universita' degli studi di milano - Alessandro Guerini Rocco

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cerebrale. Studi sull’uomo mostrano che i livelli plasmatici delle citochine TNFα e IL-6 sono più elevati in pazienti colpiti da ictus che in soggetti sani controllo [256]. È stato anche dimostrato un aumento dell’espressione della proteina di adesione ICAM-1 a livello dei vasi cerebrali. Inoltre un aumento del numero di leucociti, in particolare monociti/macrofagi e leucociti polimorfonucleati, è stato riscontrato nel fluido cerebrospinale di pazienti in seguito a ictus. L’incidenza globale dell’ischemia cerebrale è maggiore nell’uomo che nella donna in tutto il mondo e aumenta con l’età in entrambi i sessi. L’ischemia cerebrale è rara nelle donne durante il periodo riproduttivo. In seguito alla menopausa le differenze d’incidenza tra maschi e femmine si attenuano notevolmente [257]. Inoltre le donne fino ai 65 anni mostrano un numero di lesioni aterosclerotiche inferiori agli uomini. Dopo i 65 anni la frequenza delle lesioni è simile in donne e uomini. Secondo studi epidemiologici il rischio di ischemia cerebrale e più in generale di malattie cardiovascolari, è ridotto in donne che sono state sottoposte alla terapia sostitutiva in seguito alla menopausa. Altri studi suggerivano che la terapia sostitutiva riducesse la mortalità dovuta all’ischemia cerebrale [258]. Tuttavia lo studio randomizzato e controllato HERS ha mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari secondari nel gruppo che aveva seguito la terapia sostitutiva estro- progestinica (HRT) rispetto al gruppo placebo [259]. Inoltre lo studio WHI ha mostrato che l’HRT aumentava il rischio di ischemia cerebrale rispetto al placebo [260]. Di conseguenza l'HRT non viene consigliata per prevenire eventi cardiovascolari cerebrali. Studi su modelli animali mostrano il ruolo dei processi infiammatori nell’ischemia cerebrale [256]. In ratti in cui era stata indotta l’ischemia occludendo l’arteria cerebrale media (MCA), è stato 74
dimostrato un aumento dell’espressione delle citochine IL-1, IL-6, TNFα e IL-8 e delle chemochine MCP-1 e MIP-1. In topi knock-out per ICAM- 1, in cui era stata occlusa la MCA, è stato osservato una diminuzione della dimensione dell’area infartuata. Gli studi effettuati in modelli animali indicano che il trattamento con estrogeni protegge il cervello da ischemie globali e focali indotte sperimentalmente [261-264]. Questi risultati sono stati ottenuti in differenti specie e con diversi modelli animali. Alcuni studi mostrano che uno dei meccanismi con cui gli estrogeni esercitano un effetto protettivo sull’aterosclerosi dipende dalla loro azione sull’endotelio. L’adesione dei monociti alle cellule endoteliali e l’attraversamento dell’endotelio sono componenti essenziali della risposta infiammatoria, che accompagna il processo aterogeno. Uno studio effettuato su conigli nutriti con una dieta ricca di colesterolo ha mostrato che nei conigli maschi l’adesione leucocitaria e la migrazione attraverso l’endotelio dei leucociti erano maggiori che nelle femmine [265]. Inoltre femmine ovariectomizzate avevano un numero maggiore di leucociti aderenti o sottoendoteliali rispetto a femmine ovariectomizzate e trattate con E2. Il 17β-estradiolo inibiva l’adesione leucocitaria diminuendo l’espressione della proteina VCAM-1. Il 17β-estradiolo riduce inoltre l’adesione dei leucociti nella circolazione cerebrale di femmine di ratto sottoposte a ischemia transiente (indotta tramite occlusione dell’arteria carotide comune destra per 30 minuti) e riperfusione [266]. E’ stata comparata l’adesione dei leucociti in femmine di ratto ovariectomizzate, ovariectomizzate trattate con E2 e non ovariectomizzate. L’adesione dei leucociti è stata misurata prima dell’ischemia e a differenti tempi dopo la riperfusione. Prima dell’ischemia l’adesione leucocitaria era molto maggiore nelle femmine 75
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INTRODUZIONE GLI ESTROGENI E I LORO
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Struttura dei recettori degli estro
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A/B C D E F DBD LBD AF-1 AF-2 NLS d
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hERα hERβ N N AF-1 DNA LIGANDO C
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hanno un grado maggiore di omologia
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MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ESTROGE
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A C E 2 E 2 nucleo nucleo E 2 R R i
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Fattori di modificazione degli isto
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sequenze similari al NR-box. Anche
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dell’IGF-I è mediata dalla PI3K
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signaling in the cardiovascular sys
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to activation of the mitogen-activa
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153. Firestein, G.S., The T cell co
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251. Wluka, A.E., F.M. Cicuttini, a
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estradiol-mediated protection again
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