre il trattamento acuto con gli stessi farmaci
non ha prodotto alterazioni significative 1 . Abbiamo inoltre
analizzato i meccanismi molecolari presinaptici che regolano
il rilascio evocato di glutammato nei terminali sinaptici isolati
(sinaptosomi) e nelle membrane sinaptiche dell’ippocampo.
Negli animali trattati con tutti i diversi farmaci alcune interazioni
molecolari chiave nel meccanismo di rilascio sono risultate
modificate, con modalità che spiega la riduzione del
rilascio di glutammato. In particolare il legame tra α-CaM kinasi
II e sintaxina-1, uno dei componenti del complesso
SNARE che regola il rilascio di neurotrasmettitori, è downregolato.
Inoltre il legame tra sintaxina-1 e Munc18 (una proteina
presinaptica che blocca la partecipazione di sintaxina-1
al complesso SNARE) è up-regolato 1 . Le modificazioni sono
dovute ad cambiamento dello stato di fosforilazione basale di
α-CaM kinasi II nelle membrane sinaptiche, indotto dagli antidepressivi.
Questi risultati dimostrano che farmaci antidepressivi
con un diverso meccanismo d’azione primario agiscono
stabilizzando la trasmissione glutammatergica, e suggeriscono
che questo effetto sia una componente del meccanismo
terapeutico. Inoltre i risultati suggeriscono che i meccanismi
molecolari di controllo del rilascio di glutammato
siano un potenziale bersaglio terapeutico, utile per la sperimentazione
e validazione di nuovi farmaci antidepressivi.
Bibliografia
1 Bonanno G, Giambelli R, Raiteri L, Tiraboschi E, Zappettini S,
Musazzi L, et al. Chronic antidepressants reduce depolarization-evoked
glutamate release and protein interactions favoring
formation of SNARE complex in hippocampus. J Neurosci
2005;25:3270-9.
(Poli)farmacoterapia delle psicosi;
dalla controversia clinica alle evidenze
precliniche: ruolo delle proteine della
densità postinaptica glutammatergica
A. de Bartolomeis, F. Iasevoli
Laboratorio di Psichiatria Molecolare e Psicofarmacoterapia,
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Napoli
“Federico II”
1. Evidenze cliniche ed epidemiologiche indicano un significativo
uso concomitante di multipli agenti farmacologici
nella terapia delle psicosi e segnatamente nella
Schizofrenia.
2. Particolarmente elevato sarebbe l’utilizzo di polifarmacoterapia
(ad esempio due antipsicotici o antipsicotico + sta-
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