È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

La fisiopatologia dell’infiammazione polmonare in corso di fibrosi cistica: implicazioni...
può giocare un ruolo importante nell’infiammazione
in FC. È stato riportato che l’attività di STAT1
(trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione
1) è ridotta nell’epitelio nasale di topi CFTRknockout
(CF-KO) (23) e che la riduzione di
espressione di STAT1 conduce a ridotta espressione
di iNOS2 che può compromettere le prime
fasi della risposta innata in epiteli FC. Queste evidenze
supportano il potenziale ruolo dell’interferone
gamma (IFNγ) come presidio terapeutico
per via aerosolica nei pazienti FC; un trial clinico in
fase II è attualmente in corso.
La disregolazione del network di citochine gioca un
ruolo chiave nell’infiammazione FC. Lo sbilanciamento
verso un quadro proinfiammatorio è suggerito
anche dai ridotti livelli di IL-10, citochina con
ruolo antinfiammatorio, nelle vie respiratorie dei
pazienti con FC (14).
Recenti evidenze sperimentali indicano un’analogia
di risposta a infezione endobronchiale da LPS di
Pseudomonas aeruginosa in topi knockout (KO)
per IL-10 o per CFTR, con attivazione di NF-κB e
infiammazione neutrofila. Questo quadro è corretto
dalla somministrazione esogena di IL-10 (24).
Alla luce di tali evidenze è possibile ipotizzare una
complessa interazione fra difetto di base della
malattia e infiammazione. Molto recentemente, in
un elegante studio americano è stata identificata la
presenza di polimorfismi del gene TGFβ1 come
possibile meccanismo genetico in grado di modificare
la severità della malattia polmonare in FC
(25). In considerazione del ruolo chiave che il
TGFβ1 svolge nella regolazione della risposta
infiammatoria anche in altre patologie (26), questi
dati suggeriscono che uno sbilanciamento in senso
proinfiammatorio della risposta è una caratteristica
intrinseca dei pazienti con FC. L’interazione fra
difetto di CFTR e infiammazione è anche suggerita
dagli effetti di un attivatore del CFTR, il genistein
che, in qualità di inibitore di tirosina-chinasi, è
anche in grado di controllare l’attivazione di NFκB
e la produzione di IL-8. Sulla base di tali ipotesi
questo farmaco è attualmente disponibile per
un trial clinico di fase II (27).
Il ruolo centrale di NF-κB nella cascata infiammatoria
suggerisce la possibilità di identificare sostanze
in grado di modularne l’attivazione, ma allo stesso
tempo pone alcuni rilevanti problemi: il blocco
di attivazione di NF-κB potrebbe infatti avere effetti
anche sulle difese innate. Uno dei problemi
fondamentali nell’individuazione di modulatori di
vie di controllo specifiche è la ridondanza dei meccanismi
di cui si avvale il sistema immune.Vie specifiche
di trasduzione di segnale sono potenzialmente
vicariate da processi alternativi che inficiano gli effetti
di una strategia di modulazione mirata. Inoltre,
numerosi meccanismi coinvolti nella regolazione
della risposta infiammatoria sono tuttora poco
conosciuti. Un esempio è rappresentato dal ruolo
della lipoxina LXA4, attiva nei confronti di componenti
dell’infiammazione mediata da neutrofili; un
difetto di lipoxina LXA4 è stata riportata nei liquidi
respiratori di pazienti con FC. La somministrazione
di un analogo può essere in grado di controllare nel
topo l’infiammazione polmonare indotta da PA (28).
A valle della cascata infiammatoria, un ruolo chiave
nella genesi del danno polmonare è svolto dalle
sostanze citotossiche rilasciate dai leucociti.
L’eccessivo numero di neutrofili presenti nel lume e
la ridotta clearance contribuiscono all’aumento della
viscosità dello sputo, caratteristico della FC. I neutrofili
rilasciano sostanze ossidanti, chemoattrattanti
come LTB4 e IL-8 che contribuiscono all’esacerbazione
del processo infiammatorio, e catene di DNA
che interferiscono sul processo di apoptosi dei leucociti
e dei batteri. Il rilascio di grandi quantità di
proteasi da parte dei neutrofili e di PA, e le sostanze
ossidanti determinano anche inattivazione degli
inibitori delle proteasi SLPI e a1-PI. Sebbene questi
inibitori siano aumentati nel liquido di lavaggio
bronchiale (BAL) di pazienti FC, le grandi quantità
di proteasi in eccesso ne vanificano le capacità inibitorie.
In particolare, l’elastasi contribuisce alla patogenesi
del danno attraverso vari meccanismi (29),
inficiando anche la clearance mucociliare. È intuitivo
che questi eventi a valle della cascata infiammatoria,
pur rappresentando possibili siti di intervento della
terapia antinfiammatoria, non costituiscono un
obiettivo interessante per il controllo precoce e
mirato della risposta infiammatoria.
I farmaci antinfiammatori: dalla
tradizione agli “emergenti”
I farmaci antinfiammatori rappresentano un valido
presidio terapeutico per il paziente con FC. I corticosteroidi
e l’ibuprofene rappresentano i farmaci
antinfiammatori classici e sono attualmente utilizzati
nella terapia dei pazienti. Accanto a questi
strumenti terapeutici tradizionali altri trattamenti
sono attualmente proposti per il controllo dell’infiammazione
in FC (Box 1).
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