XI Congresso della Società Italiana di Psicopatologia Psichiatria ...

Basi molecolari della salienza e psicosi:
possibilità sperimentali o delirio?
A. de Bartolomeis, C. Dell’Aversana, C. Tomasetti
Laboratorio di Psichiatria Molecolare e Psicofarmacoterapia,
Dipartimento di Neuroscienze, Università “Federico
II” di Napoli
Evidenze precliniche e cliniche indicano la regolazione dei
livelli cortico-sottocorticali di dopamina come principale
anche se non esclusivo meccanismo neurotrasmettitoriale
responsabile dei fenomeni di attribuzione motivazionale
ad eventi esterni (salience) correlabile all’emergenza di
psicosi.
Nonostante multiple siano le prove di tale convergenza funzionale
sul sistema dopaminergico rimangono poco esplorati
i determinati molecolari correlati alla dopamina e potenzialmente
implicati nella “propagazione” degli effetti iniziati
o modulati dalla dopamina stessa 1 .
Numerose molecole correlate alla neurotrasmissione dopaminergica
e relativi sistemi di trasduzione del segnale sono
stati implicati nei meccanismi molecolari che sottenderebbero
o che potrebbero correlarsi alla fisiopatologia alla base
dei fenomeni di salience nell’emergenza delle psicosi. In
particolare un potente impeto alla scoperta dei meccanismi
neurobiologici della salience è derivato dall’osservazione
che i fenomeni di attribuzione motivazionale presentano
sotto il profilo teleologico, comportamentale e neurochimico
una rilevante sovrapposizione (ma non necessariamente
coincidenza) con la fenomenica dell’abuso e dipendenza di
sostanze.
DARP-32 (Dopamine- and cAMP-Regulated Phosphoprotein
of 32 kDa), DIRP (Dopamine D2 receptor interacting
protein), Calcyon (a D1 intracting protein) costituiscono
esempi di molecole putativamente implicate in tali processi
e di cui esistono prove anche su base neurochimica in tessuto
post mortem di pazienti schizofrenici.
Nella ricerca dei meccanismi molecolari potenzialmente
coinvolti nella fisiopatologia della salience e nella traslazione
degli stessi in elementi significativamente utili per la fisiopatologia,
un ruolo specifico sembra essere rivestito dalla
famiglia di proteine denominate Homer, localizzate nella
densità post-sinaptica glutammatergica e delle quali si riconoscono
multiple forme costitutive (Homer1b/c, Homer2,
Homer3) ed una forma inducibile (Homer1a) 2 . Le forme
costitutive di Homer regolano la distribuzione dei recettori
metabotropi del glutammato e, costituendo un ponte molecolare
intracitoplasmatico, sono in grado di modulare multiple
vie di trasduzione del segnale cellulare, tra le quali
quelle mediate dal calcio e dal fosfatidilinositolo.
L’esposizione a condizioni di “novelty” e la somministrazione
di composti in grado di modulare il sistema dopaminergico
inducono, nell’animale da esperimento, l’attivazione
della forma inducibile (Homer1a), che compete con le
forme costitutive, modificando il signaling intracellulare da
queste sostenuto (riduzione del pool di Ca +2 citosolico). Tali
modificazioni sono paradossalmente sostenute da agonisti
e antagonisti dopaminergici, probabilmente attraverso l’azione
su subtipi recettoriali diversi
Questa classe di proteine e i relativi meccanismi di trasduzione
del segnale costituiscono un sistema multifunzionale
all’intersezione tra dopamina e glutammato possibilmente
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SIMPOSI TEMATICI
coinvolto nella fisiopatologia dell’abuso di sostanze e nella
risposta a condizioni di novelty.
Tale visione è sostenuta dalla recente osservazione di modificazioni
comportamentali, che evocano quelle di esposizione
a sostanze dopamino-mimetiche, in animali ingegnerizzati
per delezione funzionale di una delle isoforme (Homer2)
3 . La possibilità che tale sistema di trasduzione del segnale
possa essere implicati nella regolazione dei meccanismi
di dopamine dependent salient issue putativamente è in
parte confermato dalla dimostrazione di un diretto coinvolgimento
di tale sistema trasduzionale in modelli animali di
psicosi e nel loro trattamento 4 5 . In particolare l’induzione
di Homer da parte di antipsicotici in aree cortico-corticosottocorticali
appare strettamente correlata al grado di occupancy
recettoriale D2 degli stessi composti suggerendo l’esistenza
di un sistema trasduzionale multimodale in grado di
intervenire nella risposta alle condizioni di novelty e di
informazioni con elevato contenuto di salience e di essere al
contempo coinvolto nei meccanismi di “riduzione” della
neurotrasmissione (dopaminergica) maggiormente responsabile
nello stabilire scenario per l’emergenza dei sintomi
psicotici.
Bibliografia
1 Kapur S, Mizrahi R, Li M. Schizophr Res 2005;79:59-68.
2 de Bartolomeis A, Iasevoli F. Psychopharmacol Bull
2003;37:51-83.
3 Szumlinski KK, Lominac KD, Oleson EB, Walker JK, Mason A,
Dehoff MH, et al. Homer2 is necessary for EtOH-induced neuroplasticity.
J Neurosci 2005;25:7054-61.
4 de Bartolomeis A, Aloj L, Ambesi-Impiombato A, Bravi D, Caraco
C, Muscettola G, et al. Brain Res Mol Brain Res
2002;98:124-9.
5 Szumlinski KK, Lominac KD, Kleschen MJ, Oleson EB, Dehoff
MH, Schwartz MK, et al. Genes Brain Behav 2005;4:273-88.
Identificazione dei network regolativi della
risposta dopaminergica
A. Ambesi-Impiombato
Laboratorio di Psichiatria Molecolare Dipartimento di
Neuroscienze, Università “Federico II” di Napoli, Telethon
Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)
Modelli di manipolazione dopaminergica possono essere
impiegati per lo studio dei geni responsivi a farmaci antipsicotici
nelle aree corticali e sottocorticali in animali da laboratorio.
È stato recentemente proposto che la dopamina
abbia un ruolo centrale nel mediare la “salienza” degli stimoli
ambientali e delle rappresentazioni interne. In uno stato
di iperdopaminergia, caratteristico degli episodi psicotici,
vi sarebbe un’assegnazione aberrante di “salienza” delle
esperienze soggettive. Lo scopo di questo studio, è quello di
caratterizzare un gruppo di geni collettivamente chiamati
ANIA che rispondono a manipolazioni dopaminergiche dal
punto di vista trascrizionale. Questo gruppo di geni, oltre a
suggerire nuovi target di trattamenti farmacologici, potrebbe
sottendere i meccanismi di aberrante assegnazione di
“salienza” nei disturbi psicotici.
Metodologia: dati di letteratura e del genoma di topo sono
stati analizzati per ottenere informazioni sulla regolazione e
della funzione dei geni ANIA. Il profilo regolativo di cia-