universita' degli studi di milano - Alessandro Guerini Rocco

hanno un grado maggiore di omologia. L’analisi delle strutture cristalline
degli LBD di diversi recettori nucleari ha mostrato l'esistenza di una
struttura conservata composta da 12 α eliche, chiamate H1-H12. La
struttura tridimensionale del LBD di ERα legato al 17β-estradiolo, al
dietilstilbestrolo (DES), al raloxifene e al 4-OH tamoxifene è stata
ottenuta dagli studi cristallografici di Brzozowski [31]. Il sito di legame
all’ormone è costituito dalle eliche H3, H6, H8 ed H11 che formano una
tasca idrofobica. Quando l’E2 o il DES, due agonisti di ERα, si legano al
recettore, l’elica H12 cambia disposizione spaziale posizionandosi sopra
la tasca idrofobica, stabilizzando le interazioni fra il recettore ed il
ligando e formando una superficie di aminoacidi importante per il
reclutamento e l’interazione con proteine nucleari dette coattivatori. E’
stata anche risolta la struttura del ligand binding domain di ERβ legato al
raloxifene: la conformazione è simile al complesso ERα/raloxifene. Il
raloxifene ed il tamoxifene hanno una catena laterale ingombrante che si
estende al di fuori dell’LBD, quando sono legati ad ERβ l’elica H12
subisce una modificazione che non comporta lo spostamento sulla tasca di
legame, senza quindi portare ad esporre il sito di legame dei coattivatori.
Questo meccanismo sembra spiegare l’attività antagonista di tamoxifene e
raloxifene su ERβ e similmente su ERα [32]. Comparando il sito di
legame dell’ormone dei recettori degli estrogeni con altri recettori
nucleari, si è visto che questo sito è più largo; ciò può spiegare la capacità
del recettore degli estrogeni di legare molti composti [20]. Altri studi
hanno evidenziato che quando ERβ è legato al fitoestrogeno genisteina
l’elica H12 non assume la conformazione che ha con gli agonisti, forse
perché la genisteina è un agonista parziale [33].
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