Presentazione Mario Venditti - Istituto Superiore di Sanità

Klebsiella pneumoniae resistente ai
carbapenemi:
un problema emergente di Sanità Pubblica
CLINICA & TERAPIA
Istituto Superiore di Sanità
Roma 5 Giugno 2012
Mario Venditti
Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive
Università “Sapienza”
Roma

Produzione di ESBL (CTX-M-15)
+
OMP K36
2007-2008: Klebsiella pneumoniae da vari ospedali
Ampicillina > 16
Amoxi/clav > 16
Pipera/tazo > 64
Cefotaxime > 16
Ceftazidime > 32
Cefepime > 16
Aztreonam > 16
Imipenem 1 – 2
Meropenem 2 – 8
Ertapenem > 8
Tigeciclina 1 – 2
Colistina < 1
TMP/SXT > 2
ERT
IMI
MEM Diffusione clonale
Amikacina > 32
Gentamicina > 8
Tobramicina > 8
Ciprofloxacina > 32
Levofloxacina > 32
D’Andrea et al., 19th ECCMID

Caso clinico 5
• Maschio 73 aa, operato in urgenza di sostituzione della valvola aortica e
dell’arco aortico con tubo valvolato per dissezione acuta.
• Giorno 6 post-intervento: sospetta VAP (CPIS:6) ed inizia
meropenem+linezolid
• Giorno 8: isolamento dal BAL di P aeruguinosa. Sospende linezolid.
Sfebbra in 72 ore e conclude 14 giorni di trattamento con meropenem.
• Giorno 26: il paziente ancora intubato, decorso complicato da un arresto
cardiaco, CVVH sviluppa febbre, leucocitosi (fino a 24000 GB/uL), CPIS

Confronto di caratteristiche cliniche nei pazienti con infezione:
Klebsiella pneumoniae ertapenem resistente vs Klebsiella
pneumoniae ertapenem sensibile
Analisi multivariata
variabili OR IC 95% P
vari antibiotici

Confronto di caratteristiche cliniche nei pazienti con
infezione: Klebsiella pneumoniae ertapenem resistente
vs Klebsiella pneumoniae ertapenem sensibile
Orsi GB, Falcone M & Venditti M. J Hosp Infection, May issue 2011.
Infezione erta-R Erta-s totale
Batteriemia 9, 32% 16, 37% 25
Tratto urinario 7, 25% 14, 35% 21
Polmoniti 2, 7% 11, 26% 13
Ferita chirurgica 10, 36% 2, 5% 12
Totale 28, 100% 43, 100% 71

Caratteristiche dei con batteriemia “breaktrough” K.
pneumoniae ertapenem resistente
Età, sesso infezione iniziale terapia iniziale . batteriemia breakthrough .
fonte sensi vs carba terapia esito
64,M ferita chirugica mero+vanco CVC Erta-R, Imi-S, colistina+tige morte
Mero-S (cvc rimosso)
55,M peritonite imi+teico+amika CVC Erta-R, Imi-S, imi+teico guarito
post-chirurgia Mero-S (CVC rimosso)
64,F VAP da Gram-/F- mero+linezolid CVC Erta-R, Imi-S, colistina guarita
sepsi da MRSA Mero-I (CVC rimosso)
47,M endocardite da mero+dapto polmone Erta-R, Imi-S, colistina+tige morte
MSSA , Mero-S
VAP da
Erta-R k.pneumoniae
Orsi GB, Falcone M & Venditti M. J Hosp Infection 2011. in press

Klebsiella KPC 3 + Ompk35/Ompk36v – Polniclinico
Umberto I (ST 258)
Isolato giugno 2010
Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)
Pip/Tazo >128 R
Cefotaxime >128 R
Ceftazidime >128 R
Ertapenem >16 R
Imipenem >16
Meropenem 4I
Aztreonam >128 R
Amikacin >16
Gentamicin 4 S
Ciprofloxacin >32 R
Levofloxacin >32 R
Tigecycline 2 I
Colistin 0.5 S
Complicated IAI after
Sleeve gastrectomy
Prolonged treatment with
low dose imipenem
Prolonged colistintigecycline
treatment
needed
Carattoli, A, Venditti M & Mancini Antimicrob Agents Chemother 2012

Klebsiella KPC 3– Polniclinico Umberto I
Isolato da ottobre ad oggi (ST 512)
Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)
Pip/Tazo >128 R
Cefotaxime >128 R
Ceftazidime >128 R
Ertapenem >16 R
Imipenem >16R
Meropenem >16 R4I
Aztreonam >128 R
Amikacin >16
Gentamicin 4 S
Ciprofloxacin >32 R
Levofloxacin >32 R
Tigecycline 2 I
Colistin 0.5 S
With time, an increasing
number of isolates developed
colistin/tigecycline
resistance, some out of these
are susceptible to
fosfomycin
Carattoli, A, Venditti M & Mancini Antimicrob Agents Chemother 2012

50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
11
Trend di isolamenti di K. pneumoniae carbapenem
resistente in pazienti ricoverati al Policlinico Umberto I
Orsi GB, Carattoli A, Mancini C, Falcone M & Venditti M unpublished data, 2011
9
0 0 0
16
5
1
Porin-ER
KPC-ER
July/Dec 2008 Jan/June 2009 July/Dec 2009 Jan/June 2010 July/Dec 2010 Jan/June 2011
39 Porin ER – ST 37 clone; 1 KPC – 528 clone; 43 KPC 512 clone
0
11
1
44

Some clinical details on CR K pneumoniae in hospitalized
patients at Policlinico Umberto I
Orsi GB, Ccarattoli A, Mancini C, Falcone M & Venditti M unpublished data
• 26 (54.2%) KPC-CR-Kp isolates and 13 (40.6%) Porin-ER-Kp
isolates were obtained from blood cultures.
• 21 (80.8%) of 26 KPC-CR-Kp BSIs and 8 (61.5%) of the 13
Porin-ER-Kp BSIs, were break-through bacteraemias (BB). 9 (42%)
and 4(50%) respectively occurred during carbapenem therapy
• only in the KPC-CR-Kp group 7(33%) BB episodes developed
during therapy with colistin and/or tigecycline.
• All together BBs occurring during treatment with carbapenem
+/- colistin +/- tigecycline were associated in univariate analysis with
preceding use of carbapenems (OR 8.17; 95%CI 1.79-37.3;
p=0.0026) and oxazolidones (OR 14.6; 95%CI 3.08-69.5; p=0.0002).
• BBs were associated with a higher mortality rate (RR 4.82;
95%CI 0.72-32.2; p=0.019) compared with non BB episodes.

Significato clinico di VIM1+ & resistenza ai
carbapenem nella sepsi da Klebsiella pneumoniae
BSI da ceppi… N° morti
VIM1+
- Carba-S 53 10(19%)
- Carba-R 14 6(42%) p=0.044
VIM1-
- Carba-S 95 15(16%)
Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 53: 1868, 2009

Attributable mortality rate for carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae (KPC+) bacteremia
Borer A Infect Control Hosp epidemiol 30: 972, october 2009
• 32 casi vs 32 controlli (Età, sesso, malattia di base,
LOS, Charlson score, Mc Cabe score: simili o uguali.
Infezione non batteriemica )
• Confusione mentale (p=.011), ipotensione refrattaria a
terapia (p=.033), MOF (p=.002), sepsi grave (p=.051)
più frequenti per i casi di batteriemia da K. pneumoniae
KPC+.
• Mortalità cruda: 72% per i casi di batteriemia da K.
pneumoniae KPC+ vs 22% nei controlli
• Mortalità attribuibile per i casi di batteriemia da K.
pneumoniae KPC+: 50%

K. pneumoniae Carbapenem resistente pattern di
diffusione nell’ospedale
• FASE 1.Outbreak in UTI con VAP, batteriemie cvc
correlate, infezione di ferita chirurgica e ITU. rapida
colonizzazione del tratto intestinale e del perineo e
trasmissione con le mani del personale…relativo
controllo con TR di sorveglianza e coorte colonizzat/infetti
• FASE 2. Endemia nei reparti di Medicina Interna,
soprattutto geriatrie e reparti chirugici, con ITU in
pazienti con CATUR.
• FASE 3. trasferimento del paziente colonizzato cronico in
cronicario o Istituto di Riabilitazione
• FASE 4. Aricomincia il ciclo quando il paziente necessiterà
nuovo ricovero

Non sensibilità (%) per imipenem, meropenem e colistina
nei confronti di 959 isolati clinici di Klebsiella pneumoniae
Ospedale di Heraklion, Creta
Neonakis I et al Abstract 1629 ESMID 2010
Agente 2005 2006 2007 2008
Imipenem 14% 26% 29% 49.5%
Meropenem 9% 27% 33% 52%
Colistina 1.4% 4% 9.6% 19%

CMS
Colistin
Colistin (3 milion U CMS)
Plasma concentrations
First dose Fourth dose
Plachouras D et al., Antimicrob Agents Chemother, 2009

Colistin in 18 critically ill patients
Plachouras D et al., Antimicrob Agents Chemother, 2009

Concentrazioni sieriche di colistina (2 M.U./6hr) allo
“steady state” in pazienti critici con sepsi
Imberti R et al CHEST 2010; 138(6):1333–1339
Steady-State Pharmacokinetics and BAL Concentration of
Colistin in Critically Ill
Patients After IV Colistin Methanesulfonate
Administration
in critically ill adult patients the IV administration of Colistin
Methanesulfonate 2 million
International Units (174 mg) q8h results in apparently
suboptimal plasma concentrations of colistin,which is
undetectable in BAL.

Colistina IV + aerosol?
pro
• Nel modello animale sembra
funzionare
• Alcuni trial non controllati
sembrano dare risultati
incoraggianti
• Considerare la assenza di
colistina nel BAL a dosaggi 2
MU CMS x 3v/die
contra
• Non vi è stata conferma di
efficacia in un trial controllato
(ma forse un trend)
• Vanno usate apparecchiature in
grado di micronizzare l’aerosol
• Sono state descritte polmonite
eosinofile
• Aumenta il carico di lavoro
degli infermieri cross
contaminazione

Aumento delle MIC per colistina in K. pneumoniae
KPC+ in corso di terapia
Lee J et al J Clin Microbiol 2009; 47: 1611
Un aumento delle MIC fu riscontrato in corso di colistina in 3/16 (18%)
monoterapia ed in nessuno di 4 in combo con tigeciclina.
caratteristiche dei 3 patienti con >>MIC
Paziente sede di isolamento data isolamento gg trx MIC (mg/L)
1 fluido peritonele 28, marzo 14 1.5
sangue 13, aprile 32
2 LCR 5, novembre 21 0.75
sangue 26, novembre 12
3 sangue 7, dicembre 5 0.75
sangue 12,dicembre 1024

In caso di meningite da K. pneumoniae carbapenem resistente :
Colistina IV + Intraventricolare o intratecale?

Livelli sierici e liquorali in
corso di colistina iv/it (10 mg)
siero
liquor

Per le infezioni urinarie
CATUR- correlate?
• Considera gentamicina
• Considera fosfomicina
• Considera che colistina viene escreta
come promarfamco CSM ……
• Considera che tigeciclina è “proponibile”
a dosaggi di 400 kmg die

Relazione tra ABS al picco (P) ed alla valle (V), agente sepsigeno,
sinergismo antimicrobico e successi clinici nella sepsi da bacilli
gramnegativi.III.
Agente(R.T.) sinergismo mediana di ABS % successi
V P
P. aeruginosa (7.5) + 1:2 1:16 91%
(n=33) - 1:2 1:4 22%
E. coli (974) + 1:32 1:128 100%
(n=31) - 1:16 1:128 87%
R.T.: picco sierico presunto della betalatt/MIC vs patogeno
Martino p. et al Eur J Cancer 21: 439, 1985

ctivity of tigecycline alone and in combination with colistin and meropenem
against Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing
Enterobacteriaceae strains by time–kill assay
Pournaras S. International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 244–247

Significato clinico di VIM1+ & resistenza ai
carbapenem nella sepsi da Klebsiella pneumoniae
Colistina + imipenem sviluppò sinergismo nel
55% dei test di curve di batteriocidia vs ceppi
di Klebsiella pneumoniae carbapenem
BSI da ceppi… N° morti
resistenti- colistina sensibili, ma 50%
VIM1+
antagonismo vs ceppi
carbapenem- colistina resistenti
- Carba-S 53 10(19%)
- Carba-R 14 6(42%) p=0.044
Souli M et al Antimicrob Agents Chemother 53: 2153, 2009
VIM1-
- Carba-S 95 15(16%)
Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 53: 1868, 2009

In Vitro Interactions of Antimicrobial Combinations with Fosfomycin against KPC-2-
Producing Klebsiella pneumoniae and Protection of Resistance Development
Souli M et al ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2011, 55: 2395.

Trattamento delle infezioni da K pneumoniae
KPC+: revisione della letteratura fino al 2010
Hirsh EB & Tam VH J Antimicrob Chemother 2010
. n. casi trattati/% successi clinici .
monoterapia combo combo-tige
Carbapenem 15, 40% 4, 75% 1,100%
Colistina 7, 14% 11, 71% 6, 66%
Tigeciclina 5, 60% …… …….

Note:
Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia:
factors correlated with clinical and microbiologic outcome
Nguyen M et al Diagn Microbiol Infect Dis 67: 180, 2010
Terapia mirata morti, 7gg risposta a 7gg
Colistina +/- …(n=9) 2(22%) 3(33%)
Tigeciclina +/-…(n=10) 4(40%) 3(30%)
Coli+Tige (n=13) 1(8%) 6(46%)
T. inappropriata (n=7) 3(43%) 1(14%)
Mortalità globale 23% 35%
• 41/48 (85%) batteriemie possibilmente cvc-correlate con rimozione del cvc in 25 (61%).
• 13(27%) con urinocoltura positiva.
Esito della terapia mirata , n(%)
• 15(31%) ferita o ascesso: drenati in 11 (73%) casi entro 5 giorni dalla emocoltura positiva
• Shock settico (42%), CRRT/HD (44%), Ventilazione meccanica (50%), TOS (42%), neutropenia
(10%)

Combination antibiotic therapy
for KPC+ KP
• Forty KPC-KP bacteremias in 2 medical centers
• Median APACHE II score was 20 (range, 3-44)
• Higher mortality (70 vs 37%) when pneumonia source.
• Regimens with poly, tige, penems, alone or in combo.
• Lower death rate with combo vs. mono (15 vs. 59%; P

100
25 50 75
0
KPC bacteremia
Tumbarello M, Viale PL, Bassetti M unpublished data
Kaplan-Meier survival estimates of 125 patients who received adequate therapy
0 10 20 30
Days
Combination therapy Monotherapy

Multivariate analysis of factors associated with death among
patients with bloodstream infection due to KPC producing
Klebsiella pneumoniae.
Tumbarello M, Viale PL, Bassetti M unpublished data
Shock - - 0.008
7.17 (1.65-31.03)
Inadequate initial treatment - - 0.003 4.17 (1.61-10.76)
APACHE III score (mean ± SD) - -

Terapia di combinazione
• Colistina 4.5 M ev ogni 12 ore ( 6 M LD)
• Meropenem 1.5-2 gr ev IC ogni 6 ore (2
gr LD)
• Tigeciclina 100 mg ev ogni 12 ore (200
mg LD)
ma se colistina resistenza?

Antibiogramma con Vitek 2

Antibiogramma con E-test
• Colistina 4 (>16) ( >2 R)
• Tigeciclina 2 (2 ) ( >2 R)
• Fosfomicina (non testata da Vitek 2) 16 (>32 R)
• Gentamicina 2 (4 ) (> 4 R)
• Meropenem 8 (>16 ) (>2 R)
• in parentesi: MIC da Vitek 2

Area della resistenza
relativa di IP ??

Terapia di combinazione
• Colistina 4.5 M ev ogni 12 ore ( 6 M LD)
• Meropenem 1.5-2 gr ev IC ogni 6 ore (2
gr LD)
• Tigeciclina 100 mg ev ogni 12 ore (200
mg LD)
• Rifampicina 300 mg ev ogni 8 ore

Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the
pharmacokinetics of b-lactams
Gonçalves-Pereira and Póvoa Critical Care 2011, 15:R206
Heterogeneity of volume of distribution in litres of b-lactam
antibiotics in ICU patients

TDM-Guided Therapy with Daptomycin and Meropenem
in a Morbidly Obese, Critically Ill Patient
Pea F et al Ann Pharmacother 2011 ; 45:37

Bisogna ottimizzare diagnosi microbiologica, privilegiare
la terapia mirata, rispettare PK/PD
Tanto pe’
fallo!!