Dott.ssa Marzia Montalbano - Agenzia di Sanità Pubblica della ...

HCC DIAGNOSI 

& 

TRATTAMENTO 

Dr.ssa Raffaella Lionetti -Dr.ssa Marzia Montalbano 

INMI SPALLANZANI 

Divisione Infettivologia-Epatologia 

POIT

• 5% di tutti i tumori 

HCC incidenza 

• 85% circa dei tumori primitivi del fegato 

• Rapporto uomini donne 7.4% vs 3.2% 

• Diversa distribuzione geografica 

• Diversa incidenza secondo l’eziologia 

• Incidenza aumenta sempre nelle cirrosi

HCC incidenza 

In base all’incidenza le varie aree 

geografiche possono essere divise in 

• Bassa incidenza (< 3 casi per 100.000 

uomini) 

• Incidenza intermedia (fra i 3 ed i 30 casi) 

• Incidenza elevata (> 30 casi)

Incidenza per eziologia 

• HBV : 0.3% in portatori di HBsAg, da 1.5% a 

6.6% nei pazienti con cirrosi 

• HCV: 0.3-0.4% in portatori con transaminasi 

persistentemente elevate , 2.5% in cirrosi 

• Alcohol: non direttamente carcinogenetico, il 

rischio aumenta con la cirrosi, in Italia rischio 

fra i bevitori 13 volte maggiore ( Cottone J 

Hep 1994)


Patologie metaboliche 

• Emocromatosi: rischio 200 volte maggiore 

che la popolazione generale , 30% in 10 anni 

(Niederau N Engl J Med 1985) 

• Deficit α1 antitripsina: rischio incrementato 

negli omozigoti anche in assenza di cirrosi 

(Eriksson N Engl J Med 1986) 

Basso rischio per le altre sindromi 

metaboliche (porfiria cutanea tarda, 

tirosinemia, citrullinemia, glicogenosi ecc..) 

(Okuda Hepat 1992)


patologia autoimmune 

• Epatiti autoimmuni : rischio basso ,0.2% 

per anno.( Ryder S Hepat 1995) 

• PBC: incidenza annua 0.7%, ma aumenta 

negli uomini ed in pazienti con cirrosi sino 

a raggiungere il 6% (Howel et al Gut 1991)

SORVEGLIANZA? 

• Zhang et al (J Cancer Res Clin Oncol 

2004) 18.816 pz sottoposti a 

sorveglianza, riduzione di mortalità del 

37% nei pz con buona aderenza 

• Stroffolini et al multicentrico (in 

pubblicazione). 1733 pz: vantaggio della 

sorveglianza nell’identificare patologia più 

precocemente

Caratteristiche cliniche dei dati incidenti di 

HCC in relazione alla sorveglianza ecografia 

CARATTERISTICA SORVEGLLIANZA 

Si No 

Nodulo singolo 65.6% 47.1%

Si……..ma ….. 

A chi? 

Quando? 

Con che strumenti? 

Sorveglianza

Sorveglianza …a chi.. 

• Sui dati dell’incidenza- a tutti i cirrotici 

e gli epatopatici senza cirrosi? 

Per una corretta analisi valutare anche 

• Dati sulla riduzione della mortalità 

• Rapporti di costo/beneficio

Sorveglianza …a chi.. 

• La maggior parte degli studi :buon 

rapporto costo beneficio (con varizioni a 

seconda delle metodiche..eco, T.C. 

RMN..) con aumento della sopravvivenza 

per incidenze > 1.4% - 1.5% 

• Lin et al: uso combinato AFP + ecografia è 

“cost-effective” indipendentemente 

dall’incidenza

Sorveglianza…con che strumenti 

Test a più basso costo e buona sensibilità e 

specificità, test poco invasivi. 

- AFP (sens 60%, buona spec.) 

- ECOGRAFIA (sens 65%-80% Spec. >90%) 

- AFP+ Ecog. $ 3000 per tumore diagnosticato 

- Ecografia $2000 per tumore diagnosticato 

NB: AFP bassa sensibilità mai da solo 

Buona specificità per valori > 200 ng

Sorveglianza…con che strumenti 

Incidenza di HCC nei pazienti che afferiscono a 

cliniche epatologiche specializzate 5% 

AFP cut-off : 

• 20 ng/ml PPV 41.5% 

• 400ng/ml PPV 60% 

L’incidenza nella popolazione generale a rischio di HCC è 

spesso

Distribuzione di fraquenza dei valori di 

AFP nei casi incidenti di HCC al 

momento della diagnosi ecografica 

200 ng/ml 13.9% 

Per Concessione del Prof. Stroffolini

Sorveglianza….. quando.. 

• L’intervallo di tempo ideale non è noto 

• Intervallo di 6-12 mesi è proposto sulla base dei 

tempi di raddoppiamento del tumore 

• Diversi studi* hanno suggerito che la probabilità 

di diagnosi precoce (singolo nodulo) è uguale 

per screening a 6 o 12 mesi 

• Tuttavia molti esperti preferiscono screening a 6 

mesi 

* Trevisani et al: AmJ Gastroenterol 2002; Santagostino et al Blood 2003

Sorveglianza….. quando.. 

AASLD PRACTICE GUIDELINE 

“The surveillance interval is determined by 

the tumor growth rates and not by the 

degree of risk” 

PRATICA CLINICA 

Intervallo di 6 mesi pz cirrotici 

Intervallo di 12 mesi pz non cirrotici

AASLD PRACTICE GUIDELINE 

Recommendation 

• La sorveglianza per HCC dovrebbe essere 

eseguita usando l’ecografia 

• L’AFP da sola non dovrebbe essere usata per la 

sorveglianza tranne quando l’ecografia non sia 

disponibile in quell’area 

• L’intervallo di sorveglianza dovrebbe essere di 

6-12 mesi 

• L’intervallo di sorveglianza non deve essere 

ridotto per pazienti ad elevato rischio di HCC

DIAGNOSI 

• RADIOLOGIA (TC, RM, 

Ecografia, CEUS) 

• ANALISI DI LABORATORIO 

• ANATOMIA PATOLOGICA

LESIONI > 2 CM 

• Se AFP > 200 e l’immagine radiologica è tipica per 

HCC non necessità di biopsia. Se l’immagine è 

atipica la biopsia va considerata 

• Indipendentemente dall’AFP diagnosi può essere 

fatta se 2 indagini radiologiche concordano per 

immagine caratteristica per HCC 

• Recentemente è stato riconosciuto il valore del 

“washout”in fase venosa. Per cui se la lesione 

presenta ipervascolarità arteriosa e washout 

venoso una singola tecnica di imaging con 

m.d.c. è sufficiente a fare diagnosi 

EASL conference Barcellona 2000 & AASLD practice guideline 2005

LESIONI FRA 1-2 cm 

• L’affidabilità del riconoscimento di un pattern 

vascolare specifico è ridotta per cui è 

necessaria la concordanza di due metodiche 

di immaging con m.d.c.(TC, RM, CEUS) 

• Il 25% delle lesioni< 2cm con enhancement 

arterioso ma senza woshout restano stabili 

nel tempo e non sono HCC 

AASLD practice guideline 2005


Biopsia è indicata se il comportamento 

vascolare è atipico o non è concordante 

ACCURATEZZA DELLA BIOPSIA MIRATA NELLA 

DIAGNOSI DI HCC 

• Sensibilià ~ 70-90 % 

• Specificità ~ 100% 

• Accuratezza ~ 90% 

Almeno il 30% dei noduli


• Una biopsia positiva è diagnostica ma una 

biopsia negativa non può MAI essere 

ritenuta conclusiva. 

• Lesioni 1-2 cm che non hanno un profilo 

vascolare specifico e con biopsia 

negativa devono proseguire follow-up 

ravvicinato (CT- RM per verificarne la crescita 

eventuale ripetizione biopsia). Così come le 

lesioni con “elevata displasia alla biopsia 

epatica” 


LESIONI < 1 cm 

• Tali lesioni, specialmente in un fegato 

cirrotico, sono considerate a bassa 

probabilità di essere HCC soprattutto se 

non mostrano presa di contrasto 

• Seguire questi noduli ad intervalli di 3 mesi 

circa. La mancata crescita in un periodo di 

1-2 anni esclude che siano HCC 


“Pattern vascolare tipico” 

ipervascolarizzazione in fase 

arteriosa e washout in fase 

portale 

Tecniche d’immagine in grado 

di documentare il 

“Pattern vascolare tipico”: 

T.C multifasica, 

CEUS, RM con m.d.c,

RAZIONALE ALL’USO DEI M.D.C. 

• Accrescere la differenza fra lesione e fegato 

circostante per aumentare l’individuabilità 

della lesione 

• Il mezzo di contrasto deve raggiungere o in 

modo prevalente o in tempi diversi la lesione 

ed il fegato circostante 

• I mezzi di contrasto delle varie metodiche 

sono molto diversi ma la loro farmacocinetica 

ha diversi punti comuni

RAZIONALE ALL’USO DEI M.D.C. 

• La duplice vascolarizzazione del fegato 

(arteriosa e venosa) accresce la possibilita 

del mdc di individuare la lesione 

• Fegato vascolarizzazione 

prevalentemente portale 

• Molte lesioni vascolarizzazione 

prevalentemente arteriosa

HCC- Comportamento 

diagnostico dopo m.d.c. 

Fase arteriosa Fase portale Fase tardiva

BASALE

Fase Arteriosa

Fase Portale

Fase Tardiva

BCLC stadiazione e algoritmo terapeutico 

Stage 0 

PST0, CP A 

Very early stage 0 

Single

Opzioni terapeutiche HCC 

IL TRATTAMENTO è INFLUENZATO DA: 

1. Le caratteristiche di HCC per numero, dimensioni, sede e diffusione. 

2. La funzione epatica e la presenza di Ipertensione portale 

3. Il performance status del paziente. 

Terapia locoregionale 

Percutanea 

guidata 

PEI 

Termica 

RF/microwave 

•laser 

intrarteriosa 

TAE/TACE 

SIRT 

Resezione 

chirurgica 

Solo il 20% candidati a 

resezione con recidiva 

80% a 5 aa 

OLT 

Terapia medica 

SORAFENIB

Terapie percutanee 

(PEI- RF) 

• Le terapie locoregionali percutanee non incidono 

significativamente sulla funzione epatica. 

• Lo stesso nodulo può essere trattato con varie 

metodiche di associazione. 

• Sono ripetibili in caso di residuo di malattia o 

insorgenza “de novo” 

• Il trattamento va scelto ed adattato ai parametri 

già citati (numero, sede, dimensioni…).

PEI (alcolizzazione) 

• Indicazione: noduli

• 31pz con HCC

Radio Frequenza 

• Metodica che sta sostituendo la PEI per 

• Noduli>2cm con effetto necrotizzante maggiore. 

• Utilizza aghi ad uncini espandibili (più stabili e modulabili)o 

ago freddo(più sottile e veloce). 

• Mortalità RF (emorragia, perforazione) vs 

PEI(emoperitoneo) (0.3vs 0.09%). 

• Complicanze maggiori (emorragia, colecistite, sepsi, 

seeding) 

• Complicanze minori: dolore in sede, febbre, alterazioni 

enzimatiche, trombosi portale transitoria

RF risposta in rapporto al diametro lesione 

• Diametro< 30mm 90% 

• Diametro 30-50mm 71% 

• Diametro>50mm 56% 

Risultati peggiori per HCC infiltrante 

La RF assicura una migliore risposta in HCC , con numero 

di applicazioni inferiore rispetto alla PEI. 

• RF ottiene una percentuale di necrosi maggiore vs PEI 

del 10% in lesioni piccole in quanto consente di superare 

i limiti della diffusione dell’alcol in lesioni settate e 

comunque evita effetti collaterali dovuti a 

somministrazione grandi quantità di etanolo.

CONTROINDICAZIONI ALLA RF 

• Lesioni pericolecistiche 

• Lesioni presso l’ilo epatico 

• Lesioni sulla superficie inferiore (colon-stomaco) 

• Lesioni in sede difficilmente raggiungibili 

• In vicinanza di vasi 

• Portatori di PM 

• Lesioni

3 Metanalisi RF vs PEI 

Endpoint sopravvivenza e recidiva 

1. 5 RCT’s 701pz con small HCC; la RF presenta 

maggiore sopravvivenza globale e libera da 

malattia (Orlando Am J gastroent 2009) 

2. 4 RCT’s 652 pz; migliore sopravvivenza per RF 

vs PEI a 3 aa (Cho hepatology 2009) 

3. 6 RCT’s 396RF vs 391PEI con HCC 25mm 

CTP A. Migliore sopravvivenza a 1- 4 aa con 

maggior tasso di eventi avversi per RF(Bouza 

gastroent 2009)

CONCLUSIONI 

• La PEI è una metodica di facile esecuzione che 

ha consentito i primi risultati con scarse 

complicanze e bassi costi. 

• Tuttavia la PEI ha dei limiti nell’ottenere una 

necrosi completa, specie negli HCC di maggiori 

dimensioni e spesso necessita di più sedute 

• RF efficace per HCC

Trattamenti endovascolari 

• Embolizzazione (TAE) 

• Chemioembolizzazione (TACE) 

• Radioembolizzazione (SIRT) 

• TACE e sorafenib??? 

RAZIONALE: 

• Il fegato presenta un doppio apporto ematico di cui 67- 

80% portale e 20-33% dall’arteria epatica. 

• HCC apporto ematico prevalentemente arterioso 80-90% 

arteria epatica.

Occlusione dell’afflusso arterioso al 

neocircolo tumorale; 

Riduzione volumetrica della massa 

Controllo locale della malattia

Indicazioni e controindicazioni alla TAE/TACE 

INDICAZIONI 

Consolidate 

• Lesioni multifocali 

• Nodulo eccedente i 

criteri di Milano 

• Nodulo singolo non 

trattabile diversamente 

INDICAZIONI emergenti 

• Bridge to OLT 

• Downstaging 

• Invasione vascolare 

CONTROINDICAZIONI assolute 

• Child C 

• PS>2 

CONTROINDICAZIONI relative 

• Occlusione v. porta e rami 

• Ostruzione biliare 

• Encefalopatia epatica 

• Metastasi extraepatiche 

• Shunt artero-portale e arterovenoso

Embolizzazione non selettiva 

• COMPLICANZE: 

• Arteria cistica: infarto colecistico 

• Arteria gastrica ds e sn: gastriti e ulcere 

• Reflusso in arteria gastro-duodenale: ulcera duodenale 

• Arteria splenica: infarto splenico 

• Arteria frenica inferiore: atelettasia, versamento pleurico 

Possono essere evitate con studi pre TACE (..TC -scan e 

studio varianti arteriose ..) 

Fondamentale la maggiore selettività possibile.

Complicanze TACE

Prima della resezione 

• Aumento della 

sopravvivenza in paz con 

noduli>10cm 

• Non incremento del 

periodo tumor free . 

• Nel 10% dei pz si è 

ottenuto un downstaging 

che ha consentito la 

resezione 

TACE neoadiuvante? 

Prima di OLT 

• Controllo HCC,prevenzione 

della progressione 

• Considerata se lista di 

attesa>6mesi 

• Non aumenta l’incidenza di 

complicanze dell’anastomosi 

arteriosa.

Profilo farmacocinetico favorevole 

Bassa concentrazione plasmatica 

Elevata concentrazione tumorale 

Completa necrosi peri-tumorale 

Rilascio prolungato in 2 settimane

Rct prospettico DEB TACE vs TACE 

convenzionale (lammer 2009) 

• 112 pz; età media 67aa. 

• Child A o B; noduli 

multipli; non resecabili 

• Risposta completa DEB 

vs TACEc 27vs 22%. 

• Risposta oggettiva: 

52vs44% 

• Controllo di malattia: 63 

vs 52%

Conclusioni: embolizzazione 

• La TACE ha significativamente ridotto la mortalità 

complessiva a 2 aa vs al trattamento conservativo. 

• La mortalità si è rivelata più bassa nella tecnica selettiva 

rispetto alla non selettiva. 

• Non sono riportati dati che dimostrano un aumento della 

sopravvicenza della TACE vs TAE. 

• La DEB TACE comporta un’incidenza inferiore di effetti 

avversi e complicanze rispetto alla TACE. 

• TACE/TAE combinate con la RF per HCC di diametro> 3 cm 

o per noduli multipli

Terapia radiometabolica 90y SIR- 

Spheres-1860MBq(50mCi) 

• 90yttrium microsfere in resina biocompatibile 

• Max penetrazione nei tessuti molli di 11mm, 35mcr di 

diametro 

• Emettitori Beta, emivita 64.1h. 

VALUTAZIONE PRE SIR: 

1. TC. 

2. Embolizzazione collaterali arteria epatica (gastrica ds 

e sn, esofagee inferiori, freniche, falciforme, coronaria 

stomacica). 

3. Valutazione shunt extraepatici (polmone) 

4. In ultimo SIR

Applicazioni SIR 

• HCC diffuso o infiltrante 

• HCC>5cm e multifocale 

• Failure di TACE o precedenti trattamenti 

• Trombosi portale 

• Downstaging???

HCC stadio avanzato 

RCT trattamento vs terapia di supporto 

Disegno dello studio Conclusione 

• Doxorubicina vs 

terapia di supporto 

• Doxorubicina vs altre 

CT 

• Tamoxifene vs terapia 

di supporto 

• Doxorubicina non è 

indicata come terapia 

di HCC inoperabile 

• Doxorubicina è 

equivalente a altri CT 

• Tamoxifene non 

migliora la 

sopravvivenza

Sorafenib: proliferazione tumorale e 

angiogenesi

■ STUDIO SHARP ■ STUDIO ASIATICO 

HCC Avanzato, Child A, PS 0-2, non precedenti terapie sistemiche 

Sopravvivenza media 

RCT’s Sorafenib 

Sorafenib vs Pla 10.7ms vs 7.9 ms 6.5ms vs 4.2 ms 

HR 0.68 0.68 

Eventi avversi 21% 45%

Predittori di sopravvivenza studio 

SHARP 

Variabili P HR 

Tratt Sorafenib 0.033 0.772 

PS 0 vs 1-2 0.006 1.403 

Limiti Hcc (invasione, M) 0.008 1.547 

Invasione macro vascolare 

Alfafetoproteina basale 

Albumina basale 

Bilirubina basale 

VEGF basale 

0.003 

Variazione AFP rispetto alla 

sopravvivenza in pz con valori basali 

elevati vs pz con valori basali normali

Sorafenib iniziato 7gg 

prima della TACE e poi 

continuato 

Ongoing 

Sorafenib dopo PEI/RF per ridurre 

la recidiva

BCLC stadiazione e algoritmo terapeutico 

single 

Portal pressure/bil 

increased 

OLT 

Early stage A 

Single or 3

HCC e OLT? 

• Criteri di Milano: 

• 1 nodulo

• UCSF: 

1 nodulo

Up to seven o “metroticket” 

• Studio retrospettivo seppur su 1274pz di cui 1112 oltre i 

criteri di Milano. 

• All’analisi multivariata FR sono numero e dimensione di 

noduli e la presenza di microinvasione vascolare. 

• Sebbene l’effetto della dimensione del nodulo è lineare 

sul Rischio, il numero dei noduli mostra invece un 

incremento del rischio evidente per i primi 3 noduli per 

poi ridurre drasticamente lo slop della curva.

m. in. 

no 

m.in. 

si 

Overall survival

Management HCC in lista OLT 

• Durante l’attesa per OLT, HCC può crescere e superare 

i criteri con un rischio di esclusione del 25% se l’attesa 

è>di 6mesi(expanded pool con donazioni non standard, 

split, LD…) 

• Necessario bilancio fra rischio di esclusione da OLT e 

rischio legato al trattamento. 

• Nessuna strategia codificata da linee guida. 

• Comune buon senso è nel trattare chi eccede un tempo 

di lista>6mesi oppure già vicino al limite max dei criteri. 

• Come? TACE la più usata (attenzione ai vasi e Child 

dipendente), ma anche TAE e RF.

Dott.ssa Marzia Montalbano - Agenzia di Sanità Pubblica della ...

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