Trapianto - Cattedra Chirurgia Tor Vergata
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IL TRAPIANTO D’ORGANO<br />
Prof. Giuseppe Tisone<br />
A.S. Trapianti d’Organo<br />
Ospedale S. Eugenio di Roma
TRAPIANTO D’ORGANO<br />
E’ la sostituzione di un organo<br />
malato, non più funzionante<br />
(insufficienza d’organo) con uno<br />
sano prelevato da un<br />
DONATORE
NOMENCLATURA DEI<br />
TRAPIANTI 1<br />
•Innesto: non prevede anastomosi<br />
vascolari<br />
•<strong>Trapianto</strong>: intervento chirurgico<br />
con anastomosi vascolari arteriose e<br />
venose<br />
•Espianto: rimozione chirurgica di<br />
un organo in precedenza trapiantato
NOMENCLATURA DEI<br />
TRAPIANTI 2<br />
•Autotrapianto: il donatore è recettore<br />
dell’organo<br />
•Isotrapianto: tra individui geneticamente<br />
identici<br />
•Allotrapianto: tra individui della stessa<br />
specie geneticamente diversi<br />
•Xenotrapianto: tra individui di specie<br />
diversa
NOMENCLATURA DEI<br />
TRAPIANTI 3<br />
•Ortotopico: l’organo è trapiantato nella<br />
stessa sede di quello nativo (es. cuore,<br />
polmone, fegato)<br />
•Eterotopico: l’organo è trapiantato in una<br />
sede diversa da quella nativa. (es. rene,<br />
pancreas)<br />
•Ausiliario: è a tutti gli effetti un organo “in<br />
più”, si usa nel fegato in caso di traumi epatici<br />
maggiori. Viene espiantato quando l’organo<br />
nativo ha recuperato la sua funzione.
DONATORE IN MORTE CEREBRALE<br />
•Soggetto con la cessazione<br />
IRREVERSIBILE di tutte le funzioni<br />
encefaliche tra cui la capacità respiratoria<br />
e cardiocircolatoria che vengono<br />
mantenute in modo meccanico ed<br />
artificiale.<br />
•Ogni soggetto in stato di morte cerebrale<br />
DEVE essere considerato un potenziale<br />
donatore di organi.
DIAGNOSI DI MORTE CEREBRALE<br />
I momenti diagnostici per la diagnosi di<br />
morte cerebrale vengono eseguiti da una<br />
Commissione composta da un anestesistarianimatore,<br />
un neurologo, un medico<br />
legale.<br />
VALUTAZIONE<br />
CLINICA STRUMENTALE
CAUSE DI MORTE<br />
CEREBRALE<br />
traumi cranio<br />
encefalici 40-<br />
60%<br />
accidenti<br />
cerebro vasc.<br />
30-45%<br />
anossia<br />
cerebrale 8-<br />
10%<br />
tumore<br />
cerebrale<br />
primit. 2-4%
ORGANI PRELEVABILI DA<br />
DONATORE CADAVERE<br />
• Cuore<br />
• Polmoni<br />
• Fegato<br />
• Reni<br />
• Pancreas<br />
• Intestino<br />
• Multiviscerale
TESSUTI PRELEVABILI DA<br />
DONATORE IN ARRESTO<br />
CARDIO RESPIRATORIO<br />
•CORNEA<br />
•VALVOLE CARDIACHE<br />
•SEGMENTI VASCOLARI<br />
•SEGMENTI OSSEI
IL PRELIEVO MULTIORGANO<br />
• Preparazione del materiale<br />
• Il trasferimento dell’equipe<br />
• Verifica della documentazione<br />
• Valutazione del p.o.d. (potential<br />
organ donor)<br />
• Preparazione del p.o.d. per<br />
l’intervento<br />
• “Set up” della sala operatoria<br />
• Strumentario chirurgico<br />
• L’intervento<br />
• Conservazione e trasporto degli<br />
organi
• Contenitore termico<br />
• Liquidi di perfusione<br />
• Ghiaccio sterile<br />
• Circuiti e cannule<br />
• Buste (tre per ogni organo)<br />
e contenitori sterili<br />
metallici<br />
• Contenitori sterili per<br />
tessuti e patches vascolari<br />
• Aghi per biopsie<br />
• Materiale per la raccolta<br />
dati del donatore
SOLUZIONI OLUZIONI PER PERFUSIONE ORGANI
CONSERVAZIONE<br />
ONSERVAZIONE ORGANI RGANI<br />
CARREL<br />
Primi studi sulla conservazione degli organi<br />
BELZER
SOLUZIONI OLUZIONI DA CONSERVAZIONE<br />
PERCHÉ ERCHÉ<br />
Evitare la coagulazione intravascolare<br />
Prevenire l’edema l edema cellulare con mannitolo e glucosio,<br />
saccarosio e raffinosio, raffinosio lattobionato e gluconato, gluconato,<br />
a<br />
seconda del tipo del liquido impiegato<br />
Mantenere il pH con fosfato, citrato, istidina, istidina,<br />
il pH con fosfato, citrato, istidina, istidina,<br />
bicarbonato<br />
o<br />
il danno da radicali liberi dell’O2 dell O2 (reazioni<br />
ox-ridux ox ridux) ) con allopurinolo, allopurinolo glucagone, glucagone<br />
ascorbato…<br />
ascorbato<br />
l calcio cellulare con diltiazem, diltiazem verapamil, verapamil<br />
trifluoperazina<br />
Ploeg RJ: “Kidney “ Kidney preservation with UW and EC solutions”. solutions . Transplantation 1990
SOLUZIONI OLUZIONI PER PERFUSIONE ORGANI<br />
BELZER<br />
CELSIOR<br />
EUROCOLLINS<br />
Custiodol<br />
S. Thomas<br />
Inibitori scambi Na-H Na H (HOE694) →<br />
↓ Ca intracellulare<br />
Inibitori trasporto nucleosidico (NTI) R75231<br />
→ ↑ livelli endogeni adenosina<br />
FR167653 → effetti anti-citochine<br />
anti citochine<br />
Soluzione HTK (istidina, tritpofano, tritpofano,<br />
chetoglutarato) chetoglutarato)<br />
di Bretschneider
SOLUZIONI OLUZIONI DA CONSERVAZIONE<br />
COMPOSIZONE<br />
OMPOSIZONE<br />
Sodio<br />
Potassio<br />
Glucosio<br />
Mannitolo<br />
Allopurinolo<br />
Desametasone<br />
Glutatione<br />
Lattobionato<br />
Amidoidrossietile<br />
Glutammato<br />
EC<br />
basso<br />
alto<br />
alto<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
+<br />
-<br />
UW<br />
basso<br />
alto<br />
-<br />
-<br />
+<br />
+<br />
+<br />
alto<br />
+<br />
-<br />
Celsior<br />
alto<br />
basso<br />
-<br />
+<br />
-<br />
-<br />
+<br />
alto<br />
Ploeg RJ: “Kidney “ Kidney preservation with UW and EC solutions”. solutions . Transplantation 1990<br />
-<br />
+
ACCESSO CCESSO CHIRURGICO<br />
HIRURGICO
PERFUSIONE<br />
ERFUSIONE MULTIORGANO<br />
ULTIORGANO<br />
1. Preparazione vasi da<br />
incannulare (vasi<br />
iliaci per aorta, VCI,<br />
vena mesenterica<br />
inferiore per porta,<br />
aorta)<br />
2. Perfusione a caduta<br />
o a pressione<br />
3. Lavaggio organi “su su<br />
banco”<br />
banco
CONSERVAZIONE ONSERVAZIONE ORGANI
CONSERVAZIONE ONSERVAZIONE ORGANI
Cenni Storici<br />
•1950 1° trapianto di rene con sopravvivenza<br />
di sei mesi (Murrey)<br />
•1960 scoperta Azatioprina (Calne)<br />
•1963 1° trapianto di fegato (Starzl)<br />
•1963 1° trapianto di polmone (Hardly)<br />
•1966 1° trapianto di pancreas (Velly)<br />
•1967 1° trapianto di cuore (Barnard)<br />
•1978 scoperta della Ciclosporina (Calne)<br />
•1984 scoperta dell’FK 506 (Ibaraki)
Ricevente<br />
- I Riceventi costituiscono un gruppo di<br />
persone affette da insufficienza d’organo per<br />
le quali l’unica terapia efficace proponibile è<br />
il trapianto d’organo<br />
- Ogni candidato al trapianto viene inserito,<br />
previa esecuzione di specifici accertamenti<br />
clinico-strumentali, in una lista d’attesa<br />
secondo precisi criteri di selezione<br />
- Ogni candidato viene sottoposto al trapianto<br />
nel momento in cui viene segnalato un<br />
donatore compatibile
CRITERI DI SELEZIONE<br />
• tipo di insufficienza d’organo<br />
• quadro clinico<br />
• eventuali patologie associate<br />
• età del ricevente<br />
• abitudini (tossicodipendenza, abuso di<br />
alcool se non abbandonati escludono la<br />
possibilità d’inserimento in lista d’attesa<br />
per trapianto)
SELEZIONE RICEVENTE<br />
• Per il rene: ABO, compatibilità HLA, cross-<br />
match.<br />
• Per il cuore: ABO, compatibilità HLA, cross-<br />
match, dimensioni corporee<br />
• Per il fegato ed intestino: ABO, cross-match,<br />
cross match,<br />
dimensioni corporee, anzianità di iscrizione in<br />
lista.
Categorie di attesa<br />
•Lista ordinaria<br />
•Urgenza<br />
necessità di effettuare il trapianto in tempi<br />
brevissimi
Il trapianto è il risultato<br />
della collaborazione di diverse equipe<br />
specialistiche:<br />
•Medico (epatologo, nefrologo, cardiologo,<br />
endocrinologo, immunologo)<br />
•Chirurgo<br />
•Anestesista/Rianimatore
<strong>Trapianto</strong> di Cuore<br />
Il TC offre un’eccellente possibilità<br />
terapeutica in termini di sopravvivenza e<br />
riabilitazione funzionale in pazienti<br />
selezionati affetti da cardiopatia in fase<br />
terminale.
<strong>Trapianto</strong> di Cuore<br />
indicazioni<br />
iCardiopatia<br />
Cardiopatia ischemica cronica intrattabile<br />
iCardiomiopatia<br />
Cardiomiopatia dilatativa<br />
iCardiomiopatia<br />
Cardiomiopatia ipertrofica<br />
iCardiomiopatia<br />
Cardiomiopatia restrittiva<br />
iMiocardite Miocardite<br />
iCardiopatia<br />
Cardiopatia valvolare in fase terminale<br />
iAlcune Alcune cardiopatie congenite<br />
iAltre Altre
<strong>Trapianto</strong> Cuore-Polmone<br />
Cuore Polmone<br />
Definizione<br />
Il trapianto cuore-polmoni cuore polmoni è<br />
l’omotrapianto<br />
l’ omotrapianto combinato o in blocco<br />
del cuore e di entrambi i polmoni per la<br />
cura delle malattie cardio-polmonari cardio polmonari in<br />
fase terminale
<strong>Trapianto</strong> cuore-polmone<br />
cuore polmone<br />
indicazioni<br />
Grave malattia polmonare associata ad una<br />
irreversibile insuff. cardiaca ventricolare destra o<br />
biventricolare con Ipertensione polmonare primaria<br />
e secondaria<br />
Patologie ostruttive e restrittive polmonari<br />
Bronchiettasie e fibrosi cistica polmonare<br />
Malattia polmonare tromboembolica<br />
Sindrome di Eisenmenger associata ad anomalie<br />
cardiache
<strong>Trapianto</strong> di Pancreas<br />
• L’indicazione al trapianto di<br />
pancreas il diabete mellito insulino-<br />
dipendente.<br />
• In caso di associata nefropatia<br />
diabetica è possibile eseguire un<br />
doppio trapianto rene-pancreas
<strong>Trapianto</strong> di intestino<br />
Il trapianto di intestino è indicato nei<br />
pazienti affetti da Sindrome<br />
dell’intestino corto……………...
<strong>Trapianto</strong> di Rene<br />
Il trapianto di rene è l’unica terapia<br />
efficace della insufficienza renale cronica<br />
in trattamento dialitico
<strong>Trapianto</strong> di Rene<br />
indicazioni I<br />
• Glomerulonefriti (idiopatiche idiopatiche, , post-infettive,<br />
post infettive,<br />
mesangiocapillari, mesangiocapillari,<br />
da IgA, IgA,<br />
glomerulosclerosi focale,<br />
Schonlein-Henoch<br />
Schonlein Henoch)<br />
• Pielonefriti o nefriti interstiziali (reflusso uretero-vescicale<br />
uretero vescicale)<br />
• Malattie metaboliche (diabete mellito, iperossaluria,<br />
iperossaluria,<br />
cistinosi, cistinosi,<br />
Fabry, Fabry,<br />
amiloidosi, amiloidosi,<br />
gotta, porpora)<br />
• Uropatie ostruttive<br />
• Malattie renali vascolari<br />
• Malattie cistiche del rene
<strong>Trapianto</strong> di Rene<br />
indicazioni II<br />
• Malattie sistemiche (LES, vasculiti, vasculiti,<br />
sclerosi sistemica<br />
progressiva)<br />
• Sindrome emolitico-uremica<br />
emolitico uremica<br />
• Malattie ereditarie (reni policistici, policistici,<br />
nefronoftisi,<br />
nefronoftisi,<br />
Alport) Alport<br />
• Malattie congenite (ipoplasia renale, stenosi uretrale)<br />
• Tumori (Wilms ( Wilms, , carcinoma a cellule renali, mieloma) mieloma<br />
• Trauma
Espansione del pool dei donatori<br />
di rene<br />
• Donatore cadavere marginale<br />
• Doppio trapianto<br />
• Donatore vivente consanguineo*<br />
• Donatore vivente non consanguineo*<br />
*tecniche tecniche di prelievo sempre meno invasive
TRAPIANTO DI FEGATO<br />
• Cirrosi post epatite (B,<br />
C, D)<br />
• Epatocarcinoma su<br />
fegato cirrotico (1<br />
nodulo di 5 cm, o 3<br />
noduli di 1 cm)<br />
• Cirrosi post alcolica<br />
• Cirrosi criptogenetica<br />
• Cirrosi biliare primitiva<br />
• Traumi<br />
INDICAZIONI<br />
• Colangite sclerosante<br />
primitiva<br />
• Sindrome di Budd Chiari<br />
• Morbo di Wilson<br />
• Atresia delle vie biliari<br />
• Epatite fulminante (B,<br />
funghi, farmaci…)<br />
• Deficit alfa 1 antitripsina<br />
• …
11%<br />
5%<br />
PRINCIPALI INDICAZIONI OLTx<br />
10%<br />
16%<br />
5%<br />
IN EUROPA<br />
53%<br />
cirrosi<br />
insufficienza acuta<br />
malattie metaboliche<br />
colestasi<br />
neoplasie<br />
altre
AUMENTO DEL POOL DI<br />
DONATORI<br />
• Donatori viventi: fenomeno trascurabile in<br />
paesi con sufficiente numero di donatori<br />
(Spagna). Problemi: etici e rischio per il<br />
donatore.<br />
• Non Heart Beating Donors: Problemi legali,<br />
risultati peggiori rispetto al HBD<br />
• Xenotrapianti: fase sperimentale. Problemi:<br />
etici e possibilità di trasmissione di retrovirus.<br />
• Domino: per cuore e fegato, riceventi cuorepolmone<br />
per fibrosi cistica sono donatori di<br />
cuore; riceventi di fegato per iperossaluria o<br />
amiloidosi sono donatori di fegato
AUMENTO DEL POOL DI<br />
DONATORI CADAVERE<br />
• Diagnosi di morte cerebrale come routine in<br />
pazienti deceduti in terapia intensiva<br />
• Aumento dell’età dei donatori e<br />
differenziazione dei protocolli<br />
trapiantologici<br />
• Donatori sieropositivi HCV o HBV su<br />
riceventi HCV o HBV +<br />
• Divisione di organi rigenerabili (split liver)
ALTERNATIVE ALL’USO DI<br />
FEGATO INTERO PER TRAPIANTO<br />
• <strong>Trapianto</strong> ridotto<br />
• Divisione del fegato (split liver): 2<br />
riceventi<br />
• <strong>Trapianto</strong> da vivente: fegato dx (V, VI,<br />
VII, VIII segm. per ricevente adulto), sn<br />
(II, III segm. per ricevente pediatrico).
<strong>Trapianto</strong> multiorgano<br />
• CUORE-POLMONI<br />
• CUORE-POLMONI-FEGATO<br />
• FEGATO-PICCOLO INTESTINO<br />
• RENE-PANCREAS<br />
• FEGATO-RENE<br />
• CUORE-RENE
Criteri di compatibilità<br />
• Gruppo sanguigno (ABO, Rh)<br />
• Compatibilità HLA<br />
• Dati antropometrici
Immunologia dei Trapianti<br />
Il trapianto è il trasferimento di tessuti<br />
o cellule vive da un donatore ad un<br />
ricevente con l’intento di<br />
mantenerne l’integrità funzionale nel<br />
ricevente
Variabili determinanti la sopravvivenza<br />
dell’organo trapiantato<br />
• Compatibilità antigenica (HLA)<br />
donatore - ricevente<br />
• Entità della risposta immunologica del<br />
ricevente verso il donatore<br />
• Trattamento immunosoppressivo
Alloreattività diretta (MHC class II e I presentate direttamente<br />
dalle APC del donatore rispettivamente a T cells CD4+ e<br />
CD8+) e alloreattività indiretta (secondo le modalità usuali di<br />
presentazione dell’ antigene)
Potenziale sede di azione dei farmaci<br />
immunosoppressori nel trapianto
EVOLUZIONE<br />
DELL’IMMUNOSOPPRESSIONE<br />
Irradiazione<br />
total body<br />
6-MP<br />
Azatioprina<br />
Corticosteroidi<br />
Ciclosporina<br />
ATGAM (AC<br />
policlonali)<br />
OKT3<br />
Tacrolimus<br />
(FK 506)<br />
Rapamicina<br />
Daclizumab<br />
Basiliximab<br />
Zenapax<br />
Mycofenolato<br />
1900 1960 1980 1990 2000
Farmaci Imunosoppressori<br />
• Ciclosporina (Neoral)<br />
• Tacrolimus (Prograf o FK-506)<br />
• Rapamicina (Sirolimus)<br />
• Micofenolato Mofetil (Cell-Cept)<br />
• Metilprednisolone<br />
• Azatioprina<br />
• Ab monoclonali anti CD-25(Basiliximab,<br />
Simulect, Daclizumab)<br />
• Ab monoclonali anti CD-3(OKT3)
Farmaci Imunosoppressori<br />
Ciclosporina A:<br />
A: metabolita fungineo che inibisce<br />
l’attivazione dei linfociti T bloccando la produzione e il<br />
rilascio della IL-2. IL 2.<br />
Tacrolimus (FK 506): Antibiotico<br />
Antibiotico macrolide che inibisce la<br />
funzione dei linfociti T bloccando una proteina di legame<br />
per la sintesi di IL-2 IL 2 ed altre IL.<br />
Mofetil (CellCept CellCept): ): antimetabolita che<br />
inibisce la proliferazione dei linfociti T e B, bloccando la<br />
sintesi de novo delle purine. purine<br />
Sirolimus): ): antibiotico che down-regola<br />
down regola la<br />
risposta immune delle cellule T modulandone la risposta<br />
alla IL-2. IL 2.<br />
Micofenolato Mofetil<br />
Rapamicina (Sirolimus
L’applicazione clinica<br />
della Ciclosporina A ha reso possibile<br />
l’esecuzione del trapianto di fegato<br />
nell’uomo
Effetti Collaterali della Terapia<br />
Immunosoppressiva<br />
• Maggiori:<br />
a breve termine<br />
Infezioni<br />
Nefrotossicità<br />
Neurotossicità<br />
a lungo termine<br />
Malattie mielo-linfoproliferative<br />
Altre neoplasie de novo
Effetti Collaterali della Terapia<br />
• Minori:<br />
a breve termine<br />
Ipertensione<br />
Diabete<br />
a lungo termine<br />
Obesità<br />
Osteoporosi<br />
Recidiva epatite<br />
Immunosoppressiva
LA TOLLERANZA<br />
IMMUNOLOGICA<br />
Non responsività all’antigene<br />
specifico indotta dalla<br />
esposizione dell’antigene<br />
stesso
INDUZIONE DELLA<br />
TOLLERANZA<br />
CENTRAL APPROACHES:<br />
Chimerismo ematopoietico (DBMC)<br />
PERIPHERAL APPROACHES:<br />
•Uso di farmaci che bloccano gli antigeni delle T-cell<br />
deputati alla risposta immunitaria(Ab monoclonali)<br />
•Compatibilità HLA A/B donatore-ricevente
Immunobiologia del trapianto<br />
Rigetto<br />
nemico storico del equipe medica<br />
polispecialistica che si occupa di<br />
trapianti<br />
fondamentale la conoscenza della sua<br />
patogenesi per prevenirlo ed<br />
eventualmente combatterlo
Classificazione del rigetto<br />
•iperacuto iperacuto:minuti :minuti-ore; ore; Ac anti-<br />
donatore preformati (trasfusioni,<br />
gravidanze, pregressi Tx) Tx<br />
•accelerato accelerato:giorni; :giorni; riattivazione di<br />
linfociti T sensibilizzati<br />
•acuto acuto:giorni :giorni-settimane; settimane; attivazione<br />
primaria dei linfociti T<br />
•cronico cronico:mesi :mesi-anni; anni; Ac?,<br />
immunicomplessi?<br />
immunicomplessi
Rigetto iperacuto<br />
Gravidanze Aborti Trasfusioni Trapianti<br />
di sangue precedenti<br />
presensibilizzazione degli Ac umorali del<br />
ricevente agli Ag HLA presenti nell’organo nell’ organo<br />
trapiantato<br />
Nel giro di minuti/ore trombosi dei<br />
piccoli vasi ed infarto del graft: graft:<br />
nessuna<br />
terapia
Rigetto acuto<br />
a causa di una reazione dell’ospite<br />
contro il trapianto (Host ( Host Versus Graft<br />
Reaction) Reaction<br />
infiltrato di cellule mononucleate nel<br />
tessuto trapiantato, edema, emorragia<br />
generalmente con aumento tp imm.soppr.<br />
risoluzione con reliquate zone di fibrosi
Rigetto cronico<br />
danno mediato da anticorpi<br />
deterioramento tardivo<br />
con estesa proliferazione a carico<br />
dell’endotelio vascolare<br />
non rispondente ad aumento della tp imm.soppr.<br />
ischemia e fibrosi : perdita del graft
Rigetto cronico di rene: restringimento del<br />
lume arteriolare, estesa atrofia tubulare,<br />
glomeruli piccoli, con anse capillari collassate
Come prevenire il rigetto?<br />
Gli Ag più forti presenti sulle<br />
membrane delle cellule del donatore<br />
sono:<br />
•antigeni antigeni dei gruppi sanguigni (AB0)<br />
•HLA HLA (Human Leukocyte Antigens ) di<br />
classe I e II, controllati da un complesso di<br />
geni in numerosi loci strettamente correlati<br />
e chiamati in gruppo MHC (complesso<br />
maggiore di istocompatibilità) istocompatibilità)<br />
avente sede<br />
sul cromosoma 6
Come prevenire il rigetto?<br />
Sulla base di queste conoscenze<br />
possibile eseguire prove di<br />
istocompatibilità,<br />
istocompatibilità,<br />
volte a quantificare il<br />
grado di somiglianza degli Ag tissutali<br />
presenti sulle cellule di donatore e<br />
ricevente<br />
no tx se troppo differenti!
Come prevenire il rigetto?<br />
•Terapia Terapia immunosoppressiva<br />
•Induzione Induzione della tolleranza
Come trattare il rigetto?<br />
Rigetto<br />
Acuto Cronico<br />
dosaggio tp imm.soppr. switch tp<br />
boli di cortisone e.v.
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