Farmacologia 9 - ctf novara

Sostanza Dose
Recettore/i
Effetto

Agonista
Agonista Parziale
Antagonista
Agonista inverso
Affinità
Potenza
Efficacia
Sistema dinamico nel quale i recettori possono
modificarsi in affinità, efficienza, o numero

Figure 2-1 The distinction between drug binding and receptor activation. The rate constants k+1, k-1, β and α, which apply to the binding and activation reactions, respectively,
are referred to in the text (pp. 15-20). Ligand A is an agonist, because it leads to activation of the receptor (R), whereas ligand B is an antagonist.
Downloaded from: StudentConsult (on 29 September 2008 11:34 AM)
© 2005 Elsevier

Figure 2-7 The two-state model. The receptor is shown in two conformational states, 'resting' (R) and 'activated' R*, which exist in equilibrium. Normally, when no ligand is present, the
equilibrium lies far to the left, and few receptors are found in the R* state. For constitutively active receptors, an appreciable proportion of receptors adopt the R* conformation in the
absence of any ligand. Agonists have higher affinity for R* than for R, so shift the equilibrium towards R*. The greater the relative affinity for R* with respect to R, the greater the efficacy
of the agonist. An inverse agonist has higher affinity for R than for R* and so shifts the equilibrium to the left. A 'neutral' antagonist has equal affinity for R and R* so does not by itself
affect the conformational equilibrium but reduces by competition the binding of other ligands.
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© 2005 Elsevier

Altri tipi di antagonismo
Antagonismo chimico (antidotismo)
- chelanti (dimercaprolo; British anti-lewisite)
- anticorpi
Antagonismo farmacocinetico
- interazione tra farmaci (barbiturici)
Antagonismo fisiologico su organi diversi
- aumento delle prestazioni cardiache e vasodilatatori
Antagonismo fisiologico sullo stesso organo
- fattori costrittori e β-agonisti

Il recettore GABA-A come esempio riassuntivo
(tra alfa e beta)
(tra alfa e
gamma)

diazepam
pentobarbital
frequenza
tempo di apertura

Un modulatore allosterico può modificare sia
l’efficacia che la potenza di un agonista
senza
con
Possibile cambiamento Possibile cambiamento

Utilizzo delle benzodiazepine
Ansiolitico
Ipno-inducente
Preanestetico
Miorilassante
Astinenza da alcool
Anticonvulsivo
Utilizzo del flumazenil
Overdose da benzodiazepine

R7
R2’
R1
N
C
N
C
C
Classificazione chimica
R4
R2
R3
Classificazione farmacocinetica
Lo zolpidem non e’ una benzodiazepina
+ di 20 utilizzati
+ di 2000 testati
1) azione ultrabreve: zolpidem 4 ore Ambien
triazolam Halcion
2) azione breve midazolam 6 ore
3) azione intermedia alprazolam 24 ore Xanax
4) azione lunga diazepam60 ore Valium
flurazepam

Effetti indesiderati
Overdose
Effetti collaterali
sonnolenza
amnesia
confusione
minore coordinazione motoria
disinibizione
potenziamento degli effetti dell’alcool
Tolleranza
Dipendenza fisica
Effetto “rebound”

• Oppioidi
• Cocaina
• Nicotina
• Cannabinoidi
• Fenciclidina (PCP)
• Etanolo
• benzodiazepine
I principali farmaci d’abuso
• agonisti: recettori μ, δ, and κ
• Inibitori dei trasportatori della dopamina
• Agonista recettori nicotinici
• Agonisti dei recettori CB1 and CB2
• Antagonista NMDA
• Recettore GABA? Non specifico?
• Modulatore recettore GABAA

Recettori specifici:
μ, δ, κ
Agonisti endogeni:
Encefaline
Endorfine
Dinorfine
Endomorfine
Effetti specifici:
Agonisti esogeni:
Morfina: derivata dall’oppio, il succo
lattiginoso estratto per incisione dai semi immaturi
del Papaverum somniferum
Eroina: diamorfina, prodotta per acetilazione
dalla morfina
Petidina: totalmente di sintesi
μ δ κ
analgesia Si si si
euforia Si no no
Depressione
respiratoria
Si no no

Cosa fare in caso di overdose ?
Naloxone, antagonista competitivo μ
Tolleranza: La diminuzione della risposta farmacologica
a somministrazioni ripetute del farmaco; vale a dire la
necessita’ di dosi crescenti per ottenere lo stesso effetto.
Anche: tolleranza eterologa o cross-tolleranza

Aumento della stimolazione (tempo o [agonista])
Diminuito accoppiamento
con la proteina G
P P P
P
β-arrestine
Desensibilizzazione
totale
endocitosi

Trattamento cronico
giornaliero con
morfina
Analgesia valutata
nel test dell’hot plate
β-arrestin 2 determines opiate tolerance
Paw-withdrawal latency
Bohn et al (2000), Nature

Reduced coupling
Reduced receptors

Morphine dose-responses shifts in βarr-/- and wild-type mice
after chronic morphine treatment
latency
Importante: un antagonista si comporterebbe nella maniera opposta
(upregulation)

Agonista
Antagonista
desensibilizzazione
down-regulation
Up-regulation

Dipendenza ed astinenza
• La dipendenza e’ uno stato nel quale
l’organismo si comporta normalmente solo in
presenza del farmaco
– Si manifesta come una dipendenza fisica o
psicologica quando il farmaco non e’ piu’
disponibile

AC
Chronic morphine
Opioid receptor
-
PKA
Gi/o
Reduced sensitivity,
Reduced number
Chronic morphine
Increases the expression of
AC I, AC VIII, PKA Reg II, and
PKA Cat

Forskolin = activator of Adenylyl cyclase (receptor independent)

400
350
300
250
200
150
100
50
0
Heroin
Withdrawal
(Abstinence)
0 10 20 30 40 50 60
time

Trattamenti utilizzati o ipotizzati per le tossicodipendenze:
Agonista che non presenta euforia per le sue proprieta’ farmacocinetiche
metadone
Agonista parziale
buprenorfina
Antagonista come terapia di supporto:
naltrexone