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spetto ad un placebo) di un fattore pari alla moltiplicazione di 0,40 per 0,75 (ossia 0,30, che corrisponde ad una riduzione di ben il 70% degli eventi). Come commentare questi dati? Come primo punto, è necessario osservare che mentre le evidenze oggi disponibili sull’aspirina, le statine, i diuretici, i ß-bloccanti e gli ACE-inibitori sono piuttosto solide, quelle sull’acido folico sono meno chiare e definitive. Ma non è solo questo il problema. Le principali riflessioni sono le seguenti: 1. Prima perplessità sulla tecnica di analisi: si tratta di studi omogenei? Le metanalisi partono dal principio generale che se tanti piccoli studi su un certo trattamento non hanno messo in luce vantaggi (o svantaggi) significativi rispetto ad un trattamento di confronto (placebo, oppure altro trattamento attivo), ciò può essere dovuto alla scarsa numerosità del campione nei singoli studi. Pertanto, combinando vari studi con simile disegno sperimentale in una metanalisi, è come se eseguissimo, idealmente, un solo studio di più grandi dimensioni. Ma è chiaro che questo è un punto pieno di insidie e trabocchetti. È ben noto, e anche intuitivo, che le conclusioni delle metanalisi sono tanto più accettabili quanto più omogenee sono le popolazioni incluse nelle ricerche cliniche sottoposte a metanalisi e quanto più omogenei sono i risultati delle singole metanalisi. Esistono test ben precisi che valutano l’eterogeneità dei risultati dei singoli studi inseriti in una metanalisi. Ha senso metanalizzare 10 piccoli studi di un trattamento A contro un trattamento B quando, ad esempio, il trattamento A è risultato molto più efficace del B in 5 studi, mentre il trattamento B è risultato molto più efficace dell’A negli altri 5 studi? Certamente no. Gli studi sarebbero significativamente eterogenei e la popolazione della metanalisi non potrebbe essere definita come una popolazione omogenea in termini di beneficio del farmaco A rispetto al farmaco B (o viceversa). Il problema è che le dalle metanalisi di Wald e Law non è sempre ben chiara l’omogeneità (o eterogeneità) dei singoli studi inseriti nelle metanalisi. 2. Seconda perplessità sulla tecnica di analisi. È corretto moltiplicare i benefici? Wald e Law partono dal presupposto che, nei singoli studi, il beneficio del trattamento era stato dimostrato in soggetti già trattati al meglio, ossia già trattati con altre terapie. Pertanto, dicono gli autori, è tecnicamente corretto moltiplicare i benefici. Ma ci si può domandare: le ricerche cliniche con gli antipertensivi erano state condotte prevalentemente in un certo tipo di pazienti (prevalentemente ipertesi), quelle con l’aspirina in un altro tipo di pazienti (prevalentemente ischemici), quelle con statine in un altro tipo di pazienti (prevalentemente dislipidemici). È corretto moltiplicare i benefici dei singoli trattamenti, ottenuti, si badi bene, nelle singole popolazioni, accomunando così disinvoltamente varie tipologie diverse di popolazione diverse? Siamo sicuri che il beneficio di un farmaco, dimostrato in una popolazione, tenga anche nell’altra popolazione? 3. Perplessità sull’applicabilità della pillola magica a tutti gli ultracinquantacinquenni. In generale, i risultati delle metanalisi di Wald e Law non sembrano applicabili ad una popolazione sana, con fattori di rischio fenotipicamente espressi a bassi livelli. Nello specifico, chi scrive ha una pressione arteriosa usuale di 115/75 mmHg, una colesterolemia totale di circa 165 mg/dl, un indice di massa corporea di 24 kg/m 2 , non ha diabete mellito né anamnesi familiare di malattie cardiovascolari premature, fa attività fisica e non fuma. Sarà proprio necessaria la pillola magica tra (purtroppo) qualche anno? In altri termini, è proprio “evidence-based” l’affermazione di Wald e Law che la pillola magica e raccomandabile in tutti gli ultracinquantacinquenni, anche se apparentemente sani? 4. Perplessità sull’applicabilità della pillola magica nei soggetti a rischio. In generale, è osservazione quotidiana che i soggetti a rischio cardiovascolare per ipertensione arteriosa, pregressi eventi cardiovascolari (etc.), necessitano spesso non solo di terapie individualizzate, ma anche di frequenti modificazioni poso- 25

26 logiche. Che spazio, può avere, in questi soggetti una combinazione fissa di ben sei componenti? Conclusioni In generale, se vari interventi terapeutici diversi “fanno bene, ognuno per conto suo”, è giusto e lecito cercare di combinarli. Ed è ciò che facciamo nella pratica clinica, aggiustando le combinazioni dei vari farmaci nel singolo soggetto. La pillola magica che, per inciso, Wald e Law hanno denominato Polypill e brevettato, potrebbe anche essere un rimedio proponibile in soggetti che riteniamo possano beneficiare dei singoli componenti della pillola, alle dosi contenute nella pillola stessa, e che non abbiano controindicazioni a nessuno dei suoi componenti. Si potrebbe anche osservare che i soggetti con più fattori di rischio concomitanti persistentemente espressi a livelli medi o medio-bassi, nei quali il rischio cardiovascolare totale risulta fortemente aumentato, potrebbero essere un altro buon target per la pillola magica. Nell’esperienza comune, questi soggetti sono spesso resistenti a misure igienico-dietetiche (esempio: abolizione del fumo di sigaretta, correzione del soprappeso, miglioramento del tenore dietetico) e sono spesso restii ad assumere più farmaci. In questi soggetti la pillola magica potrebbe essere un buon rimedio. Un vantaggio della pillola magica potrebbe essere il suo basso costo, dovuto al fatto che i singoli componenti sono quasi tutti usciti (o stanno uscendo) di brevetto. Pertanto, Wald e Law propongono la loro pillola come possibile freno (aggiuntivo ad altri, ovviamente) all’attuale incremento di malattie cardiovascolari nei paesi cosiddetti in via di sviluppo. La proposta di Wald e Law dovrebbe essere letta come un’utile provocazione a dibattere, nel concreto, il significato ed i rimedi della prevenzione in campo cardiovascolare. Oltretutto, il dibattito può rivelarsi un’utile palestra per migliorare le nostre conoscenze nell’insidioso settore dell’interpretazione delle ricerche cliniche. Ma sulla metodologia che è alla base della proposta e sull’applicabilità delle conclusioni resto abbastanza scettico. BIBLIOGRAFIA 1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419-1423. 2. Wald NJ, Law MR. Formulation for the prevention of cardiovascular disease.UK patent application No 0008791.6.2000. 3. Rodgers A. A cure for cardiovascular disease? Combination treatment has enormous potential, especially in developing countries. BMJ 2003; 326: 1407-8. 4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka A. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-7. 5. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan R. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427-31. 6. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202-6. (See full version on bmj.com). 7. Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ 2002;324:1570-6. 8. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72. 9. Wald NJ, Law M, Watt H, Wu T, Bailey A, Johnson M, et al. Apolipoproteins and ischaemic heart disease: implications for screening. Lancet 1994;343:75-9. 10. Law MR, Wald NJ, Morris JK. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new prevention strategy. Health Technol Assess (in press). 11. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med 2001;161:695-700.

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logiche. Che spazio, può avere, <strong>in</strong> questi soggetti una comb<strong>in</strong>azione fissa di ben<br />

sei componenti?<br />

Conclusioni<br />

In generale, se vari <strong>in</strong>terventi terapeutici diversi “fanno bene, ognuno per conto<br />

suo”, è giusto e lecito cercare di comb<strong>in</strong>arli. Ed è ciò che facciamo nella pratica cl<strong>in</strong>ica,<br />

aggiustando le comb<strong>in</strong>azioni dei vari farmaci nel s<strong>in</strong>golo soggetto.<br />

La p<strong>il</strong>lola magica che, per <strong>in</strong>ciso, Wald e Law hanno denom<strong>in</strong>ato Polyp<strong>il</strong>l e brevettato,<br />

potrebbe anche essere un rimedio proponib<strong>il</strong>e <strong>in</strong> soggetti che riteniamo possano<br />

beneficiare dei s<strong>in</strong>goli componenti della p<strong>il</strong>lola, alle dosi contenute nella p<strong>il</strong>lola<br />

stessa, e che non abbiano contro<strong>in</strong>dicazioni a nessuno dei suoi componenti.<br />

Si potrebbe anche osservare che i soggetti con più fattori di rischio concomitanti persistentemente<br />

espressi a livelli medi o medio-bassi, nei quali <strong>il</strong> rischio cardiovascolare<br />

totale risulta fortemente aumentato, potrebbero essere un altro buon target per<br />

la p<strong>il</strong>lola magica. Nell’esperienza comune, questi soggetti sono spesso resistenti a misure<br />

igienico-dietetiche (esempio: abolizione del fumo di sigaretta, correzione del soprappeso,<br />

miglioramento del tenore dietetico) e sono spesso restii ad assumere più<br />

farmaci. In questi soggetti la p<strong>il</strong>lola magica potrebbe essere un buon rimedio.<br />

Un vantaggio della p<strong>il</strong>lola magica potrebbe essere <strong>il</strong> suo basso costo, dovuto al fatto<br />

che i s<strong>in</strong>goli componenti sono quasi tutti usciti (o stanno uscendo) di brevetto.<br />

Pertanto, Wald e Law propongono la loro p<strong>il</strong>lola come possib<strong>il</strong>e freno (aggiuntivo<br />

ad altri, ovviamente) all’attuale <strong>in</strong>cremento di malattie cardiovascolari nei paesi cosiddetti<br />

<strong>in</strong> via di sv<strong>il</strong>uppo.<br />

La proposta di Wald e Law dovrebbe essere letta come un’ut<strong>il</strong>e provocazione a dibattere,<br />

nel concreto, <strong>il</strong> significato ed i rimedi della prevenzione <strong>in</strong> campo cardiovascolare.<br />

Oltretutto, <strong>il</strong> dibattito può rivelarsi un’ut<strong>il</strong>e palestra per migliorare le nostre<br />

conoscenze nell’<strong>in</strong>sidioso settore dell’<strong>in</strong>terpretazione delle ricerche cl<strong>in</strong>iche. Ma<br />

sulla metodologia che è alla base della proposta e sull’applicab<strong>il</strong>ità delle conclusioni<br />

resto abbastanza scettico.<br />

BIBLIOGRAFIA<br />

1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ<br />

2003; 326: 1419-1423.<br />

2. Wald NJ, Law MR. Formulation for the prevention of cardiovascular disease.UK patent<br />

application No 0008791.6.2000.<br />

3. Rodgers A. A cure for cardiovascular disease? Comb<strong>in</strong>ation treatment has enormous<br />

potential, especially <strong>in</strong> develop<strong>in</strong>g countries. BMJ 2003; 326: 1407-8.<br />

4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka A. Quantify<strong>in</strong>g effect of stat<strong>in</strong>s on low density lipoprote<strong>in</strong><br />

cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis.<br />

BMJ 2003;326:1423-7.<br />

5. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan R. Value of low dose comb<strong>in</strong>ation treatment with<br />

blood pressure lower<strong>in</strong>g drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ<br />

2003;326:1427-31.<br />

6. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocyste<strong>in</strong>e and cardiovascular disease: evidence on<br />

causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202-6. (See full version on bmj.com).<br />

7. Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrut<strong>in</strong>y. BMJ<br />

2002;324:1570-6.<br />

8. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction <strong>in</strong><br />

serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ<br />

1994;308:367-72.<br />

9. Wald NJ, Law M, Watt H, Wu T, Ba<strong>il</strong>ey A, Johnson M, et al. Apolipoprote<strong>in</strong>s and ischaemic<br />

heart disease: implications for screen<strong>in</strong>g. Lancet 1994;343:75-9.<br />

10. Law MR, Wald NJ, Morris JK. Lower<strong>in</strong>g blood pressure to prevent myocardial <strong>in</strong>farction<br />

and stroke: a new prevention strategy. Health Technol Assess (<strong>in</strong> press).<br />

11. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, et al. Randomized trial of<br />

folic acid supplementation and serum homocyste<strong>in</strong>e levels. Arch Intern Med<br />

2001;161:695-700.

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