Scarica il documento in formato pdf (556 KB) - ANCE

Organo Ufficiale
dell’Associazione
Nazionale
Cardiologi
Extraospedalieri
Periodico Trimestrale
Anno 1, Numero 1
Dicembre 2003
C. Fernandez
Una nuova terapia? Pag. 4
Forum virtuale su:
Una nuova proposta strategica
per ridurre la patologia
cardiovascolare dell’80% Pag. 6
S. Coccheri
Venous Thromboembolism:
natural history and implications
for management Pag. 30
B. Mura
Primo Soccorso nell'arresto
cardiocircolatorio extraospedaliero
ac: bls-bls-d Pag. 36
G. Spagnolo, E. Dell’Agata Mursia
Prevenzione cardiovascolare nella
donna in menopausa: luci ed ombre
della terapia ormonale sostitutiva.
Dopo i risultati degli ultimi trial
dobbiamo dire addio all’ombrello
protettivo? Pag. 39
P. Prandoni
La terapia domiciliare della
trombosi venosa profonda Pag. 45
C. D'Ascia, S.L. D'Ascia
Le disfunzioni del nodo del seno e
la sindrome bradi-tachicardia: aspetti
clinici, diagnosi elettrocardiografica
e strategie terapeutiche Pag. 49
CASO CLINICO
A. Sciacqua, A.R. Ritacco, A. Caruso,
S. Cassano, C. Ammendolea, R. Maio
Ipopotassemia e Normotensione.
Un caso di Sindrome di Gitelman Pag. 59
OPINIONE
F. Enia
Discorso sul metodo:
il medico pratico e lo scienziato Pag. 62
RASSEGNA
G. Spagnolo
Bibliografia Ragionata Pag. 66
Prossimi Congressi
e Corsi Pag. 71

Giornale
Italiano di
Cardiologia
Pratica
Italian
Journal of
Practice
Cardiology
Periodico trimestrale
Anno 1, Numero 1
Dicembre 2003
Registrazione Tribunale di
Roma n. 460
del 31/10/03.
Direttore Responsabile:
Carlo Fernandez
Organo Ufficale
dell’ANCE
Sede Nazionale:
Via Dora, 2
00198 Roma
Tel. 06 844691
Fax 06 84469243
segreteria@ancecardio.it
SITO WEB:
www.ancecardio.it
Editore e pubblicità
Editorial offices
Sicex s.r.l.
Via Arno, 76
00198 Roma
sicex@ancecardio.it
Presidente
Prof. V. Romano
Stampa:
Marchesi
Grafiche Editoriali
Via Bomarzo, 32
00191 Roma
Inviare la
corrispondenza
e i lavori a:
Giornale Italiano di
Cardiologia Pratica
Segreteria ANCE
Via Dora, 2
00198 Roma
Tel. 06 844691
Fax 06 84469243
E-mail
redazione.gicp@ancecardio.it
Finito di stampare il
30 dicembre 2003
Editor-in-Chief Scientific Editor
Carlo Fernandez Francesco Perticone
Co-Editor
Antonio Lotto
Associate Editors
F. Arturi; U. Berrettini; G. Calandra; S. Cicala; C. de Gregorio; F. Enia, A. Finzi, R. Guglielmi;
G. Guida; R. Maio; F.M. Massari; S. Mininni; D. Monizzi; A. Petrocelli; P. Predotti; M. Romano
Deputy Editors
L. Bonanni; G. Bortolaso; C. Catena; C. Fabris; V. Panno; P. V. Santoro; G. Sicari; A. Tagliareni;
P. Teoni; P. Vivona
Deputy Co-Editor
Giorgio Spagnolo
Consulting Editors
F. Binaghi; C. Calcullo; F. Cipressi; A. Cristiano; F. D'Eredità; A. Gombacci; C. Graci; L. Greco; R. Luise;
F. Manusia; M. Piccioni; V. Rosano; M. Strati
Scientific Board
E. Agabiti Rosei
G. Ambrosio
G. Andreozzi
E. Arbustini
D. Ardissino
F. Arrigo
J. Aznar Costa
G. Bellieni
A. Boccanelli
F. Camerini
S. Carery
A. Castello
A.L. Catapano
A. Celentano
G. Cerasola
L. Chiariello
M. Chiariello
S. Chierchia
G. Cice
V. Cirrincione
D.L. Clément
S. Cocccheri
M. Condorelli
M. Cospite
V. Costa
G. Costanza
F. Crea
C. Dal Palù
S. Dalla Volta
L. D'Andrea
G. Davì
R. De Caterina
G. de Gaetano
L. Dei Cas
P. Di Pasquale
M. Disertori
F. Fedele
E. Feraco
R. Ferrari
M. Fini
J-Y. Fraboulet
F. Gaita
G. Galanti
A. Galassi
M. Galderisi
G.F. Gensini
E. Geraci
G. Germanò
G. Giuffrida
M. Guazzi
E. Hoffman
S. Iliceto
P. Kearney
A. L'Abbate
R. Lauro
B. Lefèvre
G. Licata
F. Lombardi
B. Magnani
A. Malliani
G. Mancia
M. Mancini
M. Mariani
B. Marino
M. Marzilli
A. Maseri
V Masini
G. Mercuro
M. G. Modena
S. Mondillo
R. Nami
N. Neiman
G.G. Neri Serneri
A. Notarbartolo
S. Novo
G. Oreto
L. Pagliaro
R. Paoletti
S. Pede
M. Penco
G.P. Perna
P. Perrone Filardi
A.C. Pessina
A. Pezzano
E. Piccolo
A. Poli
C. Poli
P.L. Prati
F. Proietti
P. Puddu
A. Rebuzzi
P. Recalcati
G. Reforzo
P. Rizzon
M. Rocchi
M. Rolloni
V. Romano
G. Rosano
F. Rovelli
M.J. Salvador Taboada
M. Scherillo
G. Schillaci
P.J. Schwartz
A. Sebaoun
G. Sesti
S. Silber
G. Sinagra
F. Sonntag
L. Tavazzi
G. Tognoni
B. Trimarco
F. Valagussa
P. Verdecchia
F. Violi
O. Visioli
M. Volpe
A. Zanchetti
P. Zardini
C. Zoccali
A. Zuccalà
A. Zuppiroli

Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
Italian Journal of Practice Cardiology
Il Giornale Italiano di Cardiologia Pratica è l’Organo Ufficiale dell’ANCE, Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri,
con Sede Nazionale: Via Dora, 2 - 00198 Roma - Tel. 06 844691 - Fax 06 84469243
Il Giornale è curato da Editmabi.com s.r.l., via Ausonio 4, 20123 MILANO, tel. +39 02 4817137, fax +39 02 48531638, e-mail: editmabi@editmabi.com, sito
web www.editmabi.com.
Direttore Responsabile
Carlo Fernandez
Editorial office
Via Dora, 2 - 00198 ROMA
Chief of Secretary
Laura Vecchi
On-line
Gli abstracts ed i lavori in extenso pubblicati sul Giornale Italiano di Cardiologia Pratica sono disponibili sul sito www.ancecardio.it
COPYRIGHT
Copyright © 2003 by ANCE. All rights reserved. No part of the published material can be reproduced in any form without prior written permission from
the Publisher. The Publisher does not hold himself responsable for opinions, data and the contents in general of the articles published in the Italian journal
of Practical Cardiology wich express only the views of the authors.
Photocopying. Single photocopies of single articles may be made for noncommercial use without obtaining permission. Permission of the Publisher and payment
of a fee is required for all other use, including multiple or systemating copying, copying for advertising or promotional purposes, resale, and all forms
of document delivery.
NORME REDAZIONALI PER GLI AUTORI
I lavori dovranno essere originali e mai pubblicati e dovranno essere accompagnati in allegato dalla seguente dichiarazione firmata da tutti gli autori: “I sottoscritti
autori... cedono tutti i diritti dell’ articolo..., qualora questo venga pubblicato, alla ANCE”.
Senza il permesso scritto dell’editore, nessuna parte del lavoro pubblicato potrà essere riprodotto altrove. L'Autore potrà indicare i nomi di possibili Revisori.
TESTI
I manoscritti dovranno corrispondere a criteri di sinteticità e dovranno essere redatti a interlinea 2 e con 3 cm di margine, in cartelle (massimo 7) da 2000
battute, eventualmente corredati da iconografia.
È richiesto un breve riassunto in italiano e in inglese e la traduzione del titolo in inglese.
Dopo il titolo dovranno essere indicate da una a cinque parole chiave.
Dovrà essere indicato l’indirizzo completo del primo autore, da pubblicare a pie’ di pagina.
I testi completi di eventuale iconografia devono essere inviati in due copie cartacee a:
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
Segreteria ANCE
Via Dora, 2 - 00198 ROMA
Insieme al manoscritto dovrà essere inviato il relativo floppy o CD Rom composto in Word.
Unità standard di misura e simboli chimici saranno abbreviati secondo le norme indicate dall’Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical
Journal Editors, elaborate dall’International Committee of Medical Journal Editors pubblicate da Ann Intern Med 1982; 96: 766-71 e BMJ 1982;
284: 1766-70.
PAGINA DEL TITOLO
La pagina del titolo deve comprendere: titolo, nome per esteso e cognome degli Autori, nome della Istituzione presso la quale il lavoro è stato eseguito, indirizzo
postale completo, numero di telefono, di fax e indirizzo e-mail dell'Autore cui va indirizzata la corrispondenza.
ABSTRACT
Ogni lavoro dovrà essere accompagnato da un breve abstract di non più di 200 parole in italiano e in inglese.
BIBLIOGRAFIA
La bibliografia dovrà essere essenziale.
Le singole voci bibliografiche dovranno essere numerate progressivamente, secondo l’ordine di comparsa nel testo. Citare gli Autori in numero di tre; se di
più aggiungere et al. Le abbreviazioni delle riviste devono essere conformi a quelle usate da Index Medicus, National Library of Medicine.
Siti Internet, dati non pubblicati e osservazioni personali non possono essere incluse nella Bibliografia ma eventualmente possono essere citati nel testo.
FIGURE
Le figure, anch’esse in duplice copia, dovranno essere spedite in originale, non superando il formato 22 x 28 cm.
Ogni figura in originale recherà sul retro il numero progressivo e il nome del primo Autore.
Se l’invio delle immagini originali dovesse essere impossibile, si può inviare un file separato dal testo, formato jpeg, corredato da una stampa a colori.
La risoluzione di fotografie e immagini digitali (foto originali, scansioni, riproduzioni etc.) deve essere di almeno 300 dpi.
Non sono utilizzabili immagini salvate anche ad alta risoluzione ma all’interno di un documento Word.
Per la pubblicazione di figure già utilizzate occorre allegare l’autorizzazione da parte dell’autore e della casa Editrice.
TABELLE
Per la pubblicazione di tabelle già utilizzate occorre allegare l’autorizzazione da parte dell’autore e della casa Editrice.
Chief Executive Officer
Lucia Biglino
Editmabi.com s.r.l.
Via Ausonio, 4 • 20123 MILANO
Tel. +39 02 4817137 • Fax +39 02 48531638
editmabi@editmabi.com • www.editmabi.com
General Manager
Mario Biglino

Indice
Editoriale
Una nuova terapia? Pag. 4
C. Fernandez
Forum virtuale su:
Una nuova proposta strategica per ridurre la patologia cardiovascolare
dell'80% Pag. 6
Venous Thromboembolism: natural history and implications
for management Pag. 30
S. Coccheri
Primo Soccorso nell'arresto cardiocircolatorio extraospedaliero ac: bls-bls-d Pag. 36
B. Mura
Prevenzione cardiovascolare nella donna in menopausa: luci ed ombre
della terapia ormonale sostitutiva. Dopo i risultati degli ultimi trial
dobbiamo dire addio all’ombrello protettivo? Pag. 39
G. Spagnolo, E. Dell’Agata Mursia
La terapia domiciliare della trombosi venosa profonda Pag. 45
P. Prandoni
Le disfunzioni del nodo del seno e la sindrome bradi-tachicardia:
aspetti clinici, diagnosi elettrocardiografica e strategie terapeutiche Pag. 49
C. D'Ascia, S.L. D'Ascia
CASO CLINICO
Ipopotassemia e Normotensione. Un caso di Sindrome di Gitelman Pag. 59
A. Sciacqua, A.R. Ritacco, A. Caruso, S. Cassano, C. Ammendolea, R. Maio
OPINIONE
Discorso sul metodo: il medico pratico e lo scienziato Pag. 62
F. Enia
RASSEGNA
Bibliografia Ragionata Pag. 66
G. Spagnolo
Prossimi Congressi e Corsi Pag. 71

4
Editoriale
Una nuova terapia?
C. Fernandez
È sempre più evidente il contrasto tra la velocità esasperata dell’attuale evoluzione tecnologica, che ci induce a
ritenere imminenti nuove soluzioni più o meno radicali per ogni cosa nonché per quanto attiene al problema
“malattie”, e la proposta, apparentemente statica di Wald e Law (1), che, per tentare di risolvere la prevenzione
sia della patologia cardiovascolare che della malattia conclamata, fa ricorso, anche se in modo diverso, a
quanto è in atto in nostro possesso ed a quanto usiamo ogni giorno, su migliaia e migliaia di pazienti.
Non possiamo e non dobbiamo entrare qui nel merito e nella sostanza della proposta: ci limitiamo a sottolineare
che in essa si possono cogliere elementi anticipanti e stimolanti una possibile prossima-futura rivoluzione del nostro
modo di pensare e quindi poi, per conseguenza, del nostro modo di agire.
Sono molti anni che il progresso scientifico in campo medico marcia lungo schemi razionali severissimi, sottomessi
alla necessità d’aver prove definite e continue: 1) delle capacità diagnostiche; 2) della validità degli interventi
che si possono effettuare e 3) dell’efficacia terapeutica dei farmaci che utilizziamo.
È probabile che i limiti che non riusciamo a valicare, quelli relativi alla insorgenza delle principali malattie (malattie
cardiovascolari e malattie neoplastiche), specie nei paesi occidentali, ovverosia in quei paesi ove è più avanzata
la ricerca, questi limiti, almeno al momento invalicabili, abbiano in qualche modo tarpato le ali al pensiero
parallelo alla scienza, costringendoci a pensare solo lungo quelli che sono i binari tradizionali.
Le uniche novità, da qualche anno a questa parte, sono suggerite dalle ipotesi genetiche verso le quali il ricercatore
nutre un certo timore in quanto, almeno all’inizio, sa già che avrà grandi difficoltà a combattere le anomalie
dalle quali nasce o può nascere la patologia e quindi la malattia. In ogni modo, in atto l’evento patogeno
è spesso affrontato contemporaneamente con il farmaco e/o con l’intervento chirurgico, protesico o meno:
l’ipotesi di un fattore dominante, nuovo, non collegabile (in quanto genetico) al tradizionale rapporto causa-effetto,
potrebbe determinare il crollo delle infinite certezze alle quali ci siamo sempre appoggiati e sulle quali si è
fin qui basata qualunque ricerca e/o “conquista” scientifica. Anche in questa condizione si intuiscono nuovi elementi
“rivoluzionari” in genere poco chiari e comunque destabilizzanti.
Infatti, negli ultimi 50 anni il clima di certezze ha allontanato queste ipotesi “rivoluzionarie” dando al mondo
scientifico serenità e basi stabili con profonde ripercussioni anche a livello socio-economico nonché industriale.
Nella proposta di Wald e Law (1), in un certo senso rivoluzionaria, si possono cogliere analoghe componenti destabilizzanti
sia sul piano morale sia economico e ci sembra possa indurci ad una rivisitazione dei rapporti causa-effetto
costringendoci indirettamente ad ipotizzare nuove forme di difesa, ovviamente mutando completamente
l’approccio medico alla malattia conclamata o presunta.
La proposta come tale non credo sia possibile cestinarla a priori, ma ritengo sia necessario valutarla per quello
che è, quale novità, ed analizzarla fino in fondo nella speranza che ci aiuti a trovare nei pazienti non una massa
omogenea di individui da curare sic et simpliciter, ma un singolo uomo che quasi sempre è quella persona
che si presenta nel nostro ambulatorio per esser aiutata a superare la “sua” malattia.
BIBLIOGRAFIA
1. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. N J Wald, M R Law. BMJ 2003;326,1419-24.

Editorial
A new therapy?
C. Fernandez
There is a progressively increasing contrast between the exaggerated speed of the current technological evolution
– which leads us to believe in the existence of new, more or less radical solutions to everything, even to the
“disease” problem -, and the apparently static proposal put forth by Wald and Law (1), based on the attempt to
prevent both cardiovascular pathologies and contracted diseases by resorting – albeit in different manners – to
the knowledge and skills we already possess and daily apply on thousands of patients.
This article cannot and is not meant to discuss the details of the above mentioned proposal: we only emphasise
that it suggests anticipating and stimulating elements which could – in the near future – bring about a revolution
in our way of thinking and, consequently, of acting.
It is now many years that the scientific progress in the medical field has been constrained into very rigid rational
patterns, imposing the requirement to produce definite and continuous evidence concerning: 1) the diagnostic
capabilities; 2) the validity of performable operations; and 3) the effectiveness of pharmacological treatments.
It is likely that the limits which we are not able to surpass - such as those connected with the onset of the major
diseases (i.e. cardiovascular and neoplastic diseases) especially in the Western countries where research is particularly
advanced – are the very limits which seem insurmountable at the moment and have somehow clipped
the wings of any theory parallel to science, forcing us to think only within the conventional tracks.
In recent years, no new approaches have been suggested, but for the genetic assumptions, which aroused some
concerns in the researches, especially linked to the fact that – initially at least – it would be very difficult to
contrast the anomalies responsible for the onset of pathologies and, consequently, of diseases.
However, at the time being, we tend to treat any pathological event by administering drugs and/or surgery, with
or without the fitting of a prosthesis: to hypothesise a new, dominant factor unconnected with the traditional cause-effect
model could cause the collapse of the very certainties to which we have always clung and on which
we based all our scientific researches and/or “conquests” up to now. Also this framework contains new, “revolutionary,”
generally unclear and destabilising elements.
Actually, the adoption of such a certainty model in the past 50 years has driven away any “revolutionary” assumption,
thus bringing serenity and a solid basis to the scientific world, with far-reaching repercussions even at
the socio-economic and industrial level.
The proposal of Wald and Law (1) - revolutionary in a certain way -, contains similar destabilising elements, both in the
moral and in the economic context, and could push us to re-examine the cause-effect model, indirectly leading us to
put up new forms of defence, thus completely changing the medical approach to alleged or contracted diseases.
I do not think that we should presumptively reject this proposal, but rather, also due to its innovative features,
that we should carefully analyse and examine it, hoping that it will prevent us from considering our patients as
a homogeneous mass of individuals to be treated sic et simpliciter, and to always remember that the patient
who turns to us, coming into our office for help to overcome “his/her” disease, is a special human being.
REFERENCES
1. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. N J Wald, M R Law. BMJ 2003;326,1419-24.
5

6
Forum virtuale su:
Una nuova proposta strategica per ridurre
la patologia cardiovascolare dell'80%
Virtual forum:
A strategy to reduce cardiovascular disease
by more than 80%
A. Lotto, C. Fernandez
Nel Giugno di quest'anno sul British Medical Journal è stato pubblicato un articolo
di N J Wald e MR Law dal titolo: "A strategy to reduce cardiovascular disease by
more than 80%" (1). Le referenze dei due Autori sono indiscutibili e possono essere
qui sintetizzate: entrambi lavorano presso il Department of Environmental and
Preventive Medicine, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts and the London,
Queen Mary's School of Medicine and Dentistry, University of London, London
EC1M 6BQ.
Gli obiettivi, il disegno, l'outcome ed i risultati, nonché le conclusioni possiamo trasferirle
direttamente dal testo originale:
Objectives. To determine the combination of drugs and vitamins, and their doses,
for use in a single daily pill to achieve a large effect in preventing cardiovascular
disease with minimal adverse effects. The strategy was to simultaneously
reduce four cardiovascular risk factors (low density lipoprotein cholesterol,
blood pressure, serum homocysteine, and platelet function) regardless of
pretreatment levels.
Design. We quantified the efficacy and adverse effects of the proposed formulation
from published meta-analyses of randomised trials and cohort studies and a metaanalysis
of 15 trials of low dose (50-125 mg/day) aspirin.
Outcome measures. Proportional reduction in ischaemic heart disease (IHD)
events and strokes; life years gained; and prevalence of adverse effects.
Results. The formulation which met our objectives was: a statin (for example,
atorvastatin (daily dose 10 mg) or simvastatin (40 mg)); three blood pressure lowering
drugs (for example, a thiazide, a ßblocker, and an angiotensin converting
enzyme inhibitor), each at half standard dose; folic acid (0.8 mg); and aspirin (75
mg). We estimate that the combination (which we call the Polypill) reduces IHD
events by 88% (95% confidence interval 84% to 91%) and stroke by 80% (71%
to 87%). One third of people taking this pill from age 55 would benefit, gaining
on average about 11 years of life free from an IHD event or stroke. Summing
the adverse effects of the components observed in randomised trials shows that
the Polypill would cause symptoms in 8-15% of people (depending on the precise
formulation).
Conclusion. The Polypill strategy could largely prevent heart attacks and stroke if
taken by everyone aged 55 and older and everyone with existing cardiovascular
disease. It would be acceptably safe and with widespread use would have a greater
impact on the prevention of disease in the Western world than any other single intervention.

Le patologie da loro analizzate si riferiscono a quelle di natura cardiaca, allo
stroke, all'ipertensione e a tutti quei fattori di rischio che sono tali da modificare
la qualità di vita e l'incidenza della mortalità nei paesi occidentali. Vi è un
gran riferimento ai trial che mostrano quale sia la capacità dei farmaci nel diminuire
i fattori di rischio e per conseguenza ridurre l'incidenza delle cardiopatie
ischemiche (IHD) e dello stroke, senza perdere di vista il livello nel siero
di omocisteina.
La nuova strategia per prevenire le malattie cardiovascolari si baserebbe sull'intervento
su questi elementi patogeni attraverso un trattamento terapeutico basato sulla
somministrazione quotidiana di una Polypill all'interno della quale dovrebbero essere
inseriti sei componenti ognuno di questi capace di ridurre almeno quattro fattori
di rischio e quindi svolgere una azione di prevenzione sulle IHD, sullo stroke e
sugli effetti collaterali, tale da ridurre nell'insieme tutto ciò di oltre l'80%.
Il metodo di lavoro che riportiamo direttamente dal testo originale è il seguente:
We identified categories of drugs or vitamins used to modify LDL cholesterol, blood
pressure, homocysteine, and platelet function. For LDL cholesterol, statins are the
drugs of choice (2-3). For lowering blood pressure, we considered all five main categories
of drugs: thiazides, ß blockers, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors,
angiotensin II receptor antagonists, and calcium channel blockers (2). Serum
homocysteine is most effectively reduced by folic acid; vitamins B-6 and B-12 have
relatively small effects (4). Aspirin is the most widely used and least expensive antiplatelet
agent.
The choices of statin and of the categories and doses of blood pressure lowering
drugs were determined from the meta-analysis of short term randomised trials in
our companion papers (1-6) The dose of folic acid was the minimum needed to
ensure the maximum reduction in serum homocysteine (4-5). The long term effect
of a specified absolute reduction in LDL cholesterol, blood pressure, and homocysteine
expressed as the proportional reduction in the incidence of IHD
events and stroke was taken from published sources that were based on systematic
reviews of cohort studies (1-7-3-8) Cohort studies show long term effects
because the observed differences in risk factors between individuals will have existed
for decades (13). Predictions from the cohort studies on LDL cholesterol and
blood pressure in preventing disease have been corroborated by results of randomised
trials, and both cohort studies and trials have shown that a specified reduction
in blood pressure or serum cholesterol produces a constant proportional
reduction in risk that is independent of the initial value of the risk factor (2-14-
15-8). The average age at which cardiovascular event occurred in the studies
was around 60-65 years.
Platelet function is difficult to quantify, and there is inadequate evidence on its association
with ischaemic heart disease and stroke. We therefore used direct evidence
from randomised trials of the effects of aspirin on disease events. Since the necessary
information on stroke and adverse effects with low dose aspirin was not available
from published meta-analyses, we conducted one. The efficacy of low dose aspirin
(50-125 mg/day) is similar to that of higher doses (160-1500 mg/day) (18) so we
analysed only trials of low dose aspirin. We identified trials of ≥6 months' duration
from previous meta-analyses (18-19) from Medline (using the search term "aspirin"
in all fields and publication type "clinical trial"), and the Cochrane Collaboration and
Web of Science databases. This yielded 15 trials: four were in healthy adults, nine in
people with a history of IHD, and two in people with atrial fibrillation. We determined
the average proportional reduction in IHD events and stroke, and the prevalence and
incidence of adverse effects.
7

8
We calculated the combined effect of changing the four risk factors (the effect of
the Polypill) by multiplying the relative risks associated with each. We calculated the
years of life gained without a heart attack or stroke if people without a previous
cardiovascular event used the Polypill from age 55. We used a simple Markov model
incorporating the probabilities of three factors—a fatal or non-fatal IHD event
or stroke (from an analysis of registry data) (15), dying from another cause (from
1999 England and Wales mortality data), and remaining alive without a vascular
disease event—stratified by sex and age by year. We then estimated the numbers
of events during each subsequent year of life for 100 men and 100 women, and
compared these numbers with those calculated from otherwise identical groups not
taking the Polypill. From this we determined the extra years of event-free life gained
by taking the Polypill.
L'efficacia di ogni singolo farmaco è stata valutata attraverso l'analisi sistematica
dei grandi trials compresa l'incidenza percentuale degli effetti collaterali. Ad
esempio per la patologia ipertensiva sono state prese in considerazione cinque
grandi categorie di farmaci (tiazidici, betabloccanti, ACE-inibitori, sartani, calcioantagonisti,
e per ognuna di queste categorie si è valutata la riduzione dei
valori pressori secondo la dose standard. La combinazione di tre di questi farmaci
in dosi più basse determina aumento della loro efficacia e riduce la numerosità
degli effetti collaterali che si hanno utilizzando in dosi standard uno
o due farmaci (13).
La riduzione dei valori pressori con tre farmaci usati a mezza dose può ridurre i valori
della diastolica di 11mmHg ma riducendo l'incidenza degli eventi del IHD del
46% e dello stroke del 63% (5,6).
Il massimo effetto ottenuto dall'acido folico è per una dose intorno a 0.8
mg/pd/15/18 con riduzione del livello dell'omocisteina nel siero a 3mol/l con riduzione
delle IHD intorno al 16% e dello stroke al 24% (15).
Analoghe considerazioni ampiamente documentate vengono riportate per l'aspirina
e per le statine.
Gli autori commentano i loro risultati facendo riferimento ai sei componenti farmacologici
da loro segnalati sottolineando la capacità di prevenire l'88% di attacchi
cardiaci e l'80% di stroke con un guadagno di una persona ogni tre di 11-12 anni
di vita senza attacchi di cuore o stroke.
Nei soggetti con un precedente anamnestico cardiaco o cerebrale ma senza alcun
trattamento terapeutico la mortalità cardiovascolare è intorno al 5% per anno (13).
Metà delle morti per tutte le patologie cardiovascolari occorrono in soggetti con un
precedente infarto miocardio o trombosi cerebrale.
Tutti questi soggetti potrebbero avere un significativo effetto benefico sia in termini
di mortalità che di fattori di rischio, compresi quelli con angina pectoris, attacchi
ischemici transitori, arteropatie periferiche e diabete mellito.
Ma anche nei soggetti senza alcuna patologia l'incidenza della morte aldilà dei 55
anni è legata a queste patologie; in questi l'uso della Polypill potrebbe ridurre sia la
mortalità che gli eventi avversi.
Per quanto riguarda la componente etico-economica e le conclusioni riportiamo testualmente
quanto scritto dagli Autori:

A low cost Polypill could use generic components that are not subject to patent
protection (simvastatin (from mid-2003), hydrochlorothiazide, atenolol, enalapril,
folic acid, and aspirin). This formulation does not have the lowest rate of
adverse effects, but even if about 10% of people were intolerant of the formulation
it would still have considerable public health merit. Those found to be
intolerant could be prescribed alternatives to avoid the side effects. Controlled
trials of different formulations of the Polypill would provide direct estimates of
acceptability.
Conclusions. The preventive strategy outlined is radical. But a formulation
that prevented all cancer and was safe would undoubtedly be widely used,
and one that prevented more than 80% of cardiovascular disease would be
even more important, because such deaths are more common than cancer
deaths. It is time to discard the view that risk factors need to be measured
and treated individually if found to be "abnormal." Instead it should be recognised
that in Western society the risk factors are high in us all, so everyone
is at risk; that the diseases they cause are common and often fatal; and
that there is much to gain and little to lose by the widespread use of these
drugs. No other preventive method would have so great an impact on public
health in the Western world.
L'EDITORIALE DELL'EDITOR DEL BMJ
Il lavoro di Wald e Law è preceduto da un Editoriale di Richard Smith intitolato: “È
questo il più importante articolo pubblicato sul BMJ degli ultimi 50 anni?”.
In questo Editoriale Smith insiste molto su questo concetto riprendendo lo spunto
suggerito dagli Autori relativo alla possibilità che si possa ottenere una prevenzione
dell'80% degli attacchi cardiaci, o di altri eventi causati da cardiopatie
ischemiche.
In effetti, in Gran Bretagna e per altro con analoghe proporzioni in molti paesi
del mondo occidentale, la frequenza di stroke o di eventi cardiovascolari
mortali è simile, come incidenza percentuale, da quanto indicato nel lavoro
già citato.
Vi sono molte cose rimarchevoli in questo articolo e dice Smith che Nick Wald gli
parlò di questa idea circa un anno fa, chiedendogli se l'aspirina, le statine, i diuretici
e gli inibitori dell'angiotensina II, ma non altro, potevano essere sufficienti. Indubbiamente
potrebbe essere considerata geniale questa idea se l'identificazione
degli ingredienti fosse esatta.
Inoltre, è anche molto interessante la possibilità di curare l'ipertensione con una
combinazione di farmaci antipertensivi a basso dosaggio, riducendone gli effetti
collaterali. In fine anche se non è molto chiara è affascinante la possibilità che tutto
ciò possa ridurre la spesa sanitaria.
L'argomento viene ripreso successivamente nelle note editoriali di Rodgers
il quale comunica che ciò potrebbe accadere in quanto non è escluso che
vi sia già produzione di farmaci di questo tipo in alcuni paesi orientali quali
l'India.
Che cosa accadrà per i cardiologi ed i cardiochirurghi? Gli psichiatri potranno parlare
di una "pillola della felicità?". In fine, rimane la questione della medicalizzazione
che in questo caso potrebbe iniziare con la nascita e concludersi con la morte
di ogni soggetto.
Ma i medici sentiranno la necessità di essere coinvolti? È forse probabile che si potrà
acquistare la pillola in un supermarket o in un pub e mandarla giù con un buon
bicchiere di vino rosso anch'esso utile quale prevenzione della morte.
9

10
IL COMMENTO DEL CO-DIRECTOR
Il co-Director Anthony Rodgers fa seguire un altro editoriale intitolato:
“A cure for cardiovascular disease? Combination treatment has enormous potential,
especially in developing countries” e dice che è molto audace sostenere un nuovo
intervento terapeutico capace di modificare la prevenzione delle malattie nel mondo
occidentale. Si chiede se si tratta di una nuova magica compressa per le malattie
neoplastiche o di una nuova terapia genetica. Risponde che si tratta di ben altro
in quanto vi è la proposta solo di una nuova strategia di quanto è già conosciuto
in atto da tutti i medici. Si tratta della sintesi della enorme massa di informazioni
contenute in oltre 750 trial con osservazione su 400.000 pazienti, dai quali si può
dedurre che la pillola ridurrebbe il rischio di stroke e di malattie cardiache di oltre
l'80%, con una modesta percentuale di effetti collaterali. Se questo fosse vero potrebbero
beneficiarne soggetti con malattie cardiovascolari ed anche soggetti asintomatici
ma comunque a rischio.
Tutti i farmaci proposti, eccetto l'acido folico, hanno una inequivocabile evidenza di
beneficio e ciò è dimostrato dai tanti trial in larghe popolazioni di pazienti. Sull'acido
folico le evidenze non sono definitive ma incoraggianti.
La riduzione del colesterolo di 4,0 mml/l e della pressione arteriosa a 120/80
mmHg certamente sono valori confermati come fattori positivi in tutta la letteratura
medica; la riduzione del rischio è evidente nell'arco di due anni, ma si manifesta
anche negli anni successivi. Questi effetti positivi sono evidenti con la somministrazione
di farmaci separatamente come ad esempio le statine senza l'aspirina. Per
Wald e Law la sommatoria dei due farmaci è certamente positiva e gli effetti collaterali
sono comunque modesti.
Per questo motivo indipendentemente dall'anamnesi o dalla sintomatologia prodotta
dalla patologia cardiovascolare (e quindi non sottoposta a trattamento terapeutico)
nelle nazioni più economicamente sviluppate, queste popolazioni asintomatiche
e non trattate rimangono ad alto rischio.
Vi sono molte controversie circa l'opportunità di trattare tutti i soggetti al di là dei
55 anni. Certamente l'aumento del rischio è anche spesso dipendente dall'eccesso
di sale, dall'eccesso di peso o dall'eccesso di grassi nella dieta.
Bisognerà discutere l'uso preventivo dei farmaci nei pazienti asintomatici ma non vi
è dubbio che anche in questi soggetti la patologia cardiovascolare è spesso causa
di morte "naturale" o di severa inabilità; per altro un certo uso di farmaci a somministrazione
continua è frequente presso alcune popolazioni senza che di questi
farmaci vi sia certezza di effetto terapeutico: polivitaminici ed antiossidanti!
Infine, non è da sottovalutare il problema del costo del nuovo farmaco, ipotizzato inferiore,
specie se raffrontato ai costi attuali dei farmaci utilizzati in queste patologie.
Il lavoro non parla di riduzione o abolizione del fumo, sfiora il problema dell'aumento
ponderale fattori che potrebbero rimanere elementi a carico del curante; ma
nel complesso non si può negare che la proposta è dotata di un enorme potenziale
positivo per tutte le popolazioni che vivono in atto in paesi a più alto sviluppo.
Il lavoro di Wald e Law ha scatenato una quantità enorme di interventi, dall'inizio
(giugno 2003) ad oggi, sono stati pubblicati 109 lavori inerenti l'argomento da loro
trattato; il BMJ ha ripreso il tema 12 volte; molte altre importanti riviste hanno
ritenuto opportuno trattare lo stesso argomento; il numero delle lettere o delle note
inviate al BMJ è pressoché incalcolabile.

BIBLIOGRAFIA
1. Wald N J, Law MR. A Strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%
BMJ 2003; 326:1419-29
2. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British national
formulary. London: BMA, RPS, 2002. (No 44.)
3. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum
cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308: 367-72.
4. Homocysteine Lowering Triallists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic
acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998;316: 894-8.
5. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, et al. Randomized trial of
folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med 2001;161:
695-700.
6. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan R. Value of low dose combination treatment with
blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:
1427-31
7. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin,
both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2.
Lancet 1988;ii: 349-59.
8. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular
mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective
studies. Lancet 2002;360: 1903-13
9. Law MR, Wald NJ, Morris JK. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction
and stroke: a new prevention strategy. Health Technol Assess (in press).
10.MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ 2002;324:1570-6.
11. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta- analysis of randomised trials
of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high
risk patients. BMJ 2002;324: 71-86.
12. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet
therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged
antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308: 81-105
13. Law MR, Watt HC, Wald NJ. The underlying risk of death after myocardial infarction
in the absence of treatment. Arch Intern Med 2002;162: 2405-10.
14. Law MR, Wald NJ, Thompson SG.By how much and how quickly does reduction in serum
cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;
308:367/72
15. Homocysteine Lowering Triallist Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic
acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316:894/8
16.Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to
vascular mortality: a meta-analysis of indivisual data for one million adults in 61 prospective
studies. Lancet 2002; 360:1903-13
17. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenosus streptokinase, oral aspirin,
both or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction : ISIS
- 2 Lancet 1998; ii:349-59
18. Sachs FM, Pfeffer MA, Moye LA et Al. The effect of pravastatin on coronary events after
myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med
1996;335:1001-9
11

12
Nel Settembre di quest'anno dopo aver letto l'articolo di
Wald e Law il Giornale Italiano di Cardiologia Pratica /Italian
Journal of Practice Cardiology ha ritenuto utile interpellare
alcuni esponenti della Cardiologia Italiana per chiedere il loro
parere in merito a questo Lavoro, certamente inusuale e
per alcuni versi "innovativo".
Pubblichiamo qui di seguito le prime risposte pervenuteci, ripromettendoci
di continuare anche nel prossimo numero del
Giornale.
Profittiamo, comunque, per chiedere a tutti i nostri lettori il
loro parere che sarà ben accolto e che ci aiuterà a far chiarezza
su un tema cosi difficile.
After having read the article by Wald and Law in the
September issue, the editorial office of Giornale Italiano di
Cardiologia Pratica/Italian Journal of Practice Cardiology
thought it would be interesting to contact some of the Italian
experts in cardiology and ask them for their opinion about
this certainly unusual and in some ways “innovative” Paper.
The first answers we received are published here below, and
others will be published on the next issue of the Journal.
However, we also ask all our readers to express their opinion,
which will be welcome and much appreciated, and will
contribute to clarifying such a difficult question.
G.F. Gensini, A.A. Conti
Dipartimento di Area Critica Medico Chirurgica - Università degli Studi di Firenze.
Fondazione Don Carlo Gnocchi, IRCCS Firenze.
Centro Italiano per la Medicina Basata sulle Prove, Firenze
Corresponding author: Gian Franco Gensini
Direttore Dipartimento Area Critica Medico Chirurgia - Università di Firenze
Via P. della Valle,1 - 50139- Firenze
Tel. 055-4360976, E-mail gensini@dfc.unifi.ite
Prevenzione e terapia cardiovascolare tra evidenze, sogni ed incubi.
L’articolo di NJ Wald e MR Law recentemente pubblicato sul British Medical Journal,
in cui gli Autori lanciano l’idea di una nuova strategia di riduzione e contenimento
del carico delle malattie cardiovascolari, ci è apparso subito un incubo, piuttosto
che un sogno di mezza estate (1). In effetti, la proposta della cosiddetta “Polypill”,
la super pillola contenente 6 principi attivi mirati alla prevenzione e alla terapia
cardiovascolare globale, per quanto sia il risultato di una “simulazione”, potenzialmente
racchiude notevoli rischi.
Gli Autori hanno quantificato l’efficacia e la sicurezza di una formulazione contenente
acido acetilsalicilico (75 mg), una statina (atorvastatina 10 mg o simvastatina 40 mg),
tre anti-ipertensivi (selezionati in una rosa di cinque comprendenti un tiazidico, un beta-bloccante,
un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dell’angiotensina II e un
calcio-antagonista, ognuno a dosaggio standard dimezzato) e 0,8 mg di acido folico.
Wald e Law hanno stimato, nella loro “simulazione” ricavata dai dati presenti in letteratura,
che la Polypill sarebbe in grado di ridurre gli eventi coronarici ischemici
dell’88% (IC al 95%: da 84% a 91%) e gli eventi cerebrovascolari acuti dell’80%

(IC al 95%: da 71% a 87%). La formulazione causerebbe effetti avversi, nel modello
simulato proposto, in una percentuale variabile dall’8% al 15% dei soggetti in
terapia, in dipendenza dei componenti scelti.
Un problema centrale nel concetto della Polypill è che la proposta di una super pillola
“utile per tutti”, come quella prospettata dagli Autori, appare potenzialmente dannosa.
Dal punto di vista metodologico è vero, infatti, che esistono evidenze cliniche di
buona/ottima qualità per ciascuno dei singoli componenti (se somministrati al dosaggio
valutato negli studi clinici, è doveroso ricordarlo), ma a nostra conoscenza non sono
disponibili fino ad oggi evidenze riguardanti il loro uso combinato complessivo.
Proprio oggi, che è in atto una tendenza al passaggio dalla “semplice” Medicina Basata
sulle Evidenze al più appropriato Trattamento Individuale Basato sulle Evidenze,
la pallottola magica suggerita dalla Polypill si presenta come ciò che più è lontano
dalla terapia su misura per il singolo paziente.
Nello scenario della Polypill i medici possono essere indotti a ritenere che una
“semplice” pillola sia in grado di dare una risposta ad ogni criticità preventiva e terapeutica,
dal momento che l’efficacia del trattamento dovrebbe già essere consolidata,
che l’adesione alla terapia dovrebbe migliorare, e che tale rimedio “sarebbe
accettabilmente sicuro”, come dichiarano Wald e Law nel loro articolo. Da parte loro,
i pazienti potrebbero ritenere che la stessa “semplice” pillola sia capace di risolvere
tutti i loro problemi di salute, magari permettendo anche di relegare in un angolo
l’attenzione al corretto stile di vita. È, infatti, ben più comodo prendere una pillola,
piuttosto che fare attenzione alla dieta ed all’esercizio fisico, ed evitare il fumo.
Non consideriamo appropriato discutere la composizione ed il dosaggio relativo dei
componenti della Polypill, in primis perché non consideriamo corretto sul piano metodologico
proporre, come invece fanno gli Autori, a tutte le persone di almeno 55
anni ed a tutte quelle con patologia cardiovascolare documentata, lo stesso identico
trattamento, indipendentemente dalle preferenze, dai valori e dalle esigenze dei
singoli individui, prima ancora che dei pazienti.
L’editorialista Anthony Rodgers (2) si chiede se la proposta di Wald e Law sia giustificata,
e si risponde che è possibile che sia così. Noi ci chiediamo cosa farà una
persona non in grado di tollerare la “stupefacente” Polypill: prenderà mezza pillola?
Forse ne prenderà un quarto? E che dire di chi continuerà a fumare durante la
terapia con Polypill? Forse raddoppierà il dosaggio, dal momento che due super pillole
potrebbero essere meglio di una sola?
Le migliori evidenze derivanti dalla ricerca clinica permettono di migliorare la pratica
clinica, e consentono sogni stupendi, se e quando applicate correttamente. Per favore,
non tramutate i nostri sogni, anche se solo di mezza estate, in un incubo senza fine.
BIBLIOGRAFIA
1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ
2003; 326: 1419-23.
2. Rodgers A. A cure for cardiovascular disease? BMJ 2003; 326: 1407-8.
G.A. Lanza (su incarico del Prof. Filippo Crea)
Istituto di Cardiologia - Università Cattolica del S. Cuore - Roma
Corresponding author: Gaetano A. Lanza
Largo Agostino Gemelli, 8 - Roma
Tel. 06 30151, E-mail g.a.lanza@inwind.it
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi decenni per ridurre l’incidenza delle malattie
cardiovascolari e delle loro complicanze. Ciò è avvenuto soprattutto mediante
la modificazione dello stile di vita e l’uso di farmaci con dimostrate capacità di ri-
13

14
durre ben accertati fattori di rischio, quali il fumo, l’ipercolesterolemia, l’ipertensione,
il diabete, l’obesità. L’efficacia di questi interventi è stata dimostrata in molti
studi controllati.
Partendo dalla constatazione che farmaci somministrati per uno specifico fattore di
rischio (ad esempio, una statina per l’ipercolesterolemia) riducono in modo simile
gli eventi in molti gruppi di soggetti, inclusi quelli con altri fattori di rischio, Wald e
Law in questo articolo propongono l’uso di una “multipillola”, contenente più farmaci
in grado di contrastare tutti i potenziali meccanismi che aumentano il rischio
di malattie e mortalità cardiovascolari, con il risultato di abbattere dell’80% l’incidenza
di eventi.
Gli autori fanno questo calcolo basandosi sui risultati di vari studi, in particolare di metanalisi,
sulle famiglie di farmaci proposti, sostenendo anche che l’uso della “multipillola”
dovrebbe essere associata ad un’incidenza di effetti collaterali importanti non superiore
al 10%. I farmaci che gli autori propongono di includere nella “multipillola”
comprendono una statina, l’aspirina, l’acido folico e tre anti-ipertensivi a dosi ridotte
(un ß-bloccante, un ACE inibitore ed un diuretico tiazidico). Essi propongono l’uso di
questa formulazione farmacologia in tutti i soggetti di età superiore a 55 anni, indipendentemente
dalle altre caratteristiche cliniche. Infatti, l’aggiunta di altri fattori di rischio
all’età ha un effetto complessivamente trascurabile sul rischio cardiovascolare.
Sebbene molto interessante ed attraente, la proposta di Wald e Law presenta, di
fatto, diversi aspetti opinabili.
1. La scelta di includere, tra i sei farmaci, l’acido folico suscita quanto meno perplessità.
Infatti, non vi è una chiara dimostrazione che l’uso di questa vitamina (tesa a ridurre
l’iperomocisteinemia) si associ ad una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari.
Sebbene una metanalisi (fatta dagli autori) tenda a dimostrare l’efficacia
dell’acido folico, bisogna riconoscere che gli studi metanalitici presentano il grosso
bias di amplificare un risultato tendenzialmente favorevole, ma non significativo, rilevato
in singoli studi pubblicati. Poiché è sempre possibile che studi con tendenze
negative non vengano pubblicati, la mancanza di trial correttamente dimostrativi dell’efficacia
di un farmaco deve far essere cauti sul raccomandarne l’utilizzazione.
2. Mentre alcuni dati fanno prospettare un beneficio dall’uso di statine ed ASA anche
in soggetti a basso rischio, non è chiaro perché l’uso combinato di dosi ridotte
di tre anti-ipertensivi debba ridurre il rischio in soggetti normotesi di età
>55 anni. Infatti, a parte la possibile utilità dell’ACE-inibitore (testato, comunque,
in soggetti ad alto rischio), non esistono dati di un beneficio dall’uso di ß-bloccanti
o diuretici in soggetti non ipertesi e non coronaropatici.
3. Gli autori indicano che l’uso della “multipillola” dovrebbe comportare un’incidenza
di effetti collaterali maggiori inferiore al 10% e ritengono ciò un dato più
che soddisfacente per raccomandarne la commercializzazione. Tuttavia, contrariamente
a quanto fatto per la stima della riduzione del rischio di eventi, il rischio
di eventi avversi è stato calcolato in modo approssimativo. Inoltre, gli autori sottostimano
l’importanza della relativamente frequente necessità, nella pratica clinica,
di dover modificare o sostituire un farmaco (cosa che diventerebbe problematica
con la “multipillola”) per l’occorrenza di effetti collaterali minori, che,
sebbene non minacciosi per la vita, sono comunque fastidiosi per il paziente.
4. Il calcolo matematico di riduzione del rischio, per quanto teoricamente corretto,
può, in effetti, non corrispondere a quello reale. È vero, infatti, che l’effetto di
molti farmaci utilizzati per ridurre un fattore di rischio è simile nei trial in sottogruppi
di soggetti con o senza determinati fattori di rischio; tuttavia, è altrettanto
vero che i criteri di inclusione ed esclusione possono in diversi casi portare
all’arruolamento di soggetti non sufficientemente rappresentativi delle popolazioni
con altri fattori di rischio. Di fatto, solo l’attuazione di studi controllati potrebbe
rivelare se una terapia combinata in una popolazione con diversi fattori
di rischio riduca il rischio di eventi in modo additivo o moltiplicativo.
5. A questi aspetti si aggiungono altre considerazione meno prettamente cliniche.
La riduzione di eventi in una popolazione sana, senza significativi fattori di ri-

schio, a basso rischio di eventi cardiovascolari maggiori, renderebbe necessario
trattare per molti anni una vasta massa di persone per avere una riduzione assoluta
del rischio comunque limitata, con notevole impegno economico, possibilmente
aggravato da spese da patologie iatrogene dovute ai farmaci usati.
Nei pazienti con specifici fattori di rischio, non è detto che la dose usata nella
“multipillola” sia sufficiente a garantirne l’efficacia, con relativa necessità di cambiare
i dosaggi. La creazione di più tipi di “multipillole”, in questo senso, sarebbe
peraltro problematica.
Infine l’efficacia di un tale approccio rimane da verificare nei pazienti che, pur
prendendo la “multipillola” continuano ad avere uno stile di vita che li espone a
significativi fattori di rischio.
In conclusione, molto è stato fatto e molto ancora potrà essere fatto per ridurre il più
possibile il rischio cardiovascolare, già peraltro significativamente in diminuzione nei paesi
occidentali, e ciò grazie ad un approccio mirato alla correzione dei vari fattori di rischio.
Sebbene la proposta di Wald e Law presenti aspetti attraenti, riteniamo che essa, oltre
che necessitare, eventualmente, di una conferma in uno studio prospettico controllato,
presenti anche molti difetti e che a tutt’oggi l’approccio clinico più razionale alla prevenzione
delle malattie cardiovascolari rimanga quello “individualizzato” ad ogni paziente in
un’armonica combinazione di dimostrate misure comportamentali, nutrizionali e farmacologiche,
finalizzate a controllare i fattori di rischio significativi del paziente stesso.
M. Mancini
Ordinario di Clinica Medica dell'Università di Napoli “Federico II”
Corresponding author: Mario Mancini
Via Belsito, 13 - 80123 Napoli
Tel. 081 5754512, Fax 081 2403768
L'articolo di Wald e Law sul B.M.J. del giugno scorso è certamente molto interessante,
perché punta sulle reali ottime possibilità di prevenire oggi le malattie cardiovascolari.
È scritto da due eminenti epidemiologi inglesi che basano le loro argomentazioni
sui numerosissimi studi clinici controllati di prevenzione primaria e secondaria eseguiti
negli ultimi vent'anni su circa 400.000 volontari. La proposta degli autori è di
concentrare in una unica pillola ben sei diversi principi attivi (statina, clorotiazide,
betabloccante, sartanico, aspirina, ac. folico) ognuno dei quali ha dimostrato di essere
molto efficace nel correggere un determinato fattore di rischio e di ridurre la
morbilità e mortalità cardiovascolare.
Questa "Polypill", già brevettata, andrebbe data (per prevenzione secondaria) a
quanti abbiano avuto almeno una manifestazione clinica di aterosclerosi (coronarica,
cerebrovascolare o periferica degli arti) e (per prevenzione primaria) ad ogni
persona dai 55 anni in su anche se clinicamente sana.
Una medicalizzazione di massa che, a conti fatti, ridurrebbe, secondo gli autori del citato
articolo, di oltre l'80% l'incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Ma è giusto
ragionare in tal modo nella prescrizione dei farmaci? Il buon medico sa che ogni farmaco
va scelto e prescritto nella dose più opportuna a un malato o a un potenziale malato,
dopo un'attenta valutazione clinica. La variabilità interindividuale (reattività, sesso, età,
massa corporea, comorbidità, etc.) impone scelte precise e controllo clinico, ematochimico
e strumentale periodico per ottimizzare il risultato ed evitare effetti indesiderati.
Molti dei potenziali fruitori della "Polypill" potrebbero più giovarsi di uno o due dei
sei farmaci proposti e non aver bisogno di altri componenti del bolo giornaliero
proposto da Wald e Law. Una parte della "Polypill" potrebbe risultare superflua se
non addirittura dannosa.
Ma soprattutto, nell'articolo dei due autori inglesi manca ogni riferimento alle attuali
ottime possibilità preventive della terapia non farmacologica.
In un mondo in cui si osserva continuamente un insidioso aumento del peso corpo-
15

16
reo per riduzione progressiva del dispendio energetico ed un eccessivo apporto di
alimenti dannosi alla salute (soprattutto sale e grassi saturi), una maggiore attenzione
alle abitudini di vita e, in particolare, all'alimentazione ed al moto giornaliero, potrebbe
giovare alla salute ed all'aspettativa di vita, senza effetti collaterali indesiderabili, anche
più della "Polypill", che diventerebbe la scusante quotidiana di ogni tipo di vizio.
Non mi sembra quindi, quello di Wald e Law, un giudizioso e illuminante consiglio
per l'umanità oggi.
Forse il dissenso è dovuto alla mia mentalità di medico che, all'atto pratico, non si
allinea con quella dell'epidemiologo.
B. Magnani
Professore di Cardiologa - Università di Bologna
Corresponding author: Bruno Magnani
Università di Bologna - Via Gualandi, 1 - 40188 BOLOGNA
Tel. 051 584572, Fax 051 332892
Con riferimento all'articolo "A strategy to reduce cardiovascular disease by more
than 80%" dei professori N.J. Wald e M.R. Law del Dipartimento di Medicina Preventiva
della Queen Mary's School of Medicine dell'Università di Londra, pubblicato
sul British Medícal Journal (vol. 326) del 28 giugno scorso, mi auguro che
altri medici e cardiologi italiani lo abbiano accolto, come chi le scrive, con senso dì
sorpresa e di disagio per il contrasto fra l'autorevolezza della rivista e il sensazionalismo
del titolo dell'articolo, senza una corrispondente critica editoriale.
Sul piano metodologico, a quanto mi risulta, nessuno ha mai fin'ora sostenuto che
riunendo i risultati di studi controllati su classi di farmaci diverse sia prevedibile un
risultato matematicamente addittivo o di potenzíamento dei risultati clinici. Le interazioni
negative o positive nelle associazioni di farmaci risultano correttamente da
studi controllati, non da una valutazione matematica tratta da studi diversi per casistica,
metodologia, durata ed end-points.
Tutti noi, nella pratica clinica, per la prevenzione della patologia cardiovascolare adottiamo
le associazioni di farmaci dotati di meccanismi d'azione diversi: antiaggreganti
o antitrombotici, antidislipemici, ACE inibitori o sartanici, diuretici, beta bloccanti, etc.
Tuttavia, mantenendo un'impostazíone di medicina clinica, la scelta sia del o dei farmaci,
sia del loro rispettivo dosaggio, viene formulata adattandola al singolo paziente,
alla coesistenza di altre patologie, alla risposta positiva o all'intolieranza verso
i singoli medicamenti.
È quindi a mio giudizio incoerente (e non solo per il possibile associarsi di effetti
collaterali) ipotizzare una "pillola standard" con l'intenzione di ridurre - sul piano
epidemiologico non clinico-terapeutico - l'incidenza di patologia cardiovascolare.
Una pratica medica non individualizzata - sia pure in ambito preventivo - costituirebbe,
a mio giudizio, la negazione di quel ragionamento clinico che credo tutti
vorremmo non abbandonare.
A.C. Pessina
Cattedra di Medicina Interna - Università di Padova
Corresponding author: Achille C. Pessina
Cattedra di Medicina Interna - Università di Padova
Via Albania, 7 - 35123 Padova
E-mail achillepessina.pessina@unipd.it
Già da molti anni, gli studi epidemiologici hanno dimostrato che, in termini assoluti,
ictus e infarto miocardico sono più numerosi fra gli individui nel range dei valo-

i di pressione arteriosa e/o di colesterolo compresi nella norma rispetto agli ipertesi
e/o ipercolesterolemici, per il semplice motivo che i primi sono indubbiamente
la maggioranza nella popolazione. Anche per questa ragione, è da ritenersi che le
Linee Guida delle Società Scientifiche più recenti abbiano abbassato i valori limite
dei classici fattori di rischio cardiovascolare che devono essere oggetto di intervento
farmacologico. Ora Wald e Law avanzano l’ipotesi che invece di trattare i fattori
di rischio si debba trattare il rischio tout court. È questa, certo, un’ipotesi concettualmente
apprezzabile, ma che andrebbe senz’altro verificata con studi appropriati.
Infatti, quasi tutti i trial clinici condotti sinora hanno interessato soggetti ad alto
rischio e quindi soltanto in questi esiste la prova provata dei vantaggi derivanti
dall’intervento farmacologico.
Ho seri dubbi che un intervento preventivo di popolazione, quale quello suggerito
dagli Autori dell’articolo porti ad una riduzione significativa della mortalità totale,
così come si deduce dall’esperienza derivante dai trial del passato.
Tuttavia, se ciò servisse ad incrementare gli anni di vita liberi dagli eventi cardiovascolari,
e soprattutto dalle loro nefaste conseguenze, un tale progetto, una volta testato
sul campo, dovrebbe essere fatto proprio dalle autorità preposte alla salute
pubblica. Se poi fosse tecnicamente possibile concentrare in un'unica Polypill tutti i
farmaci suggeriti dagli Autori, ci si potrebbe attendere risultati ancora migliori dovuti
ad una migliore compliance.
In conclusione, mi sembra che l’ipotesi di Wald e Law sia tutt’altro che peregrina,
anche se sono dell’avviso che, in un futuro non troppo lontano, gli studi genetici ci
consentiranno di individuare i soggetti particolarmente predisposti a sviluppare
eventi cardiovascolari sui quali concentrare tutta la nostra attenzione.
E. Piccolo
Corresponding author: Eligio Piccolo
Cardiologo P.C. - Università di Padova
Via Piave, 10 - 30170 Mestre (VE)
Tel. 041 959290, E-mail eligio.piccolo@libero.it
Caro Carlo,
mi chiedi di fare un commento per il tuo Giornale all’articolo di Wald e Law, professori
dell’Università di Londra, sulla “strategia per ridurre le malattie cardiovascolari
di oltre l’80%”; una proposta che, per coloro che non hanno letto l’originale sul
British Medical Journal di giugno 2003, consiste nel confezionare in un’unica pillola
i principi farmacologici che somministriamo in pillole separate, spesso numerose,
ai nostri pazienti. Lo faccio volentieri anche perché essa mi stimola vari uzzoli,
come il piacere del controcorrente, dell’ironia e anche della ricerca un po’ curiosa,
come in questo caso.
Dicono i professori inglesi che il cardiovasculopatico che sta varcando, o l’ha già fatto,
la soglia dei 55 anni deve essere spesso curato con vari farmaci, da quelli per
abbassare la pressione agli antiaggreganti piastrinici, dai diuretici ai beta-bloccanti.
Ognuno di questi è stato ampiamente sperimentato, anche in lunghi trial, che ne
hanno dimostrato l’efficacia, ma perfino la possibilità di allungare la vita dei malati.
Questo trattamento però comporta l’assunzione giornaliera di molte pillole, con
problemi di costi, di gestione della loro somministrazione e, non ultimo, di frequenti
dimenticanze.
Essi si propongono l’obiettivo di cambiare questa strategia somministrando in un’unica
soluzione i farmaci che riducono quattro dei principali fattori di rischio cardiovascolare,
cioè il colesterolo LDL, la pressione arteriosa, l’omocisteina serica e la funzione
piastrinica.
Questa superpillola, che essi chiamano Polypill, dovrebbe contenere 10 mg di atorvastatina
o 40 mg di sinvastatina, tre farmaci per abbassare la pressione (ad esem-
17

18
pio tiazide, betabloccante e ACE-inibitore) alle dosi standard, 0.8 mg di acido folico
e 75 mg di aspirina.
Secondo i calcoli che questi autori hanno fatto e che sarebbe lungo analizzare, tale
formulazione dovrebbe ridurre gli eventi ischemici dell’88% e gli ictus dell’80%,
mentre un terzo di questi pazienti diventerebbe asintomatico, cioè libero da nuovi
eventi cardiovascolari per circa 11 anni. Sono stati calcolati anche gli effetti secondari,
che si dovrebbero verificare nell’8-15% dei casi.
Le critiche che si possono fare a questa proposta sono ovviamente molte e riguardano,
in primo luogo, la rinuncia a localizzare nel tempo gli effetti dei farmaci, specie
degli antipertensivi, che spesso devono essere distribuiti secondo le fasce orarie
di risalita della pressione. Ma anche il dosaggio, così variabile da paziente a paziente,
gli effetti secondari che un farmaco può dare e un altro no, e le intolleranze
vere e proprie.
Tuttavia, siccome questa specie di rivoluzione farmacologica ci viene prospettata
non dal solito latino immaginifico ma dai pragmatici d’oltre manica, che hanno accettato
il metodo scientifico fin dai tempi di Galileo e di Bacone, quando noi stavamo
ancora discutendo a Trento sul sesso degli angeli, credo che gli si debba concedere
almeno il diritto della prova. Ma qui immagino che cominceranno anche le
dolenti note perché si rischia di colpire gli interessi delle molte ditte farmaceutiche
che ora sono impegnate nella confezione separata e nella distribuzione commerciale
dei vari farmaci. Quali cambiamenti nella vendita e nella distribuzione comporterà
questa “Polypill”? Quali conflitti con la brevettazione? Quale reazione dei
medici? Quale ditta accetterà di confezionare la superpillola e di avviarne la sperimentazione?
Per me che, da vecchio cardiologo, ho visto nascere la specialità contro il parere
dei molti che volevano non si disperdesse la meravigliosa unitarietà della clinica
medica, che ho vissuto i tempi in cui un grande pioniere della cardiologia, Ignacio
Chavez, mise in guardia proprio in un Congresso Mondiale di Cardiologia nel
1958 contro i pericoli della specializzazione, che ho visto progressivamente frantumarsi
la stessa cardiologia in molte superspecialità, sorrette dalla tecnologia, e
che ho visto nascere e crescere i molti farmaci cui dobbiamo oggi i grandi risultati
nella cura delle malattie cardiovascolari, leggere che finalmente qualcuno, dopo
tanta analisi, vuole fare un po’ di sintesi mi induce a dare il mio voto favorevole.
E qui mi ci butto, perché sono quasi certo che molte obiezioni terapeutiche
cadranno, come l’azione dei farmaci in determinate fasce orarie, il rapporto con i
pasti, le interferenze fra loro, ecc.
E, infatti, già nel numero di ottobre dello stesso British Medical Journal sono
piovute una valanga di critiche in parte positive, in parte negative, ma molte
pervase di scetticismo ed anche di ironia. Un nepalese, ad esempio, propone
di considerare anche il diabete e quindi di includere fra gli ingredienti della
Polypill la metformina. Uno psichiatra suggerisce di associarvi un ansiolitico.
Mentre un tedesco di Innsbruck sarcasticamente riferisce un detto locale: “I cani
ululano, ma la luna continua a risplendere”. Un altro dice che questa trovata
creerebbe più problemi di quanti non ne risolva, perché la gente che magari
si è entusiasmata ed è convinta di essere nel giusto con altrettanta facilità
penserebbe di aver sbagliato. Il dottor Willis, un medico di base in pensione,
mette in guardia sugli effetti antagonistici ed anche sinergistici dei vari componenti
e che le valutazioni statistiche e meta-analitiche di Wald e Law sono
sbagliate perché ne sovrastimano i benefici. Conclude che o hanno voluto
scherzare oppure provocare un dibattito. Il canadese Vos, rivolgendosi all’editor
Smith, che affermava la necessità di una sperimentazione per confermare
che la Polypill riduce i fattori di rischio, contesta perché egli avrebbe dovuto invece
riferirsi agli importanti “end-point” clinici e non ai fattori di rischio. Insomma
una grande partecipazione, che sembra però anche un segno che molti
ci avevano pensato. Se così è ribadisco il mio modesto parere che la migliore
risposta la può dare solo una sperimentazione.

A. Poli
Dipartimento di Scienze Farmacologiche - Università di Milano
Corresponding author: Andrea Poli
Tel. 02 763995 - 335 431112, E-mail poli.nfi@tin.it
L’idea della “Polypill” di Wald e Law si basa su alcuni concetti fondamentalmente
condivisibili, ma trae conclusioni probabilmente ottimistiche sull’ampiezza della
possibile efficacia preventiva di questo nuovo approccio farmacologico.
L’assunto teorico principale che sottende alla possibilità di trattare uno (o più) fattori
di rischio di una qualunque patologia, in una popolazione, senza decidere caso
per caso l’opportunità del trattamento, sta, oltre che nella dimostrazione del vantaggio
del trattamento in termini di riduzione degli eventi, nella struttura della relazione
tra i due parametri rilevanti, e cioè il livello del fattore di rischio e la probabilità
che vi è associata di incorrere nella patologia considerata. Se tale relazione è
curvilinea, continua e crescente, senza livelli “soglia” e senza, in particolare, conformazioni
a “J” che possano far ipotizzare un aumento della probabilità di malattia
associato alla riduzione del livello del fattore di rischio oltre certi livelli, almeno in alcuni
dei candidati al trattamento, anche un intervento “generalizzato” di controllo
può essere teoricamente ipotizzato.
Poiché nel caso della colesterolemia e della pressione arteriosa tali assunti sono verificati,
è presumibile che ogni intervento di riduzione combinata della colesterolemia
e della pressione arteriosa, nell’intera popolazione, si associerà ad una riduzione
del rischio cardiovascolare.
Sulla base dei più recenti dati disponibili, invece, il trattamento con acido folico non
ridurrebbe l’incidenza degli eventi cardiovascolari nel tempo (1), anche se ridurrebbe,
come atteso, i livelli plamatici di omocisteina, che costituiscono, come è noto,
un determinante del rischio cardiovascolare; l’acido folico andrebbe pertanto
cautelativamente eliminato dalla formulazione della Polypill.
Difficile è anche concordare con la stima del vantaggio preventivo che Wald e Law
attribuiscono alla Polypill stessa. Tale stima, tenendo conto dell’amplissima diffusione
del prodotto immaginata dagli autori, dovrebbe essere, infatti, estremamente
conservativa, e non estrapolata dai dati disponibili sulla base di assunzioni non provate.
Il vantaggio del trattamento con statine dovrebbe pertanto essere valutato nell’ambito
del 30-35% rilevato nei trials clinici pubblicati, per esempio; va anche sottolineato,
inoltre, che la sinergia tra l’effetto di antiipertensivi, ipocolesterolemizzanti
ed antiaggreganti, ancorché razionalmente ipotizzabile, va testata in studi di intervento
controllati, e non può attualmente essere considerata provata.
Una considerazione generale è poi che è altamente improbabile immaginare di ridurre
di oltre l’80% le complicanze vascolari dell’aterosclerosi incidendo solamente,
anche se efficacemente, sulla colesterolemia LDL, sulla pressione arteriosa, sulle
vie dell’aggregazione piastrinica mediate dalla ciclossigenasi mediante l’aspirina a
basso dosaggio. La fisiopatologia della malattia aterosclerotica si va, infatti, sempre
più delineando come un processo molto complesso, nel quale entrano naturalmente
anche aspetti di natura genetica, che difficilmente si può pensare di “ridurre”
concettualmente a un’interazione tra i tre fattori ricordati.
In sintesi, Polypill può essere considerato un approccio pragmatico, e forse percorribile,
alla prevenzione delle complicanze della malattia aterosclerotica nella popolazione
generale; la stima dei suoi benefici appare tuttavia ottimistica, e dovrà comunque
sottostare al vaglio sperimentale prima che se ne possa ipotizzare un’applicazione
su larga scala.
BIBLIOGRAFIA
1. Liem A, Reynierse-Buitenwerf GH, Zwinderman AH et al. Secondary prevention with
folic acid: effects on clinical outcomes. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2105-13.
19

20
S. Savonitto (su incarico del Prof. Fausto Rovelli)
Ospedale Niguarda Ca’ Granda - Dipartimento Cardiologico “Angelo De Gasperis”
Corresponding author: Stefano Savonitto
I Divisione di Cardiologia
Piazza Ospedale Maggiore, 3 - 20162 Milano
Tel. 335 6056565, Fax 02 6883804
L’articolo, ma soprattutto il concetto sono interessanti, anzi rivoluzionari. Decisamente
rivoluzionario è il concetto espresso nelle conclusioni dell'’articolo che "…è
ora di mettere da parte l’opinione che occorre misurare i fattori di rischio cardiovascolare
e intervenire nel caso questi siano anormali. Piuttosto, bisognerebbe riconoscere
che nella società occidentale i fattori di rischio sono generalmente elevati,
dimodoché ognuno è a rischio...”.
La strategia proposta è quella di trattare tutti i soggetti di età superiore ai 55 anni
più quelli che abbiano già avuto un evento cardiovascolare con una singola
pillola che contenga piccole dosi di aspirina, atenololo, un tiazidico, enalapril,
atorvastatina e acido folico. Il tutto indipendentemente dai livelli dei fattori di rischio
e senza o con pochissimi controlli. Tutti i componenti della “polipillola” sono
supersperimentati, ben tollerati e di poco prezzo perché fuori brevetto. Il beneficio
atteso calcolato dagli autori è enorme e scarsamente modificato dalla
mancanza di uno o due elementi della “polipillola”. L’articolo è ben documentato
e basato su solide stime statistiche dei benefici dei singoli ingredienti e delle
loro combinazioni.
C’è da essere entusiasti o scettici riguardo a questa proposta? Per almeno quattro
di queste componenti il discorso non è nuovo, pur con qualche distinguo: per
quanto riguarda l’aspirina e i betabloccanti, essi sono uniformemente accettati in
prevenzione secondaria, mentre il rapporto rischio/beneficio in prevenzione primaria
è dubbio; per quanto riguarda le statine, il beneficio sembra essere indipendente
dai livelli basali di colesterolo e dalla storia cardiovascolare; per gli ACEinibitori
esistono dimostrazioni di un effetto indipendente dai valori pressori e dalla
presenza di scompenso cardiaco. Minore è l’evidenza per i diuretici tiazidici e
per l’acido folico: tuttavia, secondo l’analisi di Wald e Law, anche togliendo qualcuna
delle componenti (o togliendo l’aspirina che può creare qualche problema di
tollerabilità ed emorragie gravi) il beneficio residuo sarebbe comunque enorme.
Secondo gli autori, il beneficio ottenibile dai singoli componenti sarebbe additivo,
e il beneficio atteso è una riduzione di eventi cardiovascolari dell’ordine dell’80%
il che, in termini numerici, andrebbe però dimostrato da adeguate sperimentazioni
controllate.
Poiché rimarrebbero fuori da questa strategia alcuni importantissimi fattori di rischio,
quali il fumo, il diabete (in parte bilanciato dall’uso di ACE-inibitori che avrebbero
un effetto specifico nell’abbattere il rischio attribuibile al diabete) e l’inattività
fisica, è lecito chiedersi se sia così poco il rischio attribuibile all’insieme di questi fattori
non contrastati; tutti in rapidissima espansione proprio nei paesi in via di sviluppo
in cui gli autori (e anche gli editorialisti) vedrebbero molto indicata la strategia
proposta.
Dal punto di vista filosofico, l’articolo tende a superare, o trascurare, il problema
biologico della distinzione tra malattia e invecchiamento, sostituendo entrambi con
il concetto di rischio. Non esisterebbero soggetti sani o malati, ma soggetti a rischio
più o meno elevato: tutti quelli con eventi precedenti e quelli di età superiore a 55
anni, età al di sopra della quale diventa misurabile l’ipotetico guadagno di un intervento
terapeutico.
Tutte cose su cui riflettere, e la tentazione di prendere 75 mg di aspirina + una modesta
dose di ACE-inibitore e una dose moderata di statina mi stava già frullando
per la testa, per lo meno considerando le mie familiarità! Certo, la direzione è opposta
a quella della “gene-based medicine”, a meno che i componponenti della futura
polipillola non siano da modulare in base all’assetto genetico.

L. Tavazzi
Direttore Divisione di Cardiologia - IRCCS Policlinico San Matteo
Corresponding author: Luigi Tavazzi
IRCCS Policlinico San Matteo - P.le Golgi, 2 - 27100 Pavia
Tel 0382 503157, Fax 0382 503159, E-mail I.tavazzi@smatteo.pv.it
La mia posizione "culturale" è contro la "Polypill". La prescrizione sistematica di un
farmaco all'universo di soggetti potenzialmente esposti a una malattia multifattoriale,
poligenica come l'aterosclerosi, è solo frutto della ignoranza che ci impedisce di
identificare i responder e della pressione commerciale. Sia perché nessuna sostanza
farmacologicamente attiva è priva di rischi, sia per il contenimento dei costi, il
nostro obiettivo innanzitutto scientifico, dovrebbe essere riassunto in "targeting and
tailoring": dare un farmaco a chi serve e nella dose giusta per lui. Questa strategia
è l'esatto opposto della Polypill.
Detto questo, occorre però essere pragmatici. La prescrizione preventiva farmacologica,
come quella comportamentale, è lontanissima dall'essere praticata come
dovrebbe, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. È di questi giorni un dibattito
su Lancet sulla "catastrophic health expenditure" in molti paesi cosiddetti
"in transition" (1) nei quali i debiti contratti per far fronte alla spesa sanitaria
(2) sono ritenuti la più importante causa di povertà. Poiché questi paesi avranno
problemi sanitari più immediati e stringenti da affrontare della prevenzione
della malattia cardiovascolare la trascureranno. Ma poiché questa sta già assumendo
dimensioni epidemiche in quei paesi (3) e una ulteriore crescita è certa,
stante il dilagare dei fattori di rischio che noi conosciamo bene, pagheranno pesantemente
questa trascuratezza. Se in quei paesi una Polypill appropriata, a
bassissimo costo, venisse distribuita in pazienti con un determinato livello di rischio
credo che i vantaggi sarebbero molto maggiori dei rischi. Sarebbe una
sorta di vaccinazione contro la malattia aterosclerotica cardiovascolare. A questa
strategia sono favorevole.
BIBLIOGRAFIA
1. XU K, Evans DB, Kawabata K, et al Household catastrophic health expenditure: a multicountry
analysis. Lancet 2003; 362: 111-17.
2. Kassie A. Credit and landless: impact of credit access on landlessness in Cheung Prey
and Battambang districts, Cambodia. Phnom Penh: center for Advance Studies, 2000.
3. Worid Health organization. Secondary prevention of non-communicable disease in low
and middle income countries~through community-based and health service interventions.
Geneva: WHO, 2002
G. Tognoni
Direttore del Consorzio Mario Negri Sud
e Capo Laboratorio di Farmacologia Clinica Mario Negri - Milano
Corresponding author: Gianni Tognoni
Tel. 0872 714001, E-mail tognoni@marionegri.it
Non penso che l'articolo di Wald/Law sia particolarmente importante nel panorama
degli ultimi 50 anni, se non, forse, per il fatto che combina esplicitamente e sintetizza
in una sola proposta due elementi opposti ma entrambi centrali nella conoscenza-gestione
del rischio CV:
a) da una parte un ormai-quasi-antico dato di fatto: una frazione consistente di pazienti
con problemi cardiovascolari (siano questi, in diversa combinazione, rischi
21

22
e/o eventi, in scenari non sempre facilmente nè necessariamente separabili di
prevenzione primaria e/o secondaria) assumono, frazionandolo in tante pillole e
come somma di indicazioni diverse, il "pillolone";
b) dall'altra parte la proposta della trasferibilità epidemiologica diretta e misurabile
di un beneficio cumulativo stimato come somma di tanti benefici: ciò che rappresenta
uno dei più plausibili, ma meno clinicamente ed epidemiologicamente
documentati, "pensieri optativi".
Al di là delle perplessità, relativamente ovvie, sul se e quanto tutte le ipotesi-proposte
contenute nella polipillola hanno la stessa "base di evidenza", non vedrei
nessuna obiezione ad una strategia di mantenimento nella quale si semplifica la
vita riducendo il numero delle pillole. Per problemi più seri - e più decisivi per
la sopravvivenza - c'è l'esperienza della terapia anti-HIV, concentrata in un solo
preparato che ha rivoluzionato la gestione del problema riducendo di ordini di
grandezza (non di percentuali) i costi ed aumentando la compliance. Come per
l'HIV, così per il CV, la concentrazione o meno di tanti principi attivi in un solo
preparato funziona semplicemente come indicatore di politiche e culture più
ampie:
a. la coscienza e la pratica di una strategia preventiva e assistenziale che non dimentica,
in nome di macro - o micropillole più o meno complesse, che la morbi-mortalità,
specificamente CV, ha alla base della sua eziologia e del suo controllo
"fattori di vita": le "evidenze" su esercizio fisico, abitudini di vita, variabili
socioeconomiche sono, spesso, più forti di quelle delle pillole.
b. In tempi di "global burden of disease", la parola chiave è l'accessibilità ai trattamenti
essenziali (=che garantiscono il diritto alle risposte e ai bisogni vitali) da
parte delle maggioranze. La polipillola anti-HIV è stata messa a punto in Thailandia,
rompendo le regole economiche (non quelle della qualità farmaceutica
di produzione!) del mercato. La polipillola brevettata da Wald/Law va in questa
direzione (o no?).
c. Nel frattempo, e mentre si combattono piccole-grandi battaglie sulle combinazioni
a dosi fisse di 2 antipertensivi sarebbe opportuno che si producessero - da
parte dei "clinici", specialisti o meno, senza aspettare/dipendere dall'industria -
dei dati seri (=non solo proiettati/immaginati) sulla resa comparativa di strategie
di diversa intensità farmacologica, per documentare se e come le predizioni delle
carte di rischio sono modificate (in quanto tempo?) per quali gruppi di età?)
dai trattamenti.
d. Se è un invito alla ricerca in questa direzione, benvenuta la provocazione-dibuon-senso
travestita da pillola di Wald/Law.
B. Trimarco
Prof. Ordinario di Medicina Interna
Direttore Dipartimento Medicina Clinica e Scienze Cardiovascolari
Napoli - Università Federico II
Corresponding author: Bruno Trimarco
Tel. 081 7462256, E-mail trimarco@unina.it
Caro Carlo,
l’ipotesi di una “macropillola“ per ridurre di oltre 80% il rischio cardiovascolare
totale è senz’altro intrigante. Tuttavia, personalmente avrei molte remore ad
utilizzare un tale preparato solo sulla scorta di uno studio di metanalisi. Inoltre
va considerato che per molte delle sostanze che dovrebbero costituire i componenti
della macropillola non abbiamo ancora evidenze incontrovertibili di
un'efficacia preventiva in tutte le popolazioni possibili. Ad esempio, se consideriamo
gli ACE-inibitori, tutti gli studi che hanno documentato una riduzione
del rischio cardiovascolare non hanno consentito di escludere che questo ef-

fetto possa essere dovuto ad una concomitante riduzione dei valori pressori.
In questa ottica se noi consideriamo pazienti normotesi (Pressione Arteriosa
< 120/80 mmHg) con storia di pregresso infarto del miocardio, che secondo le
linee guida ESH/ESC per la gestione del paziente iperteso hanno un rischio
cardiovascolare aggiunto elevato, la eventuale riduzione dei valori pressori non
è in grado di ridurre la probabilità di sviluppare eventi cardiovascolari, e quindi
non abbiamo dati sufficienti per giustificare la somministrazione di ACE- inibitori
a scopo preventivo.
F. Valagussa
Dirigente Divisione di Cardiologia - Ospedale San Gerardo
Corresponding author: Franco Valagussa
Via De Amicis, 9 - 20052 Monza (MI)
Tel. 039 386402, E-mail valaguss@tin.it
Sull’articolo di Wald e Law è ormai stato detto tutto e più di quello che si poteva dire,
anche con prese di posizione talvolta sopra le righe. Farò quindi alcune riflessioni.
1. Visto che Wald e Law pare abbiano provveduto a brevettare la loro proposta, va
ricordato che non è proprio tutta farina del loro sacco. Infatti Salim Yusuf nel
“commentary” su Lancet 2002 (vol 360: 2-3) dal titolo “Two decades of progress
in preventing vascular disease”, prendendo in considerazione 4 farmaci basati su
evidenze in prevenzione secondaria cardiovascolare (aspirin, BB, Lipid lowering,
ACE-I) valutava una potenziale riduzione del rischio del 75% se tutti i 4 farmaci
fossero usati sistematicamente. Aggiungendo poi la sospensione del fumo e il
controllo della pressione arteriosa la riduzione di eventi poteva nei soggetti ad alto
rischio diventare di 4/5 e cioè dell’80%. E concludeva che è una priorità rendere
questi interventi “affordable, accessibile and convenient (perhaps even a
combination pill)”. Quindi, niente di nuovo sotto il sole.
2. Per quanto riguarda la specifica proposta di Wald a Law una delle componenti
della Polypil, l’acido folico, non ha ancora raggiunto un livello di evidenza sufficiente
per una indicazione così universale. Rimangono poi i dubbi sulla dose standard
per tutti indipendentemente da peso, altezza e altri fattori normalmente influenzanti
la dose nella pratica clinica. Questo per la prevenzione secondaria. Per
la prevenzione primaria la cultura della medicalizzazione con la scorciatoia dei farmaci
crea qualche perplessità, indubbiamente più culturale che pratica. Il previsto
risparmio di costi in denaro e sociali non attenua il disagio concettuale.
3. Resto infine del parere che, nell’ambito della medicina e quindi della prevenzione,
non è dato agire per sillogismi anche se basati su formule matematiche. Per
cui se la Polypil venisse prodotta dovrà comunque essere verificata secondo le
regole e con gli strumenti riconosciuti della ricerca clinica.
P. Verdecchia
Dipartimento Malattie Cardiovascolari - Ospedale R. Silvestrini, Perugia
Corresponding author: Paolo Verdecchia
Tel. 075 5782207-5782476, Fax 075 5782214, E-mail verdec@tin.it
A noi abituati alla cautela ed al rigore scientifico degli articoli pubblicati dal British
Medical Journal, questo lavoro di Wald e Law intitolato “Una strategia per
ridurre le malattie cardiovascolari di oltre l’80%” (1) ci ha lasciati quantomeno
perplessi (per non dire sorpresi). Sulla base dei risultati di alcune metanalisi,
gli autori hanno proposto (e, si badi bene, brevettato) (2) una pillola, contenente
tutti i seguenti componenti e tutti a bassa dose: aspirina, acido folico, una sta-
23

24
tina (atorvastatina o simvastatina), un diuretico tiazidico, il ß-bloccante atenololo
e l’ACE inibitore enalapril. L’esatta dose di tutti questi componenti non è stata
dichiarata nell’articolo.
Gli autori suggeriscono che la somministrazione di questa pillola a tutti i soggetti di
età superiore ai 55 anni (dicono esattamente: “per tutti quelli al di sopra di un’età
ben definita (diciamo 55)”), e a tutti quelli con “presenza di malattie cardiovascolari”,
ridurrebbe la cardiopatia ischemica dell’88% (limiti di confidenza al 95%: 84-
91) e l’ictus cerebrale dell’80% (limiti di confidenza al 95%: 71-87).
La sorpresa è cresciuta leggendo, a distanza di poche pagine, un commento editoriale
di A. Rodgers, co-direttore del British Medical Journal, che titolava ‘Una cura
definitiva per le malattie cardiovascolari? Il trattamento di combinazione ha un
enorme potenziale, particolarmente nei paesi in via di sviluppo’ (3).
Su cosa si basa la proposta?
Wald e Law sono personaggi di grande esperienza e autorevolezza, particolarmente in
tema di metanalisi dei grandi trial sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari (4-11).
Proprio sulla base di metanalisi eseguite su un totale di oltre 400.000 soggetti inclusi in
oltre 750 ricerche cliniche, gli autori hanno stimato la riduzione dell’incidenza di eventi
cardiovascolari maggiori che potrebbero conseguire all’assunzione dei componenti proposti
nella loro ‘pillola magica’. In sintesi, la proposta si basa sui seguenti punti:
a) Aspirina. Wald e Law riportano nello stesso articolo (1) una metanalisi di 15 studi
randomizzati (condotti in varie condizioni cliniche: ipertensione arteriosa, cardiopatia
ischemica, etc) nei quali l’aspirina a basse dosi (50-125 mg/die) veniva somministrata
per almeno 6 mesi. Questa metanalisi ha concluso che l’aspirina riduce del
32% il rischio di eventi coronarici, e del 16% il rischio di ictus cerebrale.
b) Statine. Wald e Law citano una loro metanalisi (4) che mostra che una riduzione
della colesterolemia LDL di 70 mg/dl, ottenibile con le statine (per esempio:
atorvastatina 20 mg o simvastatina 40 mg), riduce, ad un’età di 60 anni, il
rischio di cardiopatia ischemica del 61%, e dell’ictus cerebrale del 17%.
c) Diuretici, ß-bloccanti ed ACE-inibitori. Wald e Law citano una loro metanalisi (5)
di 354 ricerche cliniche randomizzate eseguite in soggetti con ipertensione arteriosa.
Sulla base di complesse analisi, gli autori concludono che la combinazione
di diuretici, ß-bloccanti ed ACE-inibitori a basse dosi riduce la pressione
arteriosa di 20/11 mmHg (sistolica/diastolica), con conseguente prevista riduzione
del rischio di ictus del 63%, e del rischio di cardiopatia ischemica del 46%
ad un età compresa tra i 60 e i 69 anni.
d) Acido folico. Una dose giornaliera di 0,8 mg acido folico abbassa l’omocisteinemia
di circa 3 µmol/l (cioè del 25%), con conseguente prevedibile riduzione
della cardiopatia ischemica del 16%, e dell’ictus cerebrale del 24% (6). Ovviamente,
anche questi numeri sono dedotti da una metanalisi di Wald e Law.
Purtroppo, le evidenze sull’utilità dell’acido folico nella riduzione degli eventi cardiovascolari
sono ancora controverse e alcuni studi sono in corso (2).
Veniamo dunque al punto chiave: Wald e Law suggeriscono che, combinando
tutti questi interventi farmacologici in una sola pillola, il rischio di cardiopatia
ischemica si ridurrebbe dell’88%, e quello di ictus cerebrale si ridurrebbe
dell’80%. Queste due percentuali sono semplicemente il risultato della
moltiplicazione del beneficio ottenibile con ciascun componente la combinazione.
Per capirci bene:
• Una metanalisi (condotta su certe popolazioni) dimostra che il trattamento A riduce
gli eventi del 60% rispetto ad un placebo (ovvero un rischio relativo di 0,40)
• Un’altra metanalisi (condotta in tutto o in parte su altre popolazioni) dimostra
che il trattamento B riduce gli eventi del 25% rispetto ad un placebo (ovvero un
rischio relativo di 0,75)
Pertanto:
• deduciamo che la combinazione di A e di B riduce il rischio relativo di eventi (ri-

spetto ad un placebo) di un fattore pari alla moltiplicazione di 0,40 per 0,75 (ossia
0,30, che corrisponde ad una riduzione di ben il 70% degli eventi).
Come commentare questi dati?
Come primo punto, è necessario osservare che mentre le evidenze oggi disponibili
sull’aspirina, le statine, i diuretici, i ß-bloccanti e gli ACE-inibitori sono piuttosto
solide, quelle sull’acido folico sono meno chiare e definitive. Ma non è solo questo
il problema. Le principali riflessioni sono le seguenti:
1. Prima perplessità sulla tecnica di analisi: si tratta di studi omogenei? Le
metanalisi partono dal principio generale che se tanti piccoli studi su un certo
trattamento non hanno messo in luce vantaggi (o svantaggi) significativi rispetto
ad un trattamento di confronto (placebo, oppure altro trattamento attivo),
ciò può essere dovuto alla scarsa numerosità del campione nei singoli studi.
Pertanto, combinando vari studi con simile disegno sperimentale in una metanalisi,
è come se eseguissimo, idealmente, un solo studio di più grandi dimensioni.
Ma è chiaro che questo è un punto pieno di insidie e trabocchetti. È
ben noto, e anche intuitivo, che le conclusioni delle metanalisi sono tanto più
accettabili quanto più omogenee sono le popolazioni incluse nelle ricerche cliniche
sottoposte a metanalisi e quanto più omogenei sono i risultati delle singole
metanalisi. Esistono test ben precisi che valutano l’eterogeneità dei risultati
dei singoli studi inseriti in una metanalisi. Ha senso metanalizzare 10 piccoli
studi di un trattamento A contro un trattamento B quando, ad esempio, il
trattamento A è risultato molto più efficace del B in 5 studi, mentre il trattamento
B è risultato molto più efficace dell’A negli altri 5 studi? Certamente no.
Gli studi sarebbero significativamente eterogenei e la popolazione della metanalisi
non potrebbe essere definita come una popolazione omogenea in termini
di beneficio del farmaco A rispetto al farmaco B (o viceversa). Il problema è che
le dalle metanalisi di Wald e Law non è sempre ben chiara l’omogeneità (o eterogeneità)
dei singoli studi inseriti nelle metanalisi.
2. Seconda perplessità sulla tecnica di analisi. È corretto moltiplicare i
benefici? Wald e Law partono dal presupposto che, nei singoli studi, il beneficio
del trattamento era stato dimostrato in soggetti già trattati al meglio,
ossia già trattati con altre terapie. Pertanto, dicono gli autori, è tecnicamente
corretto moltiplicare i benefici. Ma ci si può domandare: le ricerche cliniche
con gli antipertensivi erano state condotte prevalentemente in un certo tipo
di pazienti (prevalentemente ipertesi), quelle con l’aspirina in un altro tipo di
pazienti (prevalentemente ischemici), quelle con statine in un altro tipo di pazienti
(prevalentemente dislipidemici). È corretto moltiplicare i benefici dei
singoli trattamenti, ottenuti, si badi bene, nelle singole popolazioni, accomunando
così disinvoltamente varie tipologie diverse di popolazione diverse?
Siamo sicuri che il beneficio di un farmaco, dimostrato in una popolazione,
tenga anche nell’altra popolazione?
3. Perplessità sull’applicabilità della pillola magica a tutti gli ultracinquantacinquenni.
In generale, i risultati delle metanalisi di Wald e Law non sembrano
applicabili ad una popolazione sana, con fattori di rischio fenotipicamente
espressi a bassi livelli. Nello specifico, chi scrive ha una pressione arteriosa
usuale di 115/75 mmHg, una colesterolemia totale di circa 165 mg/dl, un
indice di massa corporea di 24 kg/m 2 , non ha diabete mellito né anamnesi familiare
di malattie cardiovascolari premature, fa attività fisica e non fuma. Sarà
proprio necessaria la pillola magica tra (purtroppo) qualche anno? In altri termini,
è proprio “evidence-based” l’affermazione di Wald e Law che la pillola
magica e raccomandabile in tutti gli ultracinquantacinquenni, anche se apparentemente
sani?
4. Perplessità sull’applicabilità della pillola magica nei soggetti a rischio. In
generale, è osservazione quotidiana che i soggetti a rischio cardiovascolare per
ipertensione arteriosa, pregressi eventi cardiovascolari (etc.), necessitano spesso
non solo di terapie individualizzate, ma anche di frequenti modificazioni poso-
25

26
logiche. Che spazio, può avere, in questi soggetti una combinazione fissa di ben
sei componenti?
Conclusioni
In generale, se vari interventi terapeutici diversi “fanno bene, ognuno per conto
suo”, è giusto e lecito cercare di combinarli. Ed è ciò che facciamo nella pratica clinica,
aggiustando le combinazioni dei vari farmaci nel singolo soggetto.
La pillola magica che, per inciso, Wald e Law hanno denominato Polypill e brevettato,
potrebbe anche essere un rimedio proponibile in soggetti che riteniamo possano
beneficiare dei singoli componenti della pillola, alle dosi contenute nella pillola
stessa, e che non abbiano controindicazioni a nessuno dei suoi componenti.
Si potrebbe anche osservare che i soggetti con più fattori di rischio concomitanti persistentemente
espressi a livelli medi o medio-bassi, nei quali il rischio cardiovascolare
totale risulta fortemente aumentato, potrebbero essere un altro buon target per
la pillola magica. Nell’esperienza comune, questi soggetti sono spesso resistenti a misure
igienico-dietetiche (esempio: abolizione del fumo di sigaretta, correzione del soprappeso,
miglioramento del tenore dietetico) e sono spesso restii ad assumere più
farmaci. In questi soggetti la pillola magica potrebbe essere un buon rimedio.
Un vantaggio della pillola magica potrebbe essere il suo basso costo, dovuto al fatto
che i singoli componenti sono quasi tutti usciti (o stanno uscendo) di brevetto.
Pertanto, Wald e Law propongono la loro pillola come possibile freno (aggiuntivo
ad altri, ovviamente) all’attuale incremento di malattie cardiovascolari nei paesi cosiddetti
in via di sviluppo.
La proposta di Wald e Law dovrebbe essere letta come un’utile provocazione a dibattere,
nel concreto, il significato ed i rimedi della prevenzione in campo cardiovascolare.
Oltretutto, il dibattito può rivelarsi un’utile palestra per migliorare le nostre
conoscenze nell’insidioso settore dell’interpretazione delle ricerche cliniche. Ma
sulla metodologia che è alla base della proposta e sull’applicabilità delle conclusioni
resto abbastanza scettico.
BIBLIOGRAFIA
1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ
2003; 326: 1419-1423.
2. Wald NJ, Law MR. Formulation for the prevention of cardiovascular disease.UK patent
application No 0008791.6.2000.
3. Rodgers A. A cure for cardiovascular disease? Combination treatment has enormous
potential, especially in developing countries. BMJ 2003; 326: 1407-8.
4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka A. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein
cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis.
BMJ 2003;326:1423-7.
5. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan R. Value of low dose combination treatment with
blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ
2003;326:1427-31.
6. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on
causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202-6. (See full version on bmj.com).
7. Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ
2002;324:1570-6.
8. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in
serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ
1994;308:367-72.
9. Wald NJ, Law M, Watt H, Wu T, Bailey A, Johnson M, et al. Apolipoproteins and ischaemic
heart disease: implications for screening. Lancet 1994;343:75-9.
10. Law MR, Wald NJ, Morris JK. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction
and stroke: a new prevention strategy. Health Technol Assess (in press).
11. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, et al. Randomized trial of
folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med
2001;161:695-700.

O. Visioli
Cattedra di Cardiologia - Università degli Studi di Brescia
Corresponding author: Odoardo Visioli
Viale Europa, 11 - 25123 Brescia
Tel. 030 3717255-274, E-mail visioli@med.unibs.it
Leggendo l'articolo proposto al mio commento, e soprattutto l'autorevole editoriale
che l'accompagna, mi sono chiesto se si trattasse di cosa seria, o invece di una
manifestazione del ben noto, sofisticato e metafisico humor inglese.
Confesso di non avere ancora risolto il dubbio, ma di aver comunque proceduto
all'analisi, ponendomi l'ipotesi di lavoro che non si trattasse di pure facezie. Ciò perché
i due articoli sono comunque fonte di riflessioni e d'insegnamento.
Wald e Law portano all'estremo limite il concetto di prevenzione farmacologica,
prevista indiscriminatamente per la totalità della popolazione, a partire dall'età convenzionale
di 55 anni.
La loro proposta contiene un criterio sequenziale di standardizzazione: dosi standard
di farmaci, assemblati in modo standard, somministrati ad una popolazione
standardizzata per omogeneizzazione totale, ossia indipendentemente dai precedenti
cardiovascolari e irrispettiva della stessa misurazione dei fattori di rischio.
La scienza epidemiologica raggiunge così il suo apogeo. Vi è da chiedersi se essa
invece non parta per la tangente, immettendosi in un'orbita assolutamente estranea
al singolo individuo, titolare di quelle peculiarità che stanno alla base della medicina
clinica.
Anche la metodica "trialistica" pare raggiungere il suo apice. Vi è da chiedersi
se sublimandosi essa non svapori, ridotta a pura espressione matematica. Le argomentazioni
dei nostri autori si basano, infatti, sul presupposto che gli effetti
dei sei farmaci assemblati si realizzino come prodotto degli effetti statistici dei
singoli componenti. Se fosse vero, ciò rappresenterebbe la sarcastica rivincita
dei fumatori sedentari, ai quali basterebbe aggiungere alla "Polypill" la rinuncia
al fumo, il calo di peso ed un sano esercizio fisico per superare agevolmente il
100% di sopravvivenza, coltivando così la speranza di raggiungere l'immortalità
terrena. Certo ciò avvalorerebbe la magnificazione dell'articolo, come il più
grande contributo degli ultimi 50 anni, apparso non solo nel BMJ, ma nell'intera
letteratura medica.
Purtroppo però l'uomo è un "animale inguaribile" e la vita è un'avventura inesorabilmente
mortale! È perciò altamente improbabile che gli effetti benefici dell'associazione
farmacologica si verifichino come pronosticato (ma non provato), mentre
è sicuramente prevedibile l'aumento percentuale dell'intolleranza alla terapia, per
comparsa dell'uno o dell'altro degli effetti collaterali propri dei singoli componenti.
In ogni caso, l'articolo e la discussione che ha suscitato, paiono richiamare, anche
per contrasto, alcuni sani principi, in parte obsoleti, vale a dire stimolano:
- a conservare la validità delle metodiche di indagine proprie dei grandi trial,
smussandone però l'enfasi acritica, diffidando dei contorcimenti statistici e adattando
i risultati medi alle esigenze dei singoli pazienti;
- a rivalorizzare le politerapie, con il presupposto che piccole dosi di più farmaci
(scelti e modulati caso per caso) limitino gli effetti collaterali e si potenzino
in senso terapeutico. Ciò in contrasto con l'uso di una dose rilevante
di un singolo farmaco, così come ci è solitamente suggerito dagli specialisti
delle varie discipline e, per diapedesi culturale, dai succitati grandi trial
monotematici;
- ad introdurre nel concetto di clinica anche la prevenzione, estesa all'uomo sano.
Ciò, nonostante che "l'evento prevenuto" non abbia lo stesso peso politico (con
riferimento a chi dirige le istituzioni sanitarie) e lo stesso ritorno di immagine
(con riferimento ai medici curanti), rispetto "all'evento risolto";
- in sintesi a rivalutare il ruolo del medico e della clinica terapeutica, e la priorità
di ogni singolo soggetto nei riguardi dell'intera specie.
27

28
Indipendentemente dalla sua validità, l'articolo suscita poi una riflessione, non solo sulla
Polypill, quanto sulle molte pillole assunte ormai dalla maggior parte dei nostri pazienti.
Ciò si traduce non solo in un calo della compliance, ma anche in interferenze
farmacologiche.
Un'ultima osservazione riguarda il problema dei costi/benefici propri alla terapia
preventiva proposta da Wald e Law. L'argomento non rientra nei miei limitati e datati
orizzonti culturali. Faccio solo presente che, seguendo la logica suddetta e dando
per acquisito un prolungamento di vita quale quello supposto dai due AA, si
metterebbe in discussione l'eventuale vantaggio economico, rispetto alla Polypill, di
un preventivo intervento di triplice bypass con dotti arteriosi su tutti i soggetti sopra
i 55 anni, sani e quasi sani inclusi.
Inutile dire che il verificarsi di quest'ultima ipotesi certamente aumenterebbe la
gioia di vivere dei nostri cugini di primo grado, i valorosi cardiochirurghi, ma purtroppo
deprimerebbe nel contempo (come effetto collaterale) l'umore dei nostri diletti
figli, gli espansivi angioplasticatori.
M. Volpe
Università di Roma La Sapienza - Ospedale S. Andrea, Roma
Corresponding author: Massimo Volpe
Tel. 06 49970723, E-mail volpema@uniroma.it
Wald e Law, due famosi “metanalisti” inglesi, hanno presentato sul British Medical
Journal, nello scorso Giugno, un’interessante proposta, che ha aperto un ampio dibattito
nel mondo scientifico occidentale. Gli autori hanno analizzato i più recenti
trials clinici randomizzati pubblicati, riguardanti la terapia di uso comune per i fattori
di rischio cardiovascolare, come elevati livelli di LDL colesterolo, ipertensione arteriosa,
iperaggregabilità piastrinica e iperomocisteinemia. Hanno valutato l’efficacia
di farmaci di uso comune a basso dosaggio, e i loro effetti collaterali. In conclusione
del loro lavoro, propongono in tutti gli individui con precedente incidente
cardiovascolare o comunque in tutte le persone, anche asintomatiche, ma di età superiore
ai 55 anni, l’utilizzo, per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardio
e cerebrovascolari, di una sola pillola che contenga sei diversi principi attivi (una
statina, l’aspirina, tre farmaci antipertensivi a metà dosaggio - ACE inibitori, diuretico
tiazidico, beta-bloccante - acido folico). In tal modo si otterrebbe una riduzione
del rischio di infarto del miocardio dell’88% e di ictus cerebrale dell’80%. Senza
dubbio, questa singolare proposta merita un’attenta analisi dei pro e dei contro di
una tale combinazione farmaceutica anche alla luce degli impressionanti risultati
presentati. Un grande vantaggio dell’uso di un’unica pillola si renderebbe evidente
per quanto riguarda la compliance di un paziente che, per la concomitante presenza
di fattori di rischio, si trova oggi costretto ad assumere una molteplice quantità
di diverse pillole quotidianamente. Inoltre, il costo di una tale composizione legata
per lo più all’impiego di farmaci generici sarebbe sicuramente minore di quanto
attualmente costa il raggiungimento di un buon livello di prevenzione cardiovascolare.
Tuttavia, la “fissità” della scelta delle dosi e della tipologia dei farmaci impedisce
al medico di formulare una terapia a seconda della severità dello stato patologico
dell’individuale paziente.
Altri problemi da considerare sono sicuramente una differente farmacocinetica degli
ingredienti della “Polypill”, un effetto di sommazione dei seppur minimi ma
sempre presenti effetti collaterali. Bisogna poi considerare come l’uso indiscriminato
di una formulazione di questo tipo sposterebbe l’attenzione da quello che è l’obiettivo
primario della prevenzione cardiovascolare, ossia l’educazione alla modificazione
dello stile di vita e quindi la correzione di fattori di rischio che non possono
essere corretti con i farmaci (fumo, obesità, stress, etc.). infine, problemi legati
alla fissità dei dosaggi, alla scarsa flessibilità del range terapeutico, a difficoltà nella

preparazione farmaceutica ed alle interazioni farmacodinamiche non sono affrontate
e neppure ventilate in questo articolo.
L’idea di Wald e Law è sicuramente innovativa ma, al giorno d’oggi, per valutare la
reale efficacia di un qualunque tipo di farmaco è necessario effettuare studi comparativi
prospettici controllati su popolazioni randomizzate, per fornire evidenze
scientifiche rigorose riguardo le diverse scelte terapeutiche. Solo attraverso una
comparazione attenta e riproducibile, si potrà avere una conferma dell’importante
riduzione del rischio cardiovascolare promessa da una combinazione farmaceutica
multipla rispetto all’utilizzo dei singoli farmaci.
29

30
Venous Thromboembolism: natural history
and implications for management
La Malattia Venosa Tromboembolica:
storia naturale e implicazioni terapeutiche
S. Coccheri
La Malattia Venosa Tromboembolica (MVT) è una malattia cronica ricorrente. La sua incidenza nella popolazione è di 1-2
casi per 1000 soggetti/anno. La mortalità dei pazienti con MVT è sorprendentemente alta e, solo in parte (20%), spiegata
dall'Embolia Polmonare (EP). Negli altri casi l'esito fatale è relativo alle condizioni di fondo: infatti, i fattori di rischio per la mortalità
precoce sono l'età, la chirurgia, il sesso maschile, la "fragilità fisica", la lunga degenza a letto, le malattie cardiopolmonari, i tumori.
I più importanti fattori di rischio per la MVT sono la chirurgia, le malattie mediche, le neoplasie maligne, la gravidanza, i
contraccettivi orali, un alto indice di massa corporea, e le trombofilie primarie. L'effetto trombogenico dei contraccettivi orali
è grandemente potenziato dalla presenza di una delle due più comuni mutazioni trombofiliche (dei fattori V e II). Le recidive
di Trombosi Venosa Profonda (TVP) con o senza EP raggiungono il 16% entro i primi 2 anni e circa il 30% in 10 anni.
Tuttavia il rischio assoluto di ricorrenza cala fortemente nel tempo. I più importanti fattori favorenti la recidiva sono: la natura
idiopatica anziché secondaria del 1° episodio, la presenza di fattori di rischio permanenti anziché transitori, la sede della trombosi,
prossimale anziché distale, mentre il ruolo delle mutazioni del V e del II è ancora dibattuto. Tra i pazienti che si presentano
con EP come primo episodio, il tasso di mortalità nelle ricorrenze è particolarmente elevato. Attualmente, si stanno sviluppando
approcci rivolti alla previsione delle recidive. Il nostro gruppo ha dimostrato il valore predittivo negativo del D-Dimero (D-D)
misurato dopo la sospensione della terapia anticoagulante orale (TAO). Accoppiando la determinazione del D-D con la
valutazione ecografica del residuo trombotico venoso (RVT) si ottiene un potere predittivo delle recidive assai elevato. Nel
futuro questi e altri criteri diventeranno utili per "confezionare una TAO su misura" per il singolo paziente. Solo in pazienti a
rischio molto alto di recidive la TAO deve essere continuata per più di 1 anno, e solo raramente per tutta la vita. I nuovi
inibitori orali della trombina sono molto promettenti, e altrettanto efficaci, ma non più sicuri, dei cumarinici: pertanto, gli stessi
principi saranno verosimilmente confermati anche per questi nuovi farmaci.
Deep Venous Thrombosis (DVT) is a chronic recurrent disease. The incidence of DVT in the general population ranges between
1 and 2 cases per 1000 persons per year. The all cause mortality of this condition is surprisingly high within the first 30 days from the
acute episode. Fatal pulmonary embolism (PE) is responsible for mortality in 20% of the lethal cases. Factors for early death are age,
male gender, physical frailty, confinement to bed, heart-lung disease, and malignancy. Risk factors for venous thromboembolism
(VTE) are surgery, medical illnesses, malignancy, pregnancy, hormonal contraceptives, an increased body mass index, and the
primary thrombophilias. The thrombogenic effect of oral contraceptives is greatly potentiated by the presence of one of the two
commonest thrombophilic mutations (of Factors V and II). Recurrences cumulatively amount to about 16% within the first 2 years
and may reach even 30% in ten years. However the absolute hazard of recurrence per 1000 patients/days sharply declines over
time. Main factors for recurrences are idiopathic versus provoked DVT, permanent versus transient risk factors, proximal versus
distal DVT, while the role of Factor V and II mutations is still matter of debate. Among patients presenting with PE, the case-fatality
rate of recurrent VTE is high. Attempts at prediction of recurrences are presently developing. The negative predictive power of
D-Dimer measured after stopping anticoagulation has been extensively studied by our group. Coupling of D-Dimer with
ultrasonographic evaluation of residual vein thrombosis (RVT) greatly enhances the predictive power of D-Dimer and RVT taken
alone.In the future, these and other criteria might become useful in order to "tailor" anticoagulant therapy on the individual patient.
Only patients at very high risk of recurrences should be treated with oral anticoagulants for more than 12 months and only
sometimes for their whole life. The new oral thrombin inhibitors are very promising, and as effective but no safer than coumarins:
thus, the same principles are likely to be confirmed also for these new drugs.
(It J Practice Cardiol 2003;1:30-35)
Key words: deep vein thrombosis • pulmonary embolism • venous thromboembolism recurrences
oral anticoagulants • new antithrombin agents
© 2003 ANCE Ricevuto il 18 ottobre 2003; accettato il 21 novembre 2003.
Vascular Medicine, University of Bologna, Italy.
Clinical Research Unit on Thrombophilias, "Marino Golinelli" Foundation

Corresponding author: Prof. Sergio Coccheri
Università di Bologna
Via Massarenti, 9 - 40138 Bologna
Tel e Fax 051 6364668, E-mail coccheri@med.unibo.it, trombosi@orsola-malpighi.med.unibo.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Epidemiological notes
The incidence of confirmed venous
thromboembolism (VTE) in the overall
population, evaluated as Deep Vein
Thrombosis (DVT), ranges between 1
and 2 cases per 1000 subjects per
year (1).
In the hospitalized population asymptomatic
DVT is indeed very frequent(2):
phlebographic investigations have
shown an incidence of "instrumental"
DVT without prophylaxis as high as 40-
60% in patients after orthopedic surgery,
25% after oncological surgery,
20% after general gynecological surgery
etc. Regarding "medical" patients, phlebographic
DVT rates vary from 30% in
patients with stroke or heart failure, to
14-15% in patients with acute medical illnesses.
VTE has a surprisingly high all-cause
mortality rate, amounting to 28% within
the first 30 days and to 36% within one
year (1). Early death is due to fatal pulmonary
embolism in 20% of the lethal
cases. In the remaining cases, mortality
is due to the underlying condition
(other surgical complications, heart or
lung disease, malignancy), as DVT often
occurs in the more seriously ill patients.
Among "ambulatory" patients who refer
to Thrombosis Services for suspected
DVT, about 20% really have DVT.
The main criteria for DVT suspicion are
listed in standard scores among which
the most used are those proposed by
Wells.
Main risk factors
In the recent Olmstedt County study
(1) main risk factors for VTE appeared
to be: hospitalization for surgery or
medical illnesses, trauma, malignancy
with or without chemotherapy, neurologic
disease with extremity paresis,
and prior superficial vein thrombosis.
However, in the female sex, pregnancy,
puerperium and the use of oral contraceptives
are very relevant additional
risk factors (3,4). Regarding more specifically
Pulmonary Embolism (PE), in
the ICOPER study (5), a recent or previous
diagnosis of DVT or PE, an increased
body mass index, surgery within
2 months, bedrest for more than 5
days, cancer, current cigarette smoking,
chronic obstructive pulmonary disease,
trauma, and congestive heart failure
emerged as the main risk predictors. A
known hypercoagulable state was present
in 5% of the cases.
The thrombophilic states
Among primary thrombophilic states a
clear distinction is necessary. A first
group of thrombophilias, namely the
coagulation inhibitor deficiencies as Antithrombin
III, Protein C and Protein S
defects, carry a high risk of VTE. However,
as these defects are very rare in
the general population, their "attributable"
risk in patients with VTE remains
low. On the contrary, the more recently
described thrombophilic mutations of
factors V and II carry only a moderate
to low risk of clinical disease, but their
high prevalence in the general population
(5 to 8%) makes their "attributable"
risk relevant. Furthermore, whilst
in the first group (inhibitor deficiencies)
DVT episodes are of generally early onset
and unprovoked, in the second
group DVT is frequently triggered by
concomitant acquired risk circumstances,
the onset of first episode may be
belated, and family history may be undependable
(6).
Among the acquired, concomitant risk
circumstances, a special role must be
attributed to hormonal oral contraceptives
(OC) (7,8). We also have addres-
S. Coccheri
Venous Thromboembolism
31

32
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
sed this problem by studying a large
series of women with previous VTE,
part of which while using OC (4). The
prevalence of the two commonest
thrombophilic mutations in the heterozigous
form was respectively 19.3% for
FV and 9.6% for F II mutation, while
2.7% were carriers of both defects. In
absence of such mutations the odds ratio
for VTE related only to use of OC
was 2.4, but was heightened to 41 in
carriers of the FV, to 58.6 in carriers of
the F II mutation, and to 86.5 in the
few carriers of both defects (4). We also
found an increase of VTE risk under
the pill (by 3.5) in women with high
prothrombin levels and a normal genotype(9).
Recurrences of venous
thromboembolism
VTE is a chronic recurrent disease (10).
In the Olmsted County study (1), the
cumulative incidence of the first VTE
recurrence was 16.6% in two years,
23% in 5 years and 30% in 10 years.
However, the absolute hazard of recurrence
per 1000 patients/days correspondently
declined from 30 at 90
days to 20 at 2 years, and was as low
as 5 at 10 years. Similar figures had
been reported also by other Authors
(11, 12) and were confirmed in a recent
meta-analysis (13).
The cumulative incidence of fatal PE after
a first episode of DVT is about 2.6%
(11). In a systematic review by Douketis
et al. (14) the rate of fatal PE during effective
treatment of acute DVT was
0.4%, and remained 0.3 per 100
pts/years after anticoagulant therapy.
Among patients presenting with PE,
however, the case-fatality rate of recurrent
DVT or PE was as high as 26.4%.
Thus, patients presenting with PE are at
higher risk of death in case of a recurrent
episode than those presenting
with DVT. Regarding the post-Thrombotic
Syndrome (PTS) its cumulative incidence
has been shown to be 22.8%
after 2 years, 28% after 5 y and 29%
after 8 y (12). The development of PTS
appeared to be strongly associated with
ipsilateral DVT recurrences.
What are the risk factors for
recurrences?
Main risk factors for recurrences are
"idiopathic" versus "secondary" VTE,
permanent versus transient risk circumstances
at first episode (13), a history of
previous VTE, presence of primary
thrombophilic states either congenital
(mainly AT III, Protein C and S deficiences)
or acquired (LAC and antiphospholipid
syndrome). However, the two
commonest thrombophilic mutations
(abnormal Factor V and Factor II) are
still open to debate as significant factors
for recurrences (16), except for the
combined heterozigous (17) or the single
homozigous defects.
Malignancy is an important risk factor
for recurrences. Even during effective
oral anticoagulant therapy a higher rate
of thrombotic recurrences, together
with a significantly higher bleeding risk
has been observed (18, 19).
Can VTE recurrences be
predicted?
The levels of D-Dimer three months after
stopping oral anticoagulation showed
a high negative predictive value
(NPV) for VTE recurrences (20). In a
further study of our group (21) altered
D-Dimer at 1 month testing after discontinuation
of anticoagulation was associated
with a higher rate of recurrence,
expecially in those subjects with an
idiopathic first DVT episode, and/or
with thrombophilia. The NVP for recurrences
of the 1-month D-Dimer level
was as high as 96% in the patients with
thrombophilia.
The extent of persistent residual vein
thrombosis (RVT) after a first DVT episode
also appears to be a dependable
predictor of recurrences (20, 21). This
result needs some interpretation for
what concerns the contralateral recurrences,
that amount to almost 50% of
the total. We tried therefore to couple
the two mentioned criteria, namely D-
Dimer and RVT and found that the
predictive power of RVT was greatly
enhanced by a combined D-Dimer
measurement (mx recurrence rate of

14% pts/y in patients with both alterations)
(24).
Implications for secondary
prevention of VTE
A number of clinical trials have been
devoted to the problem of "optimal duration"
of oral anticoagulant therapy
(OAT) after a first or a second episode
of VTE. "Optimal duration" of oral anticoagulant
therapy should warrant effective
and long lasting protection from
VTE recurrences combined with a minimum
risk of bleeding. Four main
trials on this subject have been thoroughly
reviewed in the Cochrane Library
(25). Recurrent VTE was effectively
prevented only while oral anticoagulants
were actually given. Although
the relative risk reduction for recurrences
remained constant, the absolute
risk decreased over time due to its already
mentioned spontaneous decline.
Hence, the efficiency of OAT tends to
decrease with exceeding prolongation,
as the hemorrhagic risk correspondently
increases with duration. The
WODIT study (26), on patients with
idiopatic proximal DVT treated either
for 3 or 12 months showed in fact that
recurrences were effectively prevented
only while oral anticoagulants were given.
At the three years follow-up term
there was indeed no difference in the
total number of recurrences between
the short and long duration group.
Long-term or life-long prolongation
should therefore be limited to patients
at very high risk of recurrences, and
until the risk of bleeding complications
remains acceptable.
The problem of the risk-benefit ratio of
prolonged OAT has been investigated
in the "PREVENT" study (27), in which
patients with idiopathic VTE wen randomized
to continue OAT with a lowintensity
regimen (INR 1.5-2) after
completing a course of regular treatment.
After a mean treatment duration
and follow-up of 2,1 y the low regimen
patients showed a considerable risk reduction
versus placebo. However most
recently a direct comparison between
low and regular anticoagulant regimen
after a standard treatment period confirmed
the superiority of the regular over
the low-regimen management (27).
Finally, we believe that the choice of
the duration or the option of re-starting
OAT may be influenced in the future
by the "predictability" of recurrences,
but a specific study of intervention is
needed in that respect.
Alternatives to oral
anticoagulants in secondary
prevention of VTE
LMW heparins have been evaluated in
several studies as an alternative for
long-term treatment of VTE. In a metaanalysis
of seven trials van der Heijden
et al (29) found that the reduction in
risk of VTE under long-term LMWH
treatment was no different from that
seen with OAT, while the differences in
bleeding significantly favoured LMWH.
The main problem of clinical application
of these trials is their uncertain indication
regarding the dose of LMW
heparin. Although LMW heparins
seem potentially as effective as coumarins
in preventing recurrences, and
may even be safer, they are more expensive,
have practical drawbacks, and
their posology is uncertain (28). Thus,
vitamin K antagonists currently remain
the treatment of choice for secondary
prevention of VTE.
The new orally active direct thrombin
inhibitor Ximelagatran is the most likely
future candidate to substitute for coumarin
drugs in the treatment of VTE
(31). The perspective of using one single
drug from the acute to the postacute
and the chronic phases of DVT
without the burden of laboratory control
is certainly attractive, but needs definite
and detailed confirmation in the
complex family of trials under way in
these indications.
REFERENCES
1. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson
TM, Lohse Ch M, O'Follon M,
Melton LJ. The epidemiology of venous
thromboembolism in the community.
Thromb Haemost 2001; 86: 452-463
S. Coccheri
Venous Thromboembolism
33

34
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
2. Lensing AWA, Prandoni P, Büller HR.
Deep vein thrombosis (Seminar). Lancet
1999; 353: 479-85
3. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a
multicausal disease. Lancet 1993; 353:
1167-73
4. Legnani C, Palareti G, Guazzaloca G,
Cosmi B, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri
S. Venous thromboembolism in
young women: role of thrombophilic
mutations and oral contraceptive use.
Eur Heart J 2002; 23: 984-90
5. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M, for
ICOPER. Acute pulmonary embolism:
clinical outcomes in the International
Cooperative Pulmonary Embolism Registry.
Lancet 1999; 353: 1386-89
6. Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, Coccheri
S, Palareti G. The role of family history
for identifying women with
thrombophilia and higher risk of venous
thromboembolism during oral
contraception. Arch Intern Med 2003;
163: 1105-09.
7. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E,
Reitsma PM, Bertina RM, Rosendaal
FR. Increased risk of venous thrombosis
in oral-contraceptive users who are
carriers of factor V Leiden mutation.
Lancet 1994; 344: 1453-57
8. Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, Akhawan
S, Mannucci PM. Interaction between
the G20210A mutation of the
prothrombin gene and oral contraceptive
use in deep vein thrombosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1999; 19:
700-03
9. Legnani C, Cosmi B, Valdrè L, Boggian
O, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G.
Venous thromboembolism, oral contraceptives
and high prothrombin levels. J
Thromb Haemost 2003; 1: 112-17
10. Schafer AI. Venous thrombosis as a chronic
disease (editorial). N Engl J Med
1999; 340: 955-56
11. Hansson PO, Sõrbo J, Eriksson H. Recurrent
venous thromboembolism after
deep vein thrombosis. Arch Intern
Med 2000; 160: 769-74
12.Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A,
Cuppini S, Villalta S, Carta M, Cattelan
AM, Polistena P, Bernardi E, Prins MH.
The long-term clinical course of acute
deep venous thrombosis. Ann Intern
Med 1996; 125: 1-7
13.Van Dongen CJJ, Vink R, Hutten BA,
Büller HR, Prins MH. The incidence of
recurrent venous thromboembolism
after treatment with Vitamin K antagonist
in relation to time since first event:
a meta-analysis. Arch Intern Med 2003;
163: 1285-93
14. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku
EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary
embolism in patients with treated
venous thromboembolism. JAMA. 1998;
279: 458-62
15. Shulman S, Rhedin AS, Lindmarker P,
Carlsson A, Lärfars G, Nicol P, Loogna
E, Svensson E, Ljungberg B, Walter H.
A comparison of six weeks with six
months of oral anticoagulant therapy
after a first episode of venous thromboembolism.
N Engl J Med 1995; 332:
1661-65
16. Simioni P. Risk of recurrent venous
thromboembolism and thrombophilia:
does discrepancy make complexity or
vice versa? J Thromb Haemost 2003;
1: 16-18
17. De Stefano V, Martinelli I, Mannucci
PM, Paciaroni K, Chiusolo P, Casorelli I,
Rossi E, Leone G. The risk of recurrent
deep venous thrombosis among heterozygous
carriers af both factor V Leiden
and the G20210A prothrombin
mutation. N Engl J Med 1999; 341:
801-06
18.Palareti G, Legnani C, Lee A, Manotti
C, Hirsh J, D'Angelo A, Pengo V, Moia
M, Coccheri S. A comparison of the safety
and efficacy of oral anticoagulation
for the treatment of venous thromboembolic
disease in patients with or
without malignancy. Thromb Haemost
2000; 84: 805-10
19. Cosmi B. Legnani C, Coccheri S, Palareti
G. The risk of recurrence after a
first episode of venous thromboembolism
in cancer patients. Pathophysiol
Haemost Thromb 2002; 32 (suppl. 2):
52
20. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Guazzaloca
G, Pancani C, Coccheri S. Risk
of venous thromboembolism recurrence:
high negative predictive value of D-
Dimer performed after oral anticoagulation
is stopped. Thromb Haemost
2002; 87: 7-12
21. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdrè
L, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri S.
Predictive value of D-Dimer test for recurrent
venous thromboembolism after
anticoagulation withdrawal in subjects
with a previous idiopathic event
and in carriers of congenital thrombophilia.
Circulation 2003; 108: 313-18.
22. Piovella F, Crippa L, Barone M et al.
Normalization of compression ultrasonography
in patients with a first episode
of deep vein thrombosis of the lower
limbs: association with DVT recurrence
and new thrombosis. Haematologica
2002; 87: 515-22
23. Prandoni P, Lensing AWA, Prins MH,
Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P,

Frulla M, Mosena L, Tormena D, Piccioli
A, Simioni P, Girolami A. Residual
vein thrombosis as a predictive factor
of recurrent venous thromboembolism:
a prospective cohort study. Ann
Intern Med 2003 in press.
24. Cosmi B, Legnani C, Guazzaloca G,
Coccheri S, Palareti G. Residual vein
thrombosis and D-Dimer are independent
risk factors for recurrence after a
first episode of venous thromboembolism.
Pathophys Haemost Thromb 2002;
32 (suppl.2): 74
25. Hutten BA, Prins MH. Duration of
treatment with Vitamin K antagonist in
symptomatic venous thromboembolism.
The Cochrane Library 2000, Issue
3. Oxford: Update software
26. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG
e al. Three months versus one year of
oral anticoagulant therapy for idiopatic
deep venous thrombosis. N Engl J
Med 2001; 345: 165-69
27. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E
et al. Long term, low-intensity Warfarin
therapy for the prevention of recurrent
venous thromboembolism. N Engl J
Med 2003, 348, n.15
28. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ et al.
Comparison of low-intensity warfarin
therapy with conventional-intensity warfarin
therapy for long-term prevention
of recurrent Venous Thromboembolism.
N Engl J Med 2003; 349: 631-39
29. Van der Heijden JF, Hutten BA, Büller
HR, Prins MH. Vitamin K antagonist or
low-molecular-weight heparins for the
long-term treatment of symptomatic
venous thrombosis (Cochrane Review).
The Cochrane Library, Issue 3, 2002.
Oxford: Update Software
30. Cosmi B, Palareti G. Oral anticoagulant
therapy in venous thromboembolism.
Seminars in Vascular Medicine 2003,
in press.
31. Eriksson H, Wåhlander K, Gustafsson
D, Welin LT, Frison L, Schulman S, for
the Thrive Investigators. A randomized,
controlled, dose-guiding study of the
oral direct thrombin inhibitor ximelagatran
compared with standard therapy
for the treatment of acute deep vein
thrombosis: THRIVE I. J Thromb Haemost
2003; 1: 41-47
S. Coccheri
Venous Thromboembolism
35

36
Primo Soccorso nell'arresto cardiocircolatorio
extraospedaliero ac: bls-bls-d
Prehospital first aid in CA: BLS-BLSD
B. Mura
Il Primo Soccorso è l'aiuto prestato da chiunque si trovi in presenza di una vittima che ha perso conoscenza, ha una ostruzione
delle vie aeree o si trova in stato di apnea o è in arresto cardiaco, prima causa della Morte Cardiaca Improvvisa (MCI). Perno
del Primo Soccorso è la Rianimazione Cardio-Polmonare (RCP) che si svolge con un insieme di manovre di fondamentale
importanza, allo scopo di suffragare la possibilità di sopravvivenza del paziente in arresto cardiocircolatorio, il più grave degli
eventi. La RCP può essere effettuata in situazioni extra o intraospedaliere e richiede la conoscenza di un insieme di principi
la cui diffusione potrebbe incrementare la possibilità di interventi capillari fra la popolazione. La RCP si compone di due
momenti fondamentali; il Massaggio Cardiaco Esterno (MCE) e la ventilazione assistita che dovrebbero essere attuati con
estrema rapidità, allo scopo di evitare danni irreparabili alla cellula nervosa ed al cervello come organo. La Defibrillazione
consente oggi di ottenere risultati migliori, contribuendo a salvare più vite umane.
First Aid is defined as the assistance given by a person to any other person who has lost consciousness or is affected by respiratory
airway obstruction, apnoea, or cardiac arrest, the latter being the main cause of Sudden Death (SD). The crucial factor in
administering First Aid is Cardio-Pulmonary Reanimation (CPR) which consists of a set of operations that have to be effectively
completed to ensure the survival to ensure the survival of patients with cardiac arrest, one of the most life-threatening events.
CPR can be performed in or out of hospital, and requires the knowledge and skills to apply a set of principles which, if adequately
widespread, could secure a capillary action within the population. CPR consists of two basic operations: External Cardiac Massage
(ECM) and assisted ventilation, to be performed in the shortest time, so as to prevent irreparable damages to the neurons and
the brain. In the present time, defibrillation allows us to obtain better results and contributes to saving many human lives.
(It J Practice Cardiol 2003;1:36-38)
Key words: first aid • cardiac arrest • sudden death
© 2003 ANCE Ricevuto il 18 settembre 2003; accettato il 21 ottobre 2003.
Cardiologo. Medico Sportivo C.O.N.I. F.M.S.I.
Corresponding author: Benito Mura
Via Monserrato, 40 - 09028 Sestu (CA)
Tel. 070260188, Fax 070260188
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
L'arresto Cardio-Circolatorio (ACC) è
una delle principali cause di morte nei
paesi industrializzati.
Dagli studi più accreditati, risulta che
l'arresto Cardio-Circolatorio colpisce
una persona su mille circa 60.000 persone
l'anno in Italia.
Il "PRIMO SOCCORSO" è l'aiuto che
chiunque può prestare ad una o più
persone, vittime di un incidente o di un
malore, nell'attesa che intervenga un
soccorso sanitario qualificato.
Differisce quindi, dal "PRONTO SOC-
CORSO" che è effettuato da personale
specializzato: Medici, Infermieri, Volontari
Soccorritori, con l'ausilio di attrezzature
adeguate e terapie farmacologiche,
direttamente sul luogo dell'evento,
durante il trasporto della vittima, sul
mezzo di soccorso e, infine, nell'ambito
di un presidio ospedaliero.
A questo servizio, definito Sistema di
Emergenza-Urgenza**, corrisponde un
numero sanitario unico, il 118, istituito
sul tutto il territorio nazionale per le
chiamate relative all'urgenza ed emergenza
e quindi al soccorso, tenendo
presente che nell'urgenza l'intervento

deve essere rapido, entro un'ora al massimo,
ma in modo articolato, con possibilità
di approfondimenti diagnostici.
Nell'emergenza, invece, il soccorso deve
essere immediato da parte di chi sia
presente all'evento e con qualsiasi
mezzo a disposizione per preservare le
principali funzioni vitali e salvare la vita
del paziente.
Perno del Primo Soccorso è il BLS: BA-
SIC LIFE SUPPORT, cioè il supporto di
Base delle funzioni vitali.
Per questo, l'intervento di RCP e/o di
defibrillazione deve essere effettuato
entro 3-6 minuti dall'arresto cardiaco,
allo scopo di evitare appunto, danni irreversibili
alle cellule cerebrali ed al cervello
inteso come organo.
Se una persona viene soccorsa in questo
intervallo di tempo, ha il 40% di
probabilità di sopravvivere senza danni
neurologici.
Se l'arresto cardiaco per fibrillazione
ventricolare viene affrontato con il defibrillatore
dopo dieci minuti dalla comparsa
della crisi, il paziente ha una sola
probabilità su cento di riprendersi completamente.
Le probabilità di salvezza, senza lesioni
irreversibili al cervello, scendono, infatti,
del 10% ogni minuto trascorso in arresto.
Allo scopo di prevenire tutto ciò, si attiva
la catena della sopravvivenza:
* Accesso precoce al sistema di emergenza.
* Inizio precoce delle procedure di BLS
(con particolare riferimento al BLS
messo in atto dalle persone presenti).
* Defibrillazione precoce, cioè arrivo
precoce sul posto di una equipe in
grado di praticare la defibrillazione.
* Inizio precoce del trattamento intensivo.
Le ultime due fasi sono parte della
ACLS: Advanced Cardiac Life Support,
il Supporto Vitale Avanzato, che prevede
la defibrillazione, l'intubazione tracheale
e l'impiego di farmaci, ecc.
Per arresto cardio-respiratorio si intende
un improvviso arresto della ventilazione
e della circolazione spontanea.
La Rianimazione Cardio-Polmonare costituisce
l'insieme delle manovre capaci
di fornire una adeguata ventilazione e
circolazione durante l'arresto cardio-respiratorio,
sino a che non sia possibile
ripristinare una attività-cardio-polmonare
spontanea.
La RCP può essere attuata su base sia
extra che intra ospedaliera e richiede la
conoscenza di una serie di principi e
metodiche, la cui diffusione capillare potrebbe
incrementare le possibilità di intervento
nella popolazione, stante anche
la approvazione della legge sull'uso
del defibrillatore semiautomatico, pubblicata
sulla G.U. del 3.4.2001, come da
notizia informativa sul periodico ANCE
del 3/2001, consentito anche a personale
laico adeguatanente preparato.
La terapia cardiologica di urgenza (Emergency
Cardiac Care: ECC) si compone di
due fasi:
* Il sostegno di base alle funzioni vitali:
il BLS.
* Il sostegno avanzato alle funzioni vitali:
l'ACLS: Advanced Cardiac Life
Support.
Le manovre base della BLS sono il massaggio
cardiaco esterno e la respirazione
bocca-bocca o con pallone di Ambu
ad uno o a due soccorritori.
Il BLS-D prevede, oltre alle manovre
base del BLS, la defibrillazione esterna
superficiale semiautomatica, ad uno o a
due soccorritori, in genere, due.
Non entriamo nella descrizione tecnica
delle varie manovre sia del BLS che del
BLS-D, compito di un regolare corso
teorico pratico di addestramento.
La ACLS prevede, oltre alle manovre
del BLS e del BLS-D, un insieme di interventi
utili a sostenere una ventilazione
ed una circolazione ottimale, l'incannulamento
di una vena per l'eventuale
somministrazione di farmaci, l'intubazione
tracheale etc.
Il programma delle Emergency Cardiovascular
Care segue generalmente, le
linee guida della American Heart Association
e della European Resuscitation
Council.
Motivi etici validissimi suggeriscono
quando la RCP non va iniziata o va interrotta.
La volontà del paziente e la sua
autonomia decisionale vanno assolutamente
rispettate.
La RCP non va iniziata: per malattie
manifeste gravi, croniche, debilitanti,
terminali, incurabili; per la presenza di
evidenti segni clinici di morte; nei casi
in cui esponga il soccorritore a gravi ri-
B. Mura
Primo Soccorso nell’arresto
cardiocircolatorio
37

38
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
schi di lesioni fisiche; nei casi in cui vi
siano evidenti segni di inutilità dal punto
di vista medico, cosa che avrebbe il
solo scopo, altrimenti, di procrastinare
la morte di un paziente con l'occupazione,
se ricoverato, di un letto di terapia
intensiva, prezioso e costoso.
Né si procede al solo scopo di dimostrare
a parenti, familiari o presenti che
si è tentato "il tutto per tutto".
Si è detto precedentemente, quali sono
i tempi entro i quali si può agire salvando
da danni irreversibili la cellula
nervosa o il cervello come organo: oltre
questi limiti si ritiene che la RCP non
abbia senso, per cui se iniziata, va interrotta.
Va interrotta quando l'arresto cardiaco
si sovrappone ad una malattia a prognosi
infausta nel breve periodo, quando
sussistano segni evidenti di danno
neurologico come la midriasi fissa e
persistente.
Generalmente un periodo di 30 minuti
comunque, in presenza, di arresto
cardiaco persistente o di ritmo ventricolare
inefficace, è considerato "Quanto
Basta".
SIGLE
ACLS Advanced Cardiac Life Support
AHA American Heart Association
BLS Basic Life Support
BLS-D Basic Life Support Defibrillation
CCA Cardio-Circulatory Arrest
ECC Emergency Cardiac Care
EMS Emergency Medical Services
ECM External Cardiac Massage
CPR Cardio-Pulmonary Resuscitation
CA Cardiac Arrest
SD Sudden Death
BIBLIOGRAFIA
1. Cummins Ro Graves JR. Clinical results
of standar CPR: prehospital and in hospital.
In: Kaye W, Bircher NG, eds.
Cardiopulmonary resuscitation.
Clinics in Critical Care Medicine. New
York:Churchill-Livingstone Inc; 1989:87-
102
2. Emergency Cardiac Care Committee
and Subcommittees, American Heart
Association. Guidelines for Cardiopulmonary
resuscitation and emergency cardiac
care. JAMA. 1992;268:2172-2295
3. Bossaert L., Vanhoeyweghen R, Group
CRS. Bystander cardiopulmonary resuscitation
(CPR) in out-of hospital cardiac
arrest. Resuscitation. 1989;17
(suppl.) S55-S69.
4. Emergency Cardiac Care Committee
and subcommittees, America Heart Association.
Guidelines for cardiopulmonary
resuscitation and emergency cardiac
care. JAMA 1992;268:2177-2179.
5. American Heart Association-Fighting Heart
Disease and Stroke. Manuale BLS per
istruttori. Emergency Cardiovascular
Care Program 1997-99.Centro Scientifico
Editore.
**
EMERGENZA:
Circostanza imprevista; situazione di crisi o
di pericolo, da affrontare con tempestività e
risolutezza. Indica sempre una particolare
gravità.
URGENZA:
Situazione che propone una necessità impellente
che richiede IMMEDIATO INTE-
RESSAMENTO e PRONTA SOLUZIONE:
con cautela, “IN FRETTA”, ma non “CON
FRETTA!”. L’Urgenza quindi, configura situazioni
di gravità superiore all’emergenza.
L’entità dell’Urgenza è direttamente
proporzionale al pericolo immediato di vita
dell’infortunato: bisogna intervenire subito
e rapidamente eseguire. L’Urgenza è
sempre una situazione gravissima: l’arresto
respiratorio, emorragie imponenti, oltre
ad essere molto gravi, sono anche casi
urgentissimi.

Prevenzione cardiovascolare nella donna
in menopausa: luci ed ombre della terapia
ormonale sostitutiva.
Dopo i risultati degli ultimi trial dobbiamo
dire addio all’ombrello protettivo?
Cardiovascular prevention in postmenopausal
women: pros and cons of Hormon
Replacement Therapy.
Based on the results of recent trials, shall we
abandon the protective umbrella altogether?
G. Spagnolo*, E. Dell’Agata Mursia*
Dopo la “condanna” della terapia ormonale sostitutiva emersa dai risultati del recente “Women Health Iniziative”, viene affrontato
nei dettagli, dal duplice punto di vista del cardiologo e del ginecologo, il problema delle varie terapie ormonali sostitutive
disponibili per la prevenzione delle malattie cardiovascolari nelle donne in post-menopausa. Acquisito infatti il dato che le malattie
cardiovascolari sono divenute, negli ultimi anni, la principale causa di morte nelle donne in post-menopausa, si conclude che non
si deve rinunziare a questo tipo di prevenzione, riservando però le vere e proprie terapie ormonali a donne relativamente
giovani, all’inizio della menopausa, e che non hanno ancora sviluppato le manifestazioni cliniche della malattia coronarica.
After the “blemish” put on Hormon Replacement Therapy by the results of the latest “Women Health Iniziative”, the problem
arising from the present situation of the various Hormon Replacement Therapies avaible for the prevention of cardiovascular
diseases in postmenopausal women must necessarily be dealt with in detail, both from the cardiologist’s and the gynecologist’s
points of view. Given the fact that cardiovascular diseases have become in recent years the main cause of death in postmenopausal
women, it ensues that this type of prevention cannot be done away with. The actual Hormon Replacement Therapies should,
however, be directed to relatively young women, at the very beginning of menopause, who have still not developed the clinical
symptoms of coronary heart disease.
(It J Practice Cardiol 2003;1:39-44)
Key words: prevention • menopause • hormon replacement therapy (HRT)
© 2003 ANCE Ricevuto il 18 settembre 2003; accettato il 21 ottobre 2003.
* ANCE fellows
Relazione tenuta al Seminario Nazionale ANCE “Giornate Adriatiche di Cardiologia”, Colli del Tronto (AP), 20-22 giugno 2003.
Corresponding author: Giorgio Spagnolo
Via don Lorenzo Milani, 83 - 50011 Antella (FI)
Tel. 055 621238, E-mail giorgio.spagnolo@inwind.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Parte Prima:
Il parere del cardiologo
G. Spagnolo
Da tempo avevamo percepito l’esigenza
di un puntuale aggiornamento su
questa tematica, quando sono giunti gli
inattesi risultati dello studio randomizzato
“Women’s Health Initiative”, a
smentire quella che fino al giorno prima
avevamo ritenuto una quasi certezza,
ossia la capacità degli ormoni fem-
39

40
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
minili di ostacolare la comparsa e la
progressione dell’arteriosclerosi coronarica
(1).
Inutile nascondere che per ciascuno di
noi questa smentita è arrivata come
una doccia fredda, che ha peraltro reso
ancora più interessante l’approfondimento
di quello che comunque rimane
un aspetto fondamentale della prevenzione
delle malattie cardiovascolari, come
è stato opportunamente puntualizzato
su “Cardiologia Extraospedaliera”
da un recente intervento di Maria Grazia
Modena (2).
Scrivono G.Jackson e S.Palacios sull’autorevole
European Heart Journal che
cardiologi e ginecologi sono figure specialistiche
che di rado collaborano strettamente,
e che il tentativo di stabilire
questo legame di collaborazione sta diventando
sempre più impellente (3).
Ebbene, da noi in Toscana questo legame
esiste da tempo, e più di una volta
avevamo affrontato insieme questo argomento
giungendo alla conclusione
che non tutte le terapie ormonali sostitutive
sono uguali; ma da questo al sospettare
che il famoso “cerotto” peggiorasse
addirittura la situazione, tanta
è la differenza.
E infine, a gettare altra benzina sul fuoco
del nostro comune interesse su questo
argomento, è giunto puntualissimo
un recente editoriale di Pier Luigi Prati
su “Cuore e Salute”, nel quale, a sottolineare
ulteriormente l’importanza dell’argomento,
è stata addirittura coinvolta
la copertina, con la splendida immagine
della “femme a l’ombrelle” di
Claude Monet, e l’allarmante quesito:
“Menopausa, cuore e cerotto: addio
speranze?” (4).
Fatte queste doverose premesse, cerchiamo
di riepilogare la situazione, non
voglio dire con delle certezze, perché
purtroppo, come è ben noto, la medicina
non è una scienza esatta, e quindi
noi medici non abbiamo mai certezze;
ma almeno con dei punti fermi.
Le malattie cardiovascolari rappresentano
la principale causa di morte nelle
donne in post-menopausa. Alla base di
questo dato incontrovertibile la constatazione
che le modificazioni ormonali
cui la donna va incontro in questo periodo
sono alla base dell’incremento
dei fattori di rischio cardiovascolare. In
altre parole, quello della donna è il
cuore di una specie protetta per un fenomeno
finalisticamente utile alla procreazione
ed al mantenimento della
specie. La protezione è di natura ormonale,
il cosiddetto ombrello estrogenico,
e si interrompe con la menopausa.
A conferma dell’efficienza dell’ombrello
estrogenico, il dato statistico che,
prima dei 55 anni, la mortalità maschile
per coronaropatia è quattro volte superiore
a quella femminile, e, anche se
altri importanti fattori di rischio, in prima
linea fumo e diabete, sono capaci
di rompere ombrelli e protezioni sia
nell’uomo che nella donna, questo fondamentale
dato epidemiologico non
ne viene scosso.
Acquisito quindi il dato (ripeto che
non voglio dire “la certezza” per i motivi
detti prima) che, superata l’età fertile,
la donna vada perdendo il privilegio
della protezione dalla coronaropatia,
è divenuta spontanea la spinta a
valutare l’efficacia della terapia ormonale
sostitutiva, effettuata in genere
da noi per via transdermica con i famosi
cerotti, e per via orale negli Stati
Uniti; e i risultati molto positivi di diversi
studi osservazionali comparsi a
partire dagli anni ’60, avevano portato
a concludere molto euforicamente
che gli estrogeni, ormoni femminili per
eccellenza, rappresentano il farmaco
più efficace per il cuore della donna in
menopausa.
Ma tutte queste ricerche erano di tipo
osservazionale, cioè condotte senza il
gruppo di controllo, ed è evidente che
le conclusioni degli studi controllati,
cioè randomizzati, sono ben più affidabili
o credibili di quelle degli studi osservazionali.
E sono appunto le conclusioni
del più recente studio controllato
“Women’s Health Initiative”, che hanno
dato l’ultima spallata alla illusione che la
terapia ormonale sostitutiva fosse capace
di prevenire la malattia coronarica

nella donna in menopausa. Ho parlato
prima di doccia fredda: ebbene la doccia
diventa gelida quando leggiamo,
sempre nelle conclusioni del WHI, che
gli estrogeni, a dispetto del loro noto effetto
positivo sull’assetto lipidico, addirittura
favorirebbero infarti, ictus e trombosi
venose! Per cercare però di disgelare
almeno parzialmente la situazione,
dobbiamo dire che i numeri non sono
drammatici, in quanto l’incremento della
mortalità cardiovascolare rilevato dal
WHI nelle donne in terapia ormonale
sostitutiva è risultato pari all’1,5 per mille
contro l’1,3 per mille del placebo, e
quindi irrilevante, però sufficiente ad
escludere la capacità della terapia ormonale
di proteggere la donna in menopausa
dagli eventi cardiovascolari, ed
a fare quindi sospendere lo studio per
motivi etici.
Ed allora, come conclude Pier Luigi
Prati su “Cuore e Salute”, “cerotto addio”?
Prima di passare alle risposte,
facciamo qualche altra considerazione,
perché molte “certezze” sono state
smentite in questi ultimi anni. Ad
esempio, il fumo, l’iperlipemia e l’ipertensione
arteriosa rimangono i più
comuni fattori di rischio, ma la prevalenza
dell’obesità e del diabete è considerevolmente
aumentata negli anni
recenti. Tradizionalmente anche l’appartenenza
al sesso maschile è considerata
un importante fattore di rischio.
Tuttavia, nel corso degli ultimi
15 anni, le donne hanno superato gli
uomini per quanto riguarda il numero
dei decessi per patologia cardiovascolare
(5). E sarebbe molto interessante
valutare quanto incida su quest’ultimo
dato l’esplosiva accoppiata fumo-pillola
anticoncezionale.
Ma andiamo per gradi: acquisito che la
terapia ormonale sostitutiva non riduce
il rischio di coronaropatia, esistono nuovi
dati interessanti sulla sua efficacia
nelle donne che non hanno ancora sviluppato
le manifestazioni cliniche della
malattia coronarica (6). Ed inoltre, e mi
riferisco qui al quesito fondamentale
“Quale tipo di terapia ormonale?”, dobbiamo
tener presente che oltre ai classici
estrogeni dei vari tipi di cerotti, è da
diversi anni anche da noi impiegato,
sempre nella terapia ormonale sostitutiva
nelle donne in menopausa, uno steroide
sintetico, il tibolone, capace di
esercitare attività estrogenica, progestinica
e debolmente androgenica, in relazione
al tessuto-bersaglio principalmente
coinvolto: per questa ragione si
dice che il tibolone ha attività tessutospecifica.
Gli effetti estrogenici sui sintomi
vasomotori (le famose “caldane”),
sulla vagina e sull’osso, indicano che il
tibolone è efficace nel trattamento dei
sintomi climaterici e della perdita ossea,
e che d’altra parte il tibolone non causa
stimolazione estrogenica dell’endometrio
o del tessuto mammario, riducendo
così il rischio di effetti collaterali,
come sanguinamento e tensione mammaria
(7). È infatti noto che le donne in
trattamento con tibolone non presentano
il sanguinamento di tipo mestruale,
abituale invece per le donne che assumono
estrogeni con il cerotto.
Infine il tibolone svolge numerosi effetti
positivi sull’apparato cardiovascolare. Esso
aumenta la fibrinolisi senza alterare i
parametri della coagulazione, stimola la
gittata cardiaca, il flusso ematico e il rilasciamento
delle pareti vasali, senza indurre
effetti sfavorevoli sul metabolismo
glucosio/insulina, né sulla pressione
arteriosa (nelle donne ipertese). Ha
inoltre dimostrato un effetto antischemico
nelle donne con angina. Per
quanto riguarda l’assetto lipidico, il tibolone
ha effetti positivi sui livelli di trigliceridi,
di colesterolo totale e sulle lipoproteine,
quantunque possa anche
ridurre i livelli di colesterolo HDL. Pertanto
le evidenze indicano un effetto
globalmente benefico del tibolone sul
rischio cardiovascolare (8).
Fatte queste doverose premesse sul tibolone
in maniera decisamente più
dettagliata rispetto a quelle fatte sugli
estrogeni, in quanto questo farmaco è
meno noto ai colleghi cardiologi non
tanto perché sia recente, in quanto non
lo è, ma perché fino a tempi recenti il
suo impiego su larga scala è stato fortemente
penalizzato dal costo elevato
(oggi invece la diminuzione del prezzo
e l’ingresso in fascia A hanno eliminato
G. Spagnolo et al.
Prevenzione cardiovascolare
nella donna in menopausa
41

42
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
questo handicap), fatte quindi queste
doverose premesse, cerchiamo di trarre
delle conclusioni su questo complesso
argomento.
Cerotto addio, quindi? In pieno accordo
con le conclusioni di P.L. Prati su
“Cuore e Salute”, direi proprio di no.
Quando la donna, entrata da poco in
menopausa, effettua terapia ormonale
sostitutiva su consiglio del ginecologo
perché molto disturbata da ansia, dolori
ossei, vampate, sudorazione, non vi è
motivo che si privi del cerotto: non si illuda
sui vantaggi per il cuore, ma non
ne tema neppure effetti dannosi. Ed
ancora minori sono gli effetti collaterali
del tibolone (vi ripeto che, tra l’altro,
non produce sanguinamento di tipo
mestruale).
Resti chiaro comunque che la terapia
ormonale sostitutiva, sulla base delle
odierne evidenze, dovrà essere eseguita
su donne relativamente giovani ed
all’inizio della menopausa, mirando a
mantenere aperto l’ombrello estrogenico
protettivo, e mirando così ad effettuare
una prevenzione primaria, resa
possibile dal migliorato assetto lipidico.
Decisamente sconsigliabile sarà
invece il destinare la terapia ormonale
sostitutiva a donne anziane. Illudendosi
in una riapertura dell’ombrello protettivo
si finirebbe con l’attuare un velleitario
tentativo di prevenzione secondaria,
con il rischio di vedere peggiorare
la situazione di vasi coronarici
già colpiti dall’arteriosclerosi, danneggiabili
attraverso gli effetti favorenti la
coagulazione intravasale da parte degli
ormoni femminili.
Questo può dirvi il cardiologo: alla indispensabile
collaborazione con il ginecologo
è affidata invece la risposta all’ultima
domanda: “Quale tipo di terapia
ormonale?”. Abbiamo visto che il tibolone
non è un estrogeno. Alla competenza
specifica di Elga Dell’Agata affidiamo
quindi, oltre a tutto quello che
di specifico avrà da dirci sull’intero argomento,
la risposta se con questo steroide
sintetico possiamo o meno superare
il limite che, in base alle attuali evidenze,
oggi siamo costretti a porre alle
terapie estrogeniche.
Parte seconda:
Il parere del ginecologo
E. Dell’Agata Mursia
Prima di formulare, per quanto ci è
possibile, una risposta al quesito “Quale
tipo di terapia ormonale?”, è utile fare
alcune considerazioni di ordine generale.
È innanzitutto opportuno tenere d’occhio
due pericoli: le mode e i luoghi comuni.
Evitiamo quindi accuratamente il
pericolo di considerare un “pret-a-porter”
quanto il progresso offre a sostegno
di un periodo così delicato per la
donna, e, se vogliamo portare il dovuto
rispetto al valore della terapia sostitutiva,
dobbiamo avere il buon senso di
appoggiarla, come un albero da frutto,
su un terreno adatto e ben preparato.
Quindi, prima di mettere mano a
qualsiasi terapia ormonica di sostegno
in menopausa, cerchiamo di valutare
al meglio: quando, quale, come,
quanto, e, in seguito, per quanto tempo.
La donna, da parte sua, dovrà
mettere ordine, per quanto dipende
da lei, nelle sue abitudini di vita (fumo,
stress, dieta, orari...); si dovranno
esaminare i dati relativi all’anamnesi
familiare (tumori, diabete, ictus, cardiopatie
negli ascendenti), ed andranno
controllati gli esami ematologici di
base (assetto lipidico, glucidico, coagulativo,
funzione tiroidea). In soggetti
con situazioni venose a rischio,
ed in particolare per donne che lavorano
a lungo in piedi, sarà inoltre utile
una valutazione angiologica. Opportuna
anche una visita oculistica per
esaminare, nell’occhio, la situazione
vascolare. Indispensabili, ovviamente,
la valutazione ginecologica, senologica,
e l’ecografia dell’addome. In soggetti
con problemi di massa corporea
abnorme o con slivellamenti metabolici,
sottoporre la paziente al giudizio
dell’endocrinologo può aiutare molto
nella scelta terapeutica. Saranno inoltre
opportuni: esame cardiologico,
doppler delle carotidi, MOC delle anche
e del rachide lombo-sacrale.
E, sulla base di tutti questi dati, il giu-

dizio del ginecologo darà l’indicazione
alla terapia adeguata al singolo soggetto,
nel momento della sua particolare
situazione funzionale, tenendo
presente che, nella stessa persona, le
condizioni di base variano secondo
l’età ed il contesto esistenziale. È ben
noto, infatti, che la menopausa costituisce
per la donna un “passaggio” molto
difficile sia per l’assestamento del suo
fisico, sia per la frequente coesistenza
di circostanze ostili sul piano esistenziale:
nell’età che per l’uomo è indicata
come “dorata maturità”, la donna si
trova a salvaguardare una serie di elementi
nel contesto della sua vita, come
si raccolgono i grani di una collana
che si sfila fra le dita: bellezza, equilibrio,
affetti, iniziative... Altro che rassegnarsi
ad avere tra le mani un ombrello
chiuso! Cerchiamo per questa
donna di aprirne uno, il più ampio
possibile, leggero e maneggevole, come
quelli di ottimo materiale e di buona
fattura!
Dunque: quale terapia? Ovviamente,
per quanto si è detto, i provvedimenti
saranno diversi rispetto ai vari momenti:
è quindi necessario individuare quali
siano i punti deboli da sorvegliare, sia
nel “passaggio”, sia nella situazione stabilizzata.
In pre-menopausa, quando la capacità
riproduttiva non è ancora spenta, ma si
verificano irregolarità mestruali, l’impiego
di “pillole” a basso dosaggio di ultima
generazione, può aiutare la donna
a superare un periodo di grande incertezza.
A menopausa stabilizzata invece, in
un soggetto “sano”, col metabolismo
in ordine, senza allarme per i seni,
senza problemi nella storia familiare,
una HRT sequenziale, o, se vogliamo
tener quieto l’endometrio, combinata,
può essere impiegata con successo,
tenendo ferma l’attenzione verso i
controlli nel tempo. Sono disponibili
vari dosaggio e varie vie di somministrazione
con scelta motivata: orale,
transdermica (cerotti e gel), spray nasale.
E, in caso di donna “sana”, ma
con seni suscettibili o con tendenza al-
l’ipertrofia dell’utero, con endometrio
florido e in menopausa stabilizzata, il
tibolone può trovare la sua giusta applicazione.
Prima di concludere, un breve sguardo
ai “nuovi arrivi” sull’orizzonte della terapia
di sostegno in menopausa. Sembra
che nell’ambito dei fitofarmaci si apra
un capitolo promettente. In attesa di
conferme, se consideriamo effettiva l’azione
estrogenica delle formulazioni
proposte, il loro impiego richiederà, per
la paziente, la stessa accurata valutazione
di base richiesta per l’HRT. Nel settore
della prevenzione e della terapia
dell’osteoporosi, per il rachide in particolare,
si propone il raloxifene, modulatore
selettivo dei recettori estrogenici
(9,10), che agisce sull’osso e parzialmente
sul metabolismo del colesterolo,
diminuendo il colesterolo totale e l’LDL.
Non agisce invece sull’endometrio, e rispetta
o addirittura protegge il tessuto
mammario.
Per quanto riguarda la durata del trattamento,
oggi la valutazione dei dati
acquisiti permette di suggerire un periodo
ottimale di cinque anni, oltre il
quale occorre prudenza. Abbiamo
inoltre già visto che, nelle donne più
anziane, la tentazione di mettere mano
a provvedimenti ormonici potrebbe
essere inopportuna e pericolosa. E
per quanto riguarda il seno (rischio
tumore!), prima di mettere mano alla
HRT, come si è già detto, bisogna fare
molta attenzione all’anamnesi familiare,
e, in caso di dubbio, sentire il
parere del senologo. Per il tibolone è
infine possibile tenere “la guardia” più
bassa.
Possiamo dunque concludere affermando
che i preparati attualmente a
disposizione ci permettono di poter
eseguire in piena tranquillità terapie
mirate secondo l’età delle pazienti e le
condizioni di base. Evitiamo quindi di
sentirci inibiti rispetto all’uso di terapie
ormoniche per il timore di eventi negativi,
che, del resto, si possono evitare
usando prudenza, attenzione, buon
senso, e collaborando fra le varie specializzazioni.
G. Spagnolo et al.
Prevenzione cardiovascolare
nella donna in menopausa
43

44
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
BIBLIOGRAFIA
1. Risks and benefits of estrogen plus progestin
in healthy postmenopausal women,
Principal results from the Women’s
Health Initiative Randomized Controlled
Trial. JAMA 2002; 288:3:321-
333
2. Modena MG: Luci ed ombre della Terapia
Ormonale Sostitutiva dopo gli ultimi
trials. Cardiol. Extraospedal. 2002;
3: 250-252
3. Jackson G, Palacios S: Cardiovascular
issues in postmenopausal women. Introduction.
Europ Heart J 2002; 3
suppl M, 4
4. Prati PL: Menopausa, cuore e cerotto:
addio speranze? Cuore e Salute 2002;
10-11: 420-423
5. Klein W: Cardiovascular pathologies at
the end of millennium: focus on Europe.
Europ Heart J 2002; 3 suppl M: 5-9
6. Herrington DM: Effects of estrogens
on cardiovacular events in postmenopausal
women. Europ Heart J 2002; 3
suppl M: 10-14
7. Palacios EHJ: Tibolone: un approccio
tessuto-specifico alla menopausa. Europ
Heart J 2002; 3 suppl M: 15-19
8. Jackson J: Tibolone e apparato cardiovascolare.
Europ Heart J 2002: 3 suppl
M: 20-24
9. Delmas P, et al.: Effect of Raloxifene on
Bone Mineral Density, Serum Cholesterol
Concentration, and Uterine Endometrium
in Postmenopausal Women.
NEMJM 1997, 337: 1641-1647
10. Cauley J et al : Continued Breast Cancer
Risk Reduction in Postmenopausal
Women Treated with Raloxifene: Results
from the MORE Trial. Breast Cancer
Risk Treatment 2001; 65: 125-134

La terapia domiciliare della trombosi
venosa profonda
Home treatment of deep-vein thrombosis
P. Prandoni
L'introduzione nella pratica clinica delle eparine a basso peso molecolare ha aperto la strada al trattamento domiciliare della
trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori. Due ampi studi randomizzati ed una serie di studi prospettici di coorte
hanno chiaramente dimostrato la fattibilità, l'efficacia e la sicurezza del trattamento domiciliare di pazienti selezionati con TVP,
esenti da complicazioni con l'impiego di dosi fisse di eparina a basso peso molecolare. Tale strategia si associa con un
miglioramento della qualità di vita dei pazienti, e determina un rilevante risparmio dei costi sanitari.
The introduction in clinical pratice of the low-molecular-weight heparins has opened the way for home treatment of deep-vein
thrombosis (DVT) of the lower extremities. Two large randomized studies and several prospective cohort studies have clearly
demonstrated the feasibility, efficacy, and safety of home treatment of selected uncomplicated patients with DVT with fixed of
low-molecular-weight heparins. This strategy is associated with an improvement of patients' quality of life and a relevant reduction
in health care costs.
(It J Practice Cardiol 2003;1:45-48)
Key words: deep-vein thrombosis • home treatment • low-molecular-weight heparin
© 2003 ANCE Ricevuto il 18 settembre 2003; accettato il 7 novembre 2003.
Università di Padova Clinica Medica II
Corresponding author: Paolo Prandoni
Via Ospedale Civile, 105 - 35128 Padova
Tel. 049 8212656, Fax. 049 8212661, E-mail paoloprandoni@tin.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
La disponibilità per il trattamento della
trombosi venosa profonda (TVP) delle
eparine a basso peso molecolare (p.m.),
che posseggono una efficacia ed una
sicurezza non inferiori a quelle dell’eparina
standard (1,2), ha reso possibile
il trattamento domiciliare di tale temibile
affezione, un tempo considerata
paradigmatica della necessità di ricovero
ospedaliero. Esse, infatti, sono somministrabili
a dosi fisse per via sottocutanea,
prescindendo dalla necessità di
monitoraggio di laboratorio (3).
La strada per tale innovativa modalità
di terapia della TVP è stata aperta da
due studi prospettici randomizzati su
larga scala, pubblicati nel 1996 (4,5).
Globalmente un migliaio di pazienti
ambulatoriali sintomatici con TVP associata
o meno ad embolia polmonare
(EP) sono stati randomizzati all'una
o all'altra delle seguenti due strategie:
trattamento ospedaliero con eparina
standard per via endovenosa continua,
o trattamento domiciliare (in parte
o per intero) con una frazione eparinica
a basso p.m. (nadroparina in
uno studio, enoxaparina nell'altro) per
via sottocutanea a dosaggi adattati al
peso corporeo. La terapia coumarinica
venne iniziata contemporaneamente a
quella eparinica in entrambi i gruppi
di trattamento. L'osservazione prospettica
dei pazienti si spinse fino a sei
mesi a partire dalla data dell'arruolamento.
Tali studi hanno dimostrato la
fattibilità e sicurezza del trattamento
domiciliare della TVP in pazienti non
complicati. Eventi emorragici gravi e
ricorrenze tromboemboliche furono
infatti registrati con frequenza similmente
bassa in entrambi i gruppi di
45

46
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
Tab. 1
Risultati principali di due
studi multicentrici destinati
alla valutazione del
trattamento domiciliare
con eparina a basso p.m.
di pazienti con TVP.
trattamento (Tabella I). In particolare,
eventi fatali non furono rilevati nelle
prime due settimane in alcun paziente
trattato a domicilio. Il trattamento domiciliare
risultò gradito ai pazienti, e
Numerosi studi prospettici pubblicati
successivamente hanno dato ampio
supporto alla fattibilità e sicurezza del
trattamento domiciliare della TVP con
l'una o l'altra delle eparine a basso
p.m. (8-13), oggi disponibili ed autorizzate
per questa indicazione anche dalle
autorità sanitarie italiane. Una percentuale
considerevole di pazienti con
TVP acuta può oggi ricevere un trattamento
efficace, sicuro e gratificante
con una delle numerose eparine a basso
p.m. disponibili in commercio, utilizzando
le dosi raccomandate per
ogni singola eparina sulla base degli
studi disponibili (3).
Va tuttavia chiarito che a tutt'oggi rimangono
evidenti indicazioni al ricovero
ospedaliero. Esse sono rappresentate
da pazienti alcoolisti o poco complianti,
pazienti che abbiano affezioni
di altra natura che richiedono l'ospedalizzazione,
pazienti con alto sospetto
di neoplasia occulta, pazienti con sintomatologia
clinica di embolia polmonare
(con presenza, cioè, di sintomi manifesti,
mentre il rilievo scintigrafico di
embolia polmonare asintomatica, comunissimo
in pazienti con TVP prossimale,
è destituito di ogni valore e pertanto
non rappresenta una controindicazione
al trattamento domiciliare), pazienti
ad alto rischio di sanguinamento
per effetto di terapie anticoagulanti,
pazienti che abitano troppo lontano da
presidi ospedalieri, anziani soli e comunque
pazienti in cui non sia possibile
il monitoraggio della terapia anticoagulante
orale. Anche in costoro si
determinò in entrambi gli studi una
rilevante riduzione dei costi, anche
quando l'analisi teneva in considerazione
gli oneri di fatto gravati sui pazienti
e sulle loro famiglie (6,7).
Koopman et al. (4) Levine et al. (5)
LMWH UFH LMWH UFH
(n=202) (n=198) (n=247) (n=253)
Recidiva TVP/EP 14 (6.9%) 17 (8.6%) 13 (5.3%) 17 (6.7%)
Emorr. maggiore 1 (0.5%) 4 (2.0%) 5 (2.0%) 3 (1.2%)
Mortalità 14 (6.9%) 16 (8.1%) 11 (4.4%) 17 (6.7%)
UFH = eparina standard
LMWH = eparina a basso p.m.
potrà, per effetto della disponibilità di
questa nuova categoria di farmaci, ridurre
la durata del ricovero ospedaliero
ottenendo comunque un considerevole
risparmio della spesa sanitaria. È
in ogni caso fondamentale adottare
una strategia flessibile da paziente a
paziente, comunque mirata al contenimento
dei tempi di degenza e quindi
dei costi, che va dal ricovero ordinario
con dimissione precoce, al trattamento
ambulatoriale, al trattamento domiciliare
propriamente detto.
Il trattamento domiciliare presenta poi
alcuni aspetti che è necessario chiarire.
Anzitutto non deve esimere dal ricorso
alla diagnosi strumentale di TVP,
indispensabile in tutti i casi al fine di
evitare terapie non necessarie; in secondo
luogo non deve esimere dalla
ricerca di cause della trombosi (neoplasie
occulte, stati trombofilici, ecc.) in
pazienti selezionati; ed infine richiede
che l'instaurazione ed il mantenimento
della terapia anticoagulante orale,
che di necessità deve essere associata
alla terapia eparinica, siano gestiti direttamente
dalle strutture di base, attualmente
poco preparate a questo
compito. La terapia domiciliare della
TVP richiede uno sforzo organizzativo
aggiuntivo rispetto agli abituali standard
assistenziali. Il paziente va istruito
circa le modalità e il significato della
terapia che è chiamato in parte ad
autogestirsi (senza essere sovraccaricato
di ansietà), deve trovare un accesso
privilegiato in caso necessiti di
consigli medici, e deve avere una co

stante reperibilità di personale medico
o paramedico.
Il timore che i pazienti a domicilio possano
deambulare in modo precoce o
comunque intempestivo è vanificato
dalla persuasiva dimostrazione che la
deambulazione precoce - in un paziente
correttamente anticoagulato ed
esente da sintomi clinici di embolia polmonare
- non solo non è pericolosa,
ma è addirittura auspicabile (14,15). E
ciò vale anche per i casi in cui l'eco-
Doppler mostra un’immagine di trombo
cosiddetto "flottante" all'interno del
lume venoso. Autorevoli dimostrazioni
hanno più volte negato qualsiasi valore
a tale rilievo (16,17). D'altra parte in tutti
gli studi clinici fin qui eseguiti, che
hanno dimostrato la sicurezza del trattamento
domiciliare, i pazienti sono stati
invitati a deambulare precocemente,
compatibilmente con la sintomatologia
a carico dell'arto inferiore, prescindendo
da tale informazione.
Ricordiamo infine che anche nel paziente
trattato a domicilio con una eparina
a basso p.m. è raccomandabile almeno
un controllo della conta piastrinica
dopo 5-7 giorni: il rischio di tale temibile
complicanza, anche se presente
in misura nettamente inferiore con l'uso
di questa categoria di farmaci rispetto
all'eparina standard, non è interamente
soppresso.
Per concludere va segnalato che si
stanno affacciando sulla scena clinica
nuove categorìe di farmaci, attualmente
in avanzata fase sperimentale, che
presentano caratteristiche fortemente
innovative nei confronti dei farmaci tradizionali.
Tra essi figurano il pentasaccaride,
farmaco iniettabile per via sottocutanea
dotato di specifica capacità inibitoria
nei confronti del fattore Xa (18)
e lo ximelagatran, farmaco somministrabile
per via orale dotato di specifica
capacità inibitoria nei confronti della
trombina (19). Entrambi non necessitano
di monitoraggio di laboratorio. I
risultati di importanti studi clinici, già
disponibili per ciascuna delle due categorie
di farmaci (18,19), prospettano su
basi concrete la possibilità che in un
prossimo futuro sarà possibile semplificare
ulteriormente il trattamento domiciliare
della TVP.
BIBLIOGRAFIA
1. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL,
Hastie TJ, Garber AM. Low-molecularweight
heparins compared with unfractionated
heparin for treatment of acute
deep venous thrombosis. A metaanalysis
of randomized, controlled trials.
Ann Intern Med 1999; 130: 800-9.
2. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD,
Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis
comparing low-molecular-weight heparins
with unfractionated heparin in
the treatment of venous thromboembolism.
Arch Intern Med 2000; 160:181-8.
3. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, Morris
TA, Samama M, Tapson V, Weg JG.
Antithrombotic therapy for venous
thromboembolic disease. Chest 2001;
119 (Suppl): 176-93.
4. Koopman MMW, Prandoni P, Piovella
F, et al. Treatment of venous thrombosis
with intravenous unfractionated heparin
administered in the hospital as compared
with subcutaneous low-molecularweight
heparin administered at home.
N Engl J Med 1996; 334: 682-7.
5. Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A
comparison of low-molecular-weight
heparin administered primarily at home
with unfractionated heparin administered
in the hospital for proximal
deep-vein thrombosis. N Engl J Med
1996; 334: 677-81.
6. Van den Belt AGM, Bossuyt PMM,
Prins MH, Büller HR. Replacing inpatient
care by outpatient care in the
treatment of deep venous thrombosis.
An economic evaluation. Thromb Haemost
1998; 97: 259-63.
7. O'Brien B, Levine M, Willan A, et al.
Economic eveluation of outpatient
treatment with low-molecular-weight
heparin for proximal vein thrombosis.
Arch Intern Med 1999; 159:2298-304.
8. Harrison L, McGinnis J, Crowther M,
Ginsberg J, Hirsh J. Assessment of outpatient
treatment of deep-vein thrombosis
with low-molecular-weight heparin.
Arch Intern Med 1998; 158: 2001-3.
9. Mattiasson I, Berntorp E, Bornhov S, et
al. Out-patient treatment of acute deep
vein thrombosis. Int Angiol 1998; 17:
146-50.
10.Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al.
Expanding eligibility for outpatient
treatment of deep venous thrombosis
and pulmonary embolism with lowmolecular-weight
heparin: a comparison
of patient self-injection with homecare
injection. Arch Intern Med 1998;
158: 1809-12.
11. Grau E, Real E, Pastor E, Viciano V,
P. Prandoni
Trombosi venosa profonda
47

48
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
Aguilò J. Home treatment of deep vein
thrombosis: a two-year experience of a
single institution. Haematologica 1998;
83: 438-41.
12. Lapidus L, Borretzen J, fahlen M,
Thomsen H, Hasseblom S, Larson L,
Nordstrom H, Stigendal L, Waller L.
Home treatment of deep vein thrombosis,
an out-patient treatment model
with once-daily injection of low-molecular-weight
heparin (tinzaparin) in
555 patients. Pathophysiol Haemost
Thromb 2002; 32: 59-66.
13. Schwarz T, Schmidt B, Beyer J, Schroder
HE, Schellong S. Eligibility for home
treatment of deep vein thrombosis: a
prospective study in 202 consecutive patients.
J Vasc Surg 2001; 34: 1065-70.
14.Partsch H, Kechavarz B, Hohn H, Mostbeck
A. The effect of mobilisation of patients
during treatment of thromboembolicdisorders
with low-molecular-weight
heparin. Int Angiol 1997; 16:189-92.
15. Aschwanden M, Labs KH, Engel H,
Schwab A, Jeanneret C, Mueller-Brand
J, Jaeger KA. Acute deep vein thrombosis:
early mobilization does not increase
the frequency of pulmonary embolism.
Thromb Haemost 2001; 85:42-6.
16.Pacouret G, Alison D, Pottier JM, Bertrand
P, Charbonnier B. Free-floating
thrombus and embolic risk in patients
with angiographically confirmed proximal
deep venous thrombosis. Arch Intern
Med 1997; 157: 305-8.
17. Greenfield LJ, Arbor A. Free-floating
thrombus and pulmonary embolism.
Arch Intern Med 1997; 157: 2661.
18.The Matisse Investigators. Fondaparinux
in comparison to (low-molecularweight)
heparin for the initial treatment
of symptomatic deep venous thrombosis
or pulmonary embolism. Blood 2002;
100: 83a.
19. Huisman MV, for the THRIVE Treatment
Study Investigators. Efficacy and safety of
the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran
for acute symptomatic deep vein
thrombosis, with or without pulmonary
embolism: a randomized, double-blind,
multinational study. J Thromb Haemost
2003 (Suppl.): OC003.

Le disfunzioni del nodo del seno e la sindrome
bradi-tachicardia: aspetti clinici, diagnosi
elettrocardiografica e strategie terapeutiche
Sick sinus syndrome and brady-tachy syndrome.
Clinical aspects, ECG diagnosis and therapeutic
strategies.
C. D'Ascia*, S.L. D'Ascia
La malattia del nodo del seno include numerose alterazioni che coinvolgono la funzione di emergenza e propagazione degli
impulsi al tessuto atriale e le proprietà elettriche dello stesso atrio. Le cause possono essere organiche o funzionali con
interventi patologici diretti o indiretti. Il danno anatomo-patologico più rilevante è rappresentato dalla sostituzione del tessuto
normale con tessuto fibroso. Clinicamente ciò comporta bradicardia, blocchi seno-atriali e alternanza di bradicardia con
tachiaritmia e fibrillazione atriale. La diagnosi, oltre che clinicamente, si effettua con esami elettrocardiografici, specie con
registrazione continua o intermittente tipo Holter, nonché con studio elettrofisiologico. La terapia è strettamente individuale e
spesso è necessario ricorrere a stimolazione atrioguidata con pacing bicamerale. La terapia orale è basata su anticoagulanti
ed aspirina mentre raramente efficace può risultare la terapia con aritmici.
The sick sinus syndrome (D.N.S.), includes numerous electrophysiological alterations that involve both the intrinsic function and the
impulse conduction towards the surrounding atrial tissue and the conduction system, and the electrical properties of the atrium itself.
They can be connected to organic or functional causes and affect the structures in a direct or indirect way; but, mainly, is a seno-atrial
tissue fibrousis the most visible process in the region architectonic upsetting: it is related to male sex and to old age people.
Clinically and electrocardiographically it includes several pathologies characterized by bradycardia or chronotropic incompetence,
by seno-atrial blocks and a brady-tachy syndrome, that is characterized by the bradycardia and by different forms of
tachyarhythmias alternation, and by the atrial fibrillation as well. The clinical picture can be a much variable one, and pass from
asymptomatic to general neurological disturbs, up to serious thromboembolism disturbs both peripheral and central. The diagnostic
documentation is indispensable, especially the ecocardiographical one, that in many cases can be only obtained through continuous
registration methods such as Holter, or intermittent registrations of events; an invasive method (electrophysiological study) is rarely
necessary for the pathology documented demonstration. The treatment strategies can differ from patient to patient, due to the
variability of the possible pathologies, but the so frequent presence of bradyarhythmias often leads to the treatment, in a successfull
way, through the atrioventricular bicameral pacing, according to the guide lines. Q1 Essential, and widely demonstrated by now,
the anticoagulant treatment benefits, both for aspirin and placebo. Completely useless, on the other hand, the medications, often
more harmful than effective. An eye must go to the new AF methodical approach as well, through the radiofrequency transcatheter
ablation, and to the pace–makers algorithms dedicated to its prevention, in cases in which the preminent DNS component is the AF.
(It J Practice Cardiol 2003;1:49-58)
Key words: sick sinus syndrome • brady-tachy syndrome
© 2003 ANCE Ricevuto il 10 luglio 2003; accettato il 14 novembre 2003.
*Dirigente settore funzionale di aritmologia, Dipartimento Scienze Cardiologiche, Università Federico II Napoli
Corresponding author: C. D'Ascia
Tel./Fax 080 7463075, Cell. 348 3315470, E-mail crisdas@virgilio.it
It J Practice Cardiol is available at http://www.ancecardio.it
Il concetto di Malattia del nodo del seno o
Disfunzione del nodo del seno o Sick sinus
syndrome (DNS), inteso come sindrome
clinica, è piuttosto recente e si deve,
intorno agli anni Sessanta, a Lown (1)
che descrisse la presenza di un ritmo atriale
caotico che spesso seguiva una cardioversione
elettrica per fibrillazione atriale
(FA) e, successivamente a Ferrer che sottolineò
la presenza simultanea di bradicardia
49

50
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
e tachicardia negli atri malati (2,3).
Oggi per disfunzione del nodo del seno
(DNS) si intende un ampio range di alterazioni
elettrofisiologiche (EF) che comprendono
sia i disturbi della funzione del
nodo del seno (NS), interessando sia la
formazione che l’emergenza dell’impulso,
sia la propagazione di esso verso gli
atri ed il sistema di conduzione,sia la funzione
dei pace-maker (PM) sussidiari e,
più in generale, del tessuto atriale che
presenta una incrementata suscettibilità
alle tachiaritmie (TA) atriali (4,5).
Fisiopatologia
I disordini possono essere causati da processi
che alterano l’integrità anatomica o
funzionale del nodo del seno e/o degli
atri o di entrambi. Essi possono influenzare
direttamente le strutture: “disfunzioni
intrinseche” e possono essere causati
dalla cardiopatia coronarica, dai processi
tromboembolici o flogistici dell’arteriola
del NS, dalle cardiomiopatie congenite o
ad etiologia sconosciuta, dalla chirurgia
cardiaca. Le “disfunzioni estrinseche”
interessano indirettamente le strutture
cardiache e sono più frequentemente
causate da farmaci, influenze autonomiche,
alterazioni elettrolitiche o metaboliche,
distiroidismo, anoressia (6-12).
Il processo anatomopatologico più rilevante
è rappresentato dalla sostituzione
delle normali cellule senoatriali con tessuto
fibroso: la conseguente alterazione
dell’architettura regionale si traduce in
una perdita della funzione (13,14). Nei
soggetti giovani la DNS è stata attribuita
ad un presunto danno diretto sulla
struttura correlato a pregressa chirurgia
cardiaca (15,16) atriale o settale, ma è
stata altresì osservata in pazienti con
malattie cardiache congenite non trattate
chirurgicamente ed, in alcuni casi,
si è riscontrato un disturbo familiare
della funzione senoatriale (7-24); talvolta
in alcuni casi l’origine rimane sconosciuta:
DNS idiopatica (25).
Epidemiologia
Vi è una stretta relazione tra grado di fibrosi
del NS ed età (26), così come tra
presenza di DNS ed età dei pazienti: il
settimo decennio di vita sembra il più
rappresentato (27), e così per il sesso
maschile (28).
Segni clinici ed
elettrocardiografici
Dal punto di vista elettrocardiografico e
clinico, la disfunzione del nodo del seno
si manifesta con diverse patologie:
1) bradicardia sinusale severa;
2) pause ed arresti sinusali;
3) blocchi senoatriali;
4) tachiaritmie atriali croniche (specialmente
FA a bassa risposta ventricolare
media);
5) alternanza di bradi e tachiaritmie
(sindrome bradi-tachi);
6) incompetenza cronotropa con risposta
inappropriata durante esercizio
fisico o stress emozionale.
Molti soggetti con DNS sono completamente
asintomatici, altri possono mostrare
una ampia gamma di disturbi legati alle
condizioni di perfusione intermittente
ad organi critici per l’inappropriata bradicardia
o tachicardia e/o i concomitanti fenomeni
tromboembolici: contemporaneamente
disturbi generici o neurologici
o, più specificamente, cardiaci come vertigini
o cardiopalmo. In questi casi i sintomi
da soli sono insufficienti a stabilire la diagnosi,
anche per la loro fugacità: la correlazione
con la documentazione elettrocardiografica
si rileva essenziale (2,3,37-41).
Valutazione diagnostica
Le indagini proposte per la diagnosi di
DNS sono molte (Tab. 1) ma, certamente,
il primo step, che rimane il più accessibile
e, spesso, risolutivo, è l’ECG ottenuto in
corso di sintomatologia sospetta o di aritmia
oppure la documentazione dell’evento
registrato con metodica Holter (29,30).
Comunque l’approccio diagnostico rimane
individuale e può variare da paziente
a paziente, sulla guida della sintomatologia
clinica; solo in rari casi, si rende necessario
l’uso di metodiche invasive, quali
lo studio elettrofisiologico transesofageo
(SETE) o endocavitario (SEF) (31-33)
Mediante la valutazione dei tempi di recupero
del nodo del seno massimo
(TRNSmax) e corretto per la frequenza
cardiaca basale (TRNS), essi offrono reali
conoscenze sullo stato funzionale del
NS (Tab. 2); inoltre, con lo SEF è possibile
analizzare, allo stesso tempo, la funzione
del nodo atrio-ventricolare (NAV),
spesso contemporaneamente compromessa,
e quindi indirizzare, in maniera

mirata, la eventuale terapia elettrica
(Fig. 1). Un ruolo rilevante hanno assunto
le nuove generazioni di registratori di
eventi a funzione intermittente ed azionabili
al bisogno o, in casi eccezionali, i
registratori di eventi impiantabili.
Valutazione diagnostica della funzione del Nodo del Seno
- Monitoraggio ECGrafico
Registrazione ambulatoriale continua 24-48 ore
Registrazione di eventi intermittente
- Test di esercizio
Protocollo di valutazione cronotropa (Minnesota Pacemaker Response Exercise Protocol)
- Test della funzione automatica
Risposta ai riflessi o ad interventi farmacologici
- Studio elettrofisiologico
Tempo di recupero del nodo del seno massimo e corretto
- Valutazione del tempo di conduzione senoatriale
Tecnica dell’extrasistolismo atriale
Tecnica del picing atriale costante
Registrazione diretta dell’elettrogramma del nodo del seno e sua durata
- Frequenza cardiaca intrinseca
Da Zipes e Jalife, 1995, modificata
Valori normali (msec) del tempo di recupero massimo del nodo
del seno (TRNS) e corretto (TRNSC)
Ricercatori TRNSmax TRNSCmax
Mandel et al

52
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
Fig. 2
Sindrome bradi-tachi:
bradicardia sinusale
espressione di scarsa
incompetenza cronotropa
del nodo del seno.
Fig. 3
Sindrome bradi-tachi:
bradicardia sinusale con
fasi di aritmia extrasistolica
caotica atriale, giunzionale
e ventricolare ed innesco
di FA con un battito
prematuro striale.
Derivazioni periferiche ed
endocavitarie:
Halo 1-20 = atrio dx,
dalla vena cava inferiore
alla regione postero settale;
HBDp-d = regione
hissiana; RVp = apice
ventricolo dx; Scp-d = seno
coronario prox e distale.
Inoltre, i disturbi del controllo autonomico
del NS possono essere studiati esaminando
le risposte ai vari riflessi neurologici
o mediante l’intervento farmacologico
(massaggio del seno carotideo, Valsalva,
tilt-tests, somministrazione di nitroderivati,
beta-bloccanti, isoproterenolo,
atropina: ma, al di la del dato elettrofisiologico,
l’utilità pratica, ai fini diagnostici
è da ritenersi trascurabile (34), ed è
stata alquanto ridimensionata (35,36).
SINDROME BRADI-TACHI
È, nel contesto delle DNS, senz’altro la
forma clinica più rappresentativa e tra
le più frequenti e mal gestibile; si caratterizza
per l’alternanza di fasi di incompetenza
cronotropa (Fig. 2) alternata a
fasi di tachiaritmia atriale, il più spesso
FA (Fig. 3) o Flutter atriale (FL) o TA, oppure
aritmia atriale extrasistolica o caotica.
Gli eventi bradi sono quasi sempre

appresentati da bradicardia sinusale
(BS), talora giunzionale, raramente ventricolare;
le fasi di tachicardia sono per
lo più caratterizzate da FA, in minore
misura da FL, TA ectopica o caotica
(Fig. 4) e, in alcuni casi, da forme di tachicardie
da rientro nodale o reciprocanti
AV da vie accessorie. L’improvvisa
cessazione di uno spontaneo episodio
di tachicardia può determinare una lunga
fase di asistolia da soppressione del
NS e dei segnapassi sussidiari (Fig. 5).
Peraltro gli interventi terapeutici farmacologici,
miranti al controllo degli episodi
tachicardici, possono esacerbare la
tendenza alla bradicardia, con conseguente
aggravamento della sintomatologia
e richiedere con urgenza un intervento
di cardiostimolazione. Inoltre questa
alternanza di contrazioni atriali lente
e rapide sembra essere particolarmente
suscettibile alla genesi di fenomeni
C. D’Ascia et al.
Le disfunzioni del nodo del seno
Fig. 4
Sindrome bradi-tachi:
bradicardia da segnapassi
ectopico con innesco di
FA. Derivazioni periferiche
ed endocavitarie:
HRAp = atrio dx;
HBDp-d = regione hissiana;
RVp = apice ventricolo dx.
Fig. 5
Sindrome Bradi-tachi:
Fa con ripristino spontaneo
del ritmo sinusale.
Derivazioni periferiche ed
endocavitarie:
Halo1-20=atrio dx, dalla
vena cava inferiore alla
regione postero settale;
HBDp-d = regione hissiana;
RVp = apice ventricolo dx;
Scp-d = seno coronario
prox e distale.
53

54
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
tromboembolici che assumono, in questa
forma clinica, una particolare rilevanza,
configurando la sindrome braditachi
come patologia ad alto rischio
embolico (41).
Sintomatologia
Può essere distinta in una serie di disturbi
più specificamente aritmici, specifica,
come cardiopalmo o vertigini fino alla
sincope, legati alle due fasi dell’aritmia
oppure al passaggio dalla fase rapida ad
una più lenta,con ritardato intervento di
segnapassi sussidiari o alla completa soppressione
del NS (asistolia).
Ma esiste una altra serie di disturbi aspecifici,
di difficile riconoscimento, in quanto
comuni a numerose altre patologie sistemiche
o neurologiche, e che, talvolta,
sono molto subdoli. Questi sono legati,
in maniera più o meno accentuata,a due
meccanismi fondamentali: 1) l’ipoperfusione
intermittente d’organo e 2) il micro
e macroembolismo. La sintomatologia
clinica può essere molto sfumata
ed accentuarsi progressivamente, come
nel caso delle funzioni cerebrali che
possono deteriorarsi con disturbi della
memoria o della personalità, oppure presentarsi
improvvisamente con la obliterazione
arteriosa periferica, mono o polidistrettuale,
o centrale con il quadro dello
stroke paretico o terminale.
Storia naturale
Sebbene la documentazione dell’aritmia
rappresenti un passo cruciale nel
determinare l’appropriatezza dell’intervento
terapeutico nella DNS, la conoscenza
della storia naturale della malattia
è fondamentale per la strategia terapeutica
da adottare che dovrà, comunque,
mirare a ridurre gli episodi tachi e
bradiaritmici, utilizzando la modalità di
pacing più opportuna; è fondamentale
stabilizzare il ritmo atriale ed attuare
una adeguata profilassi anticoagulante.
La presenza, ad esempio, di concomitanti
disturbi della conduzione AV suggerirà
un uso limitato dei farmaci che
possano alterarne le sue proprietà fisiologiche,
rallentandone la conduzione, e
indirizzerà verso una scelta terapeutica
sicuramente elettrica e, in particolare,
con pacing bicamerale. L’evoluzione verso
una concomitante patologia del no-
do AV, ritenuta frequentemente collegata
alla DNS, sembrerebbe, invece,
più legata all’uso dei farmaci che non al
progredire stesso della DNS (42).
Per le tachiaritmie atriali Sutton e Kenny
(43), analizzando una serie di studi
comprensivi di 1.1 milione di pazienti,
hanno rilevato che la media di nuove
FA, in un follow-up di 38 mesi, era del
15,8%, mentre, se si consideravano solo
i pazienti trattati con pacing atriale
(AAI) o pacing bicamerale (DDD), queste
risultavano presenti solo nel 3,9%;
se i pazienti, viceversa, erano stati trattati
con pacing ventricolare (VVI) la percentuale
risaliva fino al 22,3%. Questo
dato fu considerato molto importante
e, confermato da numerose altre osservazioni
(44), ha sottolineato l’importanza
preventiva del pacing atriale, sia in
generale che confrontata al pacing ventricolare,
soprattutto nei pazienti ad alto
rischio di sviluppare una FA.
Il problema del tromboembolismo è
stato particolarmente studiato, specie
nella sindrome bradi-tachi, anche per la
frequente concomitante presenza di
FA. Sutton (43), Fairfax (40) e, più recentemente,
Andersen (45) hanno rilevato
una significativa riduzione dei fenomeni
tromboembolici stimolando l’atrio
o ambedue le camere piuttosto che
il solo ventricolo: questi erano presenti
in circa il 15,2% dei pazienti non trattati
con PM e nel 13% di quelli trattati
con pacing ventricolare; viceversa l’incidenza
scendeva ad appena l’1,6%
quando la stimolazione era effettuata
nella camera atriale. La presenza di sindrome
bradi-tachi e di FA, nel contesto
di una DNS, ne aumentava il rischio
tromboembolico, in ambedue le modalità
di pacing; viceversa le dimensioni
atriali sinistre non sembravano rappresentare
un fattore di rischio aggiuntivo
(45).
Gli eventi tromboembolici sono, altresì,
ridotti dal trattamento con terapia anticoagulante,
specie dai dicumarolici, ma
anche dall’aspirina, nei soggetti più giovani,
e soprattutto in presenza di FA
(46,47).
Per la mortalità non si osservano significative
variazioni tra pazienti affetti da
DNS e popolazione generale (43),
mentre un ruolo determinante hanno la

presenza di concomitanti patologie sistemiche
o cardiache, anche in considerazione
dell’elevata età dei pazienti (48).
Gli eventi embolici cerebrali sembrano
incidere con percentuali variabili dal 30
al 50% tra le cause di morte nei pazienti
con DNS (49).
Strategie di trattamento
La DNS è, come si è visto, con le sue
molteplici forme cliniche, talora eterogenee,
una sindrome complessa ma,
quando la sintomatologia è chiaramente
correlabile alla presenza di bradiaritmia,
la terapia elettrica mediante pacing
si dimostra altamente efficace.
Inoltre numerosi studi hanno rilevato
non solo un miglioramento emodinamico
e clinico dei pazienti trattati, con
le modalità di stimolazione fisiologica,
atrio-guidata, ma anche un miglioramento
della sopravvivenza, sia in generale
che rispetto alle modalità di pacing
ventricolare, VVI/VVIR (50). Nella sindrome
braditachi, in particolare, sono
stati ipotizzati vari meccanismi elettrofisiologici
per spiegare questo effetto antiaritmico:
prevenzione della bradicardia-trigger
della FA, riduzione della frequenza
dei battiti prematuri atriali-triggers,
prevenzione dei cicli atriali cortolungo,
riduzione della dispersione della
conduzione e della refrattarietà, mantenimento
di un alto grado di blocco di
uscita dei segnapassi sussidiari atriali
(51). Si è anche evidenziato che alcune
modalità di pacing sono in grado di ridurre
il tromboembolismo, principale
responsabile di morbidità e mortalità,
ovviamente in concomitanza ad adeguata
terapia anticoagulante: sia lo studio
AFASAK (52) che lo SPAF (53) che
il BAATAF (54) hanno dimostrato la maggiore
efficacia del warfarin, sia rispetto
al placebo, che all’aspirina, che può essere
adoperata nei soggetti più giovani,
con minore frequenza di episodi di FA
o con forma ‘lone’, comunque a dosaggio
di 325 mg/die.
Le società nord-americane di cardiologia,
American College of Cardiology ed
American Heart Association (55), hanno
ben definito le linee guida nel trattamento
della DSN. La concomitanza
di FA, non solo non controindica la stimolazione
bicamerale ma anzi può
rappresentarne un motivo di scelta, con
il supporto di modalità di stimolazione
dedicata a questa aritmia, mediante l’uso
di sensori con modulazione di frequenza
ed algoritmi di stimolazione
atriale costante (overdrive pacing) la cui
finalità è quella di incrementare la percentuale
di eventi atriali stimolati e ridurre
quelli spontanei (56) o di prevenzione
della pausa post-extrasistolica
(57). Studi recenti suggeriscono,più in
dettaglio e con valutazione da caso a
caso, un beneficio di modi di stimolazione
più sofisticati come la stimolazione
sincrona biatriale (58), la multisito
atriale (59), quella del setto intratriale
(60), in aggiunta o meno a specifici algoritmi
(61-66).
Entrambi questi approcci sono in grado
di ridurre significativamente gli episodi
di FA nei pazienti con sindrome braditachi
e, sebbene gli algoritmi di overdrive
pacing abbiano una percentuale di
pacing atriale più elevata, sostanziali differenze
con il pacing DDDR si notano
solo in un sottogruppo di pazienti con
una percentuale bassa di eventi stimolati:
il che suggerisce che la percentuale di
pacing non è certamente l’unico parametro
da considerare e che sicuramente
altri fattori giocano un ruolo come la
modulazione simpatovagale (67).
In conclusione, la terapia elettrica, mediante
adeguato pacing, sia nella sindrome
bradi-tachi che, più in generale,
nella DNS, provvede a risolvere totalmente
i problemi bradicardici e, contemporaneamente,
a ridurre il rischio di
FA e dei conseguenti fenomeni tromboembolici;
inoltre è in grado di ridurre
la mortalità e migliorare la tolleranza
all’esercizio nei pazienti con incompetenza
cronotropa (68).
Per quanto riguarda i presidi farmacologici
abbiamo già accennato alla necessità
di scoagulare i pazienti ed alle
basse possibilità risolutive dei farmaci
antiaritmici e dei glucosidi cardioattivi
in queste forme cliniche: infatti i farmaci
da utilizzare per migliorare la bradicardia
sono poco attivi e praticamente
inutilizzabili. D’altra parte digitalici, betabloccanti
e calcio-antagonisti sono in
generale adoperati per prevenire la coesistenza
di episodi tachiaritmici ma
possono aumentare l’incidenza di bra-
C. D’Ascia et al.
Le disfunzioni del nodo del seno
55

56
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
diaritmia mediante depressione della
funzione sinusale o atrioventricolare e
possono essere considerati solo se in
associazione alla terapia elettrica.
Un cenno, anche se da ritenersi ancora
non definitivo, ma i cui risultati diventano
sempre più consistenti e sicuramente
incoraggianti, va fatto nei confronti
delle metodica di ablazione transcatetere
e della chirurgia cardiaca della FA.
Quest’ultima, che va, in genere, utilizzata
nei casi in cui si stia già intervenendo
sulle strutture cardiache per altre
patologie concomitanti, ha oggi, con
le nuove metodiche di ablazione diretta,
sia con le radiofrequenze che con le
microonde e la crioablazione, uno spazio
discreto con alte percentuali di successo,
a breve e mediotermine, anche
in base all’approccio adoperato ed alle
camere trattate (69,70).
I progressi delle metodiche di mappaggio
intracavitario e di ablazione transcatetere,
effettuati con gli attuali sistemi
tridimensionali, consentono, per via
percutanea, di agire sul tessuto atriale,
limitando l’approccio al solo atrio destro
oppure a porzioni di esso, o riproducendo
la tecnica di ‘maze’ o, più recentemente,con
la individuazione ed
ablazione diretta dei foci responsabili
dell’innesco (71) o con l’isolamento delle
vene polmonari (72); inoltre è possibile
effettuare con essi la verifica postoperatoria
dell’efficacia delle lesioni effettuate,
mediante la costruzione di mappe
di propagazione dello stimolo.
Ancora non del tutto soddisfacenti, soprattutto
per la scarsa tolleranza del paziente
alle scariche, la necessità di un
back-up di defibrillazione ventricolare,
la selezione dei pazienti con limitati episodi
di FA, risulta l’opzione del defibrillatore
impiantabile atriale; più spazio va
assumendo la possibilità di utilizzare devices
forniti con doppia possibilità di defibrillazione
atriale e ventricolare, quando
già vi sia l’indicazione all’impianto
per aritmie ventricolari preesistenti (73).
Conclusioni
Concludendo la disfunzione del nodo
del seno è una sindrome che include
molteplici aspetti clinici ad origine multifattoriale,
spesso non facilmente identificabile
clinicamente, e la cui diagnosi
si fonda prevalentemente sui segni
elettrocardiografici mentre le metodiche
invasive sono di uso limitato. Il trattamento
puo’ essere specifico ma, data
la scarsa efficacia dei presidi farmacologici
sia nel trattamento delle forme bradi
che di quelle tachi, resta elettivo il
trattamento elettrico con stimolazione
bicamerale con funzione di modulazione
di frequenza associata eventualmente
a specifici algoritmi, specie di
prevenzione della FA. L’obiettivo di ridurre
il tromboembolismo rimane di
primaria importanza e si ottiene associando
un pacing fisiologico al trattamento
anti-coagulante.
BIBLIOGRAFIA
1. Lown B: Electrial reversion of cardiac
arrhythmias. Br Heart J 29:469-489,1967.
2. Ferrer MI : The sick sinus syndrome in
atrial disease. JAMA 206:645,1968
3. Ferrer MI: The sick sinus syndrome.Circulation
47:635-641,1973.
4. Rubenstein JJ, Schulman CL, Yurchak
PM, DeSanctis RW: Clinical spectrum
of the sick sinus syndrome. Circulation
46:5-13, 1972.
5. Benditt DG , Buetikofer J, Fetter J, et al:Variability
of sinoatrial rateresponse during
exercise testing in sinus node dysfunction
(abstract). PACE 11:798,1988.
6. Zipes DP, Jalife J: Cardiac Electrophysiology,
Ed. W.B. Saunders Company
106:1215,1995.
7. Jordan JL, Yamaguchi I, Mandel WJ:
Studies on the mechanism of sinus
node dysfunction in the sick sinus sindrome.
Circulation 57:217-223,1978.
8. Desai JM, Scheinman MM, Strauss
HC, et al: electrophysiologic effects of
combined autonomic blockade in patients
with sinus node disease. Circulation
63:953-960,1981.
9. Scheinman MM, Strauss HC, Evans
GT, et al: Adverse effects of sympatholytic
agents in patients with hypertension
and sinus node dysfunction.
Am J Med 64:1013-1020,1978.
10. Seipel L, Both A, Breithardt G, et al:
Action of antiarrhythmic drugs on His
bundle electrogram and sinus node
function. Acta Cardiol Suppl 18:251-
267,1974.
11. Benditt DG, Benson DW Jr, Dunnigan
A, et al: Drug therapy in sinus node
dysfunction.In Rapaport E (ed): Cardiology
Update-1984. New York, Elsevier,
1984, pp 79-101.

12. Strauss HC, Scheinman MM, LaBarre A,
et al: Review of the significance of the
drugs in the sick sinus syndrome.In Bonke,F
(ed): The Sinus Node. Structure, Function
and Clinical Revelance. Dordrecht,
Martinus Nijhoff 1978, pp 103-111.
13. Kaplan BM, Langendorf R, Lev M, Pick
A: Tachycardia-bradycardia syndrome
(so-called “sick sinus syndrome”). Am J
Cardiol 26:497-508, 1973.
14. Rasmussen K: Chronic sinus node disease:
natural courseand indications for
pacing. Eur Heart J 2:455-459, 1981.
15. Sasaki R, Theilen EO, January LE, Ehrenhaft
JL: Cardiac arrhythmias associated
whith the rapair of atrial and
ventricular septal defects. Circulation
18:909-915, 1958.
16. Clark EB, Roland J-MA, Varghese PH,
et al: Should the sinus venous type
ASD be closed? A review of the atrial
conduction defects and surgical results
in twenty-eight children (abstract).Am J
Cardiol 35:127, 1975.
17. Tan ATH, Ee BKH, Mah PK, Choo
MHH,Chia BL: Diffuse conduction abnormalities
in an adolescent with familial
sinus node disease.PACE 4:645-
649, 1981.
18. Barak M, Herschkowitz S, Shapiro I, Roguin
N: Familial combined sinus node
and atrioventricular conduction dysfunctions.Int
J Cardiol 15:231-239, 1987.
19. Lorber A, Maisuls E,,Palant: Autosomal
dominant inheritance of sinus node disease.Int
J Cardiol 15:252-256, 1987.
20. Surawicz B, Hariman RJ: Follow-up of
the family with congenital absence of
sinus rhythm. Am J Cardiol 61:467-
469, 1988.
21 Caralis DG, Varghese PJ: Familial sinoatrial
node dysfunction: Increased
vagal tone a possible aetiology. Br
Heart J 38:951-956, 1976.
22. Nordenberg A, Varghese PJ, Nugent
EW: Spectrum of sinus node dysfunction
in two siblings. Am Heart J 91:507-
512, 1976.
23. Lehemann H, Klein UE. Familial sinus
node dysfunction with autosomal dominant
inheritance. Br Heart J 40:1314-
1316, 1978.
24. Bexton RS, Nathan AW, Hellestrand
KJ, et al: Sinoatrial function after cardiac
transplantation. J Am Coll Cardiol
3:712-723, 1984.
25. Scott O, Macartney FJ, Deverall PB:
Sick sinus syndrome in children. Arch
Dis Child 51:100-105, 1976.
26. Becker AE: General comments. In Bonke
FIM (ed): The sinus Node. Structure,
Function, and Clinical Relevance.
The Hague, Martinus Nijhoff, 1978, pp
212-222.
27. Strauss HC,Pristowski EN,:Sino-atrial
and atrial electrogenesis: Prog Cardiovasc
Dis 19:385-407,1977.
28. Hartel G, Talvensaari T: Treatment of sinoatrial
syndrome with permanent cardiac
pacing in 90 patients. Acta Med
Scand 198:341-347, 1975.
29. Leikieffre J, Libersa C, Caron J, et al:
Electrocardiographic aspects of sinus
node dysfunction. Use of the Holter
electrocardiographic recording. In Levy
S, Scheinman MM (eds). Cardiac
Arrhythmias. From Diagnosis to Therapy.
Mount Kisco, NY, Futura, 1984,
pp 7386.
30. Grodman RS, Capone RJ, Most AS:
Arrhythmia surveillance by transtelephonic
monitoring: Comparison with
Holter monitoring in symptomatic ambulatory
patients. Am Heart J 98:459-
464,1979.
31. Jordan JL,Yamaguchi I: Function and
dysfunction of the sinus node: Clinical
studies in the evaluation of sinus node
function.In Bonke FIM(ed):The sinus
node: The hague Martinus Nijhoff
1978,3-22.
32. Schwaiter P,Mark H: The values and limitations
of deductive analysis and
electrophysiological testing in pateients
with sinoatrial arrythmias.PACE 7:403-
420,1984.
33. Benditt DG,Gornick CC: Indications for
electrophysiologic testing in diagnosis
and assessment of sinus node dysfunction:Circulation
75 (suppl III):93-99,1987.
34. Rahimtoola SH,Zipes DP:Consensus
statement of the conference on the state
of the art of electrophysiologia testing
in the diagnosis and treatment of
patients with cardiac arrhythmias: Circulation
75( suppl III):3-11,1987.
35. Szatmary LJ:Autonomic blockade and
sick sinus syndrome. New concept in
the interpretation of electrophysiologuical
and Holter data. Eur Heart J
5:637-648,1984.
36. Goldenberg IF,Almquist A: Prevention
on neurally mediated syncope by selective-beta-1
adrenoreceptor blockade(Abstract):Circulation
76 (suppl IV)13,1987.
37. Talano JV,Euler D:sinus node dysfunction.An
orview with emphasis on autonomic
and pharmacologic consideration.Am
J Med 64:773-781,1978.
38. Bigger JT Jr,Reifei JA:Sick sinus syndrome.Ann
Rev Med 30:91-118,1979.
39. Chung EK:SSS: Current views. Mod
Concept Cardiovasc Dis 49:61-66,1980.
40. Fairfax AJ,Lambert CD:Systemic embolism
in chronic sinoatrial isorder.New J
Med 295:190-192,1976.
41. Moss AJ,Davis RI: Brady-tachy syndrome:
Prog Cardiovasc Dis 16:439-454,1974.
C. D’Ascia et al.
Le disfunzioni del nodo del seno
57

58
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica
It J Practice Cardiol
Dicembre 2003
42. Van Mechelen R,Segers A:Serial electrophysiologic
studies after single
chamber atrial pm implantation in patients
whit SSS:Eur Heart J 5 :628-
636,1984.
43. Sutton R, Kenny R-A: The natural history
of SSS PACE 9:1110-1114,1986
44. Sasaki Y,Furihata A: Comparison between
ventricular inhibited pacing
physiologic pacing with ssinoatrial
block.Am J Cardiol:67:771-774,1991
45. Andersen H:Arterial thromboembolism
in patients with SSS:prediction from pacing
mode,AF.Heart, 81:412-418,1999.
46. Atrial Fibrillation Investigators. ARCH
INT MED 154:1449-57,1994
47. SPAF Investigators.Lancet 343:687-
691,1994
48. Skagen K,Hansen JF:The long-term prognosis
for patients with sinoatrial block.
Acta Medica Scand 199:13-15,1975
49. Stangl K,Wirtzfeld A:Atrial stimulation(AAI):longterm
follow-up.In Cardiac
Pacing and Electrophysiology.Jerusalem,
R e L Creative comunication,
pp283-285,1987
50. Santini M,Alexidou G:Realtion of prognosis
in SSS at age, conduction
etc.Am J Cardiol 565:729-735,1990
51. Schoels W,Becker R: Meccanism of pacing
interventations in atrial fibrillation:J
Cardiovasc Electriphysiology 9, suppl
8:S13-S17,1998
52. Petersen P,Boysen G: Placebo-controlled,
randomized trial of warfarin and
aspirin: The Copenaghen AFASAK
study. Lancet 1:175-179,1989
53. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Study Group Investigators. New England
J Med 322:86 T, 3-868,1990
54. The Bostojn Area Anticoagulation Trial
in Atrial Fibrillation Investigators.N Engl
J Med 323:1505-1511,1990
55. DreifusLS,Fisch C: Guidline for implantation
of cardiac pm and antiarrhythmia
devices. Circulation 84:455-467,1991
56. Beneditt DG,Wilbert L:Late follow-up
of dual chember rate-adaptive pacing.AM
J Cardiol 71:714-719,1993
57. Azzolini P, Altamura G:Brady.tachy
syndrome: what isthe best technique.In
Cardiac Arrhithmias,Proceding of the
7/th International Workshop,Venice
Oct 2001,Spring Ed
58. Daubert C, Mabo B: Arrhythmia prevention
by permanent atrial resyncronization
in advanced interatrial block.Eur
Heart of recurrent atrial fibrillation with
chronic dual site right atrial pacing. J
Am Coll Cardiol 28:687-694.,1996.
59. Saksena S, Prakash A: Prevention of recurrent
atrial fibrillation with chronic
dual site right atrial pacing. J Am Coll
Cardiol 28:687-694,1996.
60. Padeletti L, Porciani MC, Michelucci A
et al: Interatrial septum pacing: a new
approach to prevent recurrent atrial fibrillation.
J Intervent Cardiac Electrophysiol
3:35-43,1999.
61. Garrigue S, Barold S, Cazeau S et al:
Prevention of atrial arrythmias during
DDD pacing by atrial overdrive.Pacing
Clin Electrophysiol 21:1751-1759,1998.
62. Ricci R, Azzolini P, Puglisi A et al: Consistent
atrial pacing can this new algorithm
supress recurrent paroxysmal atrial
fibrillation? G Ital Cardiol 28 (Suppl 1):
115-118,1998.
63. Friedman PA, Dijkman B:Worldwide Jewel
AF Investigators. Circulation 104:1023-
8,2001.
64. Lewalter T, Jung W,Lickett L et al: Pace
prevention of atrial fibrillation what can
we expect from new algorithms?
Herzschr Elektrophys 11/II:58-62,2000.
65. Hoffmann et al: Onset scenarios of PAF
using new diagnostics pacemaker functions
(abstr) PACE 23:656,2000.
66. Hnaktova et al: Analysis of the cardiac
rhythm preceding episodes of PAF, Am
Heart J 135:1010-9,1998.
67. Ricci R, Santini M et al: Impact of consistent
atrial pacing algorithm on premature
atrial complexe number and
paroxysmal atrial fibrillation recurrences
in brady-tachy syndrome: a randomized
prospective crossover study. J
Intervent Cardiac Electrophysiol 5:35-
46,2000.
68. Kappenberger LJ, Herpers L: Rate responsive
dual chamber pacing. PACE
9:987-991,1986.
69. Melo J, Adragao P et al: Electrosurgical
treatment of atrial fibrillation with a new
intraoperative radiofrequency ablation
catheter. Thorac Cardiovasc Surg 47
(Suppl):370-372,1999.
70. Venturini A,Asta A et al: Intraoperative
radiomaze for atrial fibrillation patients
undergoing heart surgery: which acute
and long term results.Cardiac Arrhythmias
pp 475,2001.
71. Shah DC, Haissanguerre M et al: Focal
atrial fibrillation: The bordeaux experience.
Cardiac Arrhythmias pp 443,2001.
72. Pappone C, Rosanio S et al: Milan experience
of catheter ablation for atrial fibrillation.
Cardiac Arrhythmias pp 447,2001.
73. Luderitz B, Jung W: Quality of lyfe in
atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol
4:201-209,2000.

Ipopotassemia e Normotensione.
Un caso di Sindrome di Gitelman
Hypokalemia and Normotension.
A Gitelman’s Syndrome Case Report
A. Sciacqua, A.R. Ritacco, A. Caruso, S. Cassano,
C. Ammendolea, R. Maio*
*Cattedra di Medicina Interna,
U.O. di Malattie Cardiovascolari,
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica,
Università degli Studi Magna Græcia di Catanzaro
© 2003 ANCE
Ricevuto il 2 ottobre 2003; accettato il 31 ottobre 2003.
Corresponding author:
Angela Sciacqua
Policlinico Mater Domini
Via T. Campanella - 88100 Catanzaro
Tel. 0961 712399, Fax 0961 775564, E-mail angela.sciacqua@inwind.it
Gli autori riferiscono il caso clinico di una donna di 43 anni che viene ricoverata per sintomatologia
caratterizzata da: astenia, crampi muscolari, dispnea per sforzi minimi ed ipopotassemia resistente
alla terapia infusionale con aspartato di potassio. L’iperpotassiemia persistente, in assenza di cause
che la giustificassero ed in presenza di normotensione, indirizzava verso una eziologia genetica
della malattia.
The authors describe the case of a 43-year-old woman hospitalized for symptoms of asthenia,
muscle cramps, dyspnea for very mild exertion, and a persistent hypokalemia, resistant to medical
treatment with infusion of potassium aspartate. The persistence of hypokalemia in the absence of
underlying causes to justify it and in the absence of high blood pressure suggested possible genetic
diseases.
(It J Practice Cardiol 2003;1:59-61)
Key words: normotension • hypokalemia
Donna di 43 anni con astenia, crampi muscolari, difficoltà respiratoria e pollachiuria veniva
ospedalizzata presso un P.O. locale dove veniva riscontrata ipopotassiemia persistente
(K + =2.5-2.7 mEq/L).
Per tale motivo si effettuava terapia infusionale con aspartato di potassio che incrementava
i livelli di potassiemia senza tuttavia normalizzarli. Dopo alcune settimane la paziente
giungeva alla nostra osservazione. Il peso era 52 Kg (BMI=22 Kg/m 2 ), la pressione
arteriosa era 110/60 mmHg, la frequenza cardiaca di 90/min. L’esame obiettivo,
a parte una lieve ipotonia muscolare, era nella norma.
Gli esami di laboratorio rivelavano:
esami ematochimici:
azotemia 23.6 mg/dl, creatininemia 0.6 mg/dl, glicemia 80 mg/dl, sodiemia 145
mEq/L, potassiemia 2.4 mEq/L, cloremia 99.9 mEq/L, calcemia 9.9 mEq/L, magnesiemia
1.35 mEq/L, AST 17 U/L, ALT 16 U/L, Y GT 12.7 U/L;
59

60
esame emocromocitometrico:
ematocrito 36.2%, emoglobina 11.9 g/dl, globuli bianchi 6.86x10 6 /µL, globuli rossi
5.80x10 6 /µL, piastrine 205x10 3 /µL, formula leucocitaria conservata;
esame urine:
risultato nella norma con un pH di 7 ed un peso specifico di 1014;
elettroliti urinari:
calcio 10 mg/24 h (vn: 100-300), magnesio 2.5 mEq/24 h (vn: 6-10), cloro 102 mEq/24 h
(vn: 110-250), fosfato 0.29 g/24 h (vn: 0.3-1.3), potassio 73 mEq/24 h (vn: 25-150), sodio
90 mEq/24 h (vn: 40-220);
attività reninica (PRA) ed aldosterone plasmatici:
PRA: 6.0 pg/ml (vn: 2.4-21.9) e 28 pg/ml (vn: 3.5-65.6) rispettivamente in clino ed in ortostatismo;
aldosterone 127 pg/ml (vn: 29.4-161.5) in clino e 159 pg/ml (vn: 38.1-313.3)
in ortostatismo;
emogasanalisi:
pH 7.5, pCO2 40 mmHg, pO 2 82 mmHg, K + 2.3 mmol/L, Na + 136 mmol/L, HCO 3- 31.9
mmol/L, BE 8.2 mmol/L;
ecografia renale:
nella norma;
elettrocardiogramma:
ritmo sinusale con FC di 90/min. Asse del QRS normoorientato. Nei limiti la conduzione AV ed intraventricolare.
Onde T di basso voltaggio da V2 a V6. QT corretto per la frequenza cardiaca 456.
La presenza di ipopotassiemia in assenza di cause che la giustificassero (vomito importante,
uso di lassativi o diuretici) con normali valori di pressione arteriosa (esclusione di
forme di iperaldosteronismo primitivo e secondario) orientava verso la sindrome di Bartter,
nonostante l’età avanzata della paziente. Tuttavia il quadro clinico e laboratoristico
non rispecchiavano perfettamente tale diagnosi.
Nel 1962, Bartter e coll. descrissero due pazienti con ipopotassiemia, alcalosi metabolica,
iperaldosteronismo e normale pressione arteriosa, ridotta risposta pressoria all’infusione
di angiotensina II ed iperplasia delle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare.
Attualmente, si riconoscono due varianti cliniche e genetiche di questa sindrome: la sindrome
di Bartter vera e propria e la sindrome di Gitelman. Entrambe sono ereditate come
tratto autosomico recessivo ma rappresentano due entità cliniche e molecolari distinte.
La sindrome di Gitelman è un disordine autosomico recessivo conosciuto anche come “variante
ipocalciurica della sindrome di Bartter” o come “ipomagnesiemia-ipokaliemia familiare”, un disordine
primitivo del tubulo renale caratterizzato da ipopotassiemia cronica, ipomagnesiemia ed
alcalosi metabolica renale, ed ipocalciuria non associata ad ipocalcemia o insufficienza renale e
normale filtrato glomerulare. È stato dimostrato che l’attività funzionale del canale di cotrasporto
Na+-Cl- sensibile ai diuretici tiazidici (ma non il carrier sensibile alla furosemide), che si trova
nel tubulo contorto distale, è alterata nei pazienti con sindrome di Gitelman.
In tabella si riportano le principali differenze tra le due sindromi:
Bartter Gitelman
Ritardo di crescita + +
Poliuria +
Tetania +
Alcalosi ipokaliemica + +
Ipomagnesiemia +
Ipocalciuria +
Elevate PG urinarie + -
Condrocalcinosi - +
Difetto renale tratto spesso ascendente ansa Henle tubulo contorto distale
Ereditarietà autosomica recessiva autosomica recessiva
PG= prostaglandine

La diagnosi di sindrome di Gitelman piuttosto che di Bartter è favorita dall’assenza di
poliuria importante o della tendenza alla disidratazione e dalla presenza di ipocalciuria
e/o ipomagnesiemia.
Dalla letteratura si evince che i test emodinamici effettuati mediante somministrazione
di diuretici possono essere utili nella diagnosi di sindrome di Gitelman.
Nella nostra paziente abbiamo effettuato il test con idroclorotiazide. Sono stati somministrati
25 mg di idroclorotiazide. Abbiamo calcolato, prima e dopo la somministrazione
del diuretico, osmolarità plasmatica ed urinaria, flusso urinario, clearance dell’acqua
libera, clearance del cloro e frazione distale riassorbita del cloro. La somministrazione di
idroclorotiazide non determinava modificazioni significative della clearance dell’acqua
(0.58 vs 0.68 ml/min) e della clearance del cloro (0.8 vs 0.5 ml/min) e analogamente
della frazione riassorbita di cloro (40 vs 50 %).
Lo scarso effetto della somministrazione di idroclorotiazide può essere spiegato con una
ridotta funzionalità del cotrasportatore Na+Cl- normalmente sensibile ai tiazidici nel tubulo
contorto distale. La sindrome di Gitelman è caratterizzata da un ridotto effetto dei
diuretici tiazidici ma non dei diuretici dell’ansa. Nel nostro caso abbiamo anche effettuato
il test con furosemide, risultato nella norma, per confermare la diagnosi.
Pertanto la nostra paziente veniva dimessa con diagnosi di sindrome di Gitelman e consigliata
terapia con risparmiatori di potassio e supplementazione di magnesio.
Dopo due mesi di terapia, il controllo clinico-strumentale evidenziava normalizzazione delle
anomalie riscontrate ed assenza di sintomi. La pressione arteriosa era 110/70 mmHg.
61

62
Discorso sul metodo:
il medico pratico e lo scienziato
Discourse on method:
the clinician and the scientist
F. Enia
Direttore UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo
© 2003 ANCE
Ricevuto il 6 settembre 2003; accettato il 29 ottobre 2003.
Corresponding author:
Francesco Enia
Via F. Liszt 47 - 90145 Palermo
Tel. 091 6802694, E-mail fenia@tin.it
C’è un’idea diffusa in medicina: il termine “scienziato” spetta al solo medico di laboratorio ma non
al “clinico”, il medico pratico cioè che sta accanto al malato. La vera scienza sarebbe effettuata
soltanto nel laboratorio; il clinico si limiterebbe ad applicare questa scienza proveniente dal
laboratorio. Questa idea è sbagliata. Il clinico, stando al fianco del malato e servendosi del metodo
ipotetico-deduttivo, opera un lavoro scientifico, un vero e proprio esperimento che non è di
secondo piano rispetto a quello proveniente dal laboratorio.
There is an ambiguous idea in medicine today: the clinical work may not be considered as
a scientific work. The true science is performed in laboratories. So the clinical works are often
dismissed as a mere application of the basic science studied in the investigator’s laboratories. I
think it is a wrong idea. A clinician performs experiments in his routine activity treating sick people.
The experiments of bedside and laboratory differ in their materials and modes of inception but
not in their basic intellectual construction, that is hypothetical-deductive method.
(It J Practice Cardiol 2003;1:62-65)
Una premessa: uso il termine “clinico” come sinonimo di “medico (o cardiologo) pratico”, di
colui cioè che sta accanto al malato, accanto al suo letto; uso il termine di “scienziato” come
sinonimo di “medico del laboratorio”, addetto cioè alle tecnologie più o meno raffinate.
L’assunto dello scritto è il seguente: definire col termine “scienziato” il solo medico di laboratorio
costituisce una usurpazione; anche il clinico può essere ascritto con pieno diritto
alla classe degli scienziati.
L’origine di questa usurpazione è lontana nel tempo. Quando, soprattutto nel corso degli
ultimi due secoli, alcuni clinici si sono spostati dalla corsia al laboratorio ne sono derivate
due conseguenze rilevanti:
1. un grande, rapido e lodevole sviluppo delle tecnologie diagnostiche; uno sviluppo talora
esplosivo che ha richiesto personale e metodologie sempre più dedicate;
2. un rallentamento, talora fino allo stop, della scienza clinica, con perdita della centralità
del rapporto interpersonale medico-paziente e predominio della patologia e della
malattia come entità astratte; nel gergo si dice “ho ricoverato un infarto miocardico
acuto” e non “ho ricoverato un paziente con infarto miocardico acuto”.
Lo sviluppo del metodo clinico non ha dunque avuto la stessa attenzione delle tecnologie
di laboratorio. Il clinico colpevolmente, piuttosto che sviluppare il suo approccio specifico
al metodo scientifico, si è appropriato (spesso in modo acritico) degli approcci al metodo

di altre scienze non cliniche (teoria di Bayes, analisi decisionale ecc.) applicandoli talora forzatamente
alla clinica. Da ciò è derivato un equivoco tuttora persistente: il clinico, nella migliore
delle ipotesi, è colui che tenta di applicare la scienza, che proviene dai laboratori, a
un lavoro empirico al letto del malato, che è lavoro artigianale, sicuramente non scientifico
e talora persino stregonesco. Si è arrivati in tal modo a un clinico che, afflitto da complesso
di inferiorità verso gli scienziati dei vari laboratori, argomenta per dogmi o per decreti
di autorità, avendo abdicato alla capacità di argomentare per ragionamenti.
Perché viene data più importanza a quelli che Alvan Feinstein chiama i dati hard, cioè
gli esami di laboratorio e strumentali? (1) Perché, per deformazione positivistica, questi
appaiono degni di fede in quanto matematicamente trattabili, mentre il rapporto medico
paziente, essenza stessa della medicina, non è matematicamente trattabile.
Quando il medico e il paziente entrano nella stanza in cui avverrà la visita (examining
room degli autori anglosassoni) e viene chiusa la porta inizia il momento più importante
del lavoro clinico. In quel piccolo spazio due persone si guardano negli occhi e si stabilisce
un rapporto che coinvolge e modifica entrambi i partecipanti. La persona è misteriosa,
per iniziare a conoscerla bisogna arrivarci. Si trova però in una sua profondità
intima, enigmatica e occulta, difficile da raggiungere, al di là delle sue manifestazioni, al
di là di ciò che pensa, che dice e che fa. Nella relazione tra il medico e il paziente può
emergere sino ad avvicinarsi molto alla superficie. La persona coesiste, sta-con: io medico
sto con una persona sofferente, ascoltando la sua richiesta d’aiuto; io paziente soffro,
ho paura, sto con una persona sperando che possa capirmi; per questo mi avvicino. Inizia
un gioco delicato e difficile di parole dette e non dette, di sfumature, di linguaggi non
verbali. È un vortice di paura, di speranza, d’ansia, di sfiducia che può arrivare al pianto,
d’atti di coraggio spesso eroici, di desiderio di comprensione, d’aiuto richiesto esplicitamente
o implicitamente. Ho paura. Come posso comunicargli questa notizia? Dovrò soffrire?
Mi capirà? Dovrò morire? Perché non riesco a conquistare la sua fiducia?
Il momento della malattia e l’eventuale prospettiva della morte costituiscono un’occasione
unica per affrontare quello che probabilmente è il nodo più difficile che ogni uomo
deve sciogliere. La persona è libera, ma come conciliare questa libertà con i due
momenti più importanti dell’esistenza, la nascita e la morte? Nascita e morte, inizio e fine
dell’avventura, hanno un carattere di necessità diametralmente opposto alla libertà.
Nessuno nasce perché (e quando) vuole nascere e nessuno muore perché (e quando)
vuole morire. Il suicidio non risolve il problema: non è una scelta libera tra alternative;
è l’autoimposizione d’una morte invece di un’altra, anticipando nel tempo ciò che è inevitabile.
La morte non è un atto libero; non ne siamo padroni; per quanto possiamo decidere
di non morire, moriamo lo stesso. Questo problema, che sembra insolubile o risolvibile
in modo cupo e pessimistico (l’uomo non è libero), ha invece una soluzione
luminosa. Gli uomini per tutta la loro vita possono fare finta che il problema non esista
e non porsi domande inquietanti; oppure possono porsi le domande senza trovare una
risposta soddisfacente. La malattia può aiutare molto nella ricerca dolorosa della risposta
giusta. La soluzione appare, a chi la cerchi con semplicità e senza pregiudizi, d’una
luminosità abbagliante: è la luminosità che avvolge sin dall’inizio il pensiero che pensa
l’Inizio, sprofondando negli abissi del fondamento.
Il medico deve comprendere e in qualche modo condividere il carico della persona che
si rivolge a lui. Per fare questo deve compromettersi, donare all’altro qualcosa della propria
vita. Scrive Adorno: "Ogni rapporto non deformato [...] è un dono. Colui in cui la
logica della coerenza paralizza questa facoltà, si trasforma in cosa e congela" (2).
Come pensare che tutto ciò sia matematicamente trattabile?
Eppure è sempre stata sottolineata (e sistematicamente dimenticata) l’importanza, anche
matematicamente trattabile, della clinica, capacità cioè di un colloquio intelligente col malato
(anamnesi), di un’abile visita (esame fisico) e delle conseguenti decisioni: secondo
Crombie (3), l’88% delle diagnosi viene formulata al termine della visita e dell’esame fisico;
secondo Sandler (4), in un reparto di Medicina generale, il 56% di diagnosi corrette
è posto alla fine dell’anamnesi, il 73% dopo la visita. Peraltro, il recente sviluppo esplosivo
di tecnologie complesse e costose non ha determinato la riduzione degli errori diagnostici,
che è rimasta sostanzialmente invariata negli ultimi quaranta anni (5).
63

64
È opportuno riaffermare con chiarezza che la metodologia del clinico è metodologia scientifica.
Il fondamento del ragionamento clinico è la capacità di formulare ipotesi e di ragionare
con lo stesso metodo ipotetico-deduttivo delle altre scienze. L’ipotesi (presupposto,
supposizione, congettura) è l’assunto che sta alla base del ragionamento, assunto che viene
accettato come spiegazione di uno o più fatti e che spesso necessita di controlli osservativi
e/o sperimentali. Quando la conoscenza è perfetta, coincide con la verità; quando è
imperfetta, si può configurare come ipotesi. Alla base della capacità di formulare ipotesi
sta, come in ogni scienza, il desiderio di conoscere di più (nel caso specifico ciò coincide
con l’aiuto richiesto dall’ammalato), il desiderio di andare più in là, di superarsi…
Uno dei problemi della medicina attuale (e della crisi della clinica e della medicina pratica) è
legato alla incapacità di formulare ipotesi. Al desiderio di conoscere, si è sostituito un atteggiamento
“notarile” che porta all’acquisizione passiva e acritica di informazioni, rimandando
il ragionamento a quando verrà acquisito una sorta di completo data-base su quel paziente.
Il medico esperto, che pensa scientificamente secondo il processo ipotetico-deduttivo, comincia
a ragionare rapidamente su pochi elementi iniziali (età, sesso, aspetto del paziente,
motivo della richiesta di visita…) già nei primi minuti del colloquio (è fondamentale
l’importanza delle prime impressioni). Formula tre o quattro ipotesi, che devono essere:
- semplici: la malattia sospettata spiega in modo lineare e non complesso tutti i dati del paziente?
- coerenti: nessi fisiopatologici, fattori predisponenti ed eventuali complicazioni sono
compatibili con la malattia sospettata?
-adeguate: la malattia sospettata racchiude tutti i dati del paziente?
Il punto di partenza può essere molto generale (per esempio febbre) o molto preciso
(per esempio infarto miocardio acuto). Un esempio di formulazione di ipotesi: la dispnea
in questo paziente è espressione di broncopatia? o di disfunzione del ventricolo sinistro?
o è un equivalente anginoso? o è espressione di ansia? Sono state formulate
quattro ipotesi sulle quali lavorare.
L’ipotesi fornisce un modello nosografico con cui confrontare i dati che vengono via via acquisiti
e focalizza, come nucleo di aggregazione, la ricerca degli stessi evitando gli sprechi.
La tabella riassume il processo della decisione clinica. Il punto di partenza è sempre la relazione
medico-paziente e la capacità di stabilire un buon rapporto che consenta al medico
di acquisire le informazioni necessarie. A questo livello scatta l’empatia, la capacità del
medico di immedesimarsi nell’altra persona, diventando in qualche modo partecipe delle
sue emozioni, come già accennato. Quindi, secondo il metodo ipotetico-deduttivo, dopo
l’acquisizione dei dati iniziali, si attiva la via problema-teorie-critica o, se si preferisce il linguaggio
popperiano, la via problema-congetture-confutazione. In alcuni casi è necessario
impostare una terapia prima della diagnosi finale: per esempio somministrazione di eparina
nel forte sospetto di embolia polmonare o trasfusioni di sangue in caso di shock emorragico
prima che sia individuata la sede dell’emorragia.
Il processo ipotetico-deduttivo sta alla base di alcuni principali modelli di logica diagnostica
(il riconoscimento del quadro, il ragionamento fisiopatologico, la diagnosi probabilistica).
Non sta sicuramente alla base di quella che è stata definita la “strategia dell’esaurimento”
(6), l’accurata e costante ricerca di tutti i dati (senza formulazione iniziale di ipotesi e quindi
acritica), seguita poi da un’accurata analisi degli stessi dati per tirarne fuori una diagnosi.
Questa strategia (da abbandonare, anche se ancora adoperata nella formazione dei nostri
medici) ha un doppio inconveniente: 1. la mancata ricerca mirata di informazioni; 2. il sovraccarico
di dati irrilevanti, che possono mettere in moto una cascata di esami inutili.
Questo metodo applicato dal clinico al letto del malato è identico al metodo scientifico dei
laboratori. Pasteur ne fornisce un luminoso esempio in una lettera, citata da Federspil (7):
“Nel maggio 1879, una delle persone che lavoravano nel mio laboratorio ebbe numerosi
foruncoli che si manifestavano a brevi intervalli, ora su un punto del corpo, ora su un altro”.
È l’osservazione iniziale.
“Sempre preoccupato dell’idea del ruolo immenso degli esseri microscopici in natura, mi domandai
se il pus dei foruncoli non contenesse uno di questi organismi la cui presenza, sviluppo
o fortuito trasporto, qua o là nell’ambiente, dopo che gli fosse stata aperta una porta, non
avrebbe provocato l’infiammazione locale”. È la formulazione dell’ipotesi. Qui sta il genio.
“Era facile mettere questa idea alla prova dell’osservazione. Il 2 giugno fu praticata una

puntura alla base del piccolo cono di pus che sormontava uno dei foruncoli, posto sulla nuca.
Il liquido della puntura venne subito seminato al contatto dell’aria pura. L’indomani il liquido di
coltura ha perso la limpidezza e dà asilo a un unico organismo formato di piccoli punti sferici,
riuniti a coppie di due granellini. Il 14 giugno altro foruncolo sul collo della stessa persona. Stesso
esame, stesso risultato”. È la verifica sperimentale dell’ipotesi. Qui sta lo scienziato.
“Riassumendo, sembra certo che ogni foruncolo contenga un parassita microscopico aerobio,
e che proprio a esso siano dovute l’infiammazione locale e la formazione del pus
che ne è la conseguenza”. È la deduzione.
“I liquidi di coltura del piccolo organismo, inoculati sotto la pelle a conigli e cavie, fanno
nascere degli ascessi, in genere poco voluminosi e che guariscono subito”. È l’ipotesi successiva
col suo controllo.
In conclusione:
1. il clinico è primo attore sul palcoscenico della medicina e deve tenere saldamente in
mano le redini del ragionamento clinico, della costruzione diagnostico-terapeutica;
2. si serve (senza esserne schiavo) dei dati tecnologici e di laboratorio, selezionando
quelli necessari per le ipotesi formulate e interpretandoli nel contesto di “quella persona”
per i quali li ha richiesti;
3. stando a fianco del singolo paziente, adopera una metodologia pienamente scientifica,
operando “esperimenti” che non sono affatto di secondo piano rispetto agli
esperimenti provenienti dai laboratori.
RELAZIONE MEDICO-PAZIENTE
ACQUISIZIONE DEI DATI INIZIALI
FORMULAZIONE DI UNA IPOTESI DIAGNOSTICA
VERIFICA DELL’IPOTESI
Se l’ipotesi è vera dovrebbero essere presenti altri dati (a, b...)
con essa compatibili e dovrebbero essere assenti i dati (x, y...)
con essa incompatibili
IPOTESI CONFERMATA IPOTESI NON CONFERMATA
DECISIONE TERAPEUTICA NECESSITA’ DI FORMULARE E
VERIFICARE ALTRE IPOTESI
OSSERVAZIONE DEI RISULTATI
DELLA TERAPIA
BIBLIOGRAFIA
1. Feinstein A. Clinical Judgment. RE Krieger Publishing Company, Malabar, Florida, 1967.
2. Adorno T. Minima moralia. Einaudi, Torino, 1957.
3. Crombie DL. Diagnostic process. J Coll Gen Practit, 1963; 579:6-14
4. Sandler G. The importance of the history in the medical clinic and the cost of unnecessary tests.
Am Heart J, 1980; 928:100-4.
5. Kirch W e Schaft. C Misdiagnosis at a University in 4 medical eras. Report on 400 cases. Medicine
1996;75:29-40.
6. Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P. Epidemiologia clinica. Scienza di base per la medicina. Centro
scientifico torinese, 1988.
7. Federspil G. I fondamenti del metodo in medicina clinica e sperimentale. Piccin editore, Padova, 1980.
Tab. 1
Il processo della decisione
clinica
65

66
Bibliografia Ragionata
Annoted Bibliography
G. Spagnolo
ANCE Firenze
© 2003 ANCE
Ricevuto il 2 settembre 2003; accettato il 31 settembre 2003.
Corresponding author:
Giorgio Spagnolo
Antella - Firenze
Tel.055 621238, E-mail giorgio.spagnolo@inwind.it
(It J Practice Cardiol 2003;1:66-70)
Effetti antiossidanti del cioccolato.
Plasma antioxidants from chocolate.
Serafini M Bugianesi R Maiani G et al.
Nature 2003; 424 (6492): 1013
Alla luce del fatto incontrovertibile che la sempre più ridotta compliance dei nostri pazienti
ai tanti (forse troppi!) farmaci suggeriti o imposti dalle varie linee-guida in tema
di prevenzione delle malattie cardiovascolari dimostra, ogni giorno di più di essere il
principale ostacolo al successo delle nostre misure preventive, è divenuta per noi fondamentale
una sempre più puntuale attenzione alle misure preventive che possiamo e
dobbiamo cercare di ottenere con semplici modificazioni dello stile di vita, prime fra
queste l'eliminazione del fumo ed una corretta alimentazione.
Di qui il particolare interesse per questo recentissimo lavoro, che si aggiunge ad una lunga
serie di studi epidemiologici che hanno dimostrato come il consumo di cibi e bevande ad
elevato contenuto di polifenoli, in particolare flavonoidi, come frutta e verdura, cioccolato, the
e vino rosso (ed a proposito di quest'ultimo è doveroso qui ricordare i ripetuti contributi specifici
del Direttore della nostra Rivista), sia associato ad una significativa diminuzione del rischio
di mortalità per malattie cardiovascolari. E, in particolare, sono numerosi gli studi che
hanno messo in evidenza le proprietà del cioccolato ponendo in particolare l'attenzione sui
polifenoli, sostanze che hanno una notevole concentrazione nei semi di cacao.
È stato inoltre dimostrato che, tra queste, i flavonoidi sono caratterizzatati da un forte
potere antiossidante capace dì contrìbuire al buono stato di salute dell'apparato cardiovascolare:
con la loro azione antiossidante essi, infatti, difendono l'organismo dalle lesioni
provocate nelle cellule dai radicali liberi e possiedono inoltre una azione antitiaggregante
piastrinica, utile alla prevenzione dei trombi.
Un utile aggiornamento sugli effetti positivi dei flavonoidi contenuti nel cioccolato ci
giunge da questo studio italiano recentissimamente pubblicato su "Nature", con il quale
un gruppo di ricercatori dell'lstituto Nazionale per gli Alimenti e la Nutrizione di Roma
ha dimostrato che il latte interferisce con l'assorbimento delle sostanze antiossidanti
normalmente presenti nel cacao annullandone gli effetti benefici per l'organismo.
Lo studio è stato condotto su un gruppo di volontari che a giorni alterni hanno consumato
100 gr. di cioccolato fondente, 100 gr. dello stesso cioccolato fondente ma ac-

compagnato da 200 ml. di latte intero, e 100 gr. di cioccolato al latte. Dopo un'ora dall'assunzione
del cioccolato a tutti i partecipanti allo studio è stata testata la capacità antiossidante
attraverso esami specifici del plasma. Dalla comparazione dei dati è risultato
che i livelli di sostanze antiossidanti nel plasma aumentano notevolmente subito dopo l'introduzione
del cioccolato fondente, per tornare poi ai livelli di base nel giro di 4 ore,
mentre questo non avviene quando si assume il cioccolato al latte e nemmeno quando il
cioccolato fondente è accompagnato da un bicchiere di latte.
In altre parole è stato dimostrato che il latte interferisce con l'assorbimento degli antiossidanti,
annullando i benefici che si ottengono introducendo piccole quantità di cioccolato
fondente nella dieta: questo dato ci potrà essere estremamente utile in tutti i casi in cui
riterremo opportuno introdurre i flavonoidi nella dieta dei nostri pazienti per sfruttarne
le qualità antiossidanti.
I cardiologi devono discutere di sessualità con i loro pazienti
coronaropatici.
Bedell S, Duperval M, Goldberg R.
Am. Heart J 2002; 144:2
La sessualità è un fattore molto importante nell'influenzare la qualità della vita e può risultare
alterata nei pazienti coronaropatici; e poco si sa su quanto i nostri pazienti desiderino
ricevere dal loro cardiologo consigli in materia di sessualità.
Questo studio si è appunto proposto in primo luogo di valutare in che misura questi
pazienti desiderino discutere con il loro cardiologo su argomenti riguardanti la sessualità,
ed inoltre di determinare quanto queste preferenze dei pazienti trovino riscontro
nella realtà della pratica clinica.
Dall'esame dei risultati di un questionario compilato da 48 donne e 188 uomini coronaropatici
in un ambulatorio cardiologico extraospedaliero è risultato che la stragrande
maggioranza dei pazienti riteneva che il loro cardiologo dovesse parlare con loro della
funzione sessuale, ma che però solo una minoranza (il 3% degli uomini e il 18% delle
donne) credeva di essere stato in effetti adeguatamente informato su questa funzione.
È risultato anche che la maggior parte dei colloqui si svolgevano con i pazienti maschi,
e che di disfunzioni sessuali si parlava più con i maschi (43%) che con le femmine (13%).
Gli autori concludono che lo studio suggerisce che i pazienti accolgono positivamente
l'opportunità di parlare della loro funzione sessuale con il proprio cardiologo, e che è
quindi opportuno che si dedichi una maggiore attenzione a questo aspetto della qualità
della vita, specie nelle donne coronaropatiche.
Da parte nostra, oltre all'apprezzamento per aver toccato un problema il cui interesse
è decisamente molto superiore alla frequenza con la quale se ne parla, desideriamo evidenziare
come anche una ricerca semplice e di piccole dimensioni eseguibile con estrema
facilità a livello ambulatoriale possa essere ritenuta degna di ospitalità e di attenzione
su pubblicazioni di eccellenza come il giornale dell'American Heart Association.
67

68
Confronto fra Angioplastica Primaria e Trombolisi Preospedaliera
nell'Infarto Miocardico Acuto: studio randomizzato.
Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizoroviez A Steg G, et al. ricercatori del gruppo
di studio CAPTIM (Comparison of Angioplasty and Pre-hospital Thrombolysis
in acute Myocardial Infarction)
Lancet 2002; 360: 825-829
Sebbene sia la fibrinolisi preospedaliera che l'angioplastica primaria abbiano effetti benefici
sulla fibrinolisi intraospedaliera nell'infarto miocardico acuto esse sinora non erano
mai state messe a confronto diretto. Scopo di questo studio è appunto quello di indagare
se l'angioplastica primaria sia preferibile alla trombolisi preospedaliera.
Il trial multicentrico randomizzato CAPTIM ha coinvolto 840 pazienti (dei 1200 inizialmente
previsti) che avevano presentato da meno di 6 ore un infarto miocardico acuto
con soprallivellamento del tratto ST e che avevano ricevuto i primi soccorsi da unità di
emergenza mobili. A 419 di questi pazienti è stata praticata la fibrinolisi preospedaliera
con alteplase accelerato e agli altri 421 l'angioplastica primaria.
Tutti sono poi stati trasferiti ad un centro con accesso all'angioplastica di emergenza.
L'end-point primario è stato rappresentato da un insieme di mortalità, reinfarto non fatale
e stroke debilitante non fatale a 30 giorni.
Il ritardo medio fra l'insorgenza dei sintomi ed il trattamento è risultato di 130 minuti
nel gruppo della fibrinolisi preospedaliera e di 190 minuti (calcolati alla prima insufflazione
del palloncino) nel gruppo dell'angioplastica primaria. Una successiva angioplastica
è stata eseguita in ospedale nel 26% dei pazienti del gruppo fibrinolisi. Il tasso dell'end-point
primario è risultato dell' 82% (34 pazienti) nel gruppo della fibrinolisi preospedaliera
e del 62% (26 pazienti) nel gruppo dell'angioplastica primaria. Sono deceduti
16 (pari al 3,8%) dei pazienti assegnati al gruppo fibrinolisi preospedaliera e 20
(pari al 4,8%) dei pazienti assegnati all'angioplastica primaria.
Gli autori concludono che una strategia di angioplastica primaria non è risultata migliore
di una strategia di trombolisi preospedaliera (con successivo trasferimento ad
un centro ove è possibile eseguire una trombolisi intraospedaliera) nei pazienti con
infarto miocardico acuto.
Possiamo aggiungere che i risultati di questo interessante studio francese confermano
le ultradecennali intuizioni dell'ANCE a favore della trombolisi preospedaliera e confortano
la conclusione che allo stato attuale il modo più appropriato di trattare un paziente
con infarto miocardico acuto in evoluzione è il seguente: somministrare terapie
antiaggreganti (aspirina una tienopiridina e possibilmente abciximab), iniziare il trattamento
trombolitico e trasferire il paziente alla PTCA primaria, indipendentemente dal
fatto che la più prossima unità di caterizzazione disti 3 piani o 3 ore. Fare di meno oggi
non può essere considerato un trattamento corretto.
Il consumo di pesce riduce la frequenza cardiaca.
Fish Consumption Is Associated With Lower Heart Rates.
Dallongeville J Yarnell J, Ducimetière P, et Al
Circulation 2003; 108: 820-825
Negli ultimi anni è stato ripetutamente sottolineato il ruolo protettivo svolto dal consumo
di pesce sull'apparato cardiovascolare, attraverso una diminuzione del rischio di coronaropatia,
della mortalità e della morte improvvisa, e tale ruolo ha ricevuto ampie conferma
da una serie di studi condotti con la semplice dieta come il DART (Diet And Reinfarction
Trial) e con acidi grassi polinsaturi come il GISSI 2.

Partendo quindi dalla premessa che il consumo di pesce riduce il rischio di morte improvvisa,
questo recentissimo studio si è prefisso di dimostrare l'esistenza di una interrelazione
fra consumo di pesce e frequenza cardiaca.
Lo studio è stato condotto su quasi 10.000 soggetti di sesso maschile fra i 50 ed
i 59 anni non coronaropatici reclutati in Francia ed a Belfast, Irlanda dal 1991 al
1993. La frequenza cardiaca e il rischio di coronaropatia sono stati confrontati fra
quattro categorie di consumatori di pesce e cioè: 1) meno di una volta per settimana
(2662 soggetti) 2) una volta la settimana (4576 soggetti) 3) due volte per
settimana (1964 soggetti) e 4) più di due volte per settimana (556 soggetti). Dallo
studio dei profili lipidici di questi soggetti è risultato che i livelli di acido eicosapentaenoico,
di acido docosaesaenoico e di acidi grassi polinsaturi totali andavano
crescendo con il consumo di pesce che trigliceridi, pressione arteriosa sistolica
e pressione arteriosa diastolica risultavano più bassi e i livelli di colesterolo
HDL più alti nei consumatori di pesce rispetto ai non consumatori, ed infine
che la frequenza cardiaca andava diminuendo via via che il consumo di pesce aumentava;
e questa diminuzione è risultata statisticamente signìficativa.
Gli autori concludono che il consumo di pesce riduce la frequenza cardiaca nell'uomo e
che dal momento che la frequenza cardiaca elevata si associa al rischio di morte improvvisa,
questa riduzione può spiegare, almeno in parte, la diminuizione del rischio di
morte improvvisa nei consumatori di pesce.
Questa conferma è, a nostro avviso, molto interessante e veramente preziosa per il medico
pratico in quanto consente ad un semplice intervento dietetico mirato di ovviare,
almeno in parte, ai rischi dì una ridotta compliance del paziente alle sin troppe terapie
farmacologiche oggi imposte dalle varie linee guida.
Valore prognostico del monitoraggio ambulatoriale della pressione
arteriosa nei pazienti in trattamento antipertensivo.
Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in
patients with treated hypertension.
Clement DL De Buyzere ML De Bacquer DA et al.
N Engl J Med 2003 ; 348: 2407-2415
Puntuale come sempre, ci giunge dal NEJM un recentissimo contributo alla soluzione di
uno dei più controversi problemi nel campo della prevenzione delle malattie cardiovascolari,
quello del reale valore prognostico del monitoraggio ambulatoriale della pressione
arteriosa. E non a caso questo prezioso contributo proviene da uno studio condotto sul
territorio con una metodica non invasiva che è ormai da tempo a disposizione di tutti.
Partendo dal dato che sinora non è certo che il monitoraggio per 24 ore della
pressione arteriosa in pazienti ipertesi, sotto trattamento, sia predittivo di eventi
cardiovascolari indipendentemente dalle tradizionali misurazioni della pressione
arteriosa effettuate nello studio del medico e dagli altri fattori di rischio cardiovascolare,
gli autori hanno studiato in circa 2000 pazienti con un follow-up medio
di 5 anni l'associazione fra i livelli ambulatoriali di base della pressione arteriosa
e gli eventi cardiovascolari successivi.
In questo ampio gruppo di soggetti sono stati documentati 157 eventi cardiovascolari,
comprendenti infarto miocardico fatale e non fatale, angina pectoris, interventi
di rivascolarizzazione miocardica, morte improvvisa, scompenso cardiaco, stroke fatale
e non fatale. Con l'analisi statistica di Cox, i dati sono stati corretti per i più comuni
fattori di rischio cardíovascolare: età, sesso, fumo, diabete mellito, colesterole-
69

70
mia, indice di massa corporea, uso di farmaci ipolipemizanti e presenza di precedenti
eventi cardiovascolari; e si è giunti alla conclusione che, nei pazienti ipertesi
trattati, una elevata pressione arteriosa sistolica o diastolica risultante dal monitoraggio
ambulatoriale, risulta decisamente più sensibile come fattore predittivo di eventi
cardiovascolari, anche dopo correzione con i classici fattori di rischio, rispetto alle semplici
rilevazioni della pressione arteriosa effettuate occasionalmente in ambulatorio.
Questa documentata superiorità del monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa
rispetto alle misurazioni ambulatoriali occasionali ai fini della valutazione prognostica
del trattamento antipertensivo, riveste a nostro avviso un significato molto importante
ai fini della corretta gestione del paziente iperteso, che deve essere finalizzata non
tanto alla semplice riduzione dei livelli pressori, quanto alla diminuzione del rischio cardiovascolare
determinata dalla malattia ipertensiva.

Prossimi Congressi e Corsi
1/3 Dicembre - Roma, Italia
III Corso annuale AIPO di Fisiopatologia Respiratoria su test da sforzo
Cardiopolmonare
Segreteria: AISC & MGR - AIM GROUP, Via A, Ristori 38, 00197 ROMA
Tel. 06 809681, Fax 06 8088491, E-Mail corsoaipo@aimgroup.it
Internet www.aimgroup.it
3/6 Dicembre - Barcellona, Spagna
Euroecho 7
Segreteria: Euroecho 7 Secretariat ESC, 2035 Route des Colles, Les Templiers,
P.O. Box 179, 06903 Sophia Antipolis Cedex, France
Tel. 33/4/92947600, Fax 33/4/92947601
4/6 Dicembre - Houston, TX, USA
Heart Failure in Children and Young Adults:
From Molecular Mechanisms to Medical and Surgical Strategies
Segreteria: Office of Continuing Medical Education, Baylor College of Medicine,
1709 Dryden, Suite 534, Houston TX 77030, USA
Tel. 1/713/7988237, Fax 1/713/7987955, E-mail cme@bcm.tmc.edu
6/10 Dicembre - Roma, Italia
64° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia
Segreteria: AISC & MGR - AIM Group, Via A. Ristori 38, 00197 Roma
Tel. 06 809681, Fax 06 8088491, E-mail sic 2003@aimgroup.it
12 Dicembre - Bologna, Italia
Corso di Aggiornamento: Ecografia con Mezzo di Contrasto
Segreteria: V Arienti, Divisione di Medicina Interna, Ospedale Maggiore
Largo B. Nigrisoli 2, 40133 Bologna
Tel. 051 6478323 - Fax. 051 6478460 - E-mail segreteria@unimediasrl.com
13 Dicembre - Bologna, Italia
Corso di Aggiornamento: I Fondamenti dell'Ecografia Clinica nella
Medicina Interna, Generale e d'Urgenza
Segreteria: V. Arienti, Divisione di Medicina Interna , Ospedale Maggiore,
Largo B. Nigrisoli 2, 40133 Bologna
Tel. 051 6478323, Fax 051 6478460, E-mail segreteria@unimediasrl.com
14/17 Gennaio Singapore
14 TH Asian Pacific Congress of Cardiology
Segreteria: Parkway Promotions PTE LTD., 302 Orchard Road,16-04 Tong Building,
Singapore 238862
Tel. 65/68/364639, Fax 65/68/360436, E-mail enquiry@14apcc.com
17/24 Gennaio - Acapulco, Mexico
22 nd Annual Symposium, Clinical Update in Anesthesiology And Advances
In Techniques Of Cardiopulmonary Bypass
Segreteria: Helen Phillips, Department Of Anaesthesiology, box 1010
MT. Sinai School of Medicine, 1 Gustave L. Levy Place, New York,
NY 10029-6574, USA
Tel. 1/212/2417630, Fax 1/212/4262009, E-mail Helen. phillips@msnyuhealth.org
71

72
21/23 Gennaio - Monte-Carlo
IFECC-VIII - Eighth International Forum for the Evalutation of Cardiovascular
Care the Burden of Diabetes, Metabolic Syndrome and Blood Pressure
Segreteria: Public Creations - partner of Aim Group, 27 Boulevard d'Italia,
Monte-Carlo 98000 Monaco,
Tel. 377/97973555, Fax 377/97973550, E-mail: ifecc@pubblicreations.com
Internet: www.aim - internationalgroup.com/2004/ifecc
23 Gennaio - Firenze, Italia
Riabilitazione e Prevenzione nelle Malattie del Cuore: le Attuali Strategie
Segreteria: Regia Congressi, Via Pietro Dazzi, 12-14, 50141 Firenze
Tel. e Fax 055 456531, E-mail info@regiacongressi.it
24/31 Gennaio - Trento, Italia
The "New Frontiers" of Arrhythmias 2004 - 16 th International Congress
Segreteria: O.I.C., Viale G. Matteotti 7, 50121 Firenze
Tel. 055 50351, Fax 055 5001912, E-mail Marilleva2004@oic.it
30/31 Gennaio - Genova, Italia
V Convegno Interdisciplinare-Cardiologi-Internisti e Medici di Medicina
Generale Scompenso Cardiaco: Update 2004 ed altro...
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Caterina 4, 16123 Genova
Tel. 010 583224, Fax 010 5531544, E-mail aristea@aristea.com
5/7 Febbraio San Diego, CA, USA
29Th International Stroke Conference
Segreteria: American Heart Association National Center, 7272 Greenville Avenue,
Dallas, TX 75231, USA
Tel. 1/214/7061543, Fax. 1/214/7065262, E-mail strokeconference@heart.org
26/28 Febbraio - Genova, Italia
Third Genoa Meeting on "Hypertension, Diabetes and Renal Disease"
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Caterina 4, 16123 Genova
Tel. 010 583224, Fax 010 5531544, E-mail rossi@aristea.com
1/6 Marzo - Melbourne, Australia
International Congress on Fibrinolysis and Thrombolysis
Segreteria: ICMS P/L., 84 Queensbridge Street, Southbank Vic 3006, Australia
Tel. 61/3/96820244, Fax 61/3/96820288
7/10 Marzo - New Orleans, Louisiana, USA
53 RD annual Scientific Session of the American College of Cardiology
Segreteria: American College of Cardiology, Heart House, 9111 OLD Georgetown Road,
Betehesda, MD 20814-1699, USA
Tel.1/301/8975400 - Fax. 1/301/8979745 - E-mail resource@acc.org
25/27 Marzo - Napoli, Italia
Cardio Forum 2004
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Caterina 4, 16123 Genova
Tel. 010 583224, Fax 010 5531544, E-mail aristea@aristea.com
26/28 Marzo - Firenze, Italia
Conoscere e Curare il Cuore 2004 - XXI Simposio di Cardiologia del Centro
per la Lotta Contro l'Infarto Fondazione ONLUS
Segreteria: Centro per la Lotta Contro l'Infarto - Fondazione ONLUS
Viale Bruno Buozzi 60, 00197 ROMA
Tel. 06 3218205, Fax063221068, E-mail clicon@tin.it

25/30 Marzo - Phoenix, AR, USA
29 TH Annual Meeting of the Society of Cardiovascular and Interventional
Radiology
Segreteria: Society of Cardiovascular and International Radiology, 10201 Lee Highway,
Suttee 500, 22030 Fairfax, Ca, USA
Tel. 1/703/6911805, Fax 1/703/6911855, E-mail info@scvir.org
21/23 Aprile - Napoli, Italia
5° Congresso Nazionale di Aritmologia - AIAC (Associazione Italiana
di Aritmologia e Cardiostimolazione)
Segreteria: Adria Congrex, Via Sassonia 30, 47900 Rimini
Tel. 054 1305811, Fax. 054 1305825, E-mail v.vincenzi@adriacongrex.it
29 Aprile/1 Maggio - Cividale del Friuli (UD), Italia
12th Alpe Adria - Cardiology Meeting
Segreteria: Key Congressi, Piazza della Borsa 7, 34121 Trieste
Tel. 040 660352, Fax 040 660352, E-mail congressi@keycongressi.it
73

Edizioni Sicex s.r.l.