Ansiolitici - Appunti esami Farmacia e CTF

Ansiolitici
• Farmaci impiegati per il controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi
• Le benzodiazepine sono i più usati
• Anche i barbiturici rientrano in questa classe ma presentano effetti
secondari molto più gravi
Induzione enzimatica
Basso indice
terapeutico

Benzodiazepine
Nome
R1
Ansiolitici
Struttura generale:
R
N
N
O
X
R2
R R 1 R 2 X
Diazepam CH3 Cl H H
Ossazepam H Cl OH H
Nitrazepam H NO2H H
Nimetazepam CH3 NO2 H H
Lorazepam
Flurazepam
H Cl OH Cl
Et2NCH2CH2- Cl H F

Benzodiazepine
Cl
N
N
NHCH 3
O
Ansiolitici
Clordiazepossido Diazepam
Cl
H 3C
Riducono l’ipereccitabilità psicomotoria
Indicati nel trattamento delle crisi di astinenza degli alcolizzati
Molte benzodiazepine sono anche
miorilassanti
N
N
O
Impiegato come
anticonvulsivante
Cl
H
N
N
O
Ossazepam
Impiegate nelle affezioni
neuromuscolari
OH

Sintesi del nitrazepam e nimetazepam
O2N
O2N
O
∆
NH
O
NH2
NH2
PhCOCl
O2N
Nitrazepam
NH 3
O 2N
O2N
H
N
N
O
O
O
N
NH
O
O
Cl
Me 2SO 4
MeOH
ZnCl 2
∆
O2N
Nimetazepam
O 2N
Cl
H3C
O
N
O
Cl
N
NH
+
O
O
O2N
H + / ∆
NH2
O

Benzodiazepine
• Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi
• Nell’insonnia
• Nell’epilessia e in altre manifestazioni convulsive
• Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o
come inducenti in anestesiologia
• Le benzodiazepine o i loro metaboliti possono accumularsi nell’organismo
Effetti tossici compaiono
dopo 5-10 giorni

Benzodiazepine
Agiscono specificatamente alle sinapsi in
cui il GABA opera da neuromediatore di
inibizione
I recettori benzodiazepinici sono
localizzati a livello delle sinapsi GABAergiche
Esistono dei siti di legame specifici e
saturabili

GABA
Benzodiazepine
Cl -
Benzodiazepine
Stimolazione del recettore GABA-
A da parte del GABA
Permeabilità della membrana
neuronale al cloro
Le benzodiazepine agevolano la
trasmissione a tutte le sinapsi
GABAergiche del SNC.

8
7
9
6
5'
6'
Attività Bzd
H
1
N
A B
1'
C
4'
5
3'
N
2'
O
2
4
3
Benzodiazepine
Relazioni attività-struttura
Sistema ciclico “classico” delle benzodiazepine:
5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-one
Facilita il legame del GABA
(risposta anticonvulsivante)
Inibisce il legame del GABA
(effetto proconvulsivante)
Non provoca modificazioni
conformazionali

8
7
9
H
1
N
A B
6
5'
6'
1'
C
4'
5
3'
N
2'
O
2
4
3
Benzodiazepine
Relazioni attività-struttura
Tutti i ligandi possiedono un anello A aromatico
o eteroaromatico coinvolto in interazioni di tipo π-π
con il recettore
E’ presente in posizione 4, un gruppo protonaccettore,
probabilmente coplanare con l’anello A
Presenza di un gruppo fenilico in posizione 5 che può fornire interazioni
steriche o idrofobiche con il recettore
Presenza di un gruppo
elettron-attrattore in
posizione 7
• sostituzione in 4’ sfavorisce l’interazione di tipo
agonista (effetti di tipo sterico)
• sostituzione in 2’ favorisce l’interazione di tipo
agonista
Attività

Benzodiazepine
• L’anello B delle benzodiazepine può adottare due
conformazioni
H
N
B
N
O
H
H
Relazioni attività-struttura
• La conformazione dell’anello B è determinante per l’affinità al recettore
• L’aggiunta di un altro ciclo fuso
nelle posizioni 1,2 ha condotto alle
triazolobenzodiazepine
Cl
H3C
N
N
N
Triazolam
N
Cl
H
N
B
N
O
H
H

Idrossilazioni
anelli
aromatici
Cl
Cl
Metabolismo Clordiazepossido
N
N
NHCH 3
O
Clordiazepossido
H
N
N
O
N-Desmetildiazepam
Cl
H
N
N
Ossazepam
Cl
N
N
NH 2
O
N-desmetilclordiazepossido
O
Cl
OH
H
N
N
Demossepam
O
O
Metaboliti
attivi
“Lattame
Aperto”
Idrossilazioni
anelli
aromatici

O
N
O
Buspirone
N
N
N N
Azaspirodecandioni
• E’ un nuovo tipo di ansiolitico con modesta
componente sedativa
• Efficacia paragonabile al diazepam
Attività
• Mitiga l’ansietà senza causare sedazione o
alterazioni funzionali
• Non favorisce l’abuso, né dà dipendenza fisica
• Non possiede attività anticonvulsivante o miorilassante
• Non interferisce con i depressori de SNC
Meccanismo d’azione
• Altera i sistemi monoamminergico e GABAergico in modo diverso da quello delle
benzodiazepine
• Interagisce con molti neuromediatori (serotonina, dopamina, noradrenalina, acido
γ-amminobutirrico)