universita' degli studi di milano - Alessandro Guerini Rocco

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ovariectomizzate rispetto a quelle non ovariectomizzate o ovariectomizzate e trattate con E2. Anche dopo 4 o 6 ore di riperfusione le ratte ovariectomizzate mostravano percentuali di leucociti aderenti significativamente maggiori rispetto alle ratte non ovariectomizzate od ovariectomizzate e trattate con E2. La malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer (AD) è la più comune forma di demenza ed è responsabile di circa il 50-70% dei casi di demenza. L’insorgenza dell’AD avviene generalmente in tarda età, ma esistono casi ad insorgenza precoce collegati a mutazioni del gene del precursore della proteina amiloide (Amyloid Precursor Protein, APP), della presenilina 1 (PS1) e della presenilina 2 (PS2). Questa malattia è caratterizzata clinicamente da una progressiva ed inesorabile alterazione della memoria e delle funzioni cognitive, e patologicamente dalla presenza di un gran numero di placche neuritiche e di matasse neurofibrillari. Le placche neuritiche sono grosse lesioni costituite da depositi di un peptide di 40-42/43 aminoacidi chiamato peptide β amiloide (Aβ), derivante dall’APP. Le matasse neurofibrillari sono lesioni intracellulari costituite da filamenti intrecciati della proteina tau del citoscheletro. L’APP è una proteina con un singolo dominio transmembrana, metabolizzata tramite due diverse vie in tutte le cellule. In un caso l’APP è tagliato nel dominio Aβ, da parte di un enzima denominato α secretasi. La seconda via comporta un taglio tra gli aminoacidi 671 e 672 dell’APP, da parte di un enzima denominato β secretasi. Questo frammento è ulteriormente tagliato dalla γ secretasi. A seconda della posizione del 76
taglio è generato un Aβ di 40 o di 42/43 aminoacidi. Aβ1-42(43) si aggrega facilmente e forma i depositi di β amiloide [267]. Studi d’immunoistochimica post-mortem hanno rivelato che nell’Alzheimer è presente uno stato d’infiammazione cronica limitato alle aree del cervello lesionate. Microglia attivata circonda i depositi extracellulari insolubili delle placche e produce numerosi mediatori dell’infiammazione. Citochine come IL-1, IL-6 e TNFα e i recettori delle chemochine CC-R3 e CC-R5, prodotti dalla microglia attivata associata alle placche, aumentano nell’AD. La microglia attivata secerne anche proteasi come ad esempio la metalloproteasi 9 (MMP-9). Inoltre l’Aβ agisce come attivatore del complemento. L’infiammazione cronica quindi contribuisce ulteriormente al danno neuronale e alla progressione dell'Alzheimer. Molti studi epidemiologici ed alcuni studi clinici mostrano infatti che i farmaci antinfiammatori non steroidei riducono il rischio e rallentano la progressione della malattia [268]. Diversi studi mostrano come gli estrogeni hanno un effetto protettivo contro l’AD. Esistono forti prove che la terapia sostitutiva a base di estrogeni (ERT) riduce il rischio, ritarda l’insorgenza e attenua i sintomi della malattia di Alzheimer. Studi effettuati su modelli animali confermano gli effetti protettivi degli estrogeni. Femmine di porcellino d’India ovariectomizzate accumulavano maggiori quantità di peptide β-amiloide. Questa situazione era revertita dalla somministrazione di 17β-estradiolo. La privazione di estrogeni inoltre aumenta la formazione delle placche in topi transgenici utilizzati come modello per l’Alzheimer. Le femmine sviluppano placche amiloidi a circa un anno d’età. Giovani femmine 77
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INTRODUZIONE GLI ESTROGENI E I LORO
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Estrogeni e progesterone sono i pri
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Struttura dei recettori degli estro
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A/B C D E F DBD LBD AF-1 AF-2 NLS d
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hanno un grado maggiore di omologia
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MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ESTROGE
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A C E 2 E 2 nucleo nucleo E 2 R R i
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Fattori di modificazione degli isto
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sequenze similari al NR-box. Anche
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dell’IGF-I è mediata dalla PI3K
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mediata dall'interazione con altri
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63. Ignar-Trowbridge, D.M., M. Pime
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signaling in the cardiovascular sys
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to activation of the mitogen-activa
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153. Firestein, G.S., The T cell co
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185. Wang, D. and A.S. Baldwin, Act
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217. Yin, M.J., Y. Yamamoto, and R.
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251. Wluka, A.E., F.M. Cicuttini, a
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estradiol-mediated protection again
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