È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia
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18<br />
Raia<br />
Recentemente, tra i possibili antibiotici con funzione<br />
di controllo dell’infiammazione polmonare, l’azitromicina<br />
ha guadagnato un ruolo interessante<br />
come farmaco antinfiammatorio in FC (Box 2).<br />
I modelli di studio: nuovi modelli<br />
per l’identificazione di nuovi farmaci<br />
La caratterizzazione dei meccanismi responsabili<br />
dell’infiammazione polmonare in FC è un prerequisito<br />
essenziale per l’individuazione di nuove<br />
terapie. Le più recenti acquisizioni in letteratura<br />
hanno infatti identificato vie di trasduzione di<br />
segnali intracellu<strong>la</strong>ri coinvolti nel determinare il<br />
quadro infiammatorio. L’individuazione di questi<br />
meccanismi consente infatti di disegnare strategie<br />
ragionate di modu<strong>la</strong>zione di eventi patogenetici<br />
BOX 1 - La terapia antinfiammatoria in FC: dal “vecchio” al “nuovo”<br />
<strong>È</strong> degli anni ’80 <strong>la</strong> prima segna<strong>la</strong>zione<br />
dell’efficacia del<strong>la</strong> somministrazione<br />
di corticosteroidi<br />
per via sistemica in pazienti<br />
con FC e ipogammaglobulinemia<br />
rispetto a pazienti con<br />
normali livelli di gammaglobuline.<br />
Successivamente, sono<br />
stati pubblicati due trial clinici<br />
che evidenziavano benefici<br />
effetti dei corticosteroidi sul<strong>la</strong><br />
funzione polmonare, in partico<strong>la</strong>re<br />
in pazienti con FC e<br />
infezione cronica da PA (30,<br />
31); d’altra parte, intolleranza<br />
glicidica, ritardo di crescita e<br />
cataratta rappresentano effetti<br />
col<strong>la</strong>terali che ne limitano trattamenti<br />
a lungo termine.<br />
Sfortunatamente, a tutt’oggi<br />
non sono disponibili dati definitivi<br />
sull’efficacia dei corticosteroidi<br />
per via ina<strong>la</strong>toria sia<br />
rispetto al<strong>la</strong> funzione polmonare<br />
che al controllo dell’infiammazione<br />
nelle vie aeree (32).<br />
<strong>È</strong> stata quindi proposta un’alternativa<br />
ai corticosteroidi<br />
orali: recentemente è stato<br />
dimostrato che l’ibuprofene è<br />
in grado di control<strong>la</strong>re alcuni<br />
dei processi coinvolti nel<strong>la</strong><br />
cascata infiammatoria quali<br />
migrazione dei neutrofili, inibizione<br />
del<strong>la</strong> produzione di<br />
LTB4, nonché inibizione dell’attivazione<br />
dell’NF-κB. Lo<br />
studio clinico control<strong>la</strong>to randomizzato<br />
durato 4 anni ha<br />
evidenziato, partico<strong>la</strong>rmente<br />
nel gruppo di pazienti da 5 a<br />
13 anni, un minore declino<br />
del<strong>la</strong> funzione polmonare, una<br />
buona crescita ponderale e un<br />
minor numero di ricoveri<br />
ospedalieri (33).Tuttavia, <strong>la</strong> difficoltà<br />
nel monitoraggio dei<br />
dosaggi ematici e il rischio<br />
potenziale di complicanze<br />
gastro-intestinali non predispongono<br />
all’uso routinario<br />
del farmaco.<br />
Altri possibili interventi terapeutici<br />
sono rivolti al controllo<br />
diretto del<strong>la</strong> risposta infiammatoria<br />
locale nel polmone<br />
preservando <strong>la</strong> funzione<br />
dell’IκB, l’inibitore dell’NF-κB.<br />
specifici per l’identificazione di terapie alternative<br />
per <strong>la</strong> cura dei pazienti FC.<br />
I farmaci antinfiammatori “tradizionali” sono utilizzati<br />
in FC per <strong>la</strong> loro provata efficacia in altre patologie<br />
infiammatorie e per il loro ampio spettro d’azione,<br />
senza un razionale e un soddisfacente proof of principle<br />
per il loro uso in FC. Identificare target mirati per<br />
opportuni interventi di modu<strong>la</strong>zione e ottenere<br />
prove di efficacia prima dell’implementazione del<strong>la</strong><br />
terapia nel paziente, è un obiettivo prioritario del<strong>la</strong><br />
ricerca di nuovi farmaci antinfiammatori in FC.<br />
L’aderenza del dato sperimentale al<strong>la</strong> situazione del<br />
paziente è infatti uno dei problemi di maggior rilievo<br />
nel trasferimento del dato biologico al<strong>la</strong> realtà clinica.<br />
Un ostacolo importante per il raggiungimento di<br />
questo obiettivo è rappresentato dal<strong>la</strong> inappropriatezza<br />
dei modelli sperimentali utilizzati a questo<br />
La somministrazione di IL-10<br />
ricombinante esogena umana<br />
al topo con infezione cronica<br />
da PA induce una riduzione<br />
del<strong>la</strong> risposta infiammatoria e<br />
una migliorata sopravvivenza<br />
(24), ma per questa ed altre<br />
promettenti citochine immunorego<strong>la</strong>torie<br />
come antagonisti<br />
del TNF-α, IL-1β e IL-8 non<br />
sono ancora disponibili trial<br />
clinici nell’uomo che possano<br />
dare risposte definitive al loro<br />
potenziale ruolo terapeutico.<br />
L’effetto in vivo di acidi grassi<br />
polinsaturi in grado di modu<strong>la</strong>re<br />
<strong>la</strong> cascata dell’acido arachidonico<br />
richiede ulteriori studi<br />
control<strong>la</strong>ti. D’altra parte, sono<br />
attualmente in uso interventi<br />
designati a limitare le conseguenze<br />
del<strong>la</strong> risposta infiammatoria<br />
quali gli inibitori delle<br />
proteasi o il DNase ricombinante<br />
che per via ina<strong>la</strong>toria<br />
favorisce <strong>la</strong> fluidificazione delle<br />
secrezioni indotte dall’accumulo<br />
di DNA nelle vie aeree.