CHIMICA ORGANICA III (Modulo A) L'univers est dissymmetrique

CHIMICA ORGANICA III (Modulo A)
LM CHIMICA
A.A. 2008-09
L’univers est dissymmetrique
Louis Pasteur, 1860
La natura ha una destra ed una sinistra ed è in grado di distinguerle.
R-(+)-limonene
(odore di arance)
S-(-)-limonene
(odore di limone)
Anche i batteri sono capaci di distinguere la destra dalla sinistra.
Br
Pseudomonas putida
O
S-(+)-carvone
(odore di menta)
Br
OH
OH
Gli enantiomeri sono chimicamente identici:
come può il nostro naso distinguerli?
come possono i batteri produrli selettivamente?
O
R-(-)-carvone
(odore di cumino)
1
2
1

Gli enantiomeri sono chimicamente identici
FINO A CHE NON SONO POSTI IN UN INTORNO CHIRALE
R
CO 2 H R
CO 2 H
NH2 NH2 (S)-α-amminoacido (R)-α-amminoacido
Alcuni batteri costruiscono la loro parete cellulare con amminoacidi R, in modo da
renderle resistenti agli enzimi usati dagli esseri superiori per idrolizzare i peptidi
Il problema della sintesi asimmetrica diventa vitale quando si tratta di farmaci.
HO
NH 2
HO
CO2H L-dopa
3-(3,4-diidrossifenil)alanina
commercializzato come enantiomero puro
F 3 C
HN
fenflurammina racemica
ha effetti collaterali indesiderati
HO
HO
F 3 C
D-dopa
tossico
NH 2
CO 2 H
HN
dexfenflurammina
farmaco antifame
Il problema della sintesi asimmetrica non riguarda solo i farmaci.
Z
R
O
O feromone del coleottero giapponese
Popilia Japonica
isomero Z: bastano 25 μg per catturare migliaia di coleotteri
isomero E: solo 10% attività
enantiomero S: inefficace nell’attrazione dei coleotteri
inibitore dell’R (basta 1% S per distruggere
l’attività del feromone)
Negli ultimi 20 anni il problema del controllo della stereochimica assoluta ha
impegnato i chimici organici
3
4
2

E’ ora possibile (e, con le nuove leggi, necessario) preparare:
farmaci enantiomericamente puri
sostanze “naturali” in modo meno costoso rispetto all’estrazione
SELETTIVITA’ NELLA SINTESI ORGANICA
La SELETTIVITA’ si può definire come la discriminazione osservata in
una reazione
-che comporta attacco competitivo su due o più substrati
-che comporta attacco competitivo su due o più posizioni,
gruppi o facce nello stesso substrato.
Si possono identificare diversi tipi di selettività e, di conseguenza, diversi
livelli di controllo sull’esito delle reazioni organiche
Per prima cosa, consideriamo due situazioni in cui, in alternativa, ha origine la selettività
SELETTIVITA' DI SUBSTRATO SELETTIVITA' DI PRODOTTO
1. Reazioni che discriminano tra substrati diversi
Si ha selettività di substrato quando un
reagente trasforma due diversi substrati, A
e B, nelle stesse condizioni, nei prodotti C
e D con velocità diverse.
I due substrati possono essere isomeri strutturali:
OH
+
+
OH
1 equiv H 2
catalizzatore
I due substrati possono essere diastereomeri:
OH
CrO3 OH
HCl conc. freddo
k 1
CrO3 k2 reagente
A C
k 1
reagente
B D
k 2
OH
O
+
+
k 1
>
k 2
Cl
k 1
=/
5
6
k 2
3

Br
Br
Br
Br
La discriminazione tra enantiomeri porta alla risoluzione cinetica:
Ar
HN
CO 2 H
racemico
I -
k 1
I -
k 2
papaina
NH 2
OH t-BuOOH
N
Ti(iPrO) 4
(-)-DIPT
racemico
Ar
HN
O
H
N
k 1
>
OH
N
+
O-
59%
63% ee
k 2
+
+
Ar
HN
O
OH
OH
N
37%
95% ee
2. Reazioni che discriminano tra siti diversi nello stesso substrato
Si ha selettività di prodotto quando in una reazione, in cui si possono formare più
prodotti, questi si formano in rapporto diverso da quello statistico.
reagente
A B + C + D +.....
[B] =/ [C] =/ [D] .....
La discriminazione tra le diverse posizioni all’interno di una molecola può portare alla
formazione preferenziale di uno o più isomeri
CH 3
REGIOSELETTIVITA'
H 2 SO 4 , SO 3
35°C
CH 3
SO3H +
CH 3
+
SO3H CH 3
SO 3 H
32% 6% 62%
7
8
4

In certe situazioni la discriminazione tra diversI gruppi o facce porta alla formazione
preferenziale di un enantiomero
HO 2 C
ENANTIOSELETTIVITA'
CO 2 H
O
C
H
H 2 O
fumarasi
+ BuLi
Me 2 N
DEFINIZIONI DI SELETTIVITA’
HO 2 C
OMe
OMe
OH
CO 2 H
NMe 2
OH
40% ee
La CHEMIOSELETTIVITA’ è la reazione preferenziale di un gruppo funzionale
rispetto ad un altro, nelle condizioni di reazione usate.
O
OH
CO 2 Et
CO 2 Et H 2
Pd-C
NaBH 4
CO 2 Et
CO 2 Et
Siamo abituati a dare per scontata la chemioselettività. Però il nostro controllo della
chemioselettività è imperfetto, come dimostrato dall’uso esteso dei gruppi protettori
per esempio, non è possibile ridurre direttamente l’estere in presenza del chetone
O
CO2Et O
H2O, H +
HO OH
H +
CH 2 OH
O O
LiAlH 4
1.
CO2Et 2. H2O O O
CH 2 OH
La REGIOSELETTIVITA’ è la reazione preferenziale su uno (o più) dei possibili
siti in una molecola, con conseguente formazione preferenziale di uno (o più)
isomeri strutturali.
può dipendere dalle condizioni di reazione (meccanismi diversi)
Br
HBr, H 2 O 2
HBr, H 2 O
Br
9
10
5

più spesso i regioisomeri si formano con lo stesso meccanismo
Diels-Alder
β-eliminazione
trasposizione pinacolica
S N 2 su ossaciclopropani
R
R
R
Br
R'
R
HO
+
O
R'
R'
R
OH
H R'
O
R'
R
R
+
R R'
base
Nu -
R
R
R
-
O R'
R Nu
R'
+
R R'
R
+
R
+
+
R'
R
R'
R
O
in questi casi il controllo della regiochimica è più difficile, anche se si può provare cambiando le
condizioni di reazione
Il grado di selettività può variare in seguito a variazioni strutturali
H
O
H +
CH OH 2
O
O
S Ar
H
PhO S 2
O
Ar
H
O
+
Ar = fenile 51 : 49
Ar = 3,4-dimetossifenile 86 : 14
Ar = 3,4-metilenediossifenil 88 : 12
R
Nu
O
H H
Ar
O
SO 2 Ph
Il controllo della regiochimica più gruppi funzionali identici ma distinguibili va fatto
con l’aiuto dei gruppi protettori.
HO
O OH OH
2.
O
1. NaH, DMF
3. H 2 O, H +
1. MeOH
2.
O
3. LiAlH4 4. H2O, H +
Br , H +
HO
HO
, H +
HO
HO
OH
, H + O
O 1. MeSO 2 Cl, py
2. base (Triton B)
O
O
separato per cristallizzazione
O
+
OH O O OH
63%
O
10%
O-
R'
11
12
6

La STEREOSELETTIVITA’ è la formazione preferenziale di uno (o più) prodotti, che
differiscono solo per la configurazione. Si può a sua volta suddividere in
enantioselettività e diastereoselettività
Si ha ENANTIOSELETTIVITA’ quando i prodotti stereomerici che si possono formare
sono enantiomeri
Alpine-borano
H
Ar
O HO H 90% ee
N..
+
HO 3 C
HO 3 C
H
N..
Ar O
66% ee
Si ha DIASTEREOSELETTIVITA’ quando i prodotti stereomerici che si possono formare
sono diastereomeri.
La diastereoselettività può essere di due tipi, che si indicano con “diastereoselettività
semplice” e “diastereoselettività assoluta”.
Si può avere diastereoselettività semplice in una reazione in cui si formano due o
più nuovi centri stereogenici (anche con substrato achirale e reagente achirale)
O
R H
C
H 3
CH 3
H 2
Ni
H
CH 3
H
CH 3
racemico
niente meso
OLi
OH O
+
R'
R R'
niente anti
Si può avere diastereoselettività assoluta nella reazione di un substrato
chirale con un reagente achirale (Se il substrato è non racemico, anche il
prodotto può essere non racemico).
HO
1. BH 3 /THF
2. H 2 O 2 , HO -
HO
OH H
CH 3
α-pinene
E’ possibile che una reazione comporti sia enantioselettività che diastereoselettività
CH 2 OH
t-BuOOH
Ti(i-PrO) 4
(+)-DIPT
CH 3
OH
t-BuOOH
OH
Ti(i-PrO) 4
(+)-DIPT
O
O
H 2
Ni
H H
CH2OH H
13
CH 3
14
7

L’enantioselettività viene espressa come eccesso enantiomerico
[α] oss
frazione molare R - frazione molare S
e.e. = x 100 = x 100
frazione molare R + frazione molare S
[α] max
La diastereoselettività viene espressa come eccesso diastereomerico
frazione molare D1 - frazione molare D2 d.e. = x 100
frazione molare D1 + frazione molare D2 Una decina di anni fa c’è stata una discussione
sull’opportunità di abbandonare l’uso di e.e.,
Kagan, 1996
“Is there a preferred expression for the composition of a mixture of
enantiomers? The use of enantiomeric ratio should be encouraged”
Il rapporto enantiomerico è stato espresso sia come numero: q
(rapporto relativo, cioè con denominatore 1), sia come rapporto
normalizzato a percentuale, detto composizione enantiomerica, e.c.
composizione enantiomerica =
R
(R+S)
Usare q può avere degli svantaggi. Per esempio, enantiomeri o diastereomeri
potrebbero formarsi in rapporti che variano da 20:80 a 80:20. Se non normalizzati,
i q sarebbero, rispettivamente 0.25 e 4.0.
Se q = R/S e R ≥ S 1 ≤ q ≤∞
ma se R ≤ S
0 ≤ q ≤ 1
L’intervallo per la formazione selettiva dell’enantiomero R va da 1 a ∞, mentre la
selettività per l’enantiomero S va da 0 a 1.
In questo caso è preferibile esprimere la selettività come una percentuale che
abbia come riferimento 50:50
Il modo più conveniente è esprimere il rapporto degli enantiomeri (e.r.)
come percentuale o come frazione molare
L’eccesso enantiomerico è stato introdotto perché la polarimetria era praticamente il solo modo
per determinare la composizione enantiomerica. La sua utilità è svanita con lo sviluppo delle
tecniche spettroscopiche e cromatografiche come medoti proncipali di determinazione degli
enantiomeri.
Oggi i termini e.e. e d.e. non sono appropriati per la descrizione della stereoselettività.
16
15
8

La stereoselettività di una reazione si riflette sul rapporto dei prodotti.
In condizioni di controllo cinetico, il rapporto dei prodotti è determinato dalle velocità
relative. In condizioni di controllo termodinamico, è determinato dalle costanti di
equilibrio.
Il rapporto dei prodotti (e.r. o d.r.) è il descrittore migliore della
stereoselettività, perché riflette direttamente le costanti relative
di velocità o di equilibrio.
STEREOSPECIFICITA’
è un termine riservato al caso in cui reagenti
stereodifferenziati danno prodotti stereodifferenziati
e/o hanno reattività diversa.
La reazione S N 2 è stereospecifica
A
A
Nu X
H
Nu
X
B
B H
A
Nu
H
B
SELETTIVITA’ STEREOTOPICA E STEREOFACCIALE
Una reazione comporta “selettività facciale” quando una delle facce
di una molecola è attaccata in modo preferenziale.
Gruppi o atomi che si possono interscambiare per rotazione attorno ad un
asse di simmetria si dicono omotopici.
Le due facce di un doppio legame sono omotopiche se il piano che le divide
contiene un asse di simmetria.
La trasformazione di un gruppo omotopico o dell’altro porta allo stesso prodotto, così
come l’addizione a ciascuna delle due facce omotopiche di un doppio legame:
O O
Br2 Br
O
NaBH 4
HO H
Due gruppi sono enantiotopici se sono fra loro in relazione mediante un
piano o un centro di simmetria.
Due facce sono enantiotopiche se il piano che le divide è un piano di
simmetria che non contiene un asse di simmetria coplanare.
A
B H
Nu
17
18
9

Si dice che reazioni che danno attacco preferenziale su uno dei due
gruppi enantiotopici o una delle due facce enantiotopiche hanno,
rispettivamente, selettività enantiotopica o selettività enantiofacciale.
Reazioni con questo tipo di selettività si possono avere usando reagenti chirali o
catalizzatori chirali
CH OH 2 1 equiv EtCO2H HO
H
CH2OH H +
CH OCOEt CH
2 2OH HO
H + HO
H
CH OH
CH
2 2OCOEt H
CO 3 H
H
O
+
H
O
Due gruppi che non si possono interscambiare con nessuna operazione di
simmetria si dicono diastereotopici.
Due facce sono diastereotopiche se il piano che le divide non è un piano
di simmetria e non contiene un asse di simmetria.
Le trasformazioni di gruppi diastereotopici o l’addizione a facce
diastereotopiche danno diastereomeri.
Si dice che le reazioni che comportano attacco preferenziale di un reagente
ad uno dei due gruppi diastereotopici o ad una delle due facce
diastereotopiche hanno, rispettivamente, selettività diastereotopica o
19
selettività diastereofacciale.
C
H 3
C
H 3
C
H 3
A
B
CO2H CO2H O
Δ
CO 2
NaBH 4
A
B
A
B
C
H 3
C
H 3
C
H 3
H
Z
Z
H
CO2H H C 3
H +
H C 3
OH
H
+
A
B*
H 3
C
H
OH
H
CO H 2
La relazione stereochimica fra I vari termini si può riassumere con lo schema:
A
X
A
X
A
X
B
Y
A
X
B*
Y
B
X
gruppi
enantiotopici
A
B
Y
X
B*
X
gruppi
diastereotopici
A
B*
Y
X
HZ
HZ
facce
enantiotopiche
HZ
HZ
facce
diastereotopiche
A
B*
A
B*
H
Z
Z
H
20
10

PROCHIRALITA’: ENANTIOFACCE
Un doppio legame prochirale è quello che in una reazione di addizione dà un prodotto
in cui si formano uno o due centri chirali.
In una reazione con un doppio legame prochirale, un reagente
achirale non è in grado di distinguere tra enantiofacce e perciò
il prodotto è sempre racemico.
Le enantiofacce si identificano con le regole di Cahn-Ingold-Prelog di assegnazione
della configurazione assoluta: ai sostituenti si assegna la priorità nel solito modo.
esempi:
re
senso orario
senso antiorario
faccia re
faccia si
3
H
Et O
H
Et O
1. MeMgBr
2. H2O H
Et
OH
Me
+
H
Et
Me
N
R 1. LiAlH4
2. H2O Me H
NHR
+
si
2
Me
OH
Me
1
NHR
L’addizione al legame doppio C=N dà un prodotto di addizione che di solito
non ha una configurazione assegnabile all’N amminico piramidale (inversione
di configurazione rapida a temperatura ambiente).
Solo quando l’inversione all’N è sufficientemente rallentata, si formano anche qui due
centri chirali.
O2N ..
N
RCO3H H
O
N :
Le enantiofacce si possono avere anche con i dieni, come in:
EtO 2 C
EtO 2 C
CO 2 Et
Me
Me
CO 2 Et
EtO 2 C
EtO 2 C
CO 2 Et
H
Me
H
Me
CO 2 Et
Me
S
H
CO 2 Et
CO 2 Et
H Me
CO2Et R
CO2Et H
21
22
11

CENTRI PROCHIRALI (PROSTEREOGENICI): ATOMI O GRUPPI
ENANTIOTOPICI
Due qualsiasi sostituenti identici, legati ad un atomo (generalmente C) sp3 che lega
due altri gruppi diversi sono prochirali (enantiotopici).
Me
OH
Me
H S
Se i due diversi H del metilene
D
dell’etanolo vengono sostituiti,
OH
pro R H
per esempio con deuterio, si
H
pro S
Me
formano enantiomeri.
OH R
D
H
L’identificazione dei singoli atomi o gruppi enantiotopici usa un’estensione
della convenzione di Cahn-Ingold-Prelog.
La configurazione risultante (R o S) definisce i gruppi come, rispettivamente,
pro-R e pro-S
HO
H
pro S
CH 2 CO 2 H
CH 2 CO 2 H
pro R
MeOH, H 2 SO 4
HO
H
HO
H
CH 2 CO 2 Me
CH 2 CO 2 H
CH 2 CO 2 H
CH 2 CO 2 Me
Gli atomi (o i gruppi) enantiotopici non sono necessariamente legati allo stesso atomo:
HO2C CO2H H H
meso
PROCHIRALITA’: DIASTEREOFACCE
HO2C CO2H H D
HO2C CO2H D H
Un alchene con un centro stereogenico direttamente legato ha due
facce diastereotopiche.
L’addizione di un reagente achirale ad un enantiomero singolo passa
attraverso stati di transizione diastereomerici.
L’attacco sulle due facce del doppio legame avviene con velocità diverse.
b
c
La reazione procede in modo diastereoselettivo.
a
[O]
b
c
b
c
a
O
a
O
diastereomeri
23
24
12

ΔG
b
c
a
b
c
a
+ [O]
[O] a
b
c
ΔG /= ΔG
(2)
/= (1)
[O]
ΔΔG =/
b
c
b
c
coordinata di reazione
In una reazione controllata cineticamente, le velocità di formazione dei prodotti sono legate alle loro
energie di attivazione
- ΔG /= = RT ln k
ΔΔG /= = [ΔG /=
(1) - ΔG /=
(2) ] = RT ln (k2 /k1 )
dove k 1 e k 2 sono le costanti di velocità legate agli stati di transizione che portano rispettivamente a
(1) e (2).
Affinché l’ossaciclopropano (2) si formi 100 volte più velocemente
dell’(1) a temperatura ambiente (300K):
ΔΔG = 8.314 x 300 x 2.303 log 100 J mol-1 = 11.5 kJ mol-1 (2.74 kcal mol-1 /=
)
Un rapporto 100:1 è normale per una reazione mediata da enzimi, ma non per una in cui
glienziminon sianocoinvolti.
Un valore generalmente utile è 95:5. Una miscela in questo rapporto è spesso
utilizzabile senza ulteriore purificazione.
EFFETTO DELLA TEMPERATURA SULLA DIASTEREOSELETTIVITA’
Applicando l’equazione di Arrhenius ed assumendo che A sia uguale per la formazione
di (1) e di (2):
k1 = A e-ΔG (1) /RT =/
k2 = A e-ΔG (2) /RT =/ A e-ΔG (1) /RT
A e
=/
-ΔG (2) /RT =/
k2 = = e [-ΔG =/ + ΔG =/ ]/RT
(2) (1)
k1 poiché
k 2 /k 1 è una misura della diastereoselettività
ΔG
=/
(2) < ΔG
=/
(1)
e [-ΔG (2) + ΔG (1) ]/RT
=/ =/
a
O
O
(1)
(2)
è massima a valori piccoli di T
In generale, la diastereoselettività aumenta con il diminuire
della temperatura a cui viene eseguita la reazione.
25
26
13

METODI PIU’ COMUNI PER AVERE UN SINGOLO ENANTIOMERO
1. RISOLUZIONE DELLA MISCELA RACEMICA
Qualunque sbilanciamento nella formazione di enantiomeri deriva, in ultima analisi, dalla
Natura.
Una sintesi di laboratorio, a meno che non comporti substrati o reagenti
enantiomericamente puri, darà sempre una miscela racemica.
Esempio: sintesi del feromone del coleottero giapponese
O
1. KOH
2. HCl
CN
Li
R
R
O O
feromone racemico
R CN
OH
H 2 , cat
Z
R =
R
CN
OH
E’ relativamente facile avere il controllo sulla configurazione del doppio legame, ma non
c’è controllo stereochimico sulla formazione del centro stereogenico.
Se vogliamo solo il feromone R, dobbiamo tentare la risoluzione della miscela
racemica.
R
La risoluzione è stata effettuata sull’alcool precursore del feromone.
Z CN + O C
OH
alcool racemico
R
O
O
1. KOH
2. HCl
feromone R
enantiomericamente puro
N
R
CN
OH
R
O
Cl 3 SiH
alcool R
enantiomericamente puro
O
N
H
R
R
CN
O
O
O
O
N
H
N
H
CN
i diastereomeri si separano per cromatografia
CN
(S), non
desiderato
Per una sintesi industriale non è neppure presa in considerazione la
possibilità di buttare l’altro enantiomero (spese di smaltimento).
27
28
14

2.
STRATEGIA DELLA “RISERVA CHIRALE”
Un modo più economico di preparare enantiomeri puri è farli da materiali di partenza
enantiomericamente puri.
LA “RISERVA CHIRALE”: I CENTRI CHIRALI “PRONTI PER L’USO” DELLA
NATURA
Si basa sulla possibilità di trovare un un composto naturale enantiomericamente puro,
adatto ad essere trasformato nel prodotto desiderato.
esempio:
O
O
O
N
H
aspartame
NH 2
CO 2 H
zuccheri, amminoacidi
O OMe
NH 2
estere metilico
dell'(S)-fenilalanina
+
HO
O
CO 2 H
NH2 acido (S)-aspartico
La maggior parte delle sintesi asimmetriche richiede più di uno-due passaggi dai
composti della “riserva chirale”.
esempio: Feromone prodotto dal maschio del coleottero della corteccia del genere
Ips: miscela di prodotti enantiomericamente puri, tra I quali l’(S)-(-)ipsenolo
OH
(S)-(-)-ipsenolo
NH 2
(S)-(-)-leucina
CO 2 H
il gruppo amminico si deve convertire in OH, mantenendo la configurazione
NH 2
(S)-(-)-leucina
CO H 2
HONO, H2O OH
CO 2 H
: OH
O
N H
+
N
inversione
H 2 O ..
H
O
O
29
seconda
inversione
30
15

CO H 2
+
OH
OH
H +
LiAlH4 O O
TsCl, py
CO 2 H
O O O
O
OTs
O
H +
ROH
1. acido
2. base
O
O
CO 2 R
BrMg
1.
OH
2. H
(S)-(-)-ipsenolo
+
esempio:
Feromone dell’aggregazione del coleottero dell’ambrosia: sulcatolo in miscela 65:35
degli enantiomeri.
HO
HO
OH
(R)-sulcatolo
HO
O
OH
2-desossi-D-ribosio
HO
O
OH
OH
MeOH
il chimico deve preparare entrambi gli enantiomeri
separatamente e mescolarli nella giusta proporzione
OH
il feromone naturale li contiene
in miscela 65:35
(S)-sulcatolo
31
OH
OH
OH
CHO
questi OH devono essere rimossi
H +
CHO
HO
HO
O
KI OMe
I
Ni Raney
I
Ph 3 P
Wittig
O
OMe MsCl
OH
? OH
O OMe H2 O
(R)-sulcatolo
(R)-sulcatolo
MsO
MsO
O
O
OMe
Ms = metansolfonile, CH 3 SO 2 -
H +
O OH
32
16

L’(S)-sulcatolo non si può preparare con questo metodo, perché lo zucchero L non è
disponibile (e anche il D è piuttosto costoso).
Soluzione ?
CO 2 Et
protezione
di OH
OH
(S)-lattato di etile TsCl
(S)-2-idrossipropanoato di etile
O
(S)
O
(R)
BrMg
BrMg
Acido (S)-lattico
CO2Et 1. LiAlH4 OTs
OR
2. TsCl
OR 1. deprotezione
OTs
CO 2 Et
LiAlH 4
OTs
OH
2. base
dall'(S)-lattato di etile si possono ottenere entrambi
gli enantiomeri del metilossaciclopropano
OH
(S)-sulcatolo
OH
(R)-sulcatolo
Per sintetizzare molecole con più di un centro chirale, basta prenderne uno solo dalla “riserva chirale”,
purché per introdurre gli altri si possano usare reazioni diastereoselettive.
Poiché il primo centro chirale ha configurazione assoluta definita, qualsiasi reazione diastereoselettiva
che controlli la stereochimica relativa di un nuovo centro chirale ne definisce anche la configurazione
assoluta.
esempio:
Me
Me
OH
CO 2 H
acido (S)-lattico
OH
CO 2 H
acido (S)-lattico
Me
O
OAc
Me
H 2
cat
OMe
OMe
OAc
CO 2 H
Me
O
Me
HO
O
NH 2
Me
OMe
OH
OAc
OMe
OMe
OAc
COCl
base
metil mycamminoside
BrMg
Me
O
H
OMe
OMe
O
OMe
Questo raro amminozucchero è stato sintetizzato dall’acido (S)-lattico acetilato: la
ciclizzazione introduce il secondo centro chirale in modo selettivo, perché il metile va nella
posizione pseudoequatoriale ed il metossile in quella pseudoassiale (effetto anomerico).
H
O
O
33
34
17

Il terzo centro chirale è stato controllato dalla riduzione assiale del chetone, che dà
l’alcool equatoriale. Questo poi indirizza il quarto ed il quinto centro stereogenico
mediante epossidazione. Infine il nucleofilo amminico attacca l’ossaciclopropano con
inversione di configurazione.
HO
H
O
..
HNMe2 O
OMe
H
HO O
OMe
OH
H N 2
Problemi della strategia della “riserva chirale”
Me
HO
O
OMe
OH
NH2 metil mycamminoside
il composto desiderato deve essere strutturalmente abbastanza vicino ad
uno dei composti della “riserva naturale” (una sintesi con troppi passaggi
dà più scarti della risoluzione racemica)
mancata disponibilità di entrambi gli enantiomeri per la maggior parte dei
composti naturali sinteticamente utili (amminoacidi, zuccheri).
Esempio: feromone del coleottero giapponese
HO C 2
NH2 CO H 2
acido (S)-glutammico
H 2 O
HONO
H 2 O
HO C 2 +
N
N
CO H 2
HO C 2 O
O
1. SOCl2 2. H2 , Pd
BaSO4 OHC
O
C 8 H 17
O
O
O
Ph 3 P +
enantiomero
sbagliato! (+ 10-15% di E)
-
Wittig
C 8 H 17
35
36
18

3. STRATEGIA DELLA SINTESI ASIMMETRICA
Quando si crea un nuovo centro stereogenico in una molecola non chirale usando
reagenti achirali si ha una miscela racemica.
E
O .
. . . .
R R' Nu δδ-
=/
HO Nu
esempio
R R'
stati di
transizione
enantiomerici
O
R R'
O
O
.
R R'
.
δ- =/
.
δ- . . .
Nu
HO Nu
R R'
La sintesi diastereoselettiva si basa sul rendere il più diversi possibile degli stati di
transizione diastereomerici.
OH
Me
Li
O
Me
Li
OH
Me
N
N
Me
N
Me
N
attacco assiale
sfavorito
Me
Me
O
attacco equatoriale
favorito
Possiamo usare il principio alla base della risoluzione per trasformare stati di
transizione enantiomerici in stati di transizione diastereomerici?
Li
HO
Sì, se una molecola (o parte di molecola) enantiomericamente pura è
presente nel corso della reazione ed interagisce con lo stato di
transizione, in modo da controllare la formazione del nuovo centro
stereogenico.
Me
37
38
19

E
attacco nucleofilo su un chetone in un ambiente chirale
O .
. . . .
R R' Nu δ-
O
.
δ- R R'
.
δ- =/
stati di
.
transizione
. . .
δ-
=/ diastereomerici Nu
HO Nu
R R'
AUSILIARI CHIRALI
O
R R'
HO Nu
R R'
composti enantiomerici prodotti in quantità diverse
Questa molecola può essere:
-un reagente
-un catalizzatore
-legata al substrato in modo covalente
☺ CHE COSA SI INTENDE PER STRATEGIA DELL’AUSILIARIO CHIRALE
⇒ Un composto enantiomericamente puro (di solito derivato di un prodotto
naturale semplice), chiamato ausiliario chirale viene legato al substrato.
⇒ Si esegue una reazione diastereoselettiva che, a causa della purezza
enantiomerica dell’ausiliario chirale, dà un solo enantiomero del prodotto.
⇒ L’ausiliario chirale viene rimosso (per esempio, per idrolisi), lasciando il
prodotto di reazione come enantiomero singolo.
Gli ausiliari chirali migliori si possono riciclare: anche se servono quantità
stechiometriche, non c’è scarto.
Il prodotto della reazione di Diels-Alder tra ciclopentadiene ed acrilato (=propenoato) di
benzile dà solo il diastereomero endo, ma in miscela racemica.
O
OH
+
Cl
O
O
Bn = benzile
O OBn O OBn
dienofilo diene miscela 50:50 dei due enantiomeri
achirale achirale
+
39
40
20

Se l’estere benzilico (achirale) si sostituisce con un’ammide derivata da un’amminoacido
naturale (valina), la diastereoselettività rimane la stessa, ma l’ambiente chirale fa
sì che si formi un solo enantiomero del prodotto.
O
+
Cl
HN
O
OLi
O
base
enantiomero singolo
derivato da (S)-valina
O OBn
O
O
N O
enantiomero singolo
del dienofilo
+
solo questo enantiomero
HN
Et 2 AlCl
diene achirale
O
O
O
Bn = benzile
L’ausiliario chirale è enantiomericamente puro e lo stereocentro non viene coinvolto
nella reazione di Diels-Alder.
Il prodotto è diastereomericamente ED enantiomericamente puro.
L’introduzione dell’ausiliario chirale e la sua successiva rimozione hanno dato
lo stesso prodotto della reazione senza l’ausiliario chirale, ma come
enantiomero singolo.
L’ausiliario chirale dell’esempio è uno dei più usati tra I derivati dell’ossazolidinone.
Si forma facilmente ed in modo economico dall’(S)-valina e si può riciclare.
Nell’ultimo passaggio, la transesterificazione con alcool benzilico rigenera
l’ausiliario chirale.
NH2 CO H 2
Me2S NH2 OH
O
EtO OEt
O
HN
O
. BH3 K2CO3 (S)-valina
Dovrebbero essere disponibili entrambi gli enantiomeri degli ausiliari chirali più utili.
N
H 2
OH
norefedrina
la (R)-valina non è naturale e quindi è costosa
+
O
EtO OEt
K 2 CO 3
HN
O
O
N
ausiliario chirale derivato
dalla norefedrina
Utilizzato nella stessa reazione di Diels-Alder dà l’enantiomero
O
O
41
42
21

HN
O
O
ausiliario chirale
dalla norefedrina
2.
OLi
1. NaH
O
Cl
O OBn
solo questo enantiomero
come funziona l’ausiliario chirale?
O
s-cis
O
+
N
O
O
HN
O
O
O
Et2AlCl O N O
unico diastereomero
ausiliario chirale
recuperato: si può riutilizzare
L’isopropile scherma una faccia del doppio legame del dienofilo coordinato all’acido
di Lewis: quando il ciclopentadiene si avvicina, lo deve fare dalla faccia opposta.
O
N O
Et 2 Al Cl
Et Et Et2 Al
O
Al
O O
. O
.
N O
H N O
.
.
. . .
. .
faccia
schermata
ruolo importante dell’acido di Lewis Et 2AlCl nel fissare la conformazione scis
del legame singolo del dienofilo
Et Et
Al
O O
N O
O
Et 2
Al
O
H N O
s-trans
O
Et 2
Al
O
H N O
sfavorito per
ingombro sterico
L’8-fenilmentolo è un ausiliario chirale preparato dal composto naturale pulegone, in
cui il fenile scherma una faccia del dienofilo.
O
(S)-pulegone
HO
8-fenilmentolo
+
O
Cl
base
O
O
dienofilo chirale
Una reazione di Diels-Alder catalizzata da acido di Lewis con un ciclopentadiene
sostituito ma achirale dà un solo enantiomero dell’addotto.
43
44
22

BnO
diene achirale
+
O
O
dienofilo chirale
AlCl 3
BnO
O
O
BnO
CO 2 R*
R* = ausiliario chirale
Il fenile scherma una faccia del dienofilo ed il diene si deve avvicinare dalla faccia opposta,
dando uno solo dei possibili enantiomeri endo.
Corey ha usato i quattro centri chirali creati nella reazione per ottenere i
centri chirali attorno all’anello del ciclopentanone delle prostaglandine.
Dopo ossidrilazione dell’enolato dell’estere, l’ausiliario chirale è stato rimosso per
riduzione. Il ciclopentanone ottenuto (scissione del diolo con periodato, ossidazione
di Baeyer-Villiger e iodolattonizzazione) è servito a Corey come punto di partenza per
la sintesi di molte prostaglandine.
BnO
CO 2 R*
1. LDA
2. O 2 , (EtO) 3 P
3. LiAlH 4
R*OH
BnO
OH
OH
NaIO 4
BnO
O
H 2 O 2
BnO
(Baeyer-Villiger)
L’uso degli ausiliari chirali è stato sviluppato soprattutto per derivati chirali di enolati,
con ausiliari chirali facilmente disponibili e facilmente recuperabili.
R
R
O
O
OH
R'
introduzione
dell’ausiliario
condensazione
H X
c
XC = chiral auxiliary
riciclo dell’ausiliario
O
O
R
X
c reazione
R
*
E
X
c
diastereoselettiva
R
N
X
c
R'
H X
c
reazione
diastereoselettiva
riciclo dell’ausiliario
idrolisi
L’ausiliario chirale deve:
- essere facile da introdurre
- predisporre la molecola ad un’enolizzazione altamente selettiva
- indirizzare la costruzione diastereoselettiva del nuovo legame
- essere staccato in condizioni blande, non distruttive, senza racemizzazione del prodotto
46
R
*
E
N
X
c
R'
idrolisi
O
45
O
R *
E
OH
R
*
E
O
R'
O
23

Ausiliari chirali usati con più successo nella sintesi asimmetrica
O
R N
OH
OMe
O
N
H OH
Yamada
Me
N
N
O
Seebach
Corey
N
NH2 OH
O
R
OMe
Me
SO Ph 2
N
OH
Hemlechen
N
H
N
H
Me
Whitesell
Enders
Me
Meyers
OH
SONR 2
Oppolzer
OH
OH
MeO
N
R
R'
N
Schöllkopf
OR
OR
OMe
OR
O
OR
Kunz
Hoffmann
NH 2
47
48
24

Gli ausiliari chirali sono stati usati soprattutto nella reazione di Diels-Alder asimmetrica,
nell’alchilazione asimmetrica e nella condensazione aldolica asimmetrica
esempio: ALCHILAZIONE DI ENOLATI CHIRALI
N SO Ph 2
OCOCH R 2
N Li + -
THF/HMPT
THF
N Li + -
N SO Ph 2
O H
LiO R'
enolato E
N SO Ph 2
O R'
LiO
enolato Z
La deprotonazione selettiva porta al corrispondente enolato dell’estere E o Z semplicemente cambiando
il solvente e questo porta ai due diversi diastereomeri a partire dallo stesso ausiliario chirale 49
S
S
N
R
O
R'
Fujiata/Nagao (1985)
Crimmins (1997)
O
O
O N R'
Gosh (1998)
H
1) R'' X
Tra i più usati ossazolidinoni chirali
O
O
O
N
O
O
R
O N R'
Sibi (1995)
O O
S
N
O
R'
Evans
(1981)
O
O
O N R'
R
R
Davies (1995)
Seebach (1998)
R'
O
N
O
2) LiAlH 4
1) R'' X
2) LiAlH 4
O
HO
HO
H R''
R'
R' R''
Me Me
N N
O N R'
O
N R'
O
O
Me
Me
Helmchen (1984) Yan (1991)
OR
O
O
H
O N R'
Oppolzer (1983) Davies (1991) Kunz (1992)
OR
OR
50
25

Primi impieghi degli ossazolidinoni di Evans come ausiliari chirali
O
O
O
O
N
N
esempio:
O
O
R
R
O
O
Li
. . .
.
O
O
.
.
O
N
O
N
N
X X
. . . . .
O
O
M .
R
O BBu 2
R
R
R'' X
R'' CHO
R''
ALCHILAZIONE DI ENOLATI CHIRALI
O
O
O
O
N
O
O
N
N
O
R
O
R
O
R''
Alchilazione asimmetrica
(1982)
OH
R''
“Evans syn”
Condensazione aldolica
asimmetrica syn (1982)
R
R''
Diels-Alder asimmetrica
(1984)
51
Una delle reazioni in cui gli ausiliari chirali (soprattutto gli ossazolidinoni di Evans,
che si possono facilmente trasformare in derivati enolizzabili di acidi carbossilici)
sono stati più applicati è l’alchilazione degli enolati.
O
Cl
+
HN
O
O
O
N
O
O
LDA
Li . . .
O O
Il trattamento con una base (LDA) a bassa temperatura produce un enolato, che
può essere attaccato solo da una faccia. Inoltre, l’ausiliario voluminoso permette la
formazione solo del’enolato Z. Infine, la struttura è resa rigida dalla chelazione del
litio.
Li . .
O O
N
O
I
Li . .
O O
N
O
N
O
elettrofilo rapporto
diastereomeri
PhCH 2 I > 99:1
bromuro di allile 98:2
EtI 94:6
52
26

E +
l'elettrofilo attacca da sopra
.. . .
O O
H N O
Li
la faccia inferiore è schermata dall'isopropile
Come si può vedere, la reazione è diastereoselettiva al 100%. Il problema è che, quando
si rimuove l’ausiliario chirale, il prodotto finale può essere contaminato da un po’
dell’altro enantiomero.
ECCESSO ENANTIOMERICO
O
N
miscela 98:2 di
diastereomeri
O
O
OLi
O
O
miscela 98:2 di enantiomeri
96% e.e.
Il modo più semplice di determinare l’eccesso enantiomerico è misurare l’angolo di rotazione del
piano della luce polarizzata. Però non sempre si conosce il potere rotatorio dell’enantiomero puro.
Le misure al polarimetro dipendono
dalla temperatura,
dal solvente,
dalla concentrazione
e possono essere affette da errori grossi se ci sono piccole quantità di impurezze
con elevata attività ottica.
HPLC: usando una fase stazionaria chirale. Gli enantiomeri si separano e si
determinano quantitativamente (uv o indice di rifrazione).
GC: si usano colonne impaccate con
una fase stazionaria chirale come
questo derivato dell’isoleucina
NMR: per separare gli enantiomeri spettroscopicamente bisogna metterli in un
intorno chirale, per esempio legandoli ad un reagente enantiomericamente puro.
Uno dei più usati è quello noto come alogenuro acilico di Mosher, che permette di
determinare l’eccesso enantiomerico dall’integrazione dei segnali sia nello spettro
1H NMR, sia in quello 19F. 54
CF 3
O
N H
O
O
+
HN
O
O
53
27

R
OH
R
OH
miscela di enantiomeri
+
MeO
F 3 C
O
Cl
base
O
MeO
O
F C 3 Ph
R
+
MeO
F C 3
O
O
Ph
R
miscela diastereomerica degli esteri di Mosher
Un altro sistema per discriminare tra gli enantiomeri è aggiungere nel tubo NMR un
composto enantiomericamente puro, che complessi il campione in esame: i complessi
sono diastereomerici e perciò hanno chemical shifts diversi e si possono integrare.
F 3 C H
reagenti di shift chirali (sali di lantanidi)
OH
(S)-(+)-TFAE
2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanolo
COME MIGLIORARE L’e.e.
può formare legame
idrogeno e dare π-stacking
( 1 H e 19 F NMR)
Se con l’ausiliario chirale si ha ancora l’1-2% dell’altro diastereoisomero, si può ricorrere
alla cristallizzazione, anche se si perde qualche % di prodotto.
esempio
Durante la sintesi dell’antibiotico complesso X-
206, Evans aveva bisogno di grandi quantità di
questa semplice molecola.
O O
N O
1. NaN(SiMe 3 ) 2
2.
I
cristallizzazione
O O
N O
diastereomeri 98:2
diastereomeri >99:1
1. LiAlH 4
2. t-BuMe 2 SiCl
55
OSiMe 2 t-Bu
> 99% ee
OSiMe 2 t-Bu
frammento di X-206
56
28

Tornando all’addizione di Diels-Alder discussa in precedenza, i diastereomeri
si formano in rapporto 93:7, ma basta una ricristallizzazione per avere 81% di
prodotto diastereomericamente puro > 99%.
O
N
O
O
Et 2 AlCl
O
O N O
O
O N O
prodotto principale
si forma anche 7% di questo addotto
☺ Uno dei grandi vantaggi degli ausiliari chirali è di rendere più facile anche
la purificazione finale.
Ci sono anche degli svantaggi:
-Devono essere legati durante la costruzione della molecola e devono
essere rimossi alla fine della sintesi. I migliori ausiliari chirali si possono
riciclare, ma nella sintesi ci sono almeno due passaggi “improduttivi”.
- Scoprire un ausiliario chirale che funzioni richiede laboriose ricerche.
spesso ausiliari chirali potenzialmente promettenti danno in realtà bassi
57
ee.
REAGENTI CHIRALI E CATALIZZATORI CHIRALI
Una delle reazioni più semplici per trasformare un’unità prochirale in una chirale è la
riduzione di un chetone.
O
NaBH4 o LiAlH4 OH
R
R
prochirale
chirale ma
racemico
E’ stata usata la strategia dell’ausiliario chirale, ma è concettualmente più semplice
tentare di ottenere un singolo enantiomero usando un reagente chirale: in altre parole,
legare “l’influenza” chirale al reagente e non al substrato.
H -
H
Uno dei primi tentativi di realizzare
questa strategia è stato di legare un
OH NMe2 LiAlH4 Al
O
+
NMe2 alcool chirale (alcool del Darvon: il
suo estere è il medicinale Darvon) al
riducente LiAlH4 .
Ph Ph
alcool del Darvon
Ph Ph
agente riducente chirale
Sfortunatamente, questo reagente
non ha dato grandi risultati:
funziona discretamente solo per
avere alcooli propargilici.
R
O
OH
agente riducente chirale
R
R'
R'
70-80%ee
58
29

Più efficace è il “reagente CBS”, derivato chirale del boroidruro sviluppato da
Corey, Bakshi e Shibita, che si basa su un eterociclo stabile del B ottenuto da un
alcool derivato dalla prolina.
O
N
H
H
CO 2 H
(S)-(-)-prolina
1. HCl
2. NaOH
N
H
H
OH
O Cl
NaOH, H 2 O
H
N CO H 2
CO Bn 2
MeB(OH) 2
MeOH, H +
2. PhMgCl
H
N
B O
Me
reagente CBS
L’agente riducente attivo si fa complessando l’eterociclo con il borano.
N
B
Me
O
H
catalizzatore
O
BH 3
10% catalizzatore
BH 3
+
- N
H B 3 B
Me
O
H
agente riducente attivo
OH
H
N
CO Bn 2
OH
chetone prochirale
resa 99%, 97% ee
Bastano quantità catalitiche del boro-eterociclo, perché il borano è in grado di ridurre
I chetoni solo se è coordinato all’N.
Le riduzioni con CBS funzionano meglio quando i due gruppi legati al CO sono
stericamente differenziati.
H
+
- N
H B 3 B O
Me
O
sostituente
più grande
R R
L S
Solo quando l’O del CO è complessato con il B dell’eterociclo il C è
abbastanza elettrofilo da venire attaccato dalla debole fonte di idruro.
sostituente
più piccolo
Me
O
H
R R
L S
O
H
-
B
N +
BH 2
H
O N
R
B
R
Me
H
H
O
- +
B
L H
S
il gruppo grande
pseudoequatoriale
L’idruro viene trasferito in uno stato di transizione ciclico a sei termini, dove il
gruppo più voluminoso preferisce disporsi in posizione pseudoequatoriale.
59
HO H
R R
L S
60
30

Il CBS è uno dei migliori agenti di riduzione asimmetrica ideato dai chimici.
La Natura effettua riduzioni in continuazione, ogni volta con 100%
ee, usando gli enzimi.
L’uso di enzimi come reagenti chimici ha il problema che gli enzimi di solito
sono “substrato-specifici”.
Si usano sistemi multienzimatici: le cellule viventi.
Particolarmente efficace per ridurre i chetoni è il lievito, soprattutto quanto si tratta di
β-chetoesteri. La reazione si effettua agitando il chetone con una sospensione
acquosa di lievito vivo, che perciò deve essere alimentato con zucchero.
O
CO 2 Et
lievito di birra
glucosio
OH
CO 2 Et
resa 55%
fino a 97% ee
Per quanto riguarda i sostituenti grande e piccolo del chetone, la selettività del lievito di birra è
opposta a quella del reagente CBS.
Un’importante applicazione della riduzione con lievito di birra è nella sintesi del
citronellolo.
OH
CO 2 Et
1. TsCl
2. LiAlH 4
3. NaH,
Br
OTs
OBn
1.
CuLn
OH
2. Na, NH3 sostituzione
con inversione
citronellolo
88% ee
Dopo riduzione dell’estere, protezione e sostituzione nucleofila ad opera dell’opportuno
cuprato, si ottiene citronellolo con ee migliore di quello naturale, la cui purezza
61
enantiomerica varia notevolmente a seconda della pianta da cui è stato estratto.
Il modo più studiato di effettuare una riduzione enantioselettiva è l’idrogenazione in
presenza di un catalizzatore chirale.
L’idrogenazione catalitica di un carbonile non dà grandi risultati.
Migliori sono le enantio-selettività nell’idrogenazione catalitica di doppi legami C=C,
soprattutto quelli con nelle vicinanze eteroatomi in grado di coordinare il metallo del
catalizzatore (OH, NHR).
esempio: sintesi del farmaco analgesico Naprossene
MeO
CO 2 H
H 2
[(S)-BINAP]Ru(OAc) 2
MeO
(S)-naprossene
H
H
CO H 2
Il principio è semplice: il catalizzatore sceglie una delle facce enantiotopiche
del doppio legame e a quella addiziona idrogeno.
Il catalizzatore contiene un metallo (Ru) ed un legante.
(R)-BINAP
PPh 2
PPh 2
PPh 2
PPh 2
(S)-BINAP
62
31

Come molti altri leganti per l’idrogenazione asimmetrica, BINAP è una difosfina
chelante: il metallo sta tra i due atomi di fosforo, in un intorno chirale.
Il BINAP ha “chiralità assiale” per l’impossibilità di rotazione intorno al legame C-C
che unisce le due unità naftaleniche.
H
H
PPh 2
PPh 2
Il BINAP si sintetizza in laboratorio e si risolve.
dibromuro racemico
1. Mg
Br 2. Ph2POCl Br
O
PPh2 PPh2 O
bis-fosfinossido racemico
Questo processo rende il BINAP
piuttosto caro, ma ne basta molto
poco:
Ph P 2 H
H
PPh 2
HO2C OCOPh
CO H 2
1. OCOPh
2. cristallizzazione
3. base
4. riduzione (HSiCl 3 )
(S)-BINAP
PPh 2
PPh 2
CBS 10% mol
BINAP 0.0002% mol
uso industriale
Composti derivati dal binaftile, per esempio i BINOLs sono oggi disponibili
commercialmente, per essere usati come leganti chirali
esempio:
Br
Br
OH
OH
(R)-BINOL; (S)-BINOL
(R); (S)
(R); (S)
O
S
O O
O O
S
O
CF 3
CF 3
O O
O O
(R); (S)
(R); (S)
O
O
O
O
OH
OH
O
O
OH
OH
(R); (S)
O O
O O
Br
OH
OH
Br
(R); (S)
Br Br
(R); (S) (R); (S)
OH
OH
Br
(R); (S) (R); (S) (R); (S)
Br
J. M. Brunel, Chem. Rev. (2005), 105, 857
O
S
O O
O O
S
O
O-
O-
OH
OH
K +
K +
63
64
32

BINAP-Ru(II) funziona particolarmente bene nell’idrogenazione di alcooli allilici e di
acidi carbossilici α,β-insaturi.
H2 H
geraniolo
OH [(S)-BINAP]Ru(OAc) 2
OH
(R)-citronellolo
H
R' R"
R' R"
H
R' R"
R
CO H
H 2
H 2
[(R)-BINAP]Ru(OAc) 2
R
CO 2 H
Se il doppio legame porta anche un gruppo amminico, si
formano amminoacidi.
In questo caso è meglio un catalizzatore di Rh.
MeO
OAc
H
NHAc
HO
HO
CO 2 H
L-dopa
H 2
[DIPAMP]RhL 2 +
(L = solvente)
NH 2
CO 2 H
MeO
OAc
H 2
[(S)-BINAP]Ru(OAc) 2
H
H
H
CO 2 H
NHAc
95% ee
R
OMe
P P
. .. .
CO H
H 2
MeO
(R,R)-DIPAMP
Le idrogenazioni catalizzate da Rh sono di enorme importanza industriale per la
domanda di amminoacidi (naturali e non).
CO 2 H
NHAc
H 2
[PNNP]RhL 2 +
CO 2 H
NHAc
N-acetil-L-fenilalanina
83% ee, che sale a 97%
per ricristallizzazione
N N
PPh PPh
2 2
DNNP
Il processo industriale usa la difosfina DNNP. Il prodotto inizialmente ottenuto ha
ee 83%, che sale a 97% dopo ricristallizzazione.
Nella manifattura dell’aspartame, l’accoppiamento con l’acido aspartico naturale
(100% ee) trasforma l’1.5% dell’enantiomero minore in un’impurezza
diastereomerica rimuovibile per cristallizzazione.
La ricristallizzazione di campioni di circa 85% ee ha buone probabilità
di migliorare l’ee. Campioni con ee molto minori tendono a diminuire
l’ee per ricristallizzazione. Molto dipende dalla struttura del cristallo.
La difficoltà di aumentare bassi ee per ricristallizzazione è uno degli
svantaggi della tecnica dei reagenti chirali.
65
66
33

Un altro processo collegato alla riduzione ha acquistato notevole importanza,
per la sua applicazione industriale.
La compagnia giapponese Takasago prepara circa il 30% delle 3500 tonnellate/anno
di L-mentolo dal citronellale.
Me
Me
CHO
=
(R)-citronellale
O
H
Me
O
H
ZnCl 2
+ -
O
H
Me
OH
H 2 , cat.
nella reazione di trasposizione intramolecolare il metile nello stato di transizione ciclico
preferisce essere equatoriale ed indirizza la formazione dei due nuovi centri chirali. La
reazione è accelerata dall’acido di Lewis con l’ossigeno.
ZnCl 2
Me
ZnCl 2
Me
Quello che rende notevole la sintesi, però, è un altro passaggio.
Me
OH
=
OH
L-mentolo
Il pinene (un terpene prodotto con e.e. bassi dagli alberi di pino) è usato come substrato
economico, enantiomericamente impuro, per formare mircene (terpene achirale), da cui si
ottiene un’ammina allilica.
β-pinene
mircene
Et 2 NLi
Li
NEt2 Me
H 2 O NEt 2
Nel passaggio chiave, il BINAP di Rh catalizza la trasposizione dell’ammina allilica ad
enammina, creando un nuovo centro chirale con 98% ee.
H H
H H
NEt CHO
2 Rh[(S)-BINAP] +
2 H2O 7 tonnellate
1 kg
NEt 2
98% ee
(R)-citronellale
OH
67
La reazione richiede solo 0.01 % mol
Come funzioni esattamente questa reazione e che cosa renda di successo il
catalizzatore non è chiaro: non siamo in grado di dire come la chiralità del
legante indirizzi la formazione del nuovo centro stereogenico.
68
34

Rh richiede
carbonile (base
di Lewis) in β al
doppio legame
Ru richiede
OH in α al
doppio legame
R
O
N
H
R'
HO
RIEPILOGO DEI METODI DI SINTESI ASIMMETRICA
R
R'
R"
gruppo in grado di coniugare
o ad attrazione elettronica
Metodo Vantaggi ☺ Svantaggi Esempi
risoluzione entrambi gli
enantiomeri
disponibili
massima resa 50% sintesi di BINAP
chiral pool 100% ee garantito spesso disponibile un sintesi derivate
solo enantiomero
da amminoacidi
e zuccheri
ausiliario chirale spesso ee eccellenti, passaggi extra per ossazolidinoni
migliorabili per introdurre e rimuovere
cristallizzazione l’ausiliario
reagente chirale spesso ee eccellenti, solo pochi reagenti hanno enzimi, agente
migliorabili per successo e spesso per riducente CBS
cristallizzazione pochi substrati
catalizzatore economico: usate solo poche reazioni sono idrogenazione
chirale
solo piccole quantità veramente di successo; la asimmetrica,
di materiale riciclabile ricristallizzazione può epossidazione,
aumentare ee solo già alti diossidrilazione
HO
R
O
R'
R"
69
70
35

MEMORIA DI CHIRALITA’: una strategia emergente per la sintesi
asimmetrica
Il termine “memoria di chiralità” (memory of chirality, MOC), è stato coniato nel 1991,
da Fuji, il primo a lavorare su questo principio.
MOC ha attratto l’attenzione, perché sembra realizzare l’impossibile: un solo
centro chirale viene distrutto in un processo, ma il suo ricordo si mantiene!
Ci sono varie definizioni per descrivere la “memoria della chiralità”
“La chiralità centrale su un C α ad un carbonile viene mantenuta come chiralità assiale
transiente dell’enolato intermedio e poi rigenerata come chiralità centrale nel prodotto
di reazione” (Fuji, 1991)
“La chiralità del materiale di partenza si conserva, per un periodo di tempo
limitato, in un intermedio reattivo” (Fuji, 1998)
“La chiralità di un materiale di partenza che ha un C sp 3 chirale viene mantenuta
nel prodotto di reazione, anche se la reazione procede attraverso un intermedio in
cui quel C non è più chirale (carbabioni, monoradicali singoletto, carbocationi)”
(Matsumura, 2002)
“Una reazione con “memoria di chiralità” si può definire come una sostituzione
formale su un centro stereogenico sp
71
3 , che procede stereospecificamente, anche
se la reazione procede per trigonalizzazione di quel centro e nonostante nel
sistema non siano presenti altri elementi permanentemente chirali”(Carlier, 2005)
La rotazione attorno a legami Csp 3 -Csp 3 richiede di solito meno di 7 kcal/mole
Per la rotazione attorno a legami Csp 2 -Csp 2 si raggiungono facilmente le 16 kcal/mole
MEMORIA DELLA CHIRALITA’ NELLA CHIMICA DEGLI ENOLATI
Fuji ha considerato che la deprotonazione del centro stereogenico in α al carbonile in
un chetone non necessariamente porta all’enolato achirale: nelle opportune condizioni
si possono formare enolati conformazionalmente chirali:
R
H
O
R"
R'
O
R
R"
R'
-
base
achirale
R OM
R' A
R
R'
B
M
O
R"
MO
A
B
M
O
R"
R
R'
R
R'
chiralità assiale
chiralità planare
Perché la reazione MOC abbia successo, questi enolati chirali si dovrebbero formare in modo
enantioselettivo e non dovrebbero racemizzare rapidamente nella scala dei tempi della alchilazione.
72
36

esempio:
MeO
93% e.e.
O
OEt
OEt
KH, 18-corona-6
THF, da -78°C a -20°C
KO
EtO
EtO
OMe
enolato con chiralità
assiale dinamica
MeI
Me
MeO
66% e.e.
resa 48%
A sostegno dell’ipotesi che l’enantioselettività è legata alla MOC a causa della
rotazione ristretta attorno al legame Csp 2 -Csp 2 :
MeO
OMe
OEt
OEt
Con una barriera di energia
inferiore per la rotazione, si
ha racemizzazione
O
OEt
OEt
Il prodotto di O-alchilazione racemizza a 21°C con un tempo di dimezzamento
di 53 min, corrispondente a un’energia di attivazione di 22.6 kcal/mole
MeO
96% e.e.
O
OEt
OEt
KH, 18-corona-6
THF, da -78°C a -20°C
MeI
Me
MeO
0 % e.e.
resa 51%
O
OEt
La prima cosa che si impara studiando la chimica organica è che un centro stereogenico
enantiopuro sp3 , se diventa trigonale e poi di nuovo tetraedrico, dà una miscela racemica
X
R H R'
Y
R H
R R'
H
R'
R H
R'
X
Y
-
+ Y- substrato
intermedio
prodotto
enantiopuro
achirale
racemico
In assenza di altri controllori della chiralità, un risultato non racemico sarebbe possibile
solo se l’intermedio possedesse qualche forma di chiralità conformazionale.
Per sua natura, la chiralità conformazionale sarà di breve durata. Il fenomeno è stato
denominato “chiralità dinamica”, perché la purezza enantiomerica del prodotto
dipende dal tempo e dalla temperatura.
Consideriamo la fenilalanina e l’acido fenilpropanoico:
H NH 2
CO 2 H
H H
CO 2 H
g
chiralità centrale
statica
achirale
chiralità dinamica
+
In circostanze opportune, la chiralità conformazionale potrebbe
influenzare il destino stereochimico di un intermedio reattivo
H
CO 2 H H
H
g -
73
H
74
OEt
CO 2 H
37

La formazione di un intermedio conformazionalmente chirale non è una condizione
sufficiente per la MOC: questo intermedio si deve formare enantioselettivamente
I requisiti essenziali per la memoria di chiralità sono illustrati nella seguente ipotetica reazione di
deprotonazione/metilazione:
(S)-A-H
base
veloce
molto
lento
molto
lento
(M)-A -
(P)-A -
MeI
veloce
MeI
veloce
(S)-A-Me
MeI molto lento
(R)-A-Me
1. La deprotonazione del centro stereogenico deve generare un intermedio reattivo
conformazionalmente chirale, con elevata enantioselettività (M e P sono descrittori
arbitrari)
2. Questo intermedio conformazionalmente chirale non deve racemizzare rapidamente
(almeno non nella scala dei tempi della successiva reazione).
3. L’intermedio conformazionalmente chirale deve reagire con MeI con elevata
stereospecificità.
Basta che uno di questi requisiti non sia soddifsatto, per non avere enantioselettività
Il processo MOC comporta trasferimento di chiralità: (1) da chiralità centrale
statica a chiralità conformazionale transitoria e (2) da chiralità conformazionale 75
transitoria a chiralità centrale
Come assicurare un efficiente trasferimento di chiralità in entrambi i passaggi
rappresenta la sfida principale della strategia MOC.
CHIRALITA’ DINAMICA
Visto che la chiralità conformazionale è, per definizione, transitoria, che tempo di
vita deve avere l’intermedio reattivo conformazionalmente chirale?
Assumendo che la racemizzazione dell’intermedio sia unimolecolare, si può calcolare il
tempo di dimezzamento a varie temperature
Dipendenza di t 1/2 di racemizzazione dalla energia di attivazione e dalla
temperatura
Barriera per la
racemizzazione
ΔG ≠ (kcal/mole)
12
14
16
18
20
t 1/2 di racemizzazione
a -78°C
2.4 sec
7 min
20 h
148 giorni
70 anni
t 1/2 di racemizzazione
a 25°C
3.0 x 10
0.9 sec
26 sec
-2 1.0 x 10
sec
-3 3.5 x 10
sec
-5 sec
A -78°C, una barriera di 16 kcal/mole dà ad un intermedio reattivo il tempo sufficiente
per dare una reazione intermolecolare lenta, senza racemizzazione significativa.
A temperatura ambiente, invece, la racemizzazione è 2 milioni di volte più veloce: in
questo caso si potrebbe ottenere una reazione enantioselettiva solo per reazione
76
intramolecolare o per intrappolamento con il solvente.
38

REAZIONI STEREOSELETTIVE DI COMPOSTI CARBONILICI
1. ADDIZIONE NUCLEOFILA A COMPOSTI CARBONILICI
Ci sono tre modi per controllare la stereoselettività dell’addizione a composti carbonilici:
-uso di substrato chirale
-uso di reagente chirale
-uso di catalizzatore chirale
USO DI SUBSTRATO CHIRALE
Se il substrato è chirale, gli stati di transizione sono diastereomerici, con il risultato
che si formano due prodotti diastereomerici in quantità diversa.
O
esempio
OH
H C 3
H C 3
H
H
H H
H C 3
H
O
R
1. LiAlH 4
2. H 3 O +
1. RMgBr
2. H3O +
H C 3
H
OH
H
R
R = Me 50% d.e.
R = Et 50% d.e.
R = i-Pr 66% d.e.
R = t-Bu 96% d.e.
Sono state sviluppate diverse regole per spiegare la stereoselettività di queste reazioni.
R
R = Me 40% d.e.
R = Et 50% d.e.
R = Ph 60% d.e.
Regola di Cram.
Con il centro chirale adicacente al carbonile, considerando la conformazione in
cui il gruppo più grande è coplanare anti al carbonile, il diastereomero prevalente
corrisponde all’addizione del nucleofilo dal lato del gruppo più piccolo.
O
H CH
R R
3
M
S
O
Cram
Nu -
R
R L
Regola empirica: non cerca di spiegare i fatti sperimentali, ma di correlarli.
Non rappresenta accuratamente né lo stato fondamentale, né quello di transizione, ma
fornisce un metodo di previsione.
Regola di Felkin.
Lo stato di transizione preferito si basa su una conformazione in cui il più voluminoso
dei gruppi legati in a (L) si mette perpendicolare al piano del carbonile in anti rispetto
al Nu che si avvicina ed il secondo gruppo più voluminoso (M) è gauche rispetto al
carbonile.
O R
R
Nu
R R
78
-
Felkin
RMO
S
RL
L
Nu
R
S R
M
-
Nu -
H
77
39

Queste regole funzionano bene quando sono coinvolti solo fattori sterici (selettività
relativamente modesta).
M .
Se c’è un eteroatomo e possibilità di chelazione, il
.
risultato della reazione si spiega assumendo che il
OX
gruppo contenente l’eteroatomo venga tenuto
coplanare sin con il carbonile (modello chelato di
Cram).
R
R
Di solito si hanno selettività migliori.
R
.
..
.
modello chelato
di Cram
S
L
esempi
Mg
. . . .
O
.
O
C
C
H3 H3 O
O
C H
H2 H C10H21 O
O
C R
H2 H C10H21 CH 3
1.
2. H 3 O +
2. H 3 O +
1. RMgBr
R =
R =
1.
2. H 3 O +
R =
R =
LiAlH 4
Sono stati usati anche gli ausiliari chirali.
O
O
O
O
H
Mg
H
O
MgBr
O
C
C
H3 H3 RMgBr
-78°C
O 1. KBH(O-iPr) 3
2. H 3 O +
OH
OH
CH 3
O
C H
H R
2 H
C10H21 +
O
C
C
H3 H3 86 : 14
+
94 : 6
95 : 5
OH
O
C H
H R
2 H
C10H21 +
76 : 24
80 : 20
O
O
O
H
O
R
OH
R
OH
CH 3
OH
O
C R
H H
2 H
C10H21 OH
H
OH
O
C R
H H
2 H
C10H21 R = Me 98% d.e.
R = Me 90% d.e.
79
80
40

Questo metodo è stato utilizato per la sintesi di entrambi gli enantiomeri del feromone frontalina.
O 3
-78°C
O
O
O
O
O
O
O
O
O
CH 3
H
O
RMgBr
-78°C
RMgBr
-78°C
OH
CH 3
USO DI REAGENTE CHIRALE
(-)-frontalina
100% e.e.
LiAlH 4
Sono stati sviluppati diversi riducenti chirali.
Per esempio, (R)- e (S)-BINAL-H.
esempio:
O
O
Al
O
H
R
R
S
Li
R
O
modello dello stato di transizione
O
SnBu 3
L
O
O
OH
CH 3
unico diastereomero
O
HO
O
OH
H
unico diastereomero
OH
CH 3
(R)-BINAL-H
1. LiAlH 4
2. H 3 O +
1. PDC
HO
2. MeMgBr
O 3
O
O
OH
CH 3
(+)-frontalina
100% e.e. 81
O - OR
O - OR
Al
Al
O
O
H
H
Li + Li +
(S)-BINAL-H
Per spiegare le stereoselettività osservate è
stato proposto un modello basato su uno
stato di transizione ciclico a sedia.
La disposizione favorita sistema in
posizione equatoriale il sostituente
più grande.
uso di BINAL-H nel primo passaggio di una sintesi di un butanolattone chirale.
1. (S)-BINAL-H
2. MOMCl
OMOM
SnBu3 93% e.e.
OMOM
O
CH3 N
NMe2 O
82
O
41

Anche alcuni reagenti riducenti derivati
del borano sono chirali.
Entrambi derivatidell’α-pinene
C
H 3
CH 3
CH 3
B
O
H R
R
modello dello
stato di transizione
BBN
Alpine-borano
Cl
B
clorodiisopinocanfenilborano
L’Alpine-borano è particolarmente efficace per la riduzione asimmetrica di aldeidi, composti βdicarbonilici,
chetoni α,β-insaturi e chetoni acetilenici.
OH
O Alpine-borano
La sua bassa reattività verso altri
chetoni si supera aumentando
l’acidità di Lewis del B, nel
clorodiisopinocanfenilborano.
USO DI CATALIZZATORE CHIRALE
Reagente CBS.
Viene recuperato al termine
della reazione.
O
Me
OH
H
R R
S L
Me
H
OH
(-)-Ipc 2 BCl Me
H Ph
Ph
O
N B
Me
H Ph
Ph
98% e.e.
H Ph
Ph
N
+ O
B
H B 2 -
Me
O
RS R
L
H Ph
Ph
+ O
N
B Me
H B 2 - O
H
R R
S L
N
+ O
B Me
H B 2 - O
R
S
RL
Altre addizioni nucleofile sono state molto
studiate con vari catalizzatori chirali: addizione di butillitio alla benzencarbaldeide
O
H OH
H
+ Li
cat*
cat* =
N
Me
N
OH
OMe
BH 3
THF
N
95% e.e. cat* =
90% e.e.
H
83
84
Me
42

addizione di dietilzinco alla benzencarbaldeide
O
H
+
Zn
cat*
cat* = NMe2 OH
99% e.e. cat* =
N
OH
H
98% e.e.
2. ADDIZIONE CONIUGATA ASIMMETRICA
L’addizione nucleofila a composti carbonilici α,β-insaturi può portare alla generazione di
un nuovo stereocentro in posizione β.
Inoltre, quando l’enolato intermedio viene intrappolato da un elettrofilo, c’è la
possibilità di creare un nuovo centro chirale anche in α.
La configurazione relativa e/o assoluta in queste posizioni si può, in linea di principio,
controllare con le stesse tecniche applicate per l’addizione 1,2- al carbonile.
-
O
Nu O
-
Nu
Nu O
+
E
L’addizione coniugata in tandem con l’alchilazione porta
ad una disposizione trans dei due gruppi che entrano. O
O
O
OTHP
OLi
O-tBu
t-BuO
O
O
O
OTHP
O
H
OH
E
1. S S
Ar'
Li
2. ArCH 2 Br
S Ar'
S
Ar
85
Quando nella molecola è presente
un centro stereogenico adiacente il
nucleofilo che si avvicina entra in
trans al gruppo già presente.
86
O
O
43

OBn
O 1. Me2CuLi O
2. H3O +
O
O
Nell’esempio seguente la configurazione della posizione β è determinata da un solfossido chirale.
O O
CH -
3O S
..
O
O
1. ZnBr2 , ArMgBr
2. Ni-Raney
3. LDA, Ar'CO2Et MeO
MeO
OMe
O
(-)-podorizone
O
Usando nucleofili ed elettrofili diversi dagli alchili, si possono preparare vari composti carbonilici
α- e β- sostituiti, tra cui α- e β- amminoacidi.
RR'NH =
CH -
3O S
..
O O O
H
R
N
Ms
O
N
H
O
O
RR'NH
, Bu2NH N ,
H
O
N
Ms
ZnBr 2
O
Me
N O
N 3
O
O
S
+
..
RR'N
+
Zn
CH3O OBn
O O O
100% d.e.
O
O
RMgCl
R = Et 80% e.e.
R = Ph 92% e.e.
R = allile 99% e.e.
1. MeMgBr
CuBr.Me2S 2. NBS N
Ms
O
N O
1. LiOH/H 2 O
2. H 2 /Pd-C
1. LiAlH 4
2. H 2 O
O
Me
N
Ms
HO
CH 3
-
O
S
+
..
H
R
Br
O
Me
NRR'
O
O
O
N O
O
OH
NH 2
OH
Al/Hg
N 3 -
87
88
44

ADDIZIONE CONIUGATA ASIMMETRICA CON AUSILIARI CHIRALI CARBOIDRATI
L’ addizione 1,4- di composti organici di Al con ossazolidinoni derivati con carboidrati diventa
stereoselettiva
O
O
O O
O
Et2AlCl (4 equivalenti)
O
O
O
N
O
O
toluene-esano
-78°C
N-acil galattopiranosido-ossazolidinone
O
O
O O
O
O
Et O
O
N
O
O
84%
Et
R : S = 94 : 6
Con l’analogo derivato del glucopiranosio si ha reazione analoga, ma con stereoselettività un po’
minore:
O
O
O
O
O
N O
O
1) Et2AlCl (5 equivalenti)
toluene-esano
2) NCS
da -40°C a temp. amb.
Et
O
O
ClO
N O
O
O
64%
O
Et
Cl
O
O
89
OH
OH
(2R,3S) : (2R,3R) = 94 : 4
ADDIZIONE CONIUGATA ASIMMETRICA CON CATALIZZATORI CHIRALI
La fattibilità dell’addizione coniugata enantioselettiva catalizzata da metalli è relativamente recente
Reattivi di Grignard sono stati addizionati ad enoni usando catalizzatri chirali di rame II
H
N
Cu
N
H
ee fino a 74%
Lippard, 1988
O
R R'
+ R''MgX
O
N
Cu
S
ee fino a 87%
Pfaltz, 1994
Cu II /L*
R''
O
R R'
Me
N Me
Cu
S
ee fino a 76%
van Koten, 1997
Fe
O
N
PPh 2
ee fino a 92%
legante per il Cu II
Sammakia, 1997
A partire dal 1997, al posto dei Grignard si è iniziato ad usare reagenti dialchilzinco e
leganti monodentati P-N (fosforammidito)
90
45

O
n
n = 0-2
Feringa, 1997
R 2 Zn, toluene, -30°C
Cu(OTf) 3 /L* 2
O
n
R
n = 1, R = Me, Et, 98% ee
n = 1, R = iPr, 94% ee
O
O
P N
(S,R,R)
Modifiche del catalizzatore iniziale hanno portato negli anni successivi ad un miglioramento della
selettività
O
O
P N
ee 96%
Alexakis
N
R
PPh 2
H
N
R
O
H
N
P
R'
R'
N
H
ee 95%
O
ee 98%
N
H
Leighton
Hoveyda
ee 98%
(2001-2004)
O
P
NH
NH
Nell’addizione coniugata enantioselettiva di zincoalchili sono stati ottenuti buoni risultati, ma i
reattivi di Grignard hanno dei vantaggi:
Strategia:
sono facilmente disponibili
vengono utilizzati tutti i gruppi del composto organometallico
gli enolati di magnesio che si formano sono più reattivi
realizzare un catalizzatore asimmetrico in grado di evitare
l’addizione 1,2- non catalizzata al carbonile dell’enone
La prima reazione di questo tipo ha usato enoni ciclici come substrati, sali di rame rameoso
e, come leganti chirali, ferrocenildifosfine, disponibili commercialmente
O O
RMgBr, [Cu], Et 2 O
L*
R = Me, Et, Pr, Bu, 90-96% ee, L* = Taniaphos
R = t-Bu, 92% ee, L* = Josiphos
(2004)
[Cu] = CuCl, CuBr . SMe 2
R
L*
Me 2 N
Fe
Fe
Me
PPh 2
Ph 2 P
PR 2
R 2 P
R = cicloesile
Shi
(R,S)
Taniaphos
(R,S)
Josiphos
91
92
46

Successivamente il metodo è stato applicato a composti non ciclici
R'
O
R''
RMgBr, CuBr
R'
R O
R''
. SMe2 (5% mol)
t-BuOMe o CH2Cl2 , -78°C
(2004)
L*
regioselettività eccellente
ee fino a 99%
R’ = alchile, arile; R’’ = alchile
R'
L*
O
X
Fe
RMgBr, CuBr . SMe 2 (5% mol)
t-BuOMe o CH2Cl2 , -78°C
R’ = alchile, arile; X = OR, SR L*
Me
PR 2
R 2 P
R = cicloesile
(R,S)
Josiphos
Fe
Me
R O
(2005)
R' X
regioselettività eccellente
ee fino a 99%
PPh 2
Ph 2 P
(R,S)
prima combinazione catalizzatore-reagente organometallico che funziona con esteri α,β-insaturi
ADDIZIONE DI DERIVATI DI ALLIL BORO
Reagenti allilici del B possono essere utilizzati in una reazione con le aldeidi.
Il B nel gruppo uscente è in grado di coordinarsi
con la coppia non impegnata in legame del
carbonile, formando uno stato di transizione ciclico
a sei termini.
O
R H
Il prodotto è un alcossiborano, che viene facilmente idrolizzato all’alcool corrispondente.
B
R
O B
La configurazione relativa (sin o anti) del prodotto è determinata dalla configurazione
(E o Z) del doppio legame C-C nell’allile.
Et
Et
H
H
B
O
O
B
Et
OH
anti (racemico)
sin (racemico)
Il termine sin si usa per denotare se i gruppi OH e R sono dalla stessa parte (sopra o sotto il
piano di scrittura) quando la catena di atomi di C è scritta in forma estesa (zigzag). ll termine
anti si usa per indicare I gruppi da parti opposte.
94
Et
OH
93
47

Se legato al B si ha un gruppo chirale è possibile ottenere un enantiomero singolo dell’isomero sin o
di quello anti.
Anche quando nell’aldeide è presente un centro stereogenico, la configurazione dei gruppi sul B
determina la configurazione assoluta del prodotto.
) 2 B
) 2 B
BnO
BnO
EtCHO
EtCHO
CHO
CHO
BnO
BnO
Et
Et
OH
OH
OH
OH
Risultati simili sono stati ottenuti usando altri derivati allilici del B.
B
EtCHO
O
B
MeCHO
O
O
O
O
O
CHO
CHO
O
O
OH
O
Et
O
OH
OH
OH
+
92% e.e.
BnO
98 : 2
+
92% e.e.
BnO
92 : 8
+
92 : 8
70% e.e.
+
92 : 8
96% e.e.
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
95
96
48

3. ALCHILAZIONE DI ENOLATI
E’ possibile controllare la regioselettività della formazione di enolato (controllo cinetico e controllo
termodinamico).
Qualsiasi enolato si formi, darà alchilazione con formazione di un prodotto racemico,
a meno che non sia presente un’influenza chirale.
L’alchilazione diastereoselettiva si può ottenere, per esempio, incorporando un
ausiliario chirale.
O
N
O
O
LDA
Li
O O
N
O
RX
O
N
R
O
O
R = CH2 =CHCH2 94% de
R = Et 90% de
O
O
N O
LDA
Li
O O
N
O
RX
R
O
O
N O
R = CH 2 =CHCH 2 94% de
R = Et
Una strategia alternativa coinvolge la formazione di un aza-enolato chirale di un’ossazolina,
preparato facendo reagire un acido carbossilico con un amminoalcool. Il gruppo metossimetile
gioca un ruolo cruciale coordinando il catione litio, che è coinvolto nello stadio di strappo del
protone e di alchilazione.
RCH 2
O
N
OMe
R
H
H
- N
LDA R O
R'X
H N
Li O
Me
O
N
+
Li
O
Me
R
H
R'
X
Li
O
N
R
H
R
H 2 O
R'
H
O
Me
O
N
R
O
Me
CO 2 H
80-90% ee
97
98
49

Myers ha introdotto le idrazine chirali SAMP e RAMP (I due enantiomeri dell’1-ammino-2-metossimetilpirrolidina)
per ottenere l’alchilazione stereoselettiva dei chetoni.
Strategia:
S-prolina acido R-glutammico
4 passaggi
resa 58%
*
R2N-NH2 NR
*
2 N
H
R C
N
NH 2
OMe
MeO
N
NH 2
SAMP RAMP
O
O
R C
H R
*
C
E
Sostituzione elettrofila
(asimmetrica)
metallazione
N
R C
NR *
2
- M +
equivalente dell’enolato
(chirale)
elettrofilo
6 passaggi
resa 35%
scissione
NR
*
2
N
E
R C
*
Il gruppo metossimetile gioca un ruolo chiave nel determinare il sito di strappo del protone e
nell’assistere l’avvicinamento dell’alogenuro alchilico.
R'
N
N
R''
OMe
LDA
R
R O
Li
R . . .
O
.
. .
.
R
O
C
H 3
N
R'
E CC Z CN
N
E X
R''
E X
E X
La chelazione intramolecolare dell’atomo di Li da parte di OMe (che nel SAMP è sotto il piano
CCNN) porta ad elevata differenziazione diastereofacciale.
esempio
O
+
N
NH
OMe
2
SAMP
LDA
N
N OMe
R'
N
N
N
Li O
H
H H
N
R''
NR 2
E
Me
99
OMe
100
50

Br
N
N Li O Me
Br
-----Pr
H 3 O +
O
Me
99.5% e.e.
La reazione ha rese elevate ed i prodotti si formano con elevata stereoselettività.
Servono quasi due equivalenti di LDA che, in presenza di LiCl anidro, porta a deprotonazione
cinetica di OH e NH 2 , generando un O,N-dianione.
Riscaldando la miscela di reazione a 0°C si ha equilibrazione all’enolato più stabile, che
reagisce con l’alogenuro alchilico, formando il prodotto di C-alchilazione.
Quest’ultimo si può idrolizzare in modo efficiente, con poca o nessuna racemizzazione,
semplicemente riscaldando con NaOH acquosa, formando l’α-amminoacido od il suo
derivato N-protetto.
RX
0°C
Me O LDA
Me O 0°C
Me OLi
NH
N
2
NHLi
LiCl, -78°C
N
N
OH Me OLi Me OLi Me
OH
Me
O
N
Me R
Un modello operativo per spiegare la
diastereoselettività del passaggio di
alchilazione considera il blocco della
faccia π dell’enolato da parte
dell’alcossido di litio e, forse ancora
più importante, delle molecole di
solvente (THF) associate con il catione
litio.
1. NaOH
NH2 2. Boc2O HO
O
R
NHBoc
OLi
H H
H C 3
H C 3
R resa e.e.
Et 97% >99%
allile 91% >99%
Bn 88% >99%
N
OLi
H
RX
NH 2
101
NH 2
102
51

R
Ar
O
C
H 3
O
C
H 2
O
N O
O
N O
O O
R
N
O
H C 2
1. NaHDMD
2. O
N
1. NaHDMD
2. ArSO 2 N 3
1. Bu 2 BOTf
i-Pr 2 NEt
2. NBS
SO 2
R
O
OH
H C 3
Ar
4. CONDENSAZIONE ALDOLICA
O
N O
O
N3 H C 2
O
N O
O O
Ar
Br
H C 2
N
O
R d.e.
Et 88%
allile 90%
Ph 80%
Bn 88%
1. LiOH
2. H 2 / Pd-C
NaN 3
Ar
Ar
O
+ NH3 O
N3 H C 2
O-
O
N O
Nella condensazione aldolica si formano due nuovi centri stereogenici e perciò si producono due
diastereomeri.
R'CHO +
Me
O
R
base
OH O
OH O
R' R + R' R
Me
Me
sin
anti
A differenza dell’addizione di derivati boro allilici (che è irreversibile e perciò sotto controllo
cinetico) la condensazione aldolica è reversibile e si può effettuare sotto controllo cinetico o
sotto controllo termodinamico.
Sotto controllo cinetico, nella maggior parte dei casi, è coinvolto uno stato di transizione ciclico
in cui l’atomo di metallo è coordinato all’O del carbonile dell’altro componente. Il diastereomero
principale dipende dall’enolato coinvolto e si può prevedere usando il cosiddetto modello
Zimmerman-Traxler. Questo assume che lo stato di transizione a sei termini adotti una forma a
sedia e che si applichino i principi generali dell’analisi conformazionale.
Dei due possibili stati di transizione
che coinvolgono l’enolato Z, è preferito
quello che sistema in posizione
equatoriale il gruppo R’ dell’aldeide,
portando al prodotto sin.
Z
R'
H
Me
O
Li
sin
O
preferito a
R
H
R'
Me
O
Li
O
R
103
104
52

Applicando la stessa analisi
all’enolato E, si ha la previsione
che verrà preferito l’addotto anti.
E
R'
O
Me
H
Li
anti
O
preferito a
Per apprezzare meglio i risultati seguenti, è necessario fare altre due assunzioni:
1. gli enolati Z sono più stereoselettivi degli enolati E.
2. gli enolati di B sono più stereoselettivi degli enolati di Li.
O
R
R
O
H
Me
R'
il legame B-O è più corto del legame Li-O: di conseguenza lo stato di transizione che
coinvolge il B è più “compatto” e gli effetti sterici sono massimi, portando ad una
maggiore stereoselettività.
CHO
OLi OLi
OH O
OH O
LDA
R
+ R
R
+
Me
Me
Z
E
anti
R = Et 30 : 70 64 : 36
R = i-Pr 60 : 40 82 : 18
R = t-Bu >98 : 98 :

REAZIONI ALDOLICHE ASIMMETRICHE
Incorporare un ausiliario chirale nell’aldeide o nell’enolato Z porta ad una prevalenza di uno dei due
aldoli sin diastereomerici.
Quando i due componenti contengono un gruppo chirale, influenzeranno entrambi la
stereoselettività della reazione. Questo fenomeno viene descritto come doppia induzione
asimmetrica.
I due gruppi favoriranno la formazione dello stesso isomero (matched pair, "coppia bene
assortita") oppure I loro effetti saranno contrapposti (mismatched pair o “coppia male
assortita”).
Entrambe queste possibilità sono illustrate nello Schema.
OLi
OH O
OH O
CHO + OTMS
+
OTMS
OTMS
Me
Me Me
Me Me
81 : 19
OLi
OH O
OH O
CHO + OTMS
+
OTMS
OTMS
But
t
Me Bu
Me But
87 : 13
Me
CHO +
OLi
OTMS
But
Me
OH
Me
O
+
OTMS
But
45 : 1
Nelcasodiuna matched pair si può ottenere un elevato eccesso diastereomerico.
Me
OH
Me
O
But
OTMS
La strereoselettività preferita dell’enolato chirale si può in parte comprendere considerando le
conformazioni dei due stati di transizione ciclici.
OLi
OTMS
But
+ RCHO
R
Me
O
Li
H
H
But
O
H
OTMS
Me
H
Bu H
O R
O OTMS
Li
H
t
R
R
OH
OH
Me
Me
O
O
But
But
OTMS
OTMS
Usando enolati di B che hanno elevate selettività diastereofacciali, Evans ha sviluppato reagenti
che possono completamente ribaltare la preferenza stereochimica dell’aldeide.
CHO
+
OBR 2
iPr
O
N O
OH
O
Me
X +
500 : 1
OH
Me
O
X
107
108
54

CHO
+
CHO
CHO
CHO
+
+
+
Me
OBR 2
O
N O
OBR 2
O
N O
OBR 2
iPr
Me
O
N O
OBR 2
O
N O
OH
O
Me
X' +
1 : 500
Me
OH
OH
Me
O
O
X"
Me
X +
400 : 1
OH
Me
O
X'
+
36 : 64
1 : 660
Il decorso stereochimico preferito della reazione che coinvolge l’ausiliario chirale derivato dalla
valina è illustrato nello Schema.
Me
O
R
N O
H
O
O
O
Bu2BOTf i-PrNEt
B
O
N
O
Me
B
O O
N O
R
RCHO
Me
O
+
R
H O
B
O
Me
N
O
O
N O
Il rapporto sin/anti può essere alterato usando un acido di Lewis, che favorisce la formazione di
uno stato di transizione aperto (non ciclico), dal momento che l’aldeide si coordina all’acido di
Lewis a preferenza dell’enolato di boro.
OH
O
OH
Me
O
Me
OH
OH
X'
OH
Me
O
Me
Me
O
X
O
X'
109
110
X"
55

Me
O
O
N O
Bu2BOTf i-PrNEt
Me
B
O O
N O
RCHO Et 2 AlCl
B
R O O
Me
N
O H
O
H
Et 2 AlCl
RCHO
R
OH
R
Me
O
OH
Me
O
N O
O
sin
O
N O
Una situazione in cui la catalisi da acido di Lewis serve sempre è la cosiddetta reazione di
Mukayama, in cui come componente nucleofilo si usa un silil enolato (silil enol etere).
Anche in questo caso si pensa che la selettività anti sia dovuta al fatto che viene favorito uno
stato di transizione aperto.
S N
O O
O
TBSOTf
Et3N LA
S N
O O
S N
O
H Me
H R
OTBS
O O
OTBS
RCHO
TiCl 4 o
ZnCl 2
S N
O O
Sono noti altri esempi in cui uno stato di transizione aperto porta prevalentemente al
prodotto sin.
O
Me
OH
anti
R
111
112
56

STRATEGIA ALTERNATIVA
Un approccio alternativo e più breve per ottenere una condensazione aldolica chirale comporta
legare un gruppo chirale al B.
Paterson ha preparato enolati di boro contenenti il gruppo (+)- o (-)-isopinocanfenile.
O (-)-Ipc 2 BOTf
i-PrNEt
O (+)-Ipc 2 BOTf
i-PrNEt
OBR 2 * 1. RCHO
2. H 2 O, MeOH
OBR 2 * 1. RCHO
2. H 2 O, MeOH
Masamune ha utilizzato un reagente di dialchilboro con simmetria C2.
O
SCEt 3
BR 2 * =
R 2 *BOTf
B
OBR 2 *
CHO
Corey ha usato un derivato chirale del B derivato dall’1,2-diammino-1,2-difeniletano.
O
SCEt 3
R 2 *BOTf
BR 2 * =
B
R* 2 BBr =
CF 3
E
OBR 2 *
E
O
O
O S
N N
B
S
O
Br
CF 3
CHO
R
R
OH
OH
OH
OH
O
O
O
O
SCEt 3
99.8% e.e.
SCEt 3
Poiché sono disponibili entrambi gli enantiomeri della diammina, si possono preparare
tutti e quattro gli stereoisomeri del β-idrossiacido.
CF 3
113
114
57

O
O
S
O
R* 2 BBr
i-PrNEt
CH 2 Cl 2
R* 2BBr Et3N toluene
esano
OBR 2 *
O
OBR 2 *
S
CHO
CHO
OH
O
OH
O
O
S
97% e.e., 96% d.e.
94% e.e., 96% d.e.
In qualche caso reazioni asimmetriche di enolato, compresa la condensazione aldolica, sono
state ottenute usando basi di litio chirali.
MeO
NLi
OMe OH O
O 1.
resa 61%, 78% e.e.
CHO
2.
O
O
MeO
1.
2.
O
CHO
NLi
OMe
OH O
O
resa 80%, 94% e.e.
Una variante recente della condensazione aldolica di Mukayama utilizza
complessi ottenuti con triflato di Zn e leganti chirali
O SiMe (2006)
3
OH O
+
CHO Zn(OTf) 2 / L
solvente
La reazione è stata eseguita in ambiente acquoso
Leganti chirali:
O
N
N N
O O
N
O
N N
OH
HO
O
N
O
N N
115
116
58

O
N
O
N N
OH
L % cat (mol) Solvente
HO
O
N
O
N N
O
N
O
N N
20
20
20
20
THF-H 2 O (10%)
THF-H 2 O (10%)
THF-H 2 O (10%)
THF-H 2 O (50%)
temp.
°C
0
0
0
0
tempo
h
20
96
20
72
resa sin/anti e.e. (sin)
82%
56%
73%
38%
90:10
La configurazione assoluta del prodotto dipende dalla configurazione del
legante usato
Il controllo stereochimico della reazione è stato spiegato con il seguente modello:
Me 3 Si
O
Me
H
H
si
O
N
H 2 O
H
H 2 O
N
Zn
O
N O
93: 7
24 (R,R)
13 (R,R)
58 (S,S)
60 (S,S)
Quando l’aldeide si coordina in posizione apicale allo Zn, l’avvicinamento del silil enol
etere dalla faccia re è ostacolato dall’isopropile: l’attacco del nucleofilo avviene in
prevalenza dalla faccia si.
re
117
118
59

La condensazione aldolica è uno dei metodi più generali per la formazione
di legami C-C.
☺ Versatile
☺ Efficace
Spesso è usata per costruire i gruppi polioli presenti in molti composti naturali
OH
OH
OH
OH
OH
Me Me Me Me
OH
Me
OH
OH
OH OH
frammento C9-C27 della (-)-Aflatossina A
Limiti della condensazione aldolica:
O
R'
O
Bassa selettività
⇒ Chemioselettività
⇒ Regioselettività
O R'
R"
R"
+ + + +
R"
R'
R"
R'
HO
HO
HO
La versione asimmetrica della reazione aldolica classica richiede l’uso di ausiliari
chirali (per esempio, gli ossazolidinoni di Evans).
Limiti della condensazione aldolica:
R'
La sfida:
R'
O
O SiMe3 +
O
O
HO
O
119 R"
Versioni alternative della reazione aldolica (per esempio
la reazione aldolica di Mukayama) richiedono la pregenerazione
dell’enolo o dell’enolato mediante quantità
stechiometriche di base o di reagenti sililanti, diminuendo
l’atom economy della reazione.
H
O
R"
NEt 3
Me 3 SiCl
R'
O SiMe 3
R'
O
O
SiMe 3
R"
trovare o preparare un catalizzatore che possa
effettuare la condensazione aldolica in modo
asimmetrico, senza la formazione preliminare
di un nucleofilo migliore
R'
O
OH
R"
120
R'
60

Caratteristiche:
La sfida è stata raccolta da Trost, che ha progettato il legante
bis-ProFenolo (bis-ProPhenol)
Ar Ar
OH
N OH
R
HO
N
Ar
Ar
B. Trost, J. Am. Chem. Soc., 2000
⇒ lega strettamente gli ioni metallici e raggiunge un
livello elevato di riconoscimento molecolare
⇒ mantiene ancora la facilità di scambiare il prodotto,
per raggiungere velocità di turnover ragionevoli
Preparazione del legante bis-ProFenolo
OH
CH 3
1. CH 2 O
2. HBr
OH
Br Br
CH 3
N
H
Ph
OH
Ph
Applicazione alla reazione aldolica asimmetrica:
O
+
R H
O
5% mol bis-ProFenolo
10% mol Et2Zn OH O
Ar 15% mol Ph2P=S THF
R Ar
Ph
Ph OH
Ph
HO
Ph
N OH
CH 3
OH O
OH O
OH O
Ph
OH O
Ph
Me3Si O
OH O
Ph
Ph
resa: 24%
e.e. 74%
resa: 49%
e.e. 68%
Ph
resa: 62%
e.e. 98%
resa: 60%
e.e. 98%
resa: 61%
e.e. 93%
OH O
OH O OMe
OH O
O
O
resa: 66% resa: 48% resa: 38%
e.e. 97% e.e. 97% e.e. 98%
OMe
resa: 40%
e.e. 96%
N
resa: 24%
B. Trost, 2000
121
resa: 79%
e.e. 99%
OH O
Ph
122
61

OH
OH
O
OH
Ph
OH
O
O
5% mol bis-ProFenolo OH
O O 10% mol Et O
2Zn +
R H Ar MS 4, THF, -35°C R Ar
OH
OH
OH
OH
O
Ph
OH
OH
O
OH
resa: 83% resa: 89% resa: 74%
d.r. 30:1
e.e. 92%
resa: 90%
d.r. 6:1
e.e. 96%
d.r. 13:1
e.e. 93%
resa: 97%
d.r. 3.4:1
e.e. 95%
d.r. >49:1
e.e. 96%
O
O
OH
Ph
OH
OH
O
resa: 65%
d.r. 35:1
e.e. 94%
Ph
resa: 91%
d.r. 5:1
e.e. 87%
B. Trost, 2001
Di solito nelle reazioni aldoliche asimmetriche sono stati usati solo nucleofili
semplici. Poco è stato fatto con nucleofili più funzionalizzati
OH
resa: 78%
d.r. 9:1
e.e. 91%
Un donatore importante nella reazione aldolica sarebbe il metil vinil chetone (MVK),
perché sarebbe un “building block” bifunzionale. Però il suo uso è stato limitato dalla
instabilità in ambiente basico, sia del MVK che dei prodotti aldolici.
Le uniche reazioni aldoliche enantioselettive riportate con il MVK sono quelle che
usano il complesso di Zn del legante di Trost, Bis-ProFenolo
5% mol bis-ProFenolo
O O 20% mol Et OH
2Zn O
+
R H
MS 4, toluene o THF R
OH O
OH O
resa: 56%
e.e. 91%
O
resa: 46%
e.e. 87%
OH O
resa: 56%
e.e. 91%
tBuMe Si 2 O
OH O OH O OH
resa: 74%
e.e. 86%
OH O
resa: 66%
e.e. 92%
resa: 37%
e.e. 85%
O
OH O
resa: 33%
e.e. 44%
OSiMe 2 tBu
resa: 59%
d.e. > 99%
OH
OH
O
OH
123
resa: 50%
e.e. 91%
124
B. Trost, 2005
O
O OH O
O
tBuMe Si 2
resa: 49%
e.e. 98%
OH O
Ph
Ph
62

OH O
EtO OEt
resa: 75%
e.e. 99%
O
EtO
EtO
R
O
H
+
EtO OEt
TES
OH O
OEt
EtO
OH O
OEt
TES
O
resa: 76%
e.e. >98%
R'
EtO
H C OH
3
12 passaggi dal piruvato di etile
TES
OH O
OEt
5% mol bis-ProFenolo
10% mol Et2Zn MS 4, THF
OH O
EtO OEt
resa: 79%
e.e. >98%
EtO
R
EtO
TES
OH O
OEt
OH O
OEt
R'
TBuMe Si 2 O
EtO
OH O
OEt
resa: 84%
e.e. >95%
resa: 68%
e.e. 37%
resa: 61%
e.e. 80%
resa: 61%
e.e. 87%
B. Trost, 2004
La reazione è stata applicata alla sintesi della Fostriecina, un estere citotossico isolato
da Streptomyces pulveraceus.
EtO
O
H
OEt
+
O
5% mol bis-ProFenolo
10% mol Et2Zn MS 4, THF
BDMS
EtO
OH O
OEt BDMS
B. Trost, 2005
O
resa: 67%
e.e. 99%
O OH OH
OH
O O
ONa P
O HO
O OH
OH
125
Sviluppi recenti:
OH
resa: 95%
e.e. 81%
OH
OMe
OMe
resa: 87%
e.e. 99%
R
O
1 equiv
MeO
H
OH
NO 2
resa: 84%
e.e. 92%
+
OH
resa: 74%
e.e. 85%
R'
3 equiv
SiMe 3
NO 2
10% mol bis-ProFenolo
3 equiv Me2Zn toluene
OH
resa: 91%
e.e. 68%
OH
OMe
resa: 79%
e.e. 97%
O 2 N
SiMe 3
… Il successo è confermato dal fatto che siano disponibili commercialmente …126
O
R
OH
C
H 3
R'
OH
OH OH OH
resa: 78%
e.e. 83%
OH
resa: 81%
e.e. 84%
SiMe 3
resa: 89%
e.e. 75%
OH
OMe
resa: 86%
e.e. 84%
MeO
OMe
OMe
CH3 resa: 87%
e.e. 92%
OH
OMe O
resa: 95%
e.e. 82%
B. Trost, 2006
TES
OEt
63

127
64