universita' degli studi di milano - Alessandro Guerini Rocco

dell’IGF-I è mediata dalla PI3K e da Akt [65]. Akt attiva la funzione AF-
1 di ERα fosforilando il recettore a livello della serina 167. La mutazione
di questa serina in alanina distrugge l’effetto.
Anche le cicline e le chinasi ciclino-dipendenti (CDK) sono coinvolte
nell’attivazione ligando-indipendente di ERα. Due differenti cicline, A e
D1, sono state identificate come capaci di attivare ER in modo ligando-
indipendente. La sovraespressione di ciascuna di queste due proteine
determina un aumento dell’attività di ER in assenza di E2. I meccanismi di
attivazione di ER sono diversi per queste due cicline. L’attivazione di ER
da parte della ciclina D1 non coinvolge la fosforilazione e quindi la
presenza della corrispettiva cdk [66]. La ciclina A invece attiva gli ER
mediante fosforilazione, tramite cdk2 nel dominio AF-1 [67].
L’attivazione di ERα in modo ligando-indipendente non avviene solo
tramite la fosforilazione di residui di serina nel dominio AF-1, ma anche
nel dominio AF-2. In questo processo è coinvolto il cAMP, che attiva la
PKA [68]. Agenti che aumentano il contenuto cellulare di cAMP (la
forskolina, l’acido ocadaico e la tossina colerica) determinano un’attività
trascrizionale di ERα ligando-indipendente; inoltre, queste sostanze
sinergizzano con l’attivazione trascrizionale mediata da E2. Anche la
risposta all’agonista parziale tamoxifene aumenta se c’è un aumento della
concentrazione intracellulare di cAMP. In cellule MCF-7, la trascrizione
dei geni bersaglio di ERα, fra cui il recettore del progesterone (PR), P62,
LIV-1 e catepsina D, può essere stimolata o da un analogo del cAMP
(8Br-cAMP), o da una combinazione di un inibitore della fosfodiesterasi
(IBMX) e della tossina colerica, che aumenta la produzione del cAMP
bloccando la subunità αs delle proteine G. Studi ulteriori hanno
dimostrato che le risposte indotte dal cAMP sono inibite dall’antagonista
21