È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

Novità della genetica applicata: la diagnosi precoce, la diagnosi di forme “atipiche” e...
1989 individuato sul braccio lungo del cromosoma
7 (1). Esso si estende per 250 kilobasi e contiene
27 esoni. La proteina codificata è composta da
1.480 aminoacidi. Le mutazioni del gene CFTR
sono molto numerose: ad oggi ne sono state individuate
circa 2.000. La frequenza relativa delle
mutazioni è quanto mai variabile in relazione all’area
geografica. La prima mutazione identificata che
è anche la più frequente fu la ∆F508, causata dalla
delezione di 3 paia di basi, cui corrisponde una
delezione di fenilalanina in posizione 508. Essa è
più frequente nell’Europa settentrionale, meno in
quella meridionale. Alcune mutazioni risultano
molto più rappresentate in alcune popolazioni,
altre sono estremamente rare. In Italia la ∆F508 ha
una frequenza di circa 51%; essa ed altre 11 mutazioni
caratterizzano il 73% degli alleli affetti, con
differenze abbastanza rilevanti tra regioni limitrofe
ed addirittura all’interno della stessa regione (2).
Le mutazioni sono di vario tipo: missense (sostituzione
di una base del DNA che dà origine ad un
codone codificante per un diverso aminoacido), non
sense (sostituzione di una base di DNA che introduce
un codone di stop) frameshift (delezioni o
inserzioni di un numero di bp non multiplo di 3, che
altera la lettura dei codoni) e mutazioni che alterano
lo splicing. In base al difetto di produzione e/o
funzione della CFTR sono state divise in 5 classi (3):
1. Mutazioni di I classe con difetto di produzione
della CFTR;
2. Mutazioni di II classe con elaborazione difettosa
della proteina;
3. Mutazioni di III classe con regolazione difettosa;
4. Mutazioni di IV classe con difetto della conduttanza;
5. Mutazioni di V classe che determinano riduzione
del mRNA.
La mutazione più frequente, ∆F508, appartiene
alla II classe.
Non tutte le variazioni di sequenza codificante si
associano ad un quadro clinico classico o addirittura
compatibile con la malattia: esiste un numero
non trascurabile di varianti nucleotidiche, polimorfismi,
o mutazioni che sono associate a forme atipiche
o per cui non esistono dati sufficienti a definirne
il ruolo patogenetico.
Inoltre la correlazione genotipo-fenotipo non è sufficientemente
affidabile per consentire giudizi prognostici
su sopravvivenza e coinvolgimento respiratorio.
Segnaliamo che alcune mutazioni sono associate a
sufficienza pancreatica, a livelli borderline o anche normali
del test del sudore ed a fertilità del maschio.
Queste osservazioni hanno portato a supporre
l’intervento di geni modificatori e di fattori
ambientali che modulano il gene CFTR (4).
Il ruolo della genetica nella diagnosi
precoce
È opinione consolidata che la diagnosi precoce
influenzi positivamente la prognosi, l’evoluzione e
la sopravvivenza della malattia oltre che permettere
una consulenza genetica precoce e tempestiva
per le famiglie (5).
La diagnosi precoce si realizza attraverso lo screening
neonatale, strategia diagnostica finalizzata ad
identificare, in una popolazione di soggetti apparentemente
sani, alcuni individui a rischio di essere
affetti da una data malattia da giustificare ulteriori
procedure diagnostiche nei loro confronti.
Non fornisce diagnosi definitiva di malattia ma sottolinea
l’indicazione ad approfondimenti che pongano
o escludano la diagnosi.
Lo screening neonatale per la FC è inserito in un
contesto legislativo nazionale: legge 104 del
05/02/1992 (prevenzione dell’handicap) e legge
548 del 23/12/1993 (prevenzione e cura della FC).
Esso si basa sul dosaggio ematico su spot di tripsina
immunoreattiva (IRT) eseguito in 3-5° giornata
di vita e ripetuto in 20-25° giornata se elevato.
Valori di tripsina elevati anche al secondo prelievo
avviano al test del sudore e contemporaneamente
al test genetico (6).
Vale la pena sottolineare come l’utilizzo del test
genetico nell’iter diagnostico dello screening neonatale
possa condurre all’identificazione di neonati
portatori con un genitore sicuramente portatore
e a un ramo dell’albero familiare in cui segrega
il gene della FC. Comunque è mandatario eseguire
il test del sudore, anche con screening negativo,
in presenza di sintomi evocativi.
La diagnosi di forme atipiche
La forma “tipica” di fibrosi cistica presenta le caratteristiche
cliniche fondamentali della malattia: test del
sudore francamente patologico, broncopneumopatia
cronica, insufficienza digestiva, presenza di almeno
una mutazione del gene CFTR nel genotipo (7).
Oggi si fa sempre più spesso diagnosi di forme
“atipiche”: sono infatti sempre più numerosi gli
adolescenti o gli adulti per i quali il sospetto diagnostico
si è posto sulla base di sintomi sfumati o
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