Dott.ssa Marzia Montalbano - Agenzia di Sanità Pubblica della ...

HCC DIAGNOSI
&
TRATTAMENTO
Dr.ssa Raffaella Lionetti -Dr.ssa Marzia Montalbano
INMI SPALLANZANI
Divisione Infettivologia-Epatologia
POIT

• 5% di tutti i tumori
HCC incidenza
• 85% circa dei tumori primitivi del fegato
• Rapporto uomini donne 7.4% vs 3.2%
• Diversa distribuzione geografica
• Diversa incidenza secondo l’eziologia
• Incidenza aumenta sempre nelle cirrosi

HCC incidenza
In base all’incidenza le varie aree
geografiche possono essere divise in
• Bassa incidenza (< 3 casi per 100.000
uomini)
• Incidenza intermedia (fra i 3 ed i 30 casi)
• Incidenza elevata (> 30 casi)

Incidenza per eziologia
• HBV : 0.3% in portatori di HBsAg, da 1.5% a
6.6% nei pazienti con cirrosi
• HCV: 0.3-0.4% in portatori con transaminasi
persistentemente elevate , 2.5% in cirrosi
• Alcohol: non direttamente carcinogenetico, il
rischio aumenta con la cirrosi, in Italia rischio
fra i bevitori 13 volte maggiore ( Cottone J
Hep 1994)

Incidenza per eziologia
Patologie metaboliche
• Emocromatosi: rischio 200 volte maggiore
che la popolazione generale , 30% in 10 anni
(Niederau N Engl J Med 1985)
• Deficit α1 antitripsina: rischio incrementato
negli omozigoti anche in assenza di cirrosi
(Eriksson N Engl J Med 1986)
Basso rischio per le altre sindromi
metaboliche (porfiria cutanea tarda,
tirosinemia, citrullinemia, glicogenosi ecc..)
(Okuda Hepat 1992)

Incidenza per eziologia
patologia autoimmune
• Epatiti autoimmuni : rischio basso ,0.2%
per anno.( Ryder S Hepat 1995)
• PBC: incidenza annua 0.7%, ma aumenta
negli uomini ed in pazienti con cirrosi sino
a raggiungere il 6% (Howel et al Gut 1991)

SORVEGLIANZA?
• Zhang et al (J Cancer Res Clin Oncol
2004) 18.816 pz sottoposti a
sorveglianza, riduzione di mortalità del
37% nei pz con buona aderenza
• Stroffolini et al multicentrico (in
pubblicazione). 1733 pz: vantaggio della
sorveglianza nell’identificare patologia più
precocemente

Caratteristiche cliniche dei dati incidenti di
HCC in relazione alla sorveglianza ecografia
CARATTERISTICA SORVEGLLIANZA
Si No
Nodulo singolo 65.6% 47.1%

Si……..ma …..
A chi?
Quando?
Con che strumenti?
Sorveglianza

Sorveglianza …a chi..
• Sui dati dell’incidenza- a tutti i cirrotici
e gli epatopatici senza cirrosi?
Per una corretta analisi valutare anche
• Dati sulla riduzione della mortalità
• Rapporti di costo/beneficio

Sorveglianza …a chi..
• La maggior parte degli studi :buon
rapporto costo beneficio (con varizioni a
seconda delle metodiche..eco, T.C.
RMN..) con aumento della sopravvivenza
per incidenze > 1.4% - 1.5%
• Lin et al: uso combinato AFP + ecografia è
“cost-effective” indipendentemente
dall’incidenza

Sorveglianza…con che strumenti
Test a più basso costo e buona sensibilità e
specificità, test poco invasivi.
- AFP (sens 60%, buona spec.)
- ECOGRAFIA (sens 65%-80% Spec. >90%)
- AFP+ Ecog. $ 3000 per tumore diagnosticato
- Ecografia $2000 per tumore diagnosticato
NB: AFP bassa sensibilità mai da solo
Buona specificità per valori > 200 ng

Sorveglianza…con che strumenti
Incidenza di HCC nei pazienti che afferiscono a
cliniche epatologiche specializzate 5%
AFP cut-off :
• 20 ng/ml PPV 41.5%
• 400ng/ml PPV 60%
L’incidenza nella popolazione generale a rischio di HCC è
spesso

Distribuzione di fraquenza dei valori di
AFP nei casi incidenti di HCC al
momento della diagnosi ecografica
200 ng/ml 13.9%
Per Concessione del Prof. Stroffolini

Sorveglianza….. quando..
• L’intervallo di tempo ideale non è noto
• Intervallo di 6-12 mesi è proposto sulla base dei
tempi di raddoppiamento del tumore
• Diversi studi* hanno suggerito che la probabilità
di diagnosi precoce (singolo nodulo) è uguale
per screening a 6 o 12 mesi
• Tuttavia molti esperti preferiscono screening a 6
mesi
* Trevisani et al: AmJ Gastroenterol 2002; Santagostino et al Blood 2003

Sorveglianza….. quando..
AASLD PRACTICE GUIDELINE
“The surveillance interval is determined by
the tumor growth rates and not by the
degree of risk”
PRATICA CLINICA
Intervallo di 6 mesi pz cirrotici
Intervallo di 12 mesi pz non cirrotici

AASLD PRACTICE GUIDELINE
Recommendation
• La sorveglianza per HCC dovrebbe essere
eseguita usando l’ecografia
• L’AFP da sola non dovrebbe essere usata per la
sorveglianza tranne quando l’ecografia non sia
disponibile in quell’area
• L’intervallo di sorveglianza dovrebbe essere di
6-12 mesi
• L’intervallo di sorveglianza non deve essere
ridotto per pazienti ad elevato rischio di HCC

DIAGNOSI
• RADIOLOGIA (TC, RM,
Ecografia, CEUS)
• ANALISI DI LABORATORIO
• ANATOMIA PATOLOGICA

LESIONI > 2 CM
• Se AFP > 200 e l’immagine radiologica è tipica per
HCC non necessità di biopsia. Se l’immagine è
atipica la biopsia va considerata
• Indipendentemente dall’AFP diagnosi può essere
fatta se 2 indagini radiologiche concordano per
immagine caratteristica per HCC
• Recentemente è stato riconosciuto il valore del
“washout”in fase venosa. Per cui se la lesione
presenta ipervascolarità arteriosa e washout
venoso una singola tecnica di imaging con
m.d.c. è sufficiente a fare diagnosi
EASL conference Barcellona 2000 & AASLD practice guideline 2005

LESIONI FRA 1-2 cm
• L’affidabilità del riconoscimento di un pattern
vascolare specifico è ridotta per cui è
necessaria la concordanza di due metodiche
di immaging con m.d.c.(TC, RM, CEUS)
• Il 25% delle lesioni< 2cm con enhancement
arterioso ma senza woshout restano stabili
nel tempo e non sono HCC
AASLD practice guideline 2005

LESIONI FRA 1-2 cm
Biopsia è indicata se il comportamento
vascolare è atipico o non è concordante
ACCURATEZZA DELLA BIOPSIA MIRATA NELLA
DIAGNOSI DI HCC
• Sensibilià ~ 70-90 %
• Specificità ~ 100%
• Accuratezza ~ 90%
Almeno il 30% dei noduli

LESIONI FRA 1-2 cm
• Una biopsia positiva è diagnostica ma una
biopsia negativa non può MAI essere
ritenuta conclusiva.
• Lesioni 1-2 cm che non hanno un profilo
vascolare specifico e con biopsia
negativa devono proseguire follow-up
ravvicinato (CT- RM per verificarne la crescita
eventuale ripetizione biopsia). Così come le
lesioni con “elevata displasia alla biopsia
epatica”
AASLD practice guideline 2005

LESIONI < 1 cm
• Tali lesioni, specialmente in un fegato
cirrotico, sono considerate a bassa
probabilità di essere HCC soprattutto se
non mostrano presa di contrasto
• Seguire questi noduli ad intervalli di 3 mesi
circa. La mancata crescita in un periodo di
1-2 anni esclude che siano HCC
AASLD practice guideline 2005

“Pattern vascolare tipico”
ipervascolarizzazione in fase
arteriosa e washout in fase
portale
Tecniche d’immagine in grado
di documentare il
“Pattern vascolare tipico”:
T.C multifasica,
CEUS, RM con m.d.c,

RAZIONALE ALL’USO DEI M.D.C.
• Accrescere la differenza fra lesione e fegato
circostante per aumentare l’individuabilità
della lesione
• Il mezzo di contrasto deve raggiungere o in
modo prevalente o in tempi diversi la lesione
ed il fegato circostante
• I mezzi di contrasto delle varie metodiche
sono molto diversi ma la loro farmacocinetica
ha diversi punti comuni

RAZIONALE ALL’USO DEI M.D.C.
• La duplice vascolarizzazione del fegato
(arteriosa e venosa) accresce la possibilita
del mdc di individuare la lesione
• Fegato vascolarizzazione
prevalentemente portale
• Molte lesioni vascolarizzazione
prevalentemente arteriosa

HCC- Comportamento
diagnostico dopo m.d.c.
Fase arteriosa Fase portale Fase tardiva

BASALE

Fase Arteriosa

Fase Portale

Fase Tardiva

BCLC stadiazione e algoritmo terapeutico
Stage 0
PST0, CP A
Very early stage 0
Single

Opzioni terapeutiche HCC
IL TRATTAMENTO è INFLUENZATO DA:
1. Le caratteristiche di HCC per numero, dimensioni, sede e diffusione.
2. La funzione epatica e la presenza di Ipertensione portale
3. Il performance status del paziente.
Terapia locoregionale
Percutanea
guidata
PEI
Termica
RF/microwave
•laser
intrarteriosa
TAE/TACE
SIRT
Resezione
chirurgica
Solo il 20% candidati a
resezione con recidiva
80% a 5 aa
OLT
Terapia medica
SORAFENIB

Terapie percutanee
(PEI- RF)
• Le terapie locoregionali percutanee non incidono
significativamente sulla funzione epatica.
• Lo stesso nodulo può essere trattato con varie
metodiche di associazione.
• Sono ripetibili in caso di residuo di malattia o
insorgenza “de novo”
• Il trattamento va scelto ed adattato ai parametri
già citati (numero, sede, dimensioni…).

PEI (alcolizzazione)
• Indicazione: noduli

• 31pz con HCC

Radio Frequenza
• Metodica che sta sostituendo la PEI per
• Noduli>2cm con effetto necrotizzante maggiore.
• Utilizza aghi ad uncini espandibili (più stabili e modulabili)o
ago freddo(più sottile e veloce).
• Mortalità RF (emorragia, perforazione) vs
PEI(emoperitoneo) (0.3vs 0.09%).
• Complicanze maggiori (emorragia, colecistite, sepsi,
seeding)
• Complicanze minori: dolore in sede, febbre, alterazioni
enzimatiche, trombosi portale transitoria

RF risposta in rapporto al diametro lesione
• Diametro< 30mm 90%
• Diametro 30-50mm 71%
• Diametro>50mm 56%
Risultati peggiori per HCC infiltrante
La RF assicura una migliore risposta in HCC , con numero
di applicazioni inferiore rispetto alla PEI.
• RF ottiene una percentuale di necrosi maggiore vs PEI
del 10% in lesioni piccole in quanto consente di superare
i limiti della diffusione dell’alcol in lesioni settate e
comunque evita effetti collaterali dovuti a
somministrazione grandi quantità di etanolo.

CONTROINDICAZIONI ALLA RF
• Lesioni pericolecistiche
• Lesioni presso l’ilo epatico
• Lesioni sulla superficie inferiore (colon-stomaco)
• Lesioni in sede difficilmente raggiungibili
• In vicinanza di vasi
• Portatori di PM
• Lesioni

3 Metanalisi RF vs PEI
Endpoint sopravvivenza e recidiva
1. 5 RCT’s 701pz con small HCC; la RF presenta
maggiore sopravvivenza globale e libera da
malattia (Orlando Am J gastroent 2009)
2. 4 RCT’s 652 pz; migliore sopravvivenza per RF
vs PEI a 3 aa (Cho hepatology 2009)
3. 6 RCT’s 396RF vs 391PEI con HCC 25mm
CTP A. Migliore sopravvivenza a 1- 4 aa con
maggior tasso di eventi avversi per RF(Bouza
gastroent 2009)

CONCLUSIONI
• La PEI è una metodica di facile esecuzione che
ha consentito i primi risultati con scarse
complicanze e bassi costi.
• Tuttavia la PEI ha dei limiti nell’ottenere una
necrosi completa, specie negli HCC di maggiori
dimensioni e spesso necessita di più sedute
• RF efficace per HCC

Trattamenti endovascolari
• Embolizzazione (TAE)
• Chemioembolizzazione (TACE)
• Radioembolizzazione (SIRT)
• TACE e sorafenib???
RAZIONALE:
• Il fegato presenta un doppio apporto ematico di cui 67-
80% portale e 20-33% dall’arteria epatica.
• HCC apporto ematico prevalentemente arterioso 80-90%
arteria epatica.

Occlusione dell’afflusso arterioso al
neocircolo tumorale;
Riduzione volumetrica della massa
Controllo locale della malattia

Indicazioni e controindicazioni alla TAE/TACE
INDICAZIONI
Consolidate
• Lesioni multifocali
• Nodulo eccedente i
criteri di Milano
• Nodulo singolo non
trattabile diversamente
INDICAZIONI emergenti
• Bridge to OLT
• Downstaging
• Invasione vascolare
CONTROINDICAZIONI assolute
• Child C
• PS>2
CONTROINDICAZIONI relative
• Occlusione v. porta e rami
• Ostruzione biliare
• Encefalopatia epatica
• Metastasi extraepatiche
• Shunt artero-portale e arterovenoso

Embolizzazione non selettiva
• COMPLICANZE:
• Arteria cistica: infarto colecistico
• Arteria gastrica ds e sn: gastriti e ulcere
• Reflusso in arteria gastro-duodenale: ulcera duodenale
• Arteria splenica: infarto splenico
• Arteria frenica inferiore: atelettasia, versamento pleurico
Possono essere evitate con studi pre TACE (..TC -scan e
studio varianti arteriose ..)
Fondamentale la maggiore selettività possibile.

Complicanze TACE

Prima della resezione
• Aumento della
sopravvivenza in paz con
noduli>10cm
• Non incremento del
periodo tumor free .
• Nel 10% dei pz si è
ottenuto un downstaging
che ha consentito la
resezione
TACE neoadiuvante?
Prima di OLT
• Controllo HCC,prevenzione
della progressione
• Considerata se lista di
attesa>6mesi
• Non aumenta l’incidenza di
complicanze dell’anastomosi
arteriosa.

Profilo farmacocinetico favorevole
Bassa concentrazione plasmatica
Elevata concentrazione tumorale
Completa necrosi peri-tumorale
Rilascio prolungato in 2 settimane

Rct prospettico DEB TACE vs TACE
convenzionale (lammer 2009)
• 112 pz; età media 67aa.
• Child A o B; noduli
multipli; non resecabili
• Risposta completa DEB
vs TACEc 27vs 22%.
• Risposta oggettiva:
52vs44%
• Controllo di malattia: 63
vs 52%

Conclusioni: embolizzazione
• La TACE ha significativamente ridotto la mortalità
complessiva a 2 aa vs al trattamento conservativo.
• La mortalità si è rivelata più bassa nella tecnica selettiva
rispetto alla non selettiva.
• Non sono riportati dati che dimostrano un aumento della
sopravvicenza della TACE vs TAE.
• La DEB TACE comporta un’incidenza inferiore di effetti
avversi e complicanze rispetto alla TACE.
• TACE/TAE combinate con la RF per HCC di diametro> 3 cm
o per noduli multipli

Terapia radiometabolica 90y SIR-
Spheres-1860MBq(50mCi)
• 90yttrium microsfere in resina biocompatibile
• Max penetrazione nei tessuti molli di 11mm, 35mcr di
diametro
• Emettitori Beta, emivita 64.1h.
VALUTAZIONE PRE SIR:
1. TC.
2. Embolizzazione collaterali arteria epatica (gastrica ds
e sn, esofagee inferiori, freniche, falciforme, coronaria
stomacica).
3. Valutazione shunt extraepatici (polmone)
4. In ultimo SIR

Applicazioni SIR
• HCC diffuso o infiltrante
• HCC>5cm e multifocale
• Failure di TACE o precedenti trattamenti
• Trombosi portale
• Downstaging???

HCC stadio avanzato
RCT trattamento vs terapia di supporto
Disegno dello studio Conclusione
• Doxorubicina vs
terapia di supporto
• Doxorubicina vs altre
CT
• Tamoxifene vs terapia
di supporto
• Doxorubicina non è
indicata come terapia
di HCC inoperabile
• Doxorubicina è
equivalente a altri CT
• Tamoxifene non
migliora la
sopravvivenza

Sorafenib: proliferazione tumorale e
angiogenesi

■ STUDIO SHARP ■ STUDIO ASIATICO
HCC Avanzato, Child A, PS 0-2, non precedenti terapie sistemiche
Sopravvivenza media
RCT’s Sorafenib
Sorafenib vs Pla 10.7ms vs 7.9 ms 6.5ms vs 4.2 ms
HR 0.68 0.68
Eventi avversi 21% 45%

Predittori di sopravvivenza studio
SHARP
Variabili P HR
Tratt Sorafenib 0.033 0.772
PS 0 vs 1-2 0.006 1.403
Limiti Hcc (invasione, M) 0.008 1.547
Invasione macro vascolare
Alfafetoproteina basale
Albumina basale
Bilirubina basale
VEGF basale
0.003

Variazione AFP rispetto alla
sopravvivenza in pz con valori basali
elevati vs pz con valori basali normali

Sorafenib iniziato 7gg
prima della TACE e poi
continuato
Ongoing
Sorafenib dopo PEI/RF per ridurre
la recidiva

BCLC stadiazione e algoritmo terapeutico
single
Portal pressure/bil
increased
OLT
Early stage A
Single or 3

HCC e OLT?
• Criteri di Milano:
• 1 nodulo

• UCSF:
1 nodulo

Up to seven o “metroticket”
• Studio retrospettivo seppur su 1274pz di cui 1112 oltre i
criteri di Milano.
• All’analisi multivariata FR sono numero e dimensione di
noduli e la presenza di microinvasione vascolare.
• Sebbene l’effetto della dimensione del nodulo è lineare
sul Rischio, il numero dei noduli mostra invece un
incremento del rischio evidente per i primi 3 noduli per
poi ridurre drasticamente lo slop della curva.

m. in.
no
m.in.
si
Overall survival

Management HCC in lista OLT
• Durante l’attesa per OLT, HCC può crescere e superare
i criteri con un rischio di esclusione del 25% se l’attesa
è>di 6mesi(expanded pool con donazioni non standard,
split, LD…)
• Necessario bilancio fra rischio di esclusione da OLT e
rischio legato al trattamento.
• Nessuna strategia codificata da linee guida.
• Comune buon senso è nel trattare chi eccede un tempo
di lista>6mesi oppure già vicino al limite max dei criteri.
• Come? TACE la più usata (attenzione ai vasi e Child
dipendente), ma anche TAE e RF.