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Organo Ufficiale<br />
dell’Associazione<br />
Nazionale<br />
Cardiologi<br />
Extraospedalieri<br />
Periodico Trimestrale<br />
Anno 1, Numero 1<br />
Dicembre 2003<br />
C. Fernandez<br />
Una nuova terapia? Pag. 4<br />
Forum virtuale su:<br />
Una nuova proposta strategica<br />
per ridurre la patologia<br />
cardiovascolare dell’80% Pag. 6<br />
S. Coccheri<br />
Venous Thromboembolism:<br />
natural history and implications<br />
for management Pag. 30<br />
B. Mura<br />
Primo Soccorso nell'arresto<br />
cardiocircolatorio extraospedaliero<br />
ac: bls-bls-d Pag. 36<br />
G. Spagnolo, E. Dell’Agata Mursia<br />
Prevenzione cardiovascolare nella<br />
donna <strong>in</strong> menopausa: luci ed ombre<br />
della terapia ormonale sostitutiva.<br />
Dopo i risultati degli ultimi trial<br />
dobbiamo dire addio all’ombrello<br />
protettivo? Pag. 39<br />
P. Prandoni<br />
La terapia domic<strong>il</strong>iare della<br />
trombosi venosa profonda Pag. 45<br />
C. D'Ascia, S.L. D'Ascia<br />
Le disfunzioni del nodo del seno e<br />
la s<strong>in</strong>drome bradi-tachicardia: aspetti<br />
cl<strong>in</strong>ici, diagnosi elettrocardiografica<br />
e strategie terapeutiche Pag. 49<br />
CASO CLINICO<br />
A. Sciacqua, A.R. Ritacco, A. Caruso,<br />
S. Cassano, C. Ammendolea, R. Maio<br />
Ipopotassemia e Normotensione.<br />
Un caso di S<strong>in</strong>drome di Gitelman Pag. 59<br />
OPINIONE<br />
F. Enia<br />
Discorso sul metodo:<br />
<strong>il</strong> medico pratico e lo scienziato Pag. 62<br />
RASSEGNA<br />
G. Spagnolo<br />
Bibliografia Ragionata Pag. 66<br />
Prossimi Congressi<br />
e Corsi Pag. 71
Giornale<br />
Italiano di<br />
Cardiologia<br />
Pratica<br />
Italian<br />
Journal of<br />
Practice<br />
Cardiology<br />
Periodico trimestrale<br />
Anno 1, Numero 1<br />
Dicembre 2003<br />
Registrazione Tribunale di<br />
Roma n. 460<br />
del 31/10/03.<br />
Direttore Responsab<strong>il</strong>e:<br />
Carlo Fernandez<br />
Organo Ufficale<br />
dell’<strong>ANCE</strong><br />
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Via Dora, 2<br />
00198 Roma<br />
Tel. 06 844691<br />
Fax 06 84469243<br />
segreteria@ancecardio.it<br />
SITO WEB:<br />
www.ancecardio.it<br />
Editore e pubblicità<br />
Editorial offices<br />
Sicex s.r.l.<br />
Via Arno, 76<br />
00198 Roma<br />
sicex@ancecardio.it<br />
Presidente<br />
Prof. V. Romano<br />
Stampa:<br />
Marchesi<br />
Grafiche Editoriali<br />
Via Bomarzo, 32<br />
00191 Roma<br />
Inviare la<br />
corrispondenza<br />
e i lavori a:<br />
Giornale Italiano di<br />
Cardiologia Pratica<br />
Segreteria <strong>ANCE</strong><br />
Via Dora, 2<br />
00198 Roma<br />
Tel. 06 844691<br />
Fax 06 84469243<br />
E-ma<strong>il</strong><br />
redazione.gicp@ancecardio.it<br />
F<strong>in</strong>ito di stampare <strong>il</strong><br />
30 dicembre 2003<br />
Editor-<strong>in</strong>-Chief Scientific Editor<br />
Carlo Fernandez Francesco Perticone<br />
Co-Editor<br />
Antonio Lotto<br />
Associate Editors<br />
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G. Guida; R. Maio; F.M. Massari; S. M<strong>in</strong><strong>in</strong>ni; D. Monizzi; A. Petrocelli; P. Predotti; M. Romano<br />
Deputy Editors<br />
L. Bonanni; G. Bortolaso; C. Catena; C. Fabris; V. Panno; P. V. Santoro; G. Sicari; A. Tagliareni;<br />
P. Teoni; P. Vivona<br />
Deputy Co-Editor<br />
Giorgio Spagnolo<br />
Consult<strong>in</strong>g Editors<br />
F. B<strong>in</strong>aghi; C. Calcullo; F. Cipressi; A. Cristiano; F. D'Eredità; A. Gombacci; C. Graci; L. Greco; R. Luise;<br />
F. Manusia; M. Piccioni; V. Rosano; M. Strati<br />
Scientific Board<br />
E. Agabiti Rosei<br />
G. Ambrosio<br />
G. Andreozzi<br />
E. Arbust<strong>in</strong>i<br />
D. Ardiss<strong>in</strong>o<br />
F. Arrigo<br />
J. Aznar Costa<br />
G. Bellieni<br />
A. Boccanelli<br />
F. Camer<strong>in</strong>i<br />
S. Carery<br />
A. Castello<br />
A.L. Catapano<br />
A. Celentano<br />
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L. Chiariello<br />
M. Chiariello<br />
S. Chierchia<br />
G. Cice<br />
V. Cirr<strong>in</strong>cione<br />
D.L. Clément<br />
S. Cocccheri<br />
M. Condorelli<br />
M. Cospite<br />
V. Costa<br />
G. Costanza<br />
F. Crea<br />
C. Dal Palù<br />
S. Dalla Volta<br />
L. D'Andrea<br />
G. Davì<br />
R. De Cater<strong>in</strong>a<br />
G. de Gaetano<br />
L. Dei Cas<br />
P. Di Pasquale<br />
M. Disertori<br />
F. Fedele<br />
E. Feraco<br />
R. Ferrari<br />
M. F<strong>in</strong>i<br />
J-Y. Fraboulet<br />
F. Gaita<br />
G. Galanti<br />
A. Galassi<br />
M. Galderisi<br />
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E. Geraci<br />
G. Germanò<br />
G. Giuffrida<br />
M. Guazzi<br />
E. Hoffman<br />
S. Iliceto<br />
P. Kearney<br />
A. L'Abbate<br />
R. Lauro<br />
B. Lefèvre<br />
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A. Malliani<br />
G. Mancia<br />
M. Manc<strong>in</strong>i<br />
M. Mariani<br />
B. Mar<strong>in</strong>o<br />
M. Marz<strong>il</strong>li<br />
A. Maseri<br />
V Mas<strong>in</strong>i<br />
G. Mercuro<br />
M. G. Modena<br />
S. Mond<strong>il</strong>lo<br />
R. Nami<br />
N. Neiman<br />
G.G. Neri Serneri<br />
A. Notarbartolo<br />
S. Novo<br />
G. Oreto<br />
L. Pagliaro<br />
R. Paoletti<br />
S. Pede<br />
M. Penco<br />
G.P. Perna<br />
P. Perrone F<strong>il</strong>ardi<br />
A.C. Pess<strong>in</strong>a<br />
A. Pezzano<br />
E. Piccolo<br />
A. Poli<br />
C. Poli<br />
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P. Puddu<br />
A. Rebuzzi<br />
P. Recalcati<br />
G. Reforzo<br />
P. Rizzon<br />
M. Rocchi<br />
M. Rolloni<br />
V. Romano<br />
G. Rosano<br />
F. Rovelli<br />
M.J. Salvador Taboada<br />
M. Scher<strong>il</strong>lo<br />
G. Sch<strong>il</strong>laci<br />
P.J. Schwartz<br />
A. Sebaoun<br />
G. Sesti<br />
S. S<strong>il</strong>ber<br />
G. S<strong>in</strong>agra<br />
F. Sonntag<br />
L. Tavazzi<br />
G. Tognoni<br />
B. Trimarco<br />
F. Valagussa<br />
P. Verdecchia<br />
F. Violi<br />
O. Visioli<br />
M. Volpe<br />
A. Zanchetti<br />
P. Zard<strong>in</strong>i<br />
C. Zoccali<br />
A. Zuccalà<br />
A. Zuppiroli
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
Italian Journal of Practice Cardiology<br />
Il Giornale Italiano di Cardiologia Pratica è l’Organo Ufficiale dell’<strong>ANCE</strong>, Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri,<br />
con Sede Nazionale: Via Dora, 2 - 00198 Roma - Tel. 06 844691 - Fax 06 84469243<br />
Il Giornale è curato da Editmabi.com s.r.l., via Ausonio 4, 20123 MILANO, tel. +39 02 4817137, fax +39 02 48531638, e-ma<strong>il</strong>: editmabi@editmabi.com, sito<br />
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Carlo Fernandez<br />
Editorial office<br />
Via Dora, 2 - 00198 ROMA<br />
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Laura Vecchi<br />
On-l<strong>in</strong>e<br />
Gli abstracts ed i lavori <strong>in</strong> extenso pubblicati sul Giornale Italiano di Cardiologia Pratica sono disponib<strong>il</strong>i sul sito www.ancecardio.it<br />
COPYRIGHT<br />
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of Practical Cardiology wich express only the views of the authors.<br />
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NORME REDAZIONALI PER GLI AUTORI<br />
I lavori dovranno essere orig<strong>in</strong>ali e mai pubblicati e dovranno essere accompagnati <strong>in</strong> allegato dalla seguente dichiarazione firmata da tutti gli autori: “I sottoscritti<br />
autori... cedono tutti i diritti dell’ articolo..., qualora questo venga pubblicato, alla <strong>ANCE</strong>”.<br />
Senza <strong>il</strong> permesso scritto dell’editore, nessuna parte del lavoro pubblicato potrà essere riprodotto altrove. L'Autore potrà <strong>in</strong>dicare i nomi di possib<strong>il</strong>i Revisori.<br />
TESTI<br />
I manoscritti dovranno corrispondere a criteri di s<strong>in</strong>teticità e dovranno essere redatti a <strong>in</strong>terl<strong>in</strong>ea 2 e con 3 cm di marg<strong>in</strong>e, <strong>in</strong> cartelle (massimo 7) da 2000<br />
battute, eventualmente corredati da iconografia.<br />
È richiesto un breve riassunto <strong>in</strong> italiano e <strong>in</strong> <strong>in</strong>glese e la traduzione del titolo <strong>in</strong> <strong>in</strong>glese.<br />
Dopo <strong>il</strong> titolo dovranno essere <strong>in</strong>dicate da una a c<strong>in</strong>que parole chiave.<br />
Dovrà essere <strong>in</strong>dicato l’<strong>in</strong>dirizzo completo del primo autore, da pubblicare a pie’ di pag<strong>in</strong>a.<br />
I testi completi di eventuale iconografia devono essere <strong>in</strong>viati <strong>in</strong> due copie cartacee a:<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
Segreteria <strong>ANCE</strong><br />
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Insieme al manoscritto dovrà essere <strong>in</strong>viato <strong>il</strong> relativo floppy o CD Rom composto <strong>in</strong> Word.<br />
Unità standard di misura e simboli chimici saranno abbreviati secondo le norme <strong>in</strong>dicate dall’Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical<br />
Journal Editors, elaborate dall’International Committee of Medical Journal Editors pubblicate da Ann Intern Med 1982; 96: 766-71 e BMJ 1982;<br />
284: 1766-70.<br />
PAGINA DEL TITOLO<br />
La pag<strong>in</strong>a del titolo deve comprendere: titolo, nome per esteso e cognome degli Autori, nome della Istituzione presso la quale <strong>il</strong> lavoro è stato eseguito, <strong>in</strong>dirizzo<br />
postale completo, numero di telefono, di fax e <strong>in</strong>dirizzo e-ma<strong>il</strong> dell'Autore cui va <strong>in</strong>dirizzata la corrispondenza.<br />
ABSTRACT<br />
Ogni lavoro dovrà essere accompagnato da un breve abstract di non più di 200 parole <strong>in</strong> italiano e <strong>in</strong> <strong>in</strong>glese.<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
La bibliografia dovrà essere essenziale.<br />
Le s<strong>in</strong>gole voci bibliografiche dovranno essere numerate progressivamente, secondo l’ord<strong>in</strong>e di comparsa nel testo. Citare gli Autori <strong>in</strong> numero di tre; se di<br />
più aggiungere et al. Le abbreviazioni delle riviste devono essere conformi a quelle usate da Index Medicus, National Library of Medic<strong>in</strong>e.<br />
Siti Internet, dati non pubblicati e osservazioni personali non possono essere <strong>in</strong>cluse nella Bibliografia ma eventualmente possono essere citati nel testo.<br />
FIGURE<br />
Le figure, anch’esse <strong>in</strong> duplice copia, dovranno essere spedite <strong>in</strong> orig<strong>in</strong>ale, non superando <strong>il</strong> <strong>formato</strong> 22 x 28 cm.<br />
Ogni figura <strong>in</strong> orig<strong>in</strong>ale recherà sul retro <strong>il</strong> numero progressivo e <strong>il</strong> nome del primo Autore.<br />
Se l’<strong>in</strong>vio delle immag<strong>in</strong>i orig<strong>in</strong>ali dovesse essere impossib<strong>il</strong>e, si può <strong>in</strong>viare un f<strong>il</strong>e separato dal testo, <strong>formato</strong> jpeg, corredato da una stampa a colori.<br />
La risoluzione di fotografie e immag<strong>in</strong>i digitali (foto orig<strong>in</strong>ali, scansioni, riproduzioni etc.) deve essere di almeno 300 dpi.<br />
Non sono ut<strong>il</strong>izzab<strong>il</strong>i immag<strong>in</strong>i salvate anche ad alta risoluzione ma all’<strong>in</strong>terno di un <strong>documento</strong> Word.<br />
Per la pubblicazione di figure già ut<strong>il</strong>izzate occorre allegare l’autorizzazione da parte dell’autore e della casa Editrice.<br />
TABELLE<br />
Per la pubblicazione di tabelle già ut<strong>il</strong>izzate occorre allegare l’autorizzazione da parte dell’autore e della casa Editrice.<br />
Chief Executive Officer<br />
Lucia Bigl<strong>in</strong>o<br />
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Via Ausonio, 4 • 20123 MILANO<br />
Tel. +39 02 4817137 • Fax +39 02 48531638<br />
editmabi@editmabi.com • www.editmabi.com<br />
General Manager<br />
Mario Bigl<strong>in</strong>o
Indice<br />
Editoriale<br />
Una nuova terapia? Pag. 4<br />
C. Fernandez<br />
Forum virtuale su:<br />
Una nuova proposta strategica per ridurre la patologia cardiovascolare<br />
dell'80% Pag. 6<br />
Venous Thromboembolism: natural history and implications<br />
for management Pag. 30<br />
S. Coccheri<br />
Primo Soccorso nell'arresto cardiocircolatorio extraospedaliero ac: bls-bls-d Pag. 36<br />
B. Mura<br />
Prevenzione cardiovascolare nella donna <strong>in</strong> menopausa: luci ed ombre<br />
della terapia ormonale sostitutiva. Dopo i risultati degli ultimi trial<br />
dobbiamo dire addio all’ombrello protettivo? Pag. 39<br />
G. Spagnolo, E. Dell’Agata Mursia<br />
La terapia domic<strong>il</strong>iare della trombosi venosa profonda Pag. 45<br />
P. Prandoni<br />
Le disfunzioni del nodo del seno e la s<strong>in</strong>drome bradi-tachicardia:<br />
aspetti cl<strong>in</strong>ici, diagnosi elettrocardiografica e strategie terapeutiche Pag. 49<br />
C. D'Ascia, S.L. D'Ascia<br />
CASO CLINICO<br />
Ipopotassemia e Normotensione. Un caso di S<strong>in</strong>drome di Gitelman Pag. 59<br />
A. Sciacqua, A.R. Ritacco, A. Caruso, S. Cassano, C. Ammendolea, R. Maio<br />
OPINIONE<br />
Discorso sul metodo: <strong>il</strong> medico pratico e lo scienziato Pag. 62<br />
F. Enia<br />
RASSEGNA<br />
Bibliografia Ragionata Pag. 66<br />
G. Spagnolo<br />
Prossimi Congressi e Corsi Pag. 71
4<br />
Editoriale<br />
Una nuova terapia?<br />
C. Fernandez<br />
È sempre più evidente <strong>il</strong> contrasto tra la velocità esasperata dell’attuale evoluzione tecnologica, che ci <strong>in</strong>duce a<br />
ritenere imm<strong>in</strong>enti nuove soluzioni più o meno radicali per ogni cosa nonché per quanto attiene al problema<br />
“malattie”, e la proposta, apparentemente statica di Wald e Law (1), che, per tentare di risolvere la prevenzione<br />
sia della patologia cardiovascolare che della malattia conclamata, fa ricorso, anche se <strong>in</strong> modo diverso, a<br />
quanto è <strong>in</strong> atto <strong>in</strong> nostro possesso ed a quanto usiamo ogni giorno, su migliaia e migliaia di pazienti.<br />
Non possiamo e non dobbiamo entrare qui nel merito e nella sostanza della proposta: ci limitiamo a sottol<strong>in</strong>eare<br />
che <strong>in</strong> essa si possono cogliere elementi anticipanti e stimolanti una possib<strong>il</strong>e prossima-futura rivoluzione del nostro<br />
modo di pensare e qu<strong>in</strong>di poi, per conseguenza, del nostro modo di agire.<br />
Sono molti anni che <strong>il</strong> progresso scientifico <strong>in</strong> campo medico marcia lungo schemi razionali severissimi, sottomessi<br />
alla necessità d’aver prove def<strong>in</strong>ite e cont<strong>in</strong>ue: 1) delle capacità diagnostiche; 2) della validità degli <strong>in</strong>terventi<br />
che si possono effettuare e 3) dell’efficacia terapeutica dei farmaci che ut<strong>il</strong>izziamo.<br />
È probab<strong>il</strong>e che i limiti che non riusciamo a valicare, quelli relativi alla <strong>in</strong>sorgenza delle pr<strong>in</strong>cipali malattie (malattie<br />
cardiovascolari e malattie neoplastiche), specie nei paesi occidentali, ovverosia <strong>in</strong> quei paesi ove è più avanzata<br />
la ricerca, questi limiti, almeno al momento <strong>in</strong>valicab<strong>il</strong>i, abbiano <strong>in</strong> qualche modo tarpato le ali al pensiero<br />
parallelo alla scienza, costr<strong>in</strong>gendoci a pensare solo lungo quelli che sono i b<strong>in</strong>ari tradizionali.<br />
Le uniche novità, da qualche anno a questa parte, sono suggerite dalle ipotesi genetiche verso le quali <strong>il</strong> ricercatore<br />
nutre un certo timore <strong>in</strong> quanto, almeno all’<strong>in</strong>izio, sa già che avrà grandi difficoltà a combattere le anomalie<br />
dalle quali nasce o può nascere la patologia e qu<strong>in</strong>di la malattia. In ogni modo, <strong>in</strong> atto l’evento patogeno<br />
è spesso affrontato contemporaneamente con <strong>il</strong> farmaco e/o con l’<strong>in</strong>tervento chirurgico, protesico o meno:<br />
l’ipotesi di un fattore dom<strong>in</strong>ante, nuovo, non collegab<strong>il</strong>e (<strong>in</strong> quanto genetico) al tradizionale rapporto causa-effetto,<br />
potrebbe determ<strong>in</strong>are <strong>il</strong> crollo delle <strong>in</strong>f<strong>in</strong>ite certezze alle quali ci siamo sempre appoggiati e sulle quali si è<br />
f<strong>in</strong> qui basata qualunque ricerca e/o “conquista” scientifica. Anche <strong>in</strong> questa condizione si <strong>in</strong>tuiscono nuovi elementi<br />
“rivoluzionari” <strong>in</strong> genere poco chiari e comunque destab<strong>il</strong>izzanti.<br />
Infatti, negli ultimi 50 anni <strong>il</strong> clima di certezze ha allontanato queste ipotesi “rivoluzionarie” dando al mondo<br />
scientifico serenità e basi stab<strong>il</strong>i con profonde ripercussioni anche a livello socio-economico nonché <strong>in</strong>dustriale.<br />
Nella proposta di Wald e Law (1), <strong>in</strong> un certo senso rivoluzionaria, si possono cogliere analoghe componenti destab<strong>il</strong>izzanti<br />
sia sul piano morale sia economico e ci sembra possa <strong>in</strong>durci ad una rivisitazione dei rapporti causa-effetto<br />
costr<strong>in</strong>gendoci <strong>in</strong>direttamente ad ipotizzare nuove forme di difesa, ovviamente mutando completamente<br />
l’approccio medico alla malattia conclamata o presunta.<br />
La proposta come tale non credo sia possib<strong>il</strong>e cest<strong>in</strong>arla a priori, ma ritengo sia necessario valutarla per quello<br />
che è, quale novità, ed analizzarla f<strong>in</strong>o <strong>in</strong> fondo nella speranza che ci aiuti a trovare nei pazienti non una massa<br />
omogenea di <strong>in</strong>dividui da curare sic et simpliciter, ma un s<strong>in</strong>golo uomo che quasi sempre è quella persona<br />
che si presenta nel nostro ambulatorio per esser aiutata a superare la “sua” malattia.<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
1. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. N J Wald, M R Law. BMJ 2003;326,1419-24.
Editorial<br />
A new therapy?<br />
C. Fernandez<br />
There is a progressively <strong>in</strong>creas<strong>in</strong>g contrast between the exaggerated speed of the current technological evolution<br />
– which leads us to believe <strong>in</strong> the existence of new, more or less radical solutions to everyth<strong>in</strong>g, even to the<br />
“disease” problem -, and the apparently static proposal put forth by Wald and Law (1), based on the attempt to<br />
prevent both cardiovascular pathologies and contracted diseases by resort<strong>in</strong>g – albeit <strong>in</strong> different manners – to<br />
the knowledge and sk<strong>il</strong>ls we already possess and da<strong>il</strong>y apply on thousands of patients.<br />
This article cannot and is not meant to discuss the deta<strong>il</strong>s of the above mentioned proposal: we only emphasise<br />
that it suggests anticipat<strong>in</strong>g and stimulat<strong>in</strong>g elements which could – <strong>in</strong> the near future – br<strong>in</strong>g about a revolution<br />
<strong>in</strong> our way of th<strong>in</strong>k<strong>in</strong>g and, consequently, of act<strong>in</strong>g.<br />
It is now many years that the scientific progress <strong>in</strong> the medical field has been constra<strong>in</strong>ed <strong>in</strong>to very rigid rational<br />
patterns, impos<strong>in</strong>g the requirement to produce def<strong>in</strong>ite and cont<strong>in</strong>uous evidence concern<strong>in</strong>g: 1) the diagnostic<br />
capab<strong>il</strong>ities; 2) the validity of performable operations; and 3) the effectiveness of pharmacological treatments.<br />
It is likely that the limits which we are not able to surpass - such as those connected with the onset of the major<br />
diseases (i.e. cardiovascular and neoplastic diseases) especially <strong>in</strong> the Western countries where research is particularly<br />
advanced – are the very limits which seem <strong>in</strong>surmountable at the moment and have somehow clipped<br />
the w<strong>in</strong>gs of any theory parallel to science, forc<strong>in</strong>g us to th<strong>in</strong>k only with<strong>in</strong> the conventional tracks.<br />
In recent years, no new approaches have been suggested, but for the genetic assumptions, which aroused some<br />
concerns <strong>in</strong> the researches, especially l<strong>in</strong>ked to the fact that – <strong>in</strong>itially at least – it would be very difficult to<br />
contrast the anomalies responsible for the onset of pathologies and, consequently, of diseases.<br />
However, at the time be<strong>in</strong>g, we tend to treat any pathological event by adm<strong>in</strong>ister<strong>in</strong>g drugs and/or surgery, with<br />
or without the fitt<strong>in</strong>g of a prosthesis: to hypothesise a new, dom<strong>in</strong>ant factor unconnected with the traditional cause-effect<br />
model could cause the collapse of the very certa<strong>in</strong>ties to which we have always clung and on which<br />
we based all our scientific researches and/or “conquests” up to now. Also this framework conta<strong>in</strong>s new, “revolutionary,”<br />
generally unclear and destab<strong>il</strong>is<strong>in</strong>g elements.<br />
Actually, the adoption of such a certa<strong>in</strong>ty model <strong>in</strong> the past 50 years has driven away any “revolutionary” assumption,<br />
thus br<strong>in</strong>g<strong>in</strong>g serenity and a solid basis to the scientific world, with far-reach<strong>in</strong>g repercussions even at<br />
the socio-economic and <strong>in</strong>dustrial level.<br />
The proposal of Wald and Law (1) - revolutionary <strong>in</strong> a certa<strong>in</strong> way -, conta<strong>in</strong>s sim<strong>il</strong>ar destab<strong>il</strong>is<strong>in</strong>g elements, both <strong>in</strong> the<br />
moral and <strong>in</strong> the economic context, and could push us to re-exam<strong>in</strong>e the cause-effect model, <strong>in</strong>directly lead<strong>in</strong>g us to<br />
put up new forms of defence, thus completely chang<strong>in</strong>g the medical approach to alleged or contracted diseases.<br />
I do not th<strong>in</strong>k that we should presumptively reject this proposal, but rather, also due to its <strong>in</strong>novative features,<br />
that we should carefully analyse and exam<strong>in</strong>e it, hop<strong>in</strong>g that it w<strong>il</strong>l prevent us from consider<strong>in</strong>g our patients as<br />
a homogeneous mass of <strong>in</strong>dividuals to be treated sic et simpliciter, and to always remember that the patient<br />
who turns to us, com<strong>in</strong>g <strong>in</strong>to our office for help to overcome “his/her” disease, is a special human be<strong>in</strong>g.<br />
REFERENCES<br />
1. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. N J Wald, M R Law. BMJ 2003;326,1419-24.<br />
5
6<br />
Forum virtuale su:<br />
Una nuova proposta strategica per ridurre<br />
la patologia cardiovascolare dell'80%<br />
Virtual forum:<br />
A strategy to reduce cardiovascular disease<br />
by more than 80%<br />
A. Lotto, C. Fernandez<br />
Nel Giugno di quest'anno sul British Medical Journal è stato pubblicato un articolo<br />
di N J Wald e MR Law dal titolo: "A strategy to reduce cardiovascular disease by<br />
more than 80%" (1). Le referenze dei due Autori sono <strong>in</strong>discutib<strong>il</strong>i e possono essere<br />
qui s<strong>in</strong>tetizzate: entrambi lavorano presso <strong>il</strong> Department of Environmental and<br />
Preventive Medic<strong>in</strong>e, Wolfson Institute of Preventive Medic<strong>in</strong>e, Barts and the London,<br />
Queen Mary's School of Medic<strong>in</strong>e and Dentistry, University of London, London<br />
EC1M 6BQ.<br />
Gli obiettivi, <strong>il</strong> disegno, l'outcome ed i risultati, nonché le conclusioni possiamo trasferirle<br />
direttamente dal testo orig<strong>in</strong>ale:<br />
Objectives. To determ<strong>in</strong>e the comb<strong>in</strong>ation of drugs and vitam<strong>in</strong>s, and their doses,<br />
for use <strong>in</strong> a s<strong>in</strong>gle da<strong>il</strong>y p<strong>il</strong>l to achieve a large effect <strong>in</strong> prevent<strong>in</strong>g cardiovascular<br />
disease with m<strong>in</strong>imal adverse effects. The strategy was to simultaneously<br />
reduce four cardiovascular risk factors (low density lipoprote<strong>in</strong> cholesterol,<br />
blood pressure, serum homocyste<strong>in</strong>e, and platelet function) regardless of<br />
pretreatment levels.<br />
Design. We quantified the efficacy and adverse effects of the proposed formulation<br />
from published meta-analyses of randomised trials and cohort studies and a metaanalysis<br />
of 15 trials of low dose (50-125 mg/day) aspir<strong>in</strong>.<br />
Outcome measures. Proportional reduction <strong>in</strong> ischaemic heart disease (IHD)<br />
events and strokes; life years ga<strong>in</strong>ed; and prevalence of adverse effects.<br />
Results. The formulation which met our objectives was: a stat<strong>in</strong> (for example,<br />
atorvastat<strong>in</strong> (da<strong>il</strong>y dose 10 mg) or simvastat<strong>in</strong> (40 mg)); three blood pressure lower<strong>in</strong>g<br />
drugs (for example, a thiazide, a ßblocker, and an angiotens<strong>in</strong> convert<strong>in</strong>g<br />
enzyme <strong>in</strong>hibitor), each at half standard dose; folic acid (0.8 mg); and aspir<strong>in</strong> (75<br />
mg). We estimate that the comb<strong>in</strong>ation (which we call the Polyp<strong>il</strong>l) reduces IHD<br />
events by 88% (95% confidence <strong>in</strong>terval 84% to 91%) and stroke by 80% (71%<br />
to 87%). One third of people tak<strong>in</strong>g this p<strong>il</strong>l from age 55 would benefit, ga<strong>in</strong><strong>in</strong>g<br />
on average about 11 years of life free from an IHD event or stroke. Summ<strong>in</strong>g<br />
the adverse effects of the components observed <strong>in</strong> randomised trials shows that<br />
the Polyp<strong>il</strong>l would cause symptoms <strong>in</strong> 8-15% of people (depend<strong>in</strong>g on the precise<br />
formulation).<br />
Conclusion. The Polyp<strong>il</strong>l strategy could largely prevent heart attacks and stroke if<br />
taken by everyone aged 55 and older and everyone with exist<strong>in</strong>g cardiovascular<br />
disease. It would be acceptably safe and with widespread use would have a greater<br />
impact on the prevention of disease <strong>in</strong> the Western world than any other s<strong>in</strong>gle <strong>in</strong>tervention.
Le patologie da loro analizzate si riferiscono a quelle di natura cardiaca, allo<br />
stroke, all'ipertensione e a tutti quei fattori di rischio che sono tali da modificare<br />
la qualità di vita e l'<strong>in</strong>cidenza della mortalità nei paesi occidentali. Vi è un<br />
gran riferimento ai trial che mostrano quale sia la capacità dei farmaci nel dim<strong>in</strong>uire<br />
i fattori di rischio e per conseguenza ridurre l'<strong>in</strong>cidenza delle cardiopatie<br />
ischemiche (IHD) e dello stroke, senza perdere di vista <strong>il</strong> livello nel siero<br />
di omociste<strong>in</strong>a.<br />
La nuova strategia per prevenire le malattie cardiovascolari si baserebbe sull'<strong>in</strong>tervento<br />
su questi elementi patogeni attraverso un trattamento terapeutico basato sulla<br />
somm<strong>in</strong>istrazione quotidiana di una Polyp<strong>il</strong>l all'<strong>in</strong>terno della quale dovrebbero essere<br />
<strong>in</strong>seriti sei componenti ognuno di questi capace di ridurre almeno quattro fattori<br />
di rischio e qu<strong>in</strong>di svolgere una azione di prevenzione sulle IHD, sullo stroke e<br />
sugli effetti collaterali, tale da ridurre nell'<strong>in</strong>sieme tutto ciò di oltre l'80%.<br />
Il metodo di lavoro che riportiamo direttamente dal testo orig<strong>in</strong>ale è <strong>il</strong> seguente:<br />
We identified categories of drugs or vitam<strong>in</strong>s used to modify LDL cholesterol, blood<br />
pressure, homocyste<strong>in</strong>e, and platelet function. For LDL cholesterol, stat<strong>in</strong>s are the<br />
drugs of choice (2-3). For lower<strong>in</strong>g blood pressure, we considered all five ma<strong>in</strong> categories<br />
of drugs: thiazides, ß blockers, angiotens<strong>in</strong> convert<strong>in</strong>g enzyme (ACE) <strong>in</strong>hibitors,<br />
angiotens<strong>in</strong> II receptor antagonists, and calcium channel blockers (2). Serum<br />
homocyste<strong>in</strong>e is most effectively reduced by folic acid; vitam<strong>in</strong>s B-6 and B-12 have<br />
relatively small effects (4). Aspir<strong>in</strong> is the most widely used and least expensive antiplatelet<br />
agent.<br />
The choices of stat<strong>in</strong> and of the categories and doses of blood pressure lower<strong>in</strong>g<br />
drugs were determ<strong>in</strong>ed from the meta-analysis of short term randomised trials <strong>in</strong><br />
our companion papers (1-6) The dose of folic acid was the m<strong>in</strong>imum needed to<br />
ensure the maximum reduction <strong>in</strong> serum homocyste<strong>in</strong>e (4-5). The long term effect<br />
of a specified absolute reduction <strong>in</strong> LDL cholesterol, blood pressure, and homocyste<strong>in</strong>e<br />
expressed as the proportional reduction <strong>in</strong> the <strong>in</strong>cidence of IHD<br />
events and stroke was taken from published sources that were based on systematic<br />
reviews of cohort studies (1-7-3-8) Cohort studies show long term effects<br />
because the observed differences <strong>in</strong> risk factors between <strong>in</strong>dividuals w<strong>il</strong>l have existed<br />
for decades (13). Predictions from the cohort studies on LDL cholesterol and<br />
blood pressure <strong>in</strong> prevent<strong>in</strong>g disease have been corroborated by results of randomised<br />
trials, and both cohort studies and trials have shown that a specified reduction<br />
<strong>in</strong> blood pressure or serum cholesterol produces a constant proportional<br />
reduction <strong>in</strong> risk that is <strong>in</strong>dependent of the <strong>in</strong>itial value of the risk factor (2-14-<br />
15-8). The average age at which cardiovascular event occurred <strong>in</strong> the studies<br />
was around 60-65 years.<br />
Platelet function is difficult to quantify, and there is <strong>in</strong>adequate evidence on its association<br />
with ischaemic heart disease and stroke. We therefore used direct evidence<br />
from randomised trials of the effects of aspir<strong>in</strong> on disease events. S<strong>in</strong>ce the necessary<br />
<strong>in</strong>formation on stroke and adverse effects with low dose aspir<strong>in</strong> was not ava<strong>il</strong>able<br />
from published meta-analyses, we conducted one. The efficacy of low dose aspir<strong>in</strong><br />
(50-125 mg/day) is sim<strong>il</strong>ar to that of higher doses (160-1500 mg/day) (18) so we<br />
analysed only trials of low dose aspir<strong>in</strong>. We identified trials of ≥6 months' duration<br />
from previous meta-analyses (18-19) from Medl<strong>in</strong>e (us<strong>in</strong>g the search term "aspir<strong>in</strong>"<br />
<strong>in</strong> all fields and publication type "cl<strong>in</strong>ical trial"), and the Cochrane Collaboration and<br />
Web of Science databases. This yielded 15 trials: four were <strong>in</strong> healthy adults, n<strong>in</strong>e <strong>in</strong><br />
people with a history of IHD, and two <strong>in</strong> people with atrial fibr<strong>il</strong>lation. We determ<strong>in</strong>ed<br />
the average proportional reduction <strong>in</strong> IHD events and stroke, and the prevalence and<br />
<strong>in</strong>cidence of adverse effects.<br />
7
8<br />
We calculated the comb<strong>in</strong>ed effect of chang<strong>in</strong>g the four risk factors (the effect of<br />
the Polyp<strong>il</strong>l) by multiply<strong>in</strong>g the relative risks associated with each. We calculated the<br />
years of life ga<strong>in</strong>ed without a heart attack or stroke if people without a previous<br />
cardiovascular event used the Polyp<strong>il</strong>l from age 55. We used a simple Markov model<br />
<strong>in</strong>corporat<strong>in</strong>g the probab<strong>il</strong>ities of three factors—a fatal or non-fatal IHD event<br />
or stroke (from an analysis of registry data) (15), dy<strong>in</strong>g from another cause (from<br />
1999 England and Wales mortality data), and rema<strong>in</strong><strong>in</strong>g alive without a vascular<br />
disease event—stratified by sex and age by year. We then estimated the numbers<br />
of events dur<strong>in</strong>g each subsequent year of life for 100 men and 100 women, and<br />
compared these numbers with those calculated from otherwise identical groups not<br />
tak<strong>in</strong>g the Polyp<strong>il</strong>l. From this we determ<strong>in</strong>ed the extra years of event-free life ga<strong>in</strong>ed<br />
by tak<strong>in</strong>g the Polyp<strong>il</strong>l.<br />
L'efficacia di ogni s<strong>in</strong>golo farmaco è stata valutata attraverso l'analisi sistematica<br />
dei grandi trials compresa l'<strong>in</strong>cidenza percentuale degli effetti collaterali. Ad<br />
esempio per la patologia ipertensiva sono state prese <strong>in</strong> considerazione c<strong>in</strong>que<br />
grandi categorie di farmaci (tiazidici, betabloccanti, ACE-<strong>in</strong>ibitori, sartani, calcioantagonisti,<br />
e per ognuna di queste categorie si è valutata la riduzione dei<br />
valori pressori secondo la dose standard. La comb<strong>in</strong>azione di tre di questi farmaci<br />
<strong>in</strong> dosi più basse determ<strong>in</strong>a aumento della loro efficacia e riduce la numerosità<br />
degli effetti collaterali che si hanno ut<strong>il</strong>izzando <strong>in</strong> dosi standard uno<br />
o due farmaci (13).<br />
La riduzione dei valori pressori con tre farmaci usati a mezza dose può ridurre i valori<br />
della diastolica di 11mmHg ma riducendo l'<strong>in</strong>cidenza degli eventi del IHD del<br />
46% e dello stroke del 63% (5,6).<br />
Il massimo effetto ottenuto dall'acido folico è per una dose <strong>in</strong>torno a 0.8<br />
mg/pd/15/18 con riduzione del livello dell'omociste<strong>in</strong>a nel siero a 3mol/l con riduzione<br />
delle IHD <strong>in</strong>torno al 16% e dello stroke al 24% (15).<br />
Analoghe considerazioni ampiamente documentate vengono riportate per l'aspir<strong>in</strong>a<br />
e per le stat<strong>in</strong>e.<br />
Gli autori commentano i loro risultati facendo riferimento ai sei componenti farmacologici<br />
da loro segnalati sottol<strong>in</strong>eando la capacità di prevenire l'88% di attacchi<br />
cardiaci e l'80% di stroke con un guadagno di una persona ogni tre di 11-12 anni<br />
di vita senza attacchi di cuore o stroke.<br />
Nei soggetti con un precedente anamnestico cardiaco o cerebrale ma senza alcun<br />
trattamento terapeutico la mortalità cardiovascolare è <strong>in</strong>torno al 5% per anno (13).<br />
Metà delle morti per tutte le patologie cardiovascolari occorrono <strong>in</strong> soggetti con un<br />
precedente <strong>in</strong>farto miocardio o trombosi cerebrale.<br />
Tutti questi soggetti potrebbero avere un significativo effetto benefico sia <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i<br />
di mortalità che di fattori di rischio, compresi quelli con ang<strong>in</strong>a pectoris, attacchi<br />
ischemici transitori, arteropatie periferiche e diabete mellito.<br />
Ma anche nei soggetti senza alcuna patologia l'<strong>in</strong>cidenza della morte ald<strong>il</strong>à dei 55<br />
anni è legata a queste patologie; <strong>in</strong> questi l'uso della Polyp<strong>il</strong>l potrebbe ridurre sia la<br />
mortalità che gli eventi avversi.<br />
Per quanto riguarda la componente etico-economica e le conclusioni riportiamo testualmente<br />
quanto scritto dagli Autori:
A low cost Polyp<strong>il</strong>l could use generic components that are not subject to patent<br />
protection (simvastat<strong>in</strong> (from mid-2003), hydrochlorothiazide, atenolol, enalapr<strong>il</strong>,<br />
folic acid, and aspir<strong>in</strong>). This formulation does not have the lowest rate of<br />
adverse effects, but even if about 10% of people were <strong>in</strong>tolerant of the formulation<br />
it would st<strong>il</strong>l have considerable public health merit. Those found to be<br />
<strong>in</strong>tolerant could be prescribed alternatives to avoid the side effects. Controlled<br />
trials of different formulations of the Polyp<strong>il</strong>l would provide direct estimates of<br />
acceptab<strong>il</strong>ity.<br />
Conclusions. The preventive strategy outl<strong>in</strong>ed is radical. But a formulation<br />
that prevented all cancer and was safe would undoubtedly be widely used,<br />
and one that prevented more than 80% of cardiovascular disease would be<br />
even more important, because such deaths are more common than cancer<br />
deaths. It is time to discard the view that risk factors need to be measured<br />
and treated <strong>in</strong>dividually if found to be "abnormal." Instead it should be recognised<br />
that <strong>in</strong> Western society the risk factors are high <strong>in</strong> us all, so everyone<br />
is at risk; that the diseases they cause are common and often fatal; and<br />
that there is much to ga<strong>in</strong> and little to lose by the widespread use of these<br />
drugs. No other preventive method would have so great an impact on public<br />
health <strong>in</strong> the Western world.<br />
L'EDITORIALE DELL'EDITOR DEL BMJ<br />
Il lavoro di Wald e Law è preceduto da un Editoriale di Richard Smith <strong>in</strong>titolato: “È<br />
questo <strong>il</strong> più importante articolo pubblicato sul BMJ degli ultimi 50 anni?”.<br />
In questo Editoriale Smith <strong>in</strong>siste molto su questo concetto riprendendo lo spunto<br />
suggerito dagli Autori relativo alla possib<strong>il</strong>ità che si possa ottenere una prevenzione<br />
dell'80% degli attacchi cardiaci, o di altri eventi causati da cardiopatie<br />
ischemiche.<br />
In effetti, <strong>in</strong> Gran Bretagna e per altro con analoghe proporzioni <strong>in</strong> molti paesi<br />
del mondo occidentale, la frequenza di stroke o di eventi cardiovascolari<br />
mortali è sim<strong>il</strong>e, come <strong>in</strong>cidenza percentuale, da quanto <strong>in</strong>dicato nel lavoro<br />
già citato.<br />
Vi sono molte cose rimarchevoli <strong>in</strong> questo articolo e dice Smith che Nick Wald gli<br />
parlò di questa idea circa un anno fa, chiedendogli se l'aspir<strong>in</strong>a, le stat<strong>in</strong>e, i diuretici<br />
e gli <strong>in</strong>ibitori dell'angiotens<strong>in</strong>a II, ma non altro, potevano essere sufficienti. Indubbiamente<br />
potrebbe essere considerata geniale questa idea se l'identificazione<br />
degli <strong>in</strong>gredienti fosse esatta.<br />
Inoltre, è anche molto <strong>in</strong>teressante la possib<strong>il</strong>ità di curare l'ipertensione con una<br />
comb<strong>in</strong>azione di farmaci antipertensivi a basso dosaggio, riducendone gli effetti<br />
collaterali. In f<strong>in</strong>e anche se non è molto chiara è affasc<strong>in</strong>ante la possib<strong>il</strong>ità che tutto<br />
ciò possa ridurre la spesa sanitaria.<br />
L'argomento viene ripreso successivamente nelle note editoriali di Rodgers<br />
<strong>il</strong> quale comunica che ciò potrebbe accadere <strong>in</strong> quanto non è escluso che<br />
vi sia già produzione di farmaci di questo tipo <strong>in</strong> alcuni paesi orientali quali<br />
l'India.<br />
Che cosa accadrà per i cardiologi ed i cardiochirurghi? Gli psichiatri potranno parlare<br />
di una "p<strong>il</strong>lola della felicità?". In f<strong>in</strong>e, rimane la questione della medicalizzazione<br />
che <strong>in</strong> questo caso potrebbe <strong>in</strong>iziare con la nascita e concludersi con la morte<br />
di ogni soggetto.<br />
Ma i medici sentiranno la necessità di essere co<strong>in</strong>volti? È forse probab<strong>il</strong>e che si potrà<br />
acquistare la p<strong>il</strong>lola <strong>in</strong> un supermarket o <strong>in</strong> un pub e mandarla giù con un buon<br />
bicchiere di v<strong>in</strong>o rosso anch'esso ut<strong>il</strong>e quale prevenzione della morte.<br />
9
10<br />
IL COMMENTO DEL CO-DIRECTOR<br />
Il co-Director Anthony Rodgers fa seguire un altro editoriale <strong>in</strong>titolato:<br />
“A cure for cardiovascular disease? Comb<strong>in</strong>ation treatment has enormous potential,<br />
especially <strong>in</strong> develop<strong>in</strong>g countries” e dice che è molto audace sostenere un nuovo<br />
<strong>in</strong>tervento terapeutico capace di modificare la prevenzione delle malattie nel mondo<br />
occidentale. Si chiede se si tratta di una nuova magica compressa per le malattie<br />
neoplastiche o di una nuova terapia genetica. Risponde che si tratta di ben altro<br />
<strong>in</strong> quanto vi è la proposta solo di una nuova strategia di quanto è già conosciuto<br />
<strong>in</strong> atto da tutti i medici. Si tratta della s<strong>in</strong>tesi della enorme massa di <strong>in</strong>formazioni<br />
contenute <strong>in</strong> oltre 750 trial con osservazione su 400.000 pazienti, dai quali si può<br />
dedurre che la p<strong>il</strong>lola ridurrebbe <strong>il</strong> rischio di stroke e di malattie cardiache di oltre<br />
l'80%, con una modesta percentuale di effetti collaterali. Se questo fosse vero potrebbero<br />
beneficiarne soggetti con malattie cardiovascolari ed anche soggetti as<strong>in</strong>tomatici<br />
ma comunque a rischio.<br />
Tutti i farmaci proposti, eccetto l'acido folico, hanno una <strong>in</strong>equivocab<strong>il</strong>e evidenza di<br />
beneficio e ciò è dimostrato dai tanti trial <strong>in</strong> larghe popolazioni di pazienti. Sull'acido<br />
folico le evidenze non sono def<strong>in</strong>itive ma <strong>in</strong>coraggianti.<br />
La riduzione del colesterolo di 4,0 mml/l e della pressione arteriosa a 120/80<br />
mmHg certamente sono valori confermati come fattori positivi <strong>in</strong> tutta la letteratura<br />
medica; la riduzione del rischio è evidente nell'arco di due anni, ma si manifesta<br />
anche negli anni successivi. Questi effetti positivi sono evidenti con la somm<strong>in</strong>istrazione<br />
di farmaci separatamente come ad esempio le stat<strong>in</strong>e senza l'aspir<strong>in</strong>a. Per<br />
Wald e Law la sommatoria dei due farmaci è certamente positiva e gli effetti collaterali<br />
sono comunque modesti.<br />
Per questo motivo <strong>in</strong>dipendentemente dall'anamnesi o dalla s<strong>in</strong>tomatologia prodotta<br />
dalla patologia cardiovascolare (e qu<strong>in</strong>di non sottoposta a trattamento terapeutico)<br />
nelle nazioni più economicamente sv<strong>il</strong>uppate, queste popolazioni as<strong>in</strong>tomatiche<br />
e non trattate rimangono ad alto rischio.<br />
Vi sono molte controversie circa l'opportunità di trattare tutti i soggetti al di là dei<br />
55 anni. Certamente l'aumento del rischio è anche spesso dipendente dall'eccesso<br />
di sale, dall'eccesso di peso o dall'eccesso di grassi nella dieta.<br />
Bisognerà discutere l'uso preventivo dei farmaci nei pazienti as<strong>in</strong>tomatici ma non vi<br />
è dubbio che anche <strong>in</strong> questi soggetti la patologia cardiovascolare è spesso causa<br />
di morte "naturale" o di severa <strong>in</strong>ab<strong>il</strong>ità; per altro un certo uso di farmaci a somm<strong>in</strong>istrazione<br />
cont<strong>in</strong>ua è frequente presso alcune popolazioni senza che di questi<br />
farmaci vi sia certezza di effetto terapeutico: polivitam<strong>in</strong>ici ed antiossidanti!<br />
Inf<strong>in</strong>e, non è da sottovalutare <strong>il</strong> problema del costo del nuovo farmaco, ipotizzato <strong>in</strong>feriore,<br />
specie se raffrontato ai costi attuali dei farmaci ut<strong>il</strong>izzati <strong>in</strong> queste patologie.<br />
Il lavoro non parla di riduzione o abolizione del fumo, sfiora <strong>il</strong> problema dell'aumento<br />
ponderale fattori che potrebbero rimanere elementi a carico del curante; ma<br />
nel complesso non si può negare che la proposta è dotata di un enorme potenziale<br />
positivo per tutte le popolazioni che vivono <strong>in</strong> atto <strong>in</strong> paesi a più alto sv<strong>il</strong>uppo.<br />
Il lavoro di Wald e Law ha scatenato una quantità enorme di <strong>in</strong>terventi, dall'<strong>in</strong>izio<br />
(giugno 2003) ad oggi, sono stati pubblicati 109 lavori <strong>in</strong>erenti l'argomento da loro<br />
trattato; <strong>il</strong> BMJ ha ripreso <strong>il</strong> tema 12 volte; molte altre importanti riviste hanno<br />
ritenuto opportuno trattare lo stesso argomento; <strong>il</strong> numero delle lettere o delle note<br />
<strong>in</strong>viate al BMJ è pressoché <strong>in</strong>calcolab<strong>il</strong>e.
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antiplatelet therapy <strong>in</strong> various categories of patients. BMJ 1994;308: 81-105<br />
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14. Law MR, Wald NJ, Thompson SG.By how much and how quickly does reduction <strong>in</strong> serum<br />
cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;<br />
308:367/72<br />
15. Homocyste<strong>in</strong>e Lower<strong>in</strong>g Triallist Collaboration. Lower<strong>in</strong>g blood homocyste<strong>in</strong>e with folic<br />
acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316:894/8<br />
16.Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to<br />
vascular mortality: a meta-analysis of <strong>in</strong>divisual data for one m<strong>il</strong>lion adults <strong>in</strong> 61 prospective<br />
studies. Lancet 2002; 360:1903-13<br />
17. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of <strong>in</strong>travenosus streptok<strong>in</strong>ase, oral aspir<strong>in</strong>,<br />
both or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial <strong>in</strong>farction : ISIS<br />
- 2 Lancet 1998; ii:349-59<br />
18. Sachs FM, Pfeffer MA, Moye LA et Al. The effect of pravastat<strong>in</strong> on coronary events after<br />
myocardial <strong>in</strong>farction <strong>in</strong> patients with average cholesterol levels. N Engl J Med<br />
1996;335:1001-9<br />
11
12<br />
Nel Settembre di quest'anno dopo aver letto l'articolo di<br />
Wald e Law <strong>il</strong> Giornale Italiano di Cardiologia Pratica /Italian<br />
Journal of Practice Cardiology ha ritenuto ut<strong>il</strong>e <strong>in</strong>terpellare<br />
alcuni esponenti della Cardiologia Italiana per chiedere <strong>il</strong> loro<br />
parere <strong>in</strong> merito a questo Lavoro, certamente <strong>in</strong>usuale e<br />
per alcuni versi "<strong>in</strong>novativo".<br />
Pubblichiamo qui di seguito le prime risposte pervenuteci, ripromettendoci<br />
di cont<strong>in</strong>uare anche nel prossimo numero del<br />
Giornale.<br />
Profittiamo, comunque, per chiedere a tutti i nostri lettori <strong>il</strong><br />
loro parere che sarà ben accolto e che ci aiuterà a far chiarezza<br />
su un tema cosi diffic<strong>il</strong>e.<br />
After hav<strong>in</strong>g read the article by Wald and Law <strong>in</strong> the<br />
September issue, the editorial office of Giornale Italiano di<br />
Cardiologia Pratica/Italian Journal of Practice Cardiology<br />
thought it would be <strong>in</strong>terest<strong>in</strong>g to contact some of the Italian<br />
experts <strong>in</strong> cardiology and ask them for their op<strong>in</strong>ion about<br />
this certa<strong>in</strong>ly unusual and <strong>in</strong> some ways “<strong>in</strong>novative” Paper.<br />
The first answers we received are published here below, and<br />
others w<strong>il</strong>l be published on the next issue of the Journal.<br />
However, we also ask all our readers to express their op<strong>in</strong>ion,<br />
which w<strong>il</strong>l be welcome and much appreciated, and w<strong>il</strong>l<br />
contribute to clarify<strong>in</strong>g such a difficult question.<br />
G.F. Gens<strong>in</strong>i, A.A. Conti<br />
Dipartimento di Area Critica Medico Chirurgica - Università degli Studi di Firenze.<br />
Fondazione Don Carlo Gnocchi, IRCCS Firenze.<br />
Centro Italiano per la Medic<strong>in</strong>a Basata sulle Prove, Firenze<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Gian Franco Gens<strong>in</strong>i<br />
Direttore Dipartimento Area Critica Medico Chirurgia - Università di Firenze<br />
Via P. della Valle,1 - 50139- Firenze<br />
Tel. 055-4360976, E-ma<strong>il</strong> gens<strong>in</strong>i@dfc.unifi.ite<br />
Prevenzione e terapia cardiovascolare tra evidenze, sogni ed <strong>in</strong>cubi.<br />
L’articolo di NJ Wald e MR Law recentemente pubblicato sul British Medical Journal,<br />
<strong>in</strong> cui gli Autori lanciano l’idea di una nuova strategia di riduzione e contenimento<br />
del carico delle malattie cardiovascolari, ci è apparso subito un <strong>in</strong>cubo, piuttosto<br />
che un sogno di mezza estate (1). In effetti, la proposta della cosiddetta “Polyp<strong>il</strong>l”,<br />
la super p<strong>il</strong>lola contenente 6 pr<strong>in</strong>cipi attivi mirati alla prevenzione e alla terapia<br />
cardiovascolare globale, per quanto sia <strong>il</strong> risultato di una “simulazione”, potenzialmente<br />
racchiude notevoli rischi.<br />
Gli Autori hanno quantificato l’efficacia e la sicurezza di una formulazione contenente<br />
acido acet<strong>il</strong>salic<strong>il</strong>ico (75 mg), una stat<strong>in</strong>a (atorvastat<strong>in</strong>a 10 mg o simvastat<strong>in</strong>a 40 mg),<br />
tre anti-ipertensivi (selezionati <strong>in</strong> una rosa di c<strong>in</strong>que comprendenti un tiazidico, un beta-bloccante,<br />
un ACE-<strong>in</strong>ibitore, un antagonista del recettore dell’angiotens<strong>in</strong>a II e un<br />
calcio-antagonista, ognuno a dosaggio standard dimezzato) e 0,8 mg di acido folico.<br />
Wald e Law hanno stimato, nella loro “simulazione” ricavata dai dati presenti <strong>in</strong> letteratura,<br />
che la Polyp<strong>il</strong>l sarebbe <strong>in</strong> grado di ridurre gli eventi coronarici ischemici<br />
dell’88% (IC al 95%: da 84% a 91%) e gli eventi cerebrovascolari acuti dell’80%
(IC al 95%: da 71% a 87%). La formulazione causerebbe effetti avversi, nel modello<br />
simulato proposto, <strong>in</strong> una percentuale variab<strong>il</strong>e dall’8% al 15% dei soggetti <strong>in</strong><br />
terapia, <strong>in</strong> dipendenza dei componenti scelti.<br />
Un problema centrale nel concetto della Polyp<strong>il</strong>l è che la proposta di una super p<strong>il</strong>lola<br />
“ut<strong>il</strong>e per tutti”, come quella prospettata dagli Autori, appare potenzialmente dannosa.<br />
Dal punto di vista metodologico è vero, <strong>in</strong>fatti, che esistono evidenze cl<strong>in</strong>iche di<br />
buona/ottima qualità per ciascuno dei s<strong>in</strong>goli componenti (se somm<strong>in</strong>istrati al dosaggio<br />
valutato negli studi cl<strong>in</strong>ici, è doveroso ricordarlo), ma a nostra conoscenza non sono<br />
disponib<strong>il</strong>i f<strong>in</strong>o ad oggi evidenze riguardanti <strong>il</strong> loro uso comb<strong>in</strong>ato complessivo.<br />
Proprio oggi, che è <strong>in</strong> atto una tendenza al passaggio dalla “semplice” Medic<strong>in</strong>a Basata<br />
sulle Evidenze al più appropriato Trattamento Individuale Basato sulle Evidenze,<br />
la pallottola magica suggerita dalla Polyp<strong>il</strong>l si presenta come ciò che più è lontano<br />
dalla terapia su misura per <strong>il</strong> s<strong>in</strong>golo paziente.<br />
Nello scenario della Polyp<strong>il</strong>l i medici possono essere <strong>in</strong>dotti a ritenere che una<br />
“semplice” p<strong>il</strong>lola sia <strong>in</strong> grado di dare una risposta ad ogni criticità preventiva e terapeutica,<br />
dal momento che l’efficacia del trattamento dovrebbe già essere consolidata,<br />
che l’adesione alla terapia dovrebbe migliorare, e che tale rimedio “sarebbe<br />
accettab<strong>il</strong>mente sicuro”, come dichiarano Wald e Law nel loro articolo. Da parte loro,<br />
i pazienti potrebbero ritenere che la stessa “semplice” p<strong>il</strong>lola sia capace di risolvere<br />
tutti i loro problemi di salute, magari permettendo anche di relegare <strong>in</strong> un angolo<br />
l’attenzione al corretto st<strong>il</strong>e di vita. È, <strong>in</strong>fatti, ben più comodo prendere una p<strong>il</strong>lola,<br />
piuttosto che fare attenzione alla dieta ed all’esercizio fisico, ed evitare <strong>il</strong> fumo.<br />
Non consideriamo appropriato discutere la composizione ed <strong>il</strong> dosaggio relativo dei<br />
componenti della Polyp<strong>il</strong>l, <strong>in</strong> primis perché non consideriamo corretto sul piano metodologico<br />
proporre, come <strong>in</strong>vece fanno gli Autori, a tutte le persone di almeno 55<br />
anni ed a tutte quelle con patologia cardiovascolare documentata, lo stesso identico<br />
trattamento, <strong>in</strong>dipendentemente dalle preferenze, dai valori e dalle esigenze dei<br />
s<strong>in</strong>goli <strong>in</strong>dividui, prima ancora che dei pazienti.<br />
L’editorialista Anthony Rodgers (2) si chiede se la proposta di Wald e Law sia giustificata,<br />
e si risponde che è possib<strong>il</strong>e che sia così. Noi ci chiediamo cosa farà una<br />
persona non <strong>in</strong> grado di tollerare la “stupefacente” Polyp<strong>il</strong>l: prenderà mezza p<strong>il</strong>lola?<br />
Forse ne prenderà un quarto? E che dire di chi cont<strong>in</strong>uerà a fumare durante la<br />
terapia con Polyp<strong>il</strong>l? Forse raddoppierà <strong>il</strong> dosaggio, dal momento che due super p<strong>il</strong>lole<br />
potrebbero essere meglio di una sola?<br />
Le migliori evidenze derivanti dalla ricerca cl<strong>in</strong>ica permettono di migliorare la pratica<br />
cl<strong>in</strong>ica, e consentono sogni stupendi, se e quando applicate correttamente. Per favore,<br />
non tramutate i nostri sogni, anche se solo di mezza estate, <strong>in</strong> un <strong>in</strong>cubo senza f<strong>in</strong>e.<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ<br />
2003; 326: 1419-23.<br />
2. Rodgers A. A cure for cardiovascular disease? BMJ 2003; 326: 1407-8.<br />
G.A. Lanza (su <strong>in</strong>carico del Prof. F<strong>il</strong>ippo Crea)<br />
Istituto di Cardiologia - Università Cattolica del S. Cuore - Roma<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Gaetano A. Lanza<br />
Largo Agost<strong>in</strong>o Gemelli, 8 - Roma<br />
Tel. 06 30151, E-ma<strong>il</strong> g.a.lanza@<strong>in</strong>w<strong>in</strong>d.it<br />
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi decenni per ridurre l’<strong>in</strong>cidenza delle malattie<br />
cardiovascolari e delle loro complicanze. Ciò è avvenuto soprattutto mediante<br />
la modificazione dello st<strong>il</strong>e di vita e l’uso di farmaci con dimostrate capacità di ri-<br />
13
14<br />
durre ben accertati fattori di rischio, quali <strong>il</strong> fumo, l’ipercolesterolemia, l’ipertensione,<br />
<strong>il</strong> diabete, l’obesità. L’efficacia di questi <strong>in</strong>terventi è stata dimostrata <strong>in</strong> molti<br />
studi controllati.<br />
Partendo dalla constatazione che farmaci somm<strong>in</strong>istrati per uno specifico fattore di<br />
rischio (ad esempio, una stat<strong>in</strong>a per l’ipercolesterolemia) riducono <strong>in</strong> modo sim<strong>il</strong>e<br />
gli eventi <strong>in</strong> molti gruppi di soggetti, <strong>in</strong>clusi quelli con altri fattori di rischio, Wald e<br />
Law <strong>in</strong> questo articolo propongono l’uso di una “multip<strong>il</strong>lola”, contenente più farmaci<br />
<strong>in</strong> grado di contrastare tutti i potenziali meccanismi che aumentano <strong>il</strong> rischio<br />
di malattie e mortalità cardiovascolari, con <strong>il</strong> risultato di abbattere dell’80% l’<strong>in</strong>cidenza<br />
di eventi.<br />
Gli autori fanno questo calcolo basandosi sui risultati di vari studi, <strong>in</strong> particolare di metanalisi,<br />
sulle famiglie di farmaci proposti, sostenendo anche che l’uso della “multip<strong>il</strong>lola”<br />
dovrebbe essere associata ad un’<strong>in</strong>cidenza di effetti collaterali importanti non superiore<br />
al 10%. I farmaci che gli autori propongono di <strong>in</strong>cludere nella “multip<strong>il</strong>lola”<br />
comprendono una stat<strong>in</strong>a, l’aspir<strong>in</strong>a, l’acido folico e tre anti-ipertensivi a dosi ridotte<br />
(un ß-bloccante, un ACE <strong>in</strong>ibitore ed un diuretico tiazidico). Essi propongono l’uso di<br />
questa formulazione farmacologia <strong>in</strong> tutti i soggetti di età superiore a 55 anni, <strong>in</strong>dipendentemente<br />
dalle altre caratteristiche cl<strong>in</strong>iche. Infatti, l’aggiunta di altri fattori di rischio<br />
all’età ha un effetto complessivamente trascurab<strong>il</strong>e sul rischio cardiovascolare.<br />
Sebbene molto <strong>in</strong>teressante ed attraente, la proposta di Wald e Law presenta, di<br />
fatto, diversi aspetti op<strong>in</strong>ab<strong>il</strong>i.<br />
1. La scelta di <strong>in</strong>cludere, tra i sei farmaci, l’acido folico suscita quanto meno perplessità.<br />
Infatti, non vi è una chiara dimostrazione che l’uso di questa vitam<strong>in</strong>a (tesa a ridurre<br />
l’iperomociste<strong>in</strong>emia) si associ ad una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari.<br />
Sebbene una metanalisi (fatta dagli autori) tenda a dimostrare l’efficacia<br />
dell’acido folico, bisogna riconoscere che gli studi metanalitici presentano <strong>il</strong> grosso<br />
bias di amplificare un risultato tendenzialmente favorevole, ma non significativo, r<strong>il</strong>evato<br />
<strong>in</strong> s<strong>in</strong>goli studi pubblicati. Poiché è sempre possib<strong>il</strong>e che studi con tendenze<br />
negative non vengano pubblicati, la mancanza di trial correttamente dimostrativi dell’efficacia<br />
di un farmaco deve far essere cauti sul raccomandarne l’ut<strong>il</strong>izzazione.<br />
2. Mentre alcuni dati fanno prospettare un beneficio dall’uso di stat<strong>in</strong>e ed ASA anche<br />
<strong>in</strong> soggetti a basso rischio, non è chiaro perché l’uso comb<strong>in</strong>ato di dosi ridotte<br />
di tre anti-ipertensivi debba ridurre <strong>il</strong> rischio <strong>in</strong> soggetti normotesi di età<br />
>55 anni. Infatti, a parte la possib<strong>il</strong>e ut<strong>il</strong>ità dell’ACE-<strong>in</strong>ibitore (testato, comunque,<br />
<strong>in</strong> soggetti ad alto rischio), non esistono dati di un beneficio dall’uso di ß-bloccanti<br />
o diuretici <strong>in</strong> soggetti non ipertesi e non coronaropatici.<br />
3. Gli autori <strong>in</strong>dicano che l’uso della “multip<strong>il</strong>lola” dovrebbe comportare un’<strong>in</strong>cidenza<br />
di effetti collaterali maggiori <strong>in</strong>feriore al 10% e ritengono ciò un dato più<br />
che soddisfacente per raccomandarne la commercializzazione. Tuttavia, contrariamente<br />
a quanto fatto per la stima della riduzione del rischio di eventi, <strong>il</strong> rischio<br />
di eventi avversi è stato calcolato <strong>in</strong> modo approssimativo. Inoltre, gli autori sottostimano<br />
l’importanza della relativamente frequente necessità, nella pratica cl<strong>in</strong>ica,<br />
di dover modificare o sostituire un farmaco (cosa che diventerebbe problematica<br />
con la “multip<strong>il</strong>lola”) per l’occorrenza di effetti collaterali m<strong>in</strong>ori, che,<br />
sebbene non m<strong>in</strong>acciosi per la vita, sono comunque fastidiosi per <strong>il</strong> paziente.<br />
4. Il calcolo matematico di riduzione del rischio, per quanto teoricamente corretto,<br />
può, <strong>in</strong> effetti, non corrispondere a quello reale. È vero, <strong>in</strong>fatti, che l’effetto di<br />
molti farmaci ut<strong>il</strong>izzati per ridurre un fattore di rischio è sim<strong>il</strong>e nei trial <strong>in</strong> sottogruppi<br />
di soggetti con o senza determ<strong>in</strong>ati fattori di rischio; tuttavia, è altrettanto<br />
vero che i criteri di <strong>in</strong>clusione ed esclusione possono <strong>in</strong> diversi casi portare<br />
all’arruolamento di soggetti non sufficientemente rappresentativi delle popolazioni<br />
con altri fattori di rischio. Di fatto, solo l’attuazione di studi controllati potrebbe<br />
rivelare se una terapia comb<strong>in</strong>ata <strong>in</strong> una popolazione con diversi fattori<br />
di rischio riduca <strong>il</strong> rischio di eventi <strong>in</strong> modo additivo o moltiplicativo.<br />
5. A questi aspetti si aggiungono altre considerazione meno prettamente cl<strong>in</strong>iche.<br />
La riduzione di eventi <strong>in</strong> una popolazione sana, senza significativi fattori di ri-
schio, a basso rischio di eventi cardiovascolari maggiori, renderebbe necessario<br />
trattare per molti anni una vasta massa di persone per avere una riduzione assoluta<br />
del rischio comunque limitata, con notevole impegno economico, possib<strong>il</strong>mente<br />
aggravato da spese da patologie iatrogene dovute ai farmaci usati.<br />
Nei pazienti con specifici fattori di rischio, non è detto che la dose usata nella<br />
“multip<strong>il</strong>lola” sia sufficiente a garantirne l’efficacia, con relativa necessità di cambiare<br />
i dosaggi. La creazione di più tipi di “multip<strong>il</strong>lole”, <strong>in</strong> questo senso, sarebbe<br />
peraltro problematica.<br />
Inf<strong>in</strong>e l’efficacia di un tale approccio rimane da verificare nei pazienti che, pur<br />
prendendo la “multip<strong>il</strong>lola” cont<strong>in</strong>uano ad avere uno st<strong>il</strong>e di vita che li espone a<br />
significativi fattori di rischio.<br />
In conclusione, molto è stato fatto e molto ancora potrà essere fatto per ridurre <strong>il</strong> più<br />
possib<strong>il</strong>e <strong>il</strong> rischio cardiovascolare, già peraltro significativamente <strong>in</strong> dim<strong>in</strong>uzione nei paesi<br />
occidentali, e ciò grazie ad un approccio mirato alla correzione dei vari fattori di rischio.<br />
Sebbene la proposta di Wald e Law presenti aspetti attraenti, riteniamo che essa, oltre<br />
che necessitare, eventualmente, di una conferma <strong>in</strong> uno studio prospettico controllato,<br />
presenti anche molti difetti e che a tutt’oggi l’approccio cl<strong>in</strong>ico più razionale alla prevenzione<br />
delle malattie cardiovascolari rimanga quello “<strong>in</strong>dividualizzato” ad ogni paziente <strong>in</strong><br />
un’armonica comb<strong>in</strong>azione di dimostrate misure comportamentali, nutrizionali e farmacologiche,<br />
f<strong>in</strong>alizzate a controllare i fattori di rischio significativi del paziente stesso.<br />
M. Manc<strong>in</strong>i<br />
Ord<strong>in</strong>ario di Cl<strong>in</strong>ica Medica dell'Università di Napoli “Federico II”<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Mario Manc<strong>in</strong>i<br />
Via Belsito, 13 - 80123 Napoli<br />
Tel. 081 5754512, Fax 081 2403768<br />
L'articolo di Wald e Law sul B.M.J. del giugno scorso è certamente molto <strong>in</strong>teressante,<br />
perché punta sulle reali ottime possib<strong>il</strong>ità di prevenire oggi le malattie cardiovascolari.<br />
È scritto da due em<strong>in</strong>enti epidemiologi <strong>in</strong>glesi che basano le loro argomentazioni<br />
sui numerosissimi studi cl<strong>in</strong>ici controllati di prevenzione primaria e secondaria eseguiti<br />
negli ultimi vent'anni su circa 400.000 volontari. La proposta degli autori è di<br />
concentrare <strong>in</strong> una unica p<strong>il</strong>lola ben sei diversi pr<strong>in</strong>cipi attivi (stat<strong>in</strong>a, clorotiazide,<br />
betabloccante, sartanico, aspir<strong>in</strong>a, ac. folico) ognuno dei quali ha dimostrato di essere<br />
molto efficace nel correggere un determ<strong>in</strong>ato fattore di rischio e di ridurre la<br />
morb<strong>il</strong>ità e mortalità cardiovascolare.<br />
Questa "Polyp<strong>il</strong>l", già brevettata, andrebbe data (per prevenzione secondaria) a<br />
quanti abbiano avuto almeno una manifestazione cl<strong>in</strong>ica di aterosclerosi (coronarica,<br />
cerebrovascolare o periferica degli arti) e (per prevenzione primaria) ad ogni<br />
persona dai 55 anni <strong>in</strong> su anche se cl<strong>in</strong>icamente sana.<br />
Una medicalizzazione di massa che, a conti fatti, ridurrebbe, secondo gli autori del citato<br />
articolo, di oltre l'80% l'<strong>in</strong>cidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Ma è giusto<br />
ragionare <strong>in</strong> tal modo nella prescrizione dei farmaci? Il buon medico sa che ogni farmaco<br />
va scelto e prescritto nella dose più opportuna a un malato o a un potenziale malato,<br />
dopo un'attenta valutazione cl<strong>in</strong>ica. La variab<strong>il</strong>ità <strong>in</strong>ter<strong>in</strong>dividuale (reattività, sesso, età,<br />
massa corporea, comorbidità, etc.) impone scelte precise e controllo cl<strong>in</strong>ico, ematochimico<br />
e strumentale periodico per ottimizzare <strong>il</strong> risultato ed evitare effetti <strong>in</strong>desiderati.<br />
Molti dei potenziali fruitori della "Polyp<strong>il</strong>l" potrebbero più giovarsi di uno o due dei<br />
sei farmaci proposti e non aver bisogno di altri componenti del bolo giornaliero<br />
proposto da Wald e Law. Una parte della "Polyp<strong>il</strong>l" potrebbe risultare superflua se<br />
non addirittura dannosa.<br />
Ma soprattutto, nell'articolo dei due autori <strong>in</strong>glesi manca ogni riferimento alle attuali<br />
ottime possib<strong>il</strong>ità preventive della terapia non farmacologica.<br />
In un mondo <strong>in</strong> cui si osserva cont<strong>in</strong>uamente un <strong>in</strong>sidioso aumento del peso corpo-<br />
15
16<br />
reo per riduzione progressiva del dispendio energetico ed un eccessivo apporto di<br />
alimenti dannosi alla salute (soprattutto sale e grassi saturi), una maggiore attenzione<br />
alle abitud<strong>in</strong>i di vita e, <strong>in</strong> particolare, all'alimentazione ed al moto giornaliero, potrebbe<br />
giovare alla salute ed all'aspettativa di vita, senza effetti collaterali <strong>in</strong>desiderab<strong>il</strong>i, anche<br />
più della "Polyp<strong>il</strong>l", che diventerebbe la scusante quotidiana di ogni tipo di vizio.<br />
Non mi sembra qu<strong>in</strong>di, quello di Wald e Law, un giudizioso e <strong>il</strong>lum<strong>in</strong>ante consiglio<br />
per l'umanità oggi.<br />
Forse <strong>il</strong> dissenso è dovuto alla mia mentalità di medico che, all'atto pratico, non si<br />
all<strong>in</strong>ea con quella dell'epidemiologo.<br />
B. Magnani<br />
Professore di Cardiologa - Università di Bologna<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Bruno Magnani<br />
Università di Bologna - Via Gualandi, 1 - 40188 BOLOGNA<br />
Tel. 051 584572, Fax 051 332892<br />
Con riferimento all'articolo "A strategy to reduce cardiovascular disease by more<br />
than 80%" dei professori N.J. Wald e M.R. Law del Dipartimento di Medic<strong>in</strong>a Preventiva<br />
della Queen Mary's School of Medic<strong>in</strong>e dell'Università di Londra, pubblicato<br />
sul British Medícal Journal (vol. 326) del 28 giugno scorso, mi auguro che<br />
altri medici e cardiologi italiani lo abbiano accolto, come chi le scrive, con senso dì<br />
sorpresa e di disagio per <strong>il</strong> contrasto fra l'autorevolezza della rivista e <strong>il</strong> sensazionalismo<br />
del titolo dell'articolo, senza una corrispondente critica editoriale.<br />
Sul piano metodologico, a quanto mi risulta, nessuno ha mai f<strong>in</strong>'ora sostenuto che<br />
riunendo i risultati di studi controllati su classi di farmaci diverse sia prevedib<strong>il</strong>e un<br />
risultato matematicamente addittivo o di potenzíamento dei risultati cl<strong>in</strong>ici. Le <strong>in</strong>terazioni<br />
negative o positive nelle associazioni di farmaci risultano correttamente da<br />
studi controllati, non da una valutazione matematica tratta da studi diversi per casistica,<br />
metodologia, durata ed end-po<strong>in</strong>ts.<br />
Tutti noi, nella pratica cl<strong>in</strong>ica, per la prevenzione della patologia cardiovascolare adottiamo<br />
le associazioni di farmaci dotati di meccanismi d'azione diversi: antiaggreganti<br />
o antitrombotici, antidislipemici, ACE <strong>in</strong>ibitori o sartanici, diuretici, beta bloccanti, etc.<br />
Tuttavia, mantenendo un'impostazíone di medic<strong>in</strong>a cl<strong>in</strong>ica, la scelta sia del o dei farmaci,<br />
sia del loro rispettivo dosaggio, viene formulata adattandola al s<strong>in</strong>golo paziente,<br />
alla coesistenza di altre patologie, alla risposta positiva o all'<strong>in</strong>tolieranza verso<br />
i s<strong>in</strong>goli medicamenti.<br />
È qu<strong>in</strong>di a mio giudizio <strong>in</strong>coerente (e non solo per <strong>il</strong> possib<strong>il</strong>e associarsi di effetti<br />
collaterali) ipotizzare una "p<strong>il</strong>lola standard" con l'<strong>in</strong>tenzione di ridurre - sul piano<br />
epidemiologico non cl<strong>in</strong>ico-terapeutico - l'<strong>in</strong>cidenza di patologia cardiovascolare.<br />
Una pratica medica non <strong>in</strong>dividualizzata - sia pure <strong>in</strong> ambito preventivo - costituirebbe,<br />
a mio giudizio, la negazione di quel ragionamento cl<strong>in</strong>ico che credo tutti<br />
vorremmo non abbandonare.<br />
A.C. Pess<strong>in</strong>a<br />
Cattedra di Medic<strong>in</strong>a Interna - Università di Padova<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Ach<strong>il</strong>le C. Pess<strong>in</strong>a<br />
Cattedra di Medic<strong>in</strong>a Interna - Università di Padova<br />
Via Albania, 7 - 35123 Padova<br />
E-ma<strong>il</strong> ach<strong>il</strong>lepess<strong>in</strong>a.pess<strong>in</strong>a@unipd.it<br />
Già da molti anni, gli studi epidemiologici hanno dimostrato che, <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i assoluti,<br />
ictus e <strong>in</strong>farto miocardico sono più numerosi fra gli <strong>in</strong>dividui nel range dei valo-
i di pressione arteriosa e/o di colesterolo compresi nella norma rispetto agli ipertesi<br />
e/o ipercolesterolemici, per <strong>il</strong> semplice motivo che i primi sono <strong>in</strong>dubbiamente<br />
la maggioranza nella popolazione. Anche per questa ragione, è da ritenersi che le<br />
L<strong>in</strong>ee Guida delle Società Scientifiche più recenti abbiano abbassato i valori limite<br />
dei classici fattori di rischio cardiovascolare che devono essere oggetto di <strong>in</strong>tervento<br />
farmacologico. Ora Wald e Law avanzano l’ipotesi che <strong>in</strong>vece di trattare i fattori<br />
di rischio si debba trattare <strong>il</strong> rischio tout court. È questa, certo, un’ipotesi concettualmente<br />
apprezzab<strong>il</strong>e, ma che andrebbe senz’altro verificata con studi appropriati.<br />
Infatti, quasi tutti i trial cl<strong>in</strong>ici condotti s<strong>in</strong>ora hanno <strong>in</strong>teressato soggetti ad alto<br />
rischio e qu<strong>in</strong>di soltanto <strong>in</strong> questi esiste la prova provata dei vantaggi derivanti<br />
dall’<strong>in</strong>tervento farmacologico.<br />
Ho seri dubbi che un <strong>in</strong>tervento preventivo di popolazione, quale quello suggerito<br />
dagli Autori dell’articolo porti ad una riduzione significativa della mortalità totale,<br />
così come si deduce dall’esperienza derivante dai trial del passato.<br />
Tuttavia, se ciò servisse ad <strong>in</strong>crementare gli anni di vita liberi dagli eventi cardiovascolari,<br />
e soprattutto dalle loro nefaste conseguenze, un tale progetto, una volta testato<br />
sul campo, dovrebbe essere fatto proprio dalle autorità preposte alla salute<br />
pubblica. Se poi fosse tecnicamente possib<strong>il</strong>e concentrare <strong>in</strong> un'unica Polyp<strong>il</strong>l tutti i<br />
farmaci suggeriti dagli Autori, ci si potrebbe attendere risultati ancora migliori dovuti<br />
ad una migliore compliance.<br />
In conclusione, mi sembra che l’ipotesi di Wald e Law sia tutt’altro che peregr<strong>in</strong>a,<br />
anche se sono dell’avviso che, <strong>in</strong> un futuro non troppo lontano, gli studi genetici ci<br />
consentiranno di <strong>in</strong>dividuare i soggetti particolarmente predisposti a sv<strong>il</strong>uppare<br />
eventi cardiovascolari sui quali concentrare tutta la nostra attenzione.<br />
E. Piccolo<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Eligio Piccolo<br />
Cardiologo P.C. - Università di Padova<br />
Via Piave, 10 - 30170 Mestre (VE)<br />
Tel. 041 959290, E-ma<strong>il</strong> eligio.piccolo@libero.it<br />
Caro Carlo,<br />
mi chiedi di fare un commento per <strong>il</strong> tuo Giornale all’articolo di Wald e Law, professori<br />
dell’Università di Londra, sulla “strategia per ridurre le malattie cardiovascolari<br />
di oltre l’80%”; una proposta che, per coloro che non hanno letto l’orig<strong>in</strong>ale sul<br />
British Medical Journal di giugno 2003, consiste nel confezionare <strong>in</strong> un’unica p<strong>il</strong>lola<br />
i pr<strong>in</strong>cipi farmacologici che somm<strong>in</strong>istriamo <strong>in</strong> p<strong>il</strong>lole separate, spesso numerose,<br />
ai nostri pazienti. Lo faccio volentieri anche perché essa mi stimola vari uzzoli,<br />
come <strong>il</strong> piacere del controcorrente, dell’ironia e anche della ricerca un po’ curiosa,<br />
come <strong>in</strong> questo caso.<br />
Dicono i professori <strong>in</strong>glesi che <strong>il</strong> cardiovasculopatico che sta varcando, o l’ha già fatto,<br />
la soglia dei 55 anni deve essere spesso curato con vari farmaci, da quelli per<br />
abbassare la pressione agli antiaggreganti piastr<strong>in</strong>ici, dai diuretici ai beta-bloccanti.<br />
Ognuno di questi è stato ampiamente sperimentato, anche <strong>in</strong> lunghi trial, che ne<br />
hanno dimostrato l’efficacia, ma perf<strong>in</strong>o la possib<strong>il</strong>ità di allungare la vita dei malati.<br />
Questo trattamento però comporta l’assunzione giornaliera di molte p<strong>il</strong>lole, con<br />
problemi di costi, di gestione della loro somm<strong>in</strong>istrazione e, non ultimo, di frequenti<br />
dimenticanze.<br />
Essi si propongono l’obiettivo di cambiare questa strategia somm<strong>in</strong>istrando <strong>in</strong> un’unica<br />
soluzione i farmaci che riducono quattro dei pr<strong>in</strong>cipali fattori di rischio cardiovascolare,<br />
cioè <strong>il</strong> colesterolo LDL, la pressione arteriosa, l’omociste<strong>in</strong>a serica e la funzione<br />
piastr<strong>in</strong>ica.<br />
Questa superp<strong>il</strong>lola, che essi chiamano Polyp<strong>il</strong>l, dovrebbe contenere 10 mg di atorvastat<strong>in</strong>a<br />
o 40 mg di s<strong>in</strong>vastat<strong>in</strong>a, tre farmaci per abbassare la pressione (ad esem-<br />
17
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pio tiazide, betabloccante e ACE-<strong>in</strong>ibitore) alle dosi standard, 0.8 mg di acido folico<br />
e 75 mg di aspir<strong>in</strong>a.<br />
Secondo i calcoli che questi autori hanno fatto e che sarebbe lungo analizzare, tale<br />
formulazione dovrebbe ridurre gli eventi ischemici dell’88% e gli ictus dell’80%,<br />
mentre un terzo di questi pazienti diventerebbe as<strong>in</strong>tomatico, cioè libero da nuovi<br />
eventi cardiovascolari per circa 11 anni. Sono stati calcolati anche gli effetti secondari,<br />
che si dovrebbero verificare nell’8-15% dei casi.<br />
Le critiche che si possono fare a questa proposta sono ovviamente molte e riguardano,<br />
<strong>in</strong> primo luogo, la r<strong>in</strong>uncia a localizzare nel tempo gli effetti dei farmaci, specie<br />
degli antipertensivi, che spesso devono essere distribuiti secondo le fasce orarie<br />
di risalita della pressione. Ma anche <strong>il</strong> dosaggio, così variab<strong>il</strong>e da paziente a paziente,<br />
gli effetti secondari che un farmaco può dare e un altro no, e le <strong>in</strong>tolleranze<br />
vere e proprie.<br />
Tuttavia, siccome questa specie di rivoluzione farmacologica ci viene prospettata<br />
non dal solito lat<strong>in</strong>o immag<strong>in</strong>ifico ma dai pragmatici d’oltre manica, che hanno accettato<br />
<strong>il</strong> metodo scientifico f<strong>in</strong> dai tempi di Gal<strong>il</strong>eo e di Bacone, quando noi stavamo<br />
ancora discutendo a Trento sul sesso degli angeli, credo che gli si debba concedere<br />
almeno <strong>il</strong> diritto della prova. Ma qui immag<strong>in</strong>o che com<strong>in</strong>ceranno anche le<br />
dolenti note perché si rischia di colpire gli <strong>in</strong>teressi delle molte ditte farmaceutiche<br />
che ora sono impegnate nella confezione separata e nella distribuzione commerciale<br />
dei vari farmaci. Quali cambiamenti nella vendita e nella distribuzione comporterà<br />
questa “Polyp<strong>il</strong>l”? Quali conflitti con la brevettazione? Quale reazione dei<br />
medici? Quale ditta accetterà di confezionare la superp<strong>il</strong>lola e di avviarne la sperimentazione?<br />
Per me che, da vecchio cardiologo, ho visto nascere la specialità contro <strong>il</strong> parere<br />
dei molti che volevano non si disperdesse la meravigliosa unitarietà della cl<strong>in</strong>ica<br />
medica, che ho vissuto i tempi <strong>in</strong> cui un grande pioniere della cardiologia, Ignacio<br />
Chavez, mise <strong>in</strong> guardia proprio <strong>in</strong> un Congresso Mondiale di Cardiologia nel<br />
1958 contro i pericoli della specializzazione, che ho visto progressivamente frantumarsi<br />
la stessa cardiologia <strong>in</strong> molte superspecialità, sorrette dalla tecnologia, e<br />
che ho visto nascere e crescere i molti farmaci cui dobbiamo oggi i grandi risultati<br />
nella cura delle malattie cardiovascolari, leggere che f<strong>in</strong>almente qualcuno, dopo<br />
tanta analisi, vuole fare un po’ di s<strong>in</strong>tesi mi <strong>in</strong>duce a dare <strong>il</strong> mio voto favorevole.<br />
E qui mi ci butto, perché sono quasi certo che molte obiezioni terapeutiche<br />
cadranno, come l’azione dei farmaci <strong>in</strong> determ<strong>in</strong>ate fasce orarie, <strong>il</strong> rapporto con i<br />
pasti, le <strong>in</strong>terferenze fra loro, ecc.<br />
E, <strong>in</strong>fatti, già nel numero di ottobre dello stesso British Medical Journal sono<br />
piovute una valanga di critiche <strong>in</strong> parte positive, <strong>in</strong> parte negative, ma molte<br />
pervase di scetticismo ed anche di ironia. Un nepalese, ad esempio, propone<br />
di considerare anche <strong>il</strong> diabete e qu<strong>in</strong>di di <strong>in</strong>cludere fra gli <strong>in</strong>gredienti della<br />
Polyp<strong>il</strong>l la metform<strong>in</strong>a. Uno psichiatra suggerisce di associarvi un ansiolitico.<br />
Mentre un tedesco di Innsbruck sarcasticamente riferisce un detto locale: “I cani<br />
ululano, ma la luna cont<strong>in</strong>ua a risplendere”. Un altro dice che questa trovata<br />
creerebbe più problemi di quanti non ne risolva, perché la gente che magari<br />
si è entusiasmata ed è conv<strong>in</strong>ta di essere nel giusto con altrettanta fac<strong>il</strong>ità<br />
penserebbe di aver sbagliato. Il dottor W<strong>il</strong>lis, un medico di base <strong>in</strong> pensione,<br />
mette <strong>in</strong> guardia sugli effetti antagonistici ed anche s<strong>in</strong>ergistici dei vari componenti<br />
e che le valutazioni statistiche e meta-analitiche di Wald e Law sono<br />
sbagliate perché ne sovrastimano i benefici. Conclude che o hanno voluto<br />
scherzare oppure provocare un dibattito. Il canadese Vos, rivolgendosi all’editor<br />
Smith, che affermava la necessità di una sperimentazione per confermare<br />
che la Polyp<strong>il</strong>l riduce i fattori di rischio, contesta perché egli avrebbe dovuto <strong>in</strong>vece<br />
riferirsi agli importanti “end-po<strong>in</strong>t” cl<strong>in</strong>ici e non ai fattori di rischio. Insomma<br />
una grande partecipazione, che sembra però anche un segno che molti<br />
ci avevano pensato. Se così è ribadisco <strong>il</strong> mio modesto parere che la migliore<br />
risposta la può dare solo una sperimentazione.
A. Poli<br />
Dipartimento di Scienze Farmacologiche - Università di M<strong>il</strong>ano<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Andrea Poli<br />
Tel. 02 763995 - 335 431112, E-ma<strong>il</strong> poli.nfi@t<strong>in</strong>.it<br />
L’idea della “Polyp<strong>il</strong>l” di Wald e Law si basa su alcuni concetti fondamentalmente<br />
condivisib<strong>il</strong>i, ma trae conclusioni probab<strong>il</strong>mente ottimistiche sull’ampiezza della<br />
possib<strong>il</strong>e efficacia preventiva di questo nuovo approccio farmacologico.<br />
L’assunto teorico pr<strong>in</strong>cipale che sottende alla possib<strong>il</strong>ità di trattare uno (o più) fattori<br />
di rischio di una qualunque patologia, <strong>in</strong> una popolazione, senza decidere caso<br />
per caso l’opportunità del trattamento, sta, oltre che nella dimostrazione del vantaggio<br />
del trattamento <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i di riduzione degli eventi, nella struttura della relazione<br />
tra i due parametri r<strong>il</strong>evanti, e cioè <strong>il</strong> livello del fattore di rischio e la probab<strong>il</strong>ità<br />
che vi è associata di <strong>in</strong>correre nella patologia considerata. Se tale relazione è<br />
curv<strong>il</strong><strong>in</strong>ea, cont<strong>in</strong>ua e crescente, senza livelli “soglia” e senza, <strong>in</strong> particolare, conformazioni<br />
a “J” che possano far ipotizzare un aumento della probab<strong>il</strong>ità di malattia<br />
associato alla riduzione del livello del fattore di rischio oltre certi livelli, almeno <strong>in</strong> alcuni<br />
dei candidati al trattamento, anche un <strong>in</strong>tervento “generalizzato” di controllo<br />
può essere teoricamente ipotizzato.<br />
Poiché nel caso della colesterolemia e della pressione arteriosa tali assunti sono verificati,<br />
è presumib<strong>il</strong>e che ogni <strong>in</strong>tervento di riduzione comb<strong>in</strong>ata della colesterolemia<br />
e della pressione arteriosa, nell’<strong>in</strong>tera popolazione, si associerà ad una riduzione<br />
del rischio cardiovascolare.<br />
Sulla base dei più recenti dati disponib<strong>il</strong>i, <strong>in</strong>vece, <strong>il</strong> trattamento con acido folico non<br />
ridurrebbe l’<strong>in</strong>cidenza degli eventi cardiovascolari nel tempo (1), anche se ridurrebbe,<br />
come atteso, i livelli plamatici di omociste<strong>in</strong>a, che costituiscono, come è noto,<br />
un determ<strong>in</strong>ante del rischio cardiovascolare; l’acido folico andrebbe pertanto<br />
cautelativamente elim<strong>in</strong>ato dalla formulazione della Polyp<strong>il</strong>l.<br />
Diffic<strong>il</strong>e è anche concordare con la stima del vantaggio preventivo che Wald e Law<br />
attribuiscono alla Polyp<strong>il</strong>l stessa. Tale stima, tenendo conto dell’amplissima diffusione<br />
del prodotto immag<strong>in</strong>ata dagli autori, dovrebbe essere, <strong>in</strong>fatti, estremamente<br />
conservativa, e non estrapolata dai dati disponib<strong>il</strong>i sulla base di assunzioni non provate.<br />
Il vantaggio del trattamento con stat<strong>in</strong>e dovrebbe pertanto essere valutato nell’ambito<br />
del 30-35% r<strong>il</strong>evato nei trials cl<strong>in</strong>ici pubblicati, per esempio; va anche sottol<strong>in</strong>eato,<br />
<strong>in</strong>oltre, che la s<strong>in</strong>ergia tra l’effetto di antiipertensivi, ipocolesterolemizzanti<br />
ed antiaggreganti, ancorché razionalmente ipotizzab<strong>il</strong>e, va testata <strong>in</strong> studi di <strong>in</strong>tervento<br />
controllati, e non può attualmente essere considerata provata.<br />
Una considerazione generale è poi che è altamente improbab<strong>il</strong>e immag<strong>in</strong>are di ridurre<br />
di oltre l’80% le complicanze vascolari dell’aterosclerosi <strong>in</strong>cidendo solamente,<br />
anche se efficacemente, sulla colesterolemia LDL, sulla pressione arteriosa, sulle<br />
vie dell’aggregazione piastr<strong>in</strong>ica mediate dalla ciclossigenasi mediante l’aspir<strong>in</strong>a a<br />
basso dosaggio. La fisiopatologia della malattia aterosclerotica si va, <strong>in</strong>fatti, sempre<br />
più del<strong>in</strong>eando come un processo molto complesso, nel quale entrano naturalmente<br />
anche aspetti di natura genetica, che diffic<strong>il</strong>mente si può pensare di “ridurre”<br />
concettualmente a un’<strong>in</strong>terazione tra i tre fattori ricordati.<br />
In s<strong>in</strong>tesi, Polyp<strong>il</strong>l può essere considerato un approccio pragmatico, e forse percorrib<strong>il</strong>e,<br />
alla prevenzione delle complicanze della malattia aterosclerotica nella popolazione<br />
generale; la stima dei suoi benefici appare tuttavia ottimistica, e dovrà comunque<br />
sottostare al vaglio sperimentale prima che se ne possa ipotizzare un’applicazione<br />
su larga scala.<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
1. Liem A, Reynierse-Buitenwerf GH, Zw<strong>in</strong>derman AH et al. Secondary prevention with<br />
folic acid: effects on cl<strong>in</strong>ical outcomes. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2105-13.<br />
19
20<br />
S. Savonitto (su <strong>in</strong>carico del Prof. Fausto Rovelli)<br />
Ospedale Niguarda Ca’ Granda - Dipartimento Cardiologico “Angelo De Gasperis”<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Stefano Savonitto<br />
I Divisione di Cardiologia<br />
Piazza Ospedale Maggiore, 3 - 20162 M<strong>il</strong>ano<br />
Tel. 335 6056565, Fax 02 6883804<br />
L’articolo, ma soprattutto <strong>il</strong> concetto sono <strong>in</strong>teressanti, anzi rivoluzionari. Decisamente<br />
rivoluzionario è <strong>il</strong> concetto espresso nelle conclusioni dell'’articolo che "…è<br />
ora di mettere da parte l’op<strong>in</strong>ione che occorre misurare i fattori di rischio cardiovascolare<br />
e <strong>in</strong>tervenire nel caso questi siano anormali. Piuttosto, bisognerebbe riconoscere<br />
che nella società occidentale i fattori di rischio sono generalmente elevati,<br />
dimodoché ognuno è a rischio...”.<br />
La strategia proposta è quella di trattare tutti i soggetti di età superiore ai 55 anni<br />
più quelli che abbiano già avuto un evento cardiovascolare con una s<strong>in</strong>gola<br />
p<strong>il</strong>lola che contenga piccole dosi di aspir<strong>in</strong>a, atenololo, un tiazidico, enalapr<strong>il</strong>,<br />
atorvastat<strong>in</strong>a e acido folico. Il tutto <strong>in</strong>dipendentemente dai livelli dei fattori di rischio<br />
e senza o con pochissimi controlli. Tutti i componenti della “polip<strong>il</strong>lola” sono<br />
supersperimentati, ben tollerati e di poco prezzo perché fuori brevetto. Il beneficio<br />
atteso calcolato dagli autori è enorme e scarsamente modificato dalla<br />
mancanza di uno o due elementi della “polip<strong>il</strong>lola”. L’articolo è ben documentato<br />
e basato su solide stime statistiche dei benefici dei s<strong>in</strong>goli <strong>in</strong>gredienti e delle<br />
loro comb<strong>in</strong>azioni.<br />
C’è da essere entusiasti o scettici riguardo a questa proposta? Per almeno quattro<br />
di queste componenti <strong>il</strong> discorso non è nuovo, pur con qualche dist<strong>in</strong>guo: per<br />
quanto riguarda l’aspir<strong>in</strong>a e i betabloccanti, essi sono uniformemente accettati <strong>in</strong><br />
prevenzione secondaria, mentre <strong>il</strong> rapporto rischio/beneficio <strong>in</strong> prevenzione primaria<br />
è dubbio; per quanto riguarda le stat<strong>in</strong>e, <strong>il</strong> beneficio sembra essere <strong>in</strong>dipendente<br />
dai livelli basali di colesterolo e dalla storia cardiovascolare; per gli ACE<strong>in</strong>ibitori<br />
esistono dimostrazioni di un effetto <strong>in</strong>dipendente dai valori pressori e dalla<br />
presenza di scompenso cardiaco. M<strong>in</strong>ore è l’evidenza per i diuretici tiazidici e<br />
per l’acido folico: tuttavia, secondo l’analisi di Wald e Law, anche togliendo qualcuna<br />
delle componenti (o togliendo l’aspir<strong>in</strong>a che può creare qualche problema di<br />
tollerab<strong>il</strong>ità ed emorragie gravi) <strong>il</strong> beneficio residuo sarebbe comunque enorme.<br />
Secondo gli autori, <strong>il</strong> beneficio ottenib<strong>il</strong>e dai s<strong>in</strong>goli componenti sarebbe additivo,<br />
e <strong>il</strong> beneficio atteso è una riduzione di eventi cardiovascolari dell’ord<strong>in</strong>e dell’80%<br />
<strong>il</strong> che, <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i numerici, andrebbe però dimostrato da adeguate sperimentazioni<br />
controllate.<br />
Poiché rimarrebbero fuori da questa strategia alcuni importantissimi fattori di rischio,<br />
quali <strong>il</strong> fumo, <strong>il</strong> diabete (<strong>in</strong> parte b<strong>il</strong>anciato dall’uso di ACE-<strong>in</strong>ibitori che avrebbero<br />
un effetto specifico nell’abbattere <strong>il</strong> rischio attribuib<strong>il</strong>e al diabete) e l’<strong>in</strong>attività<br />
fisica, è lecito chiedersi se sia così poco <strong>il</strong> rischio attribuib<strong>il</strong>e all’<strong>in</strong>sieme di questi fattori<br />
non contrastati; tutti <strong>in</strong> rapidissima espansione proprio nei paesi <strong>in</strong> via di sv<strong>il</strong>uppo<br />
<strong>in</strong> cui gli autori (e anche gli editorialisti) vedrebbero molto <strong>in</strong>dicata la strategia<br />
proposta.<br />
Dal punto di vista f<strong>il</strong>osofico, l’articolo tende a superare, o trascurare, <strong>il</strong> problema<br />
biologico della dist<strong>in</strong>zione tra malattia e <strong>in</strong>vecchiamento, sostituendo entrambi con<br />
<strong>il</strong> concetto di rischio. Non esisterebbero soggetti sani o malati, ma soggetti a rischio<br />
più o meno elevato: tutti quelli con eventi precedenti e quelli di età superiore a 55<br />
anni, età al di sopra della quale diventa misurab<strong>il</strong>e l’ipotetico guadagno di un <strong>in</strong>tervento<br />
terapeutico.<br />
Tutte cose su cui riflettere, e la tentazione di prendere 75 mg di aspir<strong>in</strong>a + una modesta<br />
dose di ACE-<strong>in</strong>ibitore e una dose moderata di stat<strong>in</strong>a mi stava già frullando<br />
per la testa, per lo meno considerando le mie fam<strong>il</strong>iarità! Certo, la direzione è opposta<br />
a quella della “gene-based medic<strong>in</strong>e”, a meno che i componponenti della futura<br />
polip<strong>il</strong>lola non siano da modulare <strong>in</strong> base all’assetto genetico.
L. Tavazzi<br />
Direttore Divisione di Cardiologia - IRCCS Policl<strong>in</strong>ico San Matteo<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Luigi Tavazzi<br />
IRCCS Policl<strong>in</strong>ico San Matteo - P.le Golgi, 2 - 27100 Pavia<br />
Tel 0382 503157, Fax 0382 503159, E-ma<strong>il</strong> I.tavazzi@smatteo.pv.it<br />
La mia posizione "culturale" è contro la "Polyp<strong>il</strong>l". La prescrizione sistematica di un<br />
farmaco all'universo di soggetti potenzialmente esposti a una malattia multifattoriale,<br />
poligenica come l'aterosclerosi, è solo frutto della ignoranza che ci impedisce di<br />
identificare i responder e della pressione commerciale. Sia perché nessuna sostanza<br />
farmacologicamente attiva è priva di rischi, sia per <strong>il</strong> contenimento dei costi, <strong>il</strong><br />
nostro obiettivo <strong>in</strong>nanzitutto scientifico, dovrebbe essere riassunto <strong>in</strong> "target<strong>in</strong>g and<br />
ta<strong>il</strong>or<strong>in</strong>g": dare un farmaco a chi serve e nella dose giusta per lui. Questa strategia<br />
è l'esatto opposto della Polyp<strong>il</strong>l.<br />
Detto questo, occorre però essere pragmatici. La prescrizione preventiva farmacologica,<br />
come quella comportamentale, è lontanissima dall'essere praticata come<br />
dovrebbe, soprattutto nei paesi <strong>in</strong> via di sv<strong>il</strong>uppo. È di questi giorni un dibattito<br />
su Lancet sulla "catastrophic health expenditure" <strong>in</strong> molti paesi cosiddetti<br />
"<strong>in</strong> transition" (1) nei quali i debiti contratti per far fronte alla spesa sanitaria<br />
(2) sono ritenuti la più importante causa di povertà. Poiché questi paesi avranno<br />
problemi sanitari più immediati e str<strong>in</strong>genti da affrontare della prevenzione<br />
della malattia cardiovascolare la trascureranno. Ma poiché questa sta già assumendo<br />
dimensioni epidemiche <strong>in</strong> quei paesi (3) e una ulteriore crescita è certa,<br />
stante <strong>il</strong> d<strong>il</strong>agare dei fattori di rischio che noi conosciamo bene, pagheranno pesantemente<br />
questa trascuratezza. Se <strong>in</strong> quei paesi una Polyp<strong>il</strong>l appropriata, a<br />
bassissimo costo, venisse distribuita <strong>in</strong> pazienti con un determ<strong>in</strong>ato livello di rischio<br />
credo che i vantaggi sarebbero molto maggiori dei rischi. Sarebbe una<br />
sorta di vacc<strong>in</strong>azione contro la malattia aterosclerotica cardiovascolare. A questa<br />
strategia sono favorevole.<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
1. XU K, Evans DB, Kawabata K, et al Household catastrophic health expenditure: a multicountry<br />
analysis. Lancet 2003; 362: 111-17.<br />
2. Kassie A. Credit and landless: impact of credit access on landlessness <strong>in</strong> Cheung Prey<br />
and Battambang districts, Cambodia. Phnom Penh: center for Advance Studies, 2000.<br />
3. Worid Health organization. Secondary prevention of non-communicable disease <strong>in</strong> low<br />
and middle <strong>in</strong>come countries~through community-based and health service <strong>in</strong>terventions.<br />
Geneva: WHO, 2002<br />
G. Tognoni<br />
Direttore del Consorzio Mario Negri Sud<br />
e Capo Laboratorio di Farmacologia Cl<strong>in</strong>ica Mario Negri - M<strong>il</strong>ano<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Gianni Tognoni<br />
Tel. 0872 714001, E-ma<strong>il</strong> tognoni@marionegri.it<br />
Non penso che l'articolo di Wald/Law sia particolarmente importante nel panorama<br />
degli ultimi 50 anni, se non, forse, per <strong>il</strong> fatto che comb<strong>in</strong>a esplicitamente e s<strong>in</strong>tetizza<br />
<strong>in</strong> una sola proposta due elementi opposti ma entrambi centrali nella conoscenza-gestione<br />
del rischio CV:<br />
a) da una parte un ormai-quasi-antico dato di fatto: una frazione consistente di pazienti<br />
con problemi cardiovascolari (siano questi, <strong>in</strong> diversa comb<strong>in</strong>azione, rischi<br />
21
22<br />
e/o eventi, <strong>in</strong> scenari non sempre fac<strong>il</strong>mente nè necessariamente separab<strong>il</strong>i di<br />
prevenzione primaria e/o secondaria) assumono, frazionandolo <strong>in</strong> tante p<strong>il</strong>lole e<br />
come somma di <strong>in</strong>dicazioni diverse, <strong>il</strong> "p<strong>il</strong>lolone";<br />
b) dall'altra parte la proposta della trasferib<strong>il</strong>ità epidemiologica diretta e misurab<strong>il</strong>e<br />
di un beneficio cumulativo stimato come somma di tanti benefici: ciò che rappresenta<br />
uno dei più plausib<strong>il</strong>i, ma meno cl<strong>in</strong>icamente ed epidemiologicamente<br />
documentati, "pensieri optativi".<br />
Al di là delle perplessità, relativamente ovvie, sul se e quanto tutte le ipotesi-proposte<br />
contenute nella polip<strong>il</strong>lola hanno la stessa "base di evidenza", non vedrei<br />
nessuna obiezione ad una strategia di mantenimento nella quale si semplifica la<br />
vita riducendo <strong>il</strong> numero delle p<strong>il</strong>lole. Per problemi più seri - e più decisivi per<br />
la sopravvivenza - c'è l'esperienza della terapia anti-HIV, concentrata <strong>in</strong> un solo<br />
preparato che ha rivoluzionato la gestione del problema riducendo di ord<strong>in</strong>i di<br />
grandezza (non di percentuali) i costi ed aumentando la compliance. Come per<br />
l'HIV, così per <strong>il</strong> CV, la concentrazione o meno di tanti pr<strong>in</strong>cipi attivi <strong>in</strong> un solo<br />
preparato funziona semplicemente come <strong>in</strong>dicatore di politiche e culture più<br />
ampie:<br />
a. la coscienza e la pratica di una strategia preventiva e assistenziale che non dimentica,<br />
<strong>in</strong> nome di macro - o microp<strong>il</strong>lole più o meno complesse, che la morbi-mortalità,<br />
specificamente CV, ha alla base della sua eziologia e del suo controllo<br />
"fattori di vita": le "evidenze" su esercizio fisico, abitud<strong>in</strong>i di vita, variab<strong>il</strong>i<br />
socioeconomiche sono, spesso, più forti di quelle delle p<strong>il</strong>lole.<br />
b. In tempi di "global burden of disease", la parola chiave è l'accessib<strong>il</strong>ità ai trattamenti<br />
essenziali (=che garantiscono <strong>il</strong> diritto alle risposte e ai bisogni vitali) da<br />
parte delle maggioranze. La polip<strong>il</strong>lola anti-HIV è stata messa a punto <strong>in</strong> Tha<strong>il</strong>andia,<br />
rompendo le regole economiche (non quelle della qualità farmaceutica<br />
di produzione!) del mercato. La polip<strong>il</strong>lola brevettata da Wald/Law va <strong>in</strong> questa<br />
direzione (o no?).<br />
c. Nel frattempo, e mentre si combattono piccole-grandi battaglie sulle comb<strong>in</strong>azioni<br />
a dosi fisse di 2 antipertensivi sarebbe opportuno che si producessero - da<br />
parte dei "cl<strong>in</strong>ici", specialisti o meno, senza aspettare/dipendere dall'<strong>in</strong>dustria -<br />
dei dati seri (=non solo proiettati/immag<strong>in</strong>ati) sulla resa comparativa di strategie<br />
di diversa <strong>in</strong>tensità farmacologica, per documentare se e come le predizioni delle<br />
carte di rischio sono modificate (<strong>in</strong> quanto tempo?) per quali gruppi di età?)<br />
dai trattamenti.<br />
d. Se è un <strong>in</strong>vito alla ricerca <strong>in</strong> questa direzione, benvenuta la provocazione-dibuon-senso<br />
travestita da p<strong>il</strong>lola di Wald/Law.<br />
B. Trimarco<br />
Prof. Ord<strong>in</strong>ario di Medic<strong>in</strong>a Interna<br />
Direttore Dipartimento Medic<strong>in</strong>a Cl<strong>in</strong>ica e Scienze Cardiovascolari<br />
Napoli - Università Federico II<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Bruno Trimarco<br />
Tel. 081 7462256, E-ma<strong>il</strong> trimarco@un<strong>in</strong>a.it<br />
Caro Carlo,<br />
l’ipotesi di una “macrop<strong>il</strong>lola“ per ridurre di oltre 80% <strong>il</strong> rischio cardiovascolare<br />
totale è senz’altro <strong>in</strong>trigante. Tuttavia, personalmente avrei molte remore ad<br />
ut<strong>il</strong>izzare un tale preparato solo sulla scorta di uno studio di metanalisi. Inoltre<br />
va considerato che per molte delle sostanze che dovrebbero costituire i componenti<br />
della macrop<strong>il</strong>lola non abbiamo ancora evidenze <strong>in</strong>controvertib<strong>il</strong>i di<br />
un'efficacia preventiva <strong>in</strong> tutte le popolazioni possib<strong>il</strong>i. Ad esempio, se consideriamo<br />
gli ACE-<strong>in</strong>ibitori, tutti gli studi che hanno documentato una riduzione<br />
del rischio cardiovascolare non hanno consentito di escludere che questo ef-
fetto possa essere dovuto ad una concomitante riduzione dei valori pressori.<br />
In questa ottica se noi consideriamo pazienti normotesi (Pressione Arteriosa<br />
< 120/80 mmHg) con storia di pregresso <strong>in</strong>farto del miocardio, che secondo le<br />
l<strong>in</strong>ee guida ESH/ESC per la gestione del paziente iperteso hanno un rischio<br />
cardiovascolare aggiunto elevato, la eventuale riduzione dei valori pressori non<br />
è <strong>in</strong> grado di ridurre la probab<strong>il</strong>ità di sv<strong>il</strong>uppare eventi cardiovascolari, e qu<strong>in</strong>di<br />
non abbiamo dati sufficienti per giustificare la somm<strong>in</strong>istrazione di ACE- <strong>in</strong>ibitori<br />
a scopo preventivo.<br />
F. Valagussa<br />
Dirigente Divisione di Cardiologia - Ospedale San Gerardo<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Franco Valagussa<br />
Via De Amicis, 9 - 20052 Monza (MI)<br />
Tel. 039 386402, E-ma<strong>il</strong> valaguss@t<strong>in</strong>.it<br />
Sull’articolo di Wald e Law è ormai stato detto tutto e più di quello che si poteva dire,<br />
anche con prese di posizione talvolta sopra le righe. Farò qu<strong>in</strong>di alcune riflessioni.<br />
1. Visto che Wald e Law pare abbiano provveduto a brevettare la loro proposta, va<br />
ricordato che non è proprio tutta far<strong>in</strong>a del loro sacco. Infatti Salim Yusuf nel<br />
“commentary” su Lancet 2002 (vol 360: 2-3) dal titolo “Two decades of progress<br />
<strong>in</strong> prevent<strong>in</strong>g vascular disease”, prendendo <strong>in</strong> considerazione 4 farmaci basati su<br />
evidenze <strong>in</strong> prevenzione secondaria cardiovascolare (aspir<strong>in</strong>, BB, Lipid lower<strong>in</strong>g,<br />
ACE-I) valutava una potenziale riduzione del rischio del 75% se tutti i 4 farmaci<br />
fossero usati sistematicamente. Aggiungendo poi la sospensione del fumo e <strong>il</strong><br />
controllo della pressione arteriosa la riduzione di eventi poteva nei soggetti ad alto<br />
rischio diventare di 4/5 e cioè dell’80%. E concludeva che è una priorità rendere<br />
questi <strong>in</strong>terventi “affordable, accessib<strong>il</strong>e and convenient (perhaps even a<br />
comb<strong>in</strong>ation p<strong>il</strong>l)”. Qu<strong>in</strong>di, niente di nuovo sotto <strong>il</strong> sole.<br />
2. Per quanto riguarda la specifica proposta di Wald a Law una delle componenti<br />
della Polyp<strong>il</strong>, l’acido folico, non ha ancora raggiunto un livello di evidenza sufficiente<br />
per una <strong>in</strong>dicazione così universale. Rimangono poi i dubbi sulla dose standard<br />
per tutti <strong>in</strong>dipendentemente da peso, altezza e altri fattori normalmente <strong>in</strong>fluenzanti<br />
la dose nella pratica cl<strong>in</strong>ica. Questo per la prevenzione secondaria. Per<br />
la prevenzione primaria la cultura della medicalizzazione con la scorciatoia dei farmaci<br />
crea qualche perplessità, <strong>in</strong>dubbiamente più culturale che pratica. Il previsto<br />
risparmio di costi <strong>in</strong> denaro e sociali non attenua <strong>il</strong> disagio concettuale.<br />
3. Resto <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e del parere che, nell’ambito della medic<strong>in</strong>a e qu<strong>in</strong>di della prevenzione,<br />
non è dato agire per s<strong>il</strong>logismi anche se basati su formule matematiche. Per<br />
cui se la Polyp<strong>il</strong> venisse prodotta dovrà comunque essere verificata secondo le<br />
regole e con gli strumenti riconosciuti della ricerca cl<strong>in</strong>ica.<br />
P. Verdecchia<br />
Dipartimento Malattie Cardiovascolari - Ospedale R. S<strong>il</strong>vestr<strong>in</strong>i, Perugia<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Paolo Verdecchia<br />
Tel. 075 5782207-5782476, Fax 075 5782214, E-ma<strong>il</strong> verdec@t<strong>in</strong>.it<br />
A noi abituati alla cautela ed al rigore scientifico degli articoli pubblicati dal British<br />
Medical Journal, questo lavoro di Wald e Law <strong>in</strong>titolato “Una strategia per<br />
ridurre le malattie cardiovascolari di oltre l’80%” (1) ci ha lasciati quantomeno<br />
perplessi (per non dire sorpresi). Sulla base dei risultati di alcune metanalisi,<br />
gli autori hanno proposto (e, si badi bene, brevettato) (2) una p<strong>il</strong>lola, contenente<br />
tutti i seguenti componenti e tutti a bassa dose: aspir<strong>in</strong>a, acido folico, una sta-<br />
23
24<br />
t<strong>in</strong>a (atorvastat<strong>in</strong>a o simvastat<strong>in</strong>a), un diuretico tiazidico, <strong>il</strong> ß-bloccante atenololo<br />
e l’ACE <strong>in</strong>ibitore enalapr<strong>il</strong>. L’esatta dose di tutti questi componenti non è stata<br />
dichiarata nell’articolo.<br />
Gli autori suggeriscono che la somm<strong>in</strong>istrazione di questa p<strong>il</strong>lola a tutti i soggetti di<br />
età superiore ai 55 anni (dicono esattamente: “per tutti quelli al di sopra di un’età<br />
ben def<strong>in</strong>ita (diciamo 55)”), e a tutti quelli con “presenza di malattie cardiovascolari”,<br />
ridurrebbe la cardiopatia ischemica dell’88% (limiti di confidenza al 95%: 84-<br />
91) e l’ictus cerebrale dell’80% (limiti di confidenza al 95%: 71-87).<br />
La sorpresa è cresciuta leggendo, a distanza di poche pag<strong>in</strong>e, un commento editoriale<br />
di A. Rodgers, co-direttore del British Medical Journal, che titolava ‘Una cura<br />
def<strong>in</strong>itiva per le malattie cardiovascolari? Il trattamento di comb<strong>in</strong>azione ha un<br />
enorme potenziale, particolarmente nei paesi <strong>in</strong> via di sv<strong>il</strong>uppo’ (3).<br />
Su cosa si basa la proposta?<br />
Wald e Law sono personaggi di grande esperienza e autorevolezza, particolarmente <strong>in</strong><br />
tema di metanalisi dei grandi trial sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari (4-11).<br />
Proprio sulla base di metanalisi eseguite su un totale di oltre 400.000 soggetti <strong>in</strong>clusi <strong>in</strong><br />
oltre 750 ricerche cl<strong>in</strong>iche, gli autori hanno stimato la riduzione dell’<strong>in</strong>cidenza di eventi<br />
cardiovascolari maggiori che potrebbero conseguire all’assunzione dei componenti proposti<br />
nella loro ‘p<strong>il</strong>lola magica’. In s<strong>in</strong>tesi, la proposta si basa sui seguenti punti:<br />
a) Aspir<strong>in</strong>a. Wald e Law riportano nello stesso articolo (1) una metanalisi di 15 studi<br />
randomizzati (condotti <strong>in</strong> varie condizioni cl<strong>in</strong>iche: ipertensione arteriosa, cardiopatia<br />
ischemica, etc) nei quali l’aspir<strong>in</strong>a a basse dosi (50-125 mg/die) veniva somm<strong>in</strong>istrata<br />
per almeno 6 mesi. Questa metanalisi ha concluso che l’aspir<strong>in</strong>a riduce del<br />
32% <strong>il</strong> rischio di eventi coronarici, e del 16% <strong>il</strong> rischio di ictus cerebrale.<br />
b) Stat<strong>in</strong>e. Wald e Law citano una loro metanalisi (4) che mostra che una riduzione<br />
della colesterolemia LDL di 70 mg/dl, ottenib<strong>il</strong>e con le stat<strong>in</strong>e (per esempio:<br />
atorvastat<strong>in</strong>a 20 mg o simvastat<strong>in</strong>a 40 mg), riduce, ad un’età di 60 anni, <strong>il</strong><br />
rischio di cardiopatia ischemica del 61%, e dell’ictus cerebrale del 17%.<br />
c) Diuretici, ß-bloccanti ed ACE-<strong>in</strong>ibitori. Wald e Law citano una loro metanalisi (5)<br />
di 354 ricerche cl<strong>in</strong>iche randomizzate eseguite <strong>in</strong> soggetti con ipertensione arteriosa.<br />
Sulla base di complesse analisi, gli autori concludono che la comb<strong>in</strong>azione<br />
di diuretici, ß-bloccanti ed ACE-<strong>in</strong>ibitori a basse dosi riduce la pressione<br />
arteriosa di 20/11 mmHg (sistolica/diastolica), con conseguente prevista riduzione<br />
del rischio di ictus del 63%, e del rischio di cardiopatia ischemica del 46%<br />
ad un età compresa tra i 60 e i 69 anni.<br />
d) Acido folico. Una dose giornaliera di 0,8 mg acido folico abbassa l’omociste<strong>in</strong>emia<br />
di circa 3 µmol/l (cioè del 25%), con conseguente prevedib<strong>il</strong>e riduzione<br />
della cardiopatia ischemica del 16%, e dell’ictus cerebrale del 24% (6). Ovviamente,<br />
anche questi numeri sono dedotti da una metanalisi di Wald e Law.<br />
Purtroppo, le evidenze sull’ut<strong>il</strong>ità dell’acido folico nella riduzione degli eventi cardiovascolari<br />
sono ancora controverse e alcuni studi sono <strong>in</strong> corso (2).<br />
Veniamo dunque al punto chiave: Wald e Law suggeriscono che, comb<strong>in</strong>ando<br />
tutti questi <strong>in</strong>terventi farmacologici <strong>in</strong> una sola p<strong>il</strong>lola, <strong>il</strong> rischio di cardiopatia<br />
ischemica si ridurrebbe dell’88%, e quello di ictus cerebrale si ridurrebbe<br />
dell’80%. Queste due percentuali sono semplicemente <strong>il</strong> risultato della<br />
moltiplicazione del beneficio ottenib<strong>il</strong>e con ciascun componente la comb<strong>in</strong>azione.<br />
Per capirci bene:<br />
• Una metanalisi (condotta su certe popolazioni) dimostra che <strong>il</strong> trattamento A riduce<br />
gli eventi del 60% rispetto ad un placebo (ovvero un rischio relativo di 0,40)<br />
• Un’altra metanalisi (condotta <strong>in</strong> tutto o <strong>in</strong> parte su altre popolazioni) dimostra<br />
che <strong>il</strong> trattamento B riduce gli eventi del 25% rispetto ad un placebo (ovvero un<br />
rischio relativo di 0,75)<br />
Pertanto:<br />
• deduciamo che la comb<strong>in</strong>azione di A e di B riduce <strong>il</strong> rischio relativo di eventi (ri-
spetto ad un placebo) di un fattore pari alla moltiplicazione di 0,40 per 0,75 (ossia<br />
0,30, che corrisponde ad una riduzione di ben <strong>il</strong> 70% degli eventi).<br />
Come commentare questi dati?<br />
Come primo punto, è necessario osservare che mentre le evidenze oggi disponib<strong>il</strong>i<br />
sull’aspir<strong>in</strong>a, le stat<strong>in</strong>e, i diuretici, i ß-bloccanti e gli ACE-<strong>in</strong>ibitori sono piuttosto<br />
solide, quelle sull’acido folico sono meno chiare e def<strong>in</strong>itive. Ma non è solo questo<br />
<strong>il</strong> problema. Le pr<strong>in</strong>cipali riflessioni sono le seguenti:<br />
1. Prima perplessità sulla tecnica di analisi: si tratta di studi omogenei? Le<br />
metanalisi partono dal pr<strong>in</strong>cipio generale che se tanti piccoli studi su un certo<br />
trattamento non hanno messo <strong>in</strong> luce vantaggi (o svantaggi) significativi rispetto<br />
ad un trattamento di confronto (placebo, oppure altro trattamento attivo),<br />
ciò può essere dovuto alla scarsa numerosità del campione nei s<strong>in</strong>goli studi.<br />
Pertanto, comb<strong>in</strong>ando vari studi con sim<strong>il</strong>e disegno sperimentale <strong>in</strong> una metanalisi,<br />
è come se eseguissimo, idealmente, un solo studio di più grandi dimensioni.<br />
Ma è chiaro che questo è un punto pieno di <strong>in</strong>sidie e trabocchetti. È<br />
ben noto, e anche <strong>in</strong>tuitivo, che le conclusioni delle metanalisi sono tanto più<br />
accettab<strong>il</strong>i quanto più omogenee sono le popolazioni <strong>in</strong>cluse nelle ricerche cl<strong>in</strong>iche<br />
sottoposte a metanalisi e quanto più omogenei sono i risultati delle s<strong>in</strong>gole<br />
metanalisi. Esistono test ben precisi che valutano l’eterogeneità dei risultati<br />
dei s<strong>in</strong>goli studi <strong>in</strong>seriti <strong>in</strong> una metanalisi. Ha senso metanalizzare 10 piccoli<br />
studi di un trattamento A contro un trattamento B quando, ad esempio, <strong>il</strong><br />
trattamento A è risultato molto più efficace del B <strong>in</strong> 5 studi, mentre <strong>il</strong> trattamento<br />
B è risultato molto più efficace dell’A negli altri 5 studi? Certamente no.<br />
Gli studi sarebbero significativamente eterogenei e la popolazione della metanalisi<br />
non potrebbe essere def<strong>in</strong>ita come una popolazione omogenea <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i<br />
di beneficio del farmaco A rispetto al farmaco B (o viceversa). Il problema è che<br />
le dalle metanalisi di Wald e Law non è sempre ben chiara l’omogeneità (o eterogeneità)<br />
dei s<strong>in</strong>goli studi <strong>in</strong>seriti nelle metanalisi.<br />
2. Seconda perplessità sulla tecnica di analisi. È corretto moltiplicare i<br />
benefici? Wald e Law partono dal presupposto che, nei s<strong>in</strong>goli studi, <strong>il</strong> beneficio<br />
del trattamento era stato dimostrato <strong>in</strong> soggetti già trattati al meglio,<br />
ossia già trattati con altre terapie. Pertanto, dicono gli autori, è tecnicamente<br />
corretto moltiplicare i benefici. Ma ci si può domandare: le ricerche cl<strong>in</strong>iche<br />
con gli antipertensivi erano state condotte prevalentemente <strong>in</strong> un certo tipo<br />
di pazienti (prevalentemente ipertesi), quelle con l’aspir<strong>in</strong>a <strong>in</strong> un altro tipo di<br />
pazienti (prevalentemente ischemici), quelle con stat<strong>in</strong>e <strong>in</strong> un altro tipo di pazienti<br />
(prevalentemente dislipidemici). È corretto moltiplicare i benefici dei<br />
s<strong>in</strong>goli trattamenti, ottenuti, si badi bene, nelle s<strong>in</strong>gole popolazioni, accomunando<br />
così dis<strong>in</strong>voltamente varie tipologie diverse di popolazione diverse?<br />
Siamo sicuri che <strong>il</strong> beneficio di un farmaco, dimostrato <strong>in</strong> una popolazione,<br />
tenga anche nell’altra popolazione?<br />
3. Perplessità sull’applicab<strong>il</strong>ità della p<strong>il</strong>lola magica a tutti gli ultrac<strong>in</strong>quantac<strong>in</strong>quenni.<br />
In generale, i risultati delle metanalisi di Wald e Law non sembrano<br />
applicab<strong>il</strong>i ad una popolazione sana, con fattori di rischio fenotipicamente<br />
espressi a bassi livelli. Nello specifico, chi scrive ha una pressione arteriosa<br />
usuale di 115/75 mmHg, una colesterolemia totale di circa 165 mg/dl, un<br />
<strong>in</strong>dice di massa corporea di 24 kg/m 2 , non ha diabete mellito né anamnesi fam<strong>il</strong>iare<br />
di malattie cardiovascolari premature, fa attività fisica e non fuma. Sarà<br />
proprio necessaria la p<strong>il</strong>lola magica tra (purtroppo) qualche anno? In altri term<strong>in</strong>i,<br />
è proprio “evidence-based” l’affermazione di Wald e Law che la p<strong>il</strong>lola<br />
magica e raccomandab<strong>il</strong>e <strong>in</strong> tutti gli ultrac<strong>in</strong>quantac<strong>in</strong>quenni, anche se apparentemente<br />
sani?<br />
4. Perplessità sull’applicab<strong>il</strong>ità della p<strong>il</strong>lola magica nei soggetti a rischio. In<br />
generale, è osservazione quotidiana che i soggetti a rischio cardiovascolare per<br />
ipertensione arteriosa, pregressi eventi cardiovascolari (etc.), necessitano spesso<br />
non solo di terapie <strong>in</strong>dividualizzate, ma anche di frequenti modificazioni poso-<br />
25
26<br />
logiche. Che spazio, può avere, <strong>in</strong> questi soggetti una comb<strong>in</strong>azione fissa di ben<br />
sei componenti?<br />
Conclusioni<br />
In generale, se vari <strong>in</strong>terventi terapeutici diversi “fanno bene, ognuno per conto<br />
suo”, è giusto e lecito cercare di comb<strong>in</strong>arli. Ed è ciò che facciamo nella pratica cl<strong>in</strong>ica,<br />
aggiustando le comb<strong>in</strong>azioni dei vari farmaci nel s<strong>in</strong>golo soggetto.<br />
La p<strong>il</strong>lola magica che, per <strong>in</strong>ciso, Wald e Law hanno denom<strong>in</strong>ato Polyp<strong>il</strong>l e brevettato,<br />
potrebbe anche essere un rimedio proponib<strong>il</strong>e <strong>in</strong> soggetti che riteniamo possano<br />
beneficiare dei s<strong>in</strong>goli componenti della p<strong>il</strong>lola, alle dosi contenute nella p<strong>il</strong>lola<br />
stessa, e che non abbiano contro<strong>in</strong>dicazioni a nessuno dei suoi componenti.<br />
Si potrebbe anche osservare che i soggetti con più fattori di rischio concomitanti persistentemente<br />
espressi a livelli medi o medio-bassi, nei quali <strong>il</strong> rischio cardiovascolare<br />
totale risulta fortemente aumentato, potrebbero essere un altro buon target per<br />
la p<strong>il</strong>lola magica. Nell’esperienza comune, questi soggetti sono spesso resistenti a misure<br />
igienico-dietetiche (esempio: abolizione del fumo di sigaretta, correzione del soprappeso,<br />
miglioramento del tenore dietetico) e sono spesso restii ad assumere più<br />
farmaci. In questi soggetti la p<strong>il</strong>lola magica potrebbe essere un buon rimedio.<br />
Un vantaggio della p<strong>il</strong>lola magica potrebbe essere <strong>il</strong> suo basso costo, dovuto al fatto<br />
che i s<strong>in</strong>goli componenti sono quasi tutti usciti (o stanno uscendo) di brevetto.<br />
Pertanto, Wald e Law propongono la loro p<strong>il</strong>lola come possib<strong>il</strong>e freno (aggiuntivo<br />
ad altri, ovviamente) all’attuale <strong>in</strong>cremento di malattie cardiovascolari nei paesi cosiddetti<br />
<strong>in</strong> via di sv<strong>il</strong>uppo.<br />
La proposta di Wald e Law dovrebbe essere letta come un’ut<strong>il</strong>e provocazione a dibattere,<br />
nel concreto, <strong>il</strong> significato ed i rimedi della prevenzione <strong>in</strong> campo cardiovascolare.<br />
Oltretutto, <strong>il</strong> dibattito può rivelarsi un’ut<strong>il</strong>e palestra per migliorare le nostre<br />
conoscenze nell’<strong>in</strong>sidioso settore dell’<strong>in</strong>terpretazione delle ricerche cl<strong>in</strong>iche. Ma<br />
sulla metodologia che è alla base della proposta e sull’applicab<strong>il</strong>ità delle conclusioni<br />
resto abbastanza scettico.<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
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potential, especially <strong>in</strong> develop<strong>in</strong>g countries. BMJ 2003; 326: 1407-8.<br />
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7. Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrut<strong>in</strong>y. BMJ<br />
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8. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction <strong>in</strong><br />
serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ<br />
1994;308:367-72.<br />
9. Wald NJ, Law M, Watt H, Wu T, Ba<strong>il</strong>ey A, Johnson M, et al. Apolipoprote<strong>in</strong>s and ischaemic<br />
heart disease: implications for screen<strong>in</strong>g. Lancet 1994;343:75-9.<br />
10. Law MR, Wald NJ, Morris JK. Lower<strong>in</strong>g blood pressure to prevent myocardial <strong>in</strong>farction<br />
and stroke: a new prevention strategy. Health Technol Assess (<strong>in</strong> press).<br />
11. Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, et al. Randomized trial of<br />
folic acid supplementation and serum homocyste<strong>in</strong>e levels. Arch Intern Med<br />
2001;161:695-700.
O. Visioli<br />
Cattedra di Cardiologia - Università degli Studi di Brescia<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Odoardo Visioli<br />
Viale Europa, 11 - 25123 Brescia<br />
Tel. 030 3717255-274, E-ma<strong>il</strong> visioli@med.unibs.it<br />
Leggendo l'articolo proposto al mio commento, e soprattutto l'autorevole editoriale<br />
che l'accompagna, mi sono chiesto se si trattasse di cosa seria, o <strong>in</strong>vece di una<br />
manifestazione del ben noto, sofisticato e metafisico humor <strong>in</strong>glese.<br />
Confesso di non avere ancora risolto <strong>il</strong> dubbio, ma di aver comunque proceduto<br />
all'analisi, ponendomi l'ipotesi di lavoro che non si trattasse di pure facezie. Ciò perché<br />
i due articoli sono comunque fonte di riflessioni e d'<strong>in</strong>segnamento.<br />
Wald e Law portano all'estremo limite <strong>il</strong> concetto di prevenzione farmacologica,<br />
prevista <strong>in</strong>discrim<strong>in</strong>atamente per la totalità della popolazione, a partire dall'età convenzionale<br />
di 55 anni.<br />
La loro proposta contiene un criterio sequenziale di standardizzazione: dosi standard<br />
di farmaci, assemblati <strong>in</strong> modo standard, somm<strong>in</strong>istrati ad una popolazione<br />
standardizzata per omogeneizzazione totale, ossia <strong>in</strong>dipendentemente dai precedenti<br />
cardiovascolari e irrispettiva della stessa misurazione dei fattori di rischio.<br />
La scienza epidemiologica raggiunge così <strong>il</strong> suo apogeo. Vi è da chiedersi se essa<br />
<strong>in</strong>vece non parta per la tangente, immettendosi <strong>in</strong> un'orbita assolutamente estranea<br />
al s<strong>in</strong>golo <strong>in</strong>dividuo, titolare di quelle peculiarità che stanno alla base della medic<strong>in</strong>a<br />
cl<strong>in</strong>ica.<br />
Anche la metodica "trialistica" pare raggiungere <strong>il</strong> suo apice. Vi è da chiedersi<br />
se sublimandosi essa non svapori, ridotta a pura espressione matematica. Le argomentazioni<br />
dei nostri autori si basano, <strong>in</strong>fatti, sul presupposto che gli effetti<br />
dei sei farmaci assemblati si realizz<strong>in</strong>o come prodotto degli effetti statistici dei<br />
s<strong>in</strong>goli componenti. Se fosse vero, ciò rappresenterebbe la sarcastica riv<strong>in</strong>cita<br />
dei fumatori sedentari, ai quali basterebbe aggiungere alla "Polyp<strong>il</strong>l" la r<strong>in</strong>uncia<br />
al fumo, <strong>il</strong> calo di peso ed un sano esercizio fisico per superare agevolmente <strong>il</strong><br />
100% di sopravvivenza, coltivando così la speranza di raggiungere l'immortalità<br />
terrena. Certo ciò avvalorerebbe la magnificazione dell'articolo, come <strong>il</strong> più<br />
grande contributo degli ultimi 50 anni, apparso non solo nel BMJ, ma nell'<strong>in</strong>tera<br />
letteratura medica.<br />
Purtroppo però l'uomo è un "animale <strong>in</strong>guarib<strong>il</strong>e" e la vita è un'avventura <strong>in</strong>esorab<strong>il</strong>mente<br />
mortale! È perciò altamente improbab<strong>il</strong>e che gli effetti benefici dell'associazione<br />
farmacologica si verifich<strong>in</strong>o come pronosticato (ma non provato), mentre<br />
è sicuramente prevedib<strong>il</strong>e l'aumento percentuale dell'<strong>in</strong>tolleranza alla terapia, per<br />
comparsa dell'uno o dell'altro degli effetti collaterali propri dei s<strong>in</strong>goli componenti.<br />
In ogni caso, l'articolo e la discussione che ha suscitato, paiono richiamare, anche<br />
per contrasto, alcuni sani pr<strong>in</strong>cipi, <strong>in</strong> parte obsoleti, vale a dire stimolano:<br />
- a conservare la validità delle metodiche di <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e proprie dei grandi trial,<br />
smussandone però l'enfasi acritica, diffidando dei contorcimenti statistici e adattando<br />
i risultati medi alle esigenze dei s<strong>in</strong>goli pazienti;<br />
- a rivalorizzare le politerapie, con <strong>il</strong> presupposto che piccole dosi di più farmaci<br />
(scelti e modulati caso per caso) limit<strong>in</strong>o gli effetti collaterali e si potenz<strong>in</strong>o<br />
<strong>in</strong> senso terapeutico. Ciò <strong>in</strong> contrasto con l'uso di una dose r<strong>il</strong>evante<br />
di un s<strong>in</strong>golo farmaco, così come ci è solitamente suggerito dagli specialisti<br />
delle varie discipl<strong>in</strong>e e, per diapedesi culturale, dai succitati grandi trial<br />
monotematici;<br />
- ad <strong>in</strong>trodurre nel concetto di cl<strong>in</strong>ica anche la prevenzione, estesa all'uomo sano.<br />
Ciò, nonostante che "l'evento prevenuto" non abbia lo stesso peso politico (con<br />
riferimento a chi dirige le istituzioni sanitarie) e lo stesso ritorno di immag<strong>in</strong>e<br />
(con riferimento ai medici curanti), rispetto "all'evento risolto";<br />
- <strong>in</strong> s<strong>in</strong>tesi a rivalutare <strong>il</strong> ruolo del medico e della cl<strong>in</strong>ica terapeutica, e la priorità<br />
di ogni s<strong>in</strong>golo soggetto nei riguardi dell'<strong>in</strong>tera specie.<br />
27
28<br />
Indipendentemente dalla sua validità, l'articolo suscita poi una riflessione, non solo sulla<br />
Polyp<strong>il</strong>l, quanto sulle molte p<strong>il</strong>lole assunte ormai dalla maggior parte dei nostri pazienti.<br />
Ciò si traduce non solo <strong>in</strong> un calo della compliance, ma anche <strong>in</strong> <strong>in</strong>terferenze<br />
farmacologiche.<br />
Un'ultima osservazione riguarda <strong>il</strong> problema dei costi/benefici propri alla terapia<br />
preventiva proposta da Wald e Law. L'argomento non rientra nei miei limitati e datati<br />
orizzonti culturali. Faccio solo presente che, seguendo la logica suddetta e dando<br />
per acquisito un prolungamento di vita quale quello supposto dai due AA, si<br />
metterebbe <strong>in</strong> discussione l'eventuale vantaggio economico, rispetto alla Polyp<strong>il</strong>l, di<br />
un preventivo <strong>in</strong>tervento di triplice bypass con dotti arteriosi su tutti i soggetti sopra<br />
i 55 anni, sani e quasi sani <strong>in</strong>clusi.<br />
Inut<strong>il</strong>e dire che <strong>il</strong> verificarsi di quest'ultima ipotesi certamente aumenterebbe la<br />
gioia di vivere dei nostri cug<strong>in</strong>i di primo grado, i valorosi cardiochirurghi, ma purtroppo<br />
deprimerebbe nel contempo (come effetto collaterale) l'umore dei nostri d<strong>il</strong>etti<br />
figli, gli espansivi angioplasticatori.<br />
M. Volpe<br />
Università di Roma La Sapienza - Ospedale S. Andrea, Roma<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Massimo Volpe<br />
Tel. 06 49970723, E-ma<strong>il</strong> volpema@uniroma.it<br />
Wald e Law, due famosi “metanalisti” <strong>in</strong>glesi, hanno presentato sul British Medical<br />
Journal, nello scorso Giugno, un’<strong>in</strong>teressante proposta, che ha aperto un ampio dibattito<br />
nel mondo scientifico occidentale. Gli autori hanno analizzato i più recenti<br />
trials cl<strong>in</strong>ici randomizzati pubblicati, riguardanti la terapia di uso comune per i fattori<br />
di rischio cardiovascolare, come elevati livelli di LDL colesterolo, ipertensione arteriosa,<br />
iperaggregab<strong>il</strong>ità piastr<strong>in</strong>ica e iperomociste<strong>in</strong>emia. Hanno valutato l’efficacia<br />
di farmaci di uso comune a basso dosaggio, e i loro effetti collaterali. In conclusione<br />
del loro lavoro, propongono <strong>in</strong> tutti gli <strong>in</strong>dividui con precedente <strong>in</strong>cidente<br />
cardiovascolare o comunque <strong>in</strong> tutte le persone, anche as<strong>in</strong>tomatiche, ma di età superiore<br />
ai 55 anni, l’ut<strong>il</strong>izzo, per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardio<br />
e cerebrovascolari, di una sola p<strong>il</strong>lola che contenga sei diversi pr<strong>in</strong>cipi attivi (una<br />
stat<strong>in</strong>a, l’aspir<strong>in</strong>a, tre farmaci antipertensivi a metà dosaggio - ACE <strong>in</strong>ibitori, diuretico<br />
tiazidico, beta-bloccante - acido folico). In tal modo si otterrebbe una riduzione<br />
del rischio di <strong>in</strong>farto del miocardio dell’88% e di ictus cerebrale dell’80%. Senza<br />
dubbio, questa s<strong>in</strong>golare proposta merita un’attenta analisi dei pro e dei contro di<br />
una tale comb<strong>in</strong>azione farmaceutica anche alla luce degli impressionanti risultati<br />
presentati. Un grande vantaggio dell’uso di un’unica p<strong>il</strong>lola si renderebbe evidente<br />
per quanto riguarda la compliance di un paziente che, per la concomitante presenza<br />
di fattori di rischio, si trova oggi costretto ad assumere una molteplice quantità<br />
di diverse p<strong>il</strong>lole quotidianamente. Inoltre, <strong>il</strong> costo di una tale composizione legata<br />
per lo più all’impiego di farmaci generici sarebbe sicuramente m<strong>in</strong>ore di quanto<br />
attualmente costa <strong>il</strong> raggiungimento di un buon livello di prevenzione cardiovascolare.<br />
Tuttavia, la “fissità” della scelta delle dosi e della tipologia dei farmaci impedisce<br />
al medico di formulare una terapia a seconda della severità dello stato patologico<br />
dell’<strong>in</strong>dividuale paziente.<br />
Altri problemi da considerare sono sicuramente una differente farmacoc<strong>in</strong>etica degli<br />
<strong>in</strong>gredienti della “Polyp<strong>il</strong>l”, un effetto di sommazione dei seppur m<strong>in</strong>imi ma<br />
sempre presenti effetti collaterali. Bisogna poi considerare come l’uso <strong>in</strong>discrim<strong>in</strong>ato<br />
di una formulazione di questo tipo sposterebbe l’attenzione da quello che è l’obiettivo<br />
primario della prevenzione cardiovascolare, ossia l’educazione alla modificazione<br />
dello st<strong>il</strong>e di vita e qu<strong>in</strong>di la correzione di fattori di rischio che non possono<br />
essere corretti con i farmaci (fumo, obesità, stress, etc.). <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e, problemi legati<br />
alla fissità dei dosaggi, alla scarsa flessib<strong>il</strong>ità del range terapeutico, a difficoltà nella
preparazione farmaceutica ed alle <strong>in</strong>terazioni farmacod<strong>in</strong>amiche non sono affrontate<br />
e neppure vent<strong>il</strong>ate <strong>in</strong> questo articolo.<br />
L’idea di Wald e Law è sicuramente <strong>in</strong>novativa ma, al giorno d’oggi, per valutare la<br />
reale efficacia di un qualunque tipo di farmaco è necessario effettuare studi comparativi<br />
prospettici controllati su popolazioni randomizzate, per fornire evidenze<br />
scientifiche rigorose riguardo le diverse scelte terapeutiche. Solo attraverso una<br />
comparazione attenta e riproducib<strong>il</strong>e, si potrà avere una conferma dell’importante<br />
riduzione del rischio cardiovascolare promessa da una comb<strong>in</strong>azione farmaceutica<br />
multipla rispetto all’ut<strong>il</strong>izzo dei s<strong>in</strong>goli farmaci.<br />
29
30<br />
Venous Thromboembolism: natural history<br />
and implications for management<br />
La Malattia Venosa Tromboembolica:<br />
storia naturale e implicazioni terapeutiche<br />
S. Coccheri<br />
La Malattia Venosa Tromboembolica (MVT) è una malattia cronica ricorrente. La sua <strong>in</strong>cidenza nella popolazione è di 1-2<br />
casi per 1000 soggetti/anno. La mortalità dei pazienti con MVT è sorprendentemente alta e, solo <strong>in</strong> parte (20%), spiegata<br />
dall'Embolia Polmonare (EP). Negli altri casi l'esito fatale è relativo alle condizioni di fondo: <strong>in</strong>fatti, i fattori di rischio per la mortalità<br />
precoce sono l'età, la chirurgia, <strong>il</strong> sesso masch<strong>il</strong>e, la "frag<strong>il</strong>ità fisica", la lunga degenza a letto, le malattie cardiopolmonari, i tumori.<br />
I più importanti fattori di rischio per la MVT sono la chirurgia, le malattie mediche, le neoplasie maligne, la gravidanza, i<br />
contraccettivi orali, un alto <strong>in</strong>dice di massa corporea, e le trombof<strong>il</strong>ie primarie. L'effetto trombogenico dei contraccettivi orali<br />
è grandemente potenziato dalla presenza di una delle due più comuni mutazioni trombof<strong>il</strong>iche (dei fattori V e II). Le recidive<br />
di Trombosi Venosa Profonda (TVP) con o senza EP raggiungono <strong>il</strong> 16% entro i primi 2 anni e circa <strong>il</strong> 30% <strong>in</strong> 10 anni.<br />
Tuttavia <strong>il</strong> rischio assoluto di ricorrenza cala fortemente nel tempo. I più importanti fattori favorenti la recidiva sono: la natura<br />
idiopatica anziché secondaria del 1° episodio, la presenza di fattori di rischio permanenti anziché transitori, la sede della trombosi,<br />
prossimale anziché distale, mentre <strong>il</strong> ruolo delle mutazioni del V e del II è ancora dibattuto. Tra i pazienti che si presentano<br />
con EP come primo episodio, <strong>il</strong> tasso di mortalità nelle ricorrenze è particolarmente elevato. Attualmente, si stanno sv<strong>il</strong>uppando<br />
approcci rivolti alla previsione delle recidive. Il nostro gruppo ha dimostrato <strong>il</strong> valore predittivo negativo del D-Dimero (D-D)<br />
misurato dopo la sospensione della terapia anticoagulante orale (TAO). Accoppiando la determ<strong>in</strong>azione del D-D con la<br />
valutazione ecografica del residuo trombotico venoso (RVT) si ottiene un potere predittivo delle recidive assai elevato. Nel<br />
futuro questi e altri criteri diventeranno ut<strong>il</strong>i per "confezionare una TAO su misura" per <strong>il</strong> s<strong>in</strong>golo paziente. Solo <strong>in</strong> pazienti a<br />
rischio molto alto di recidive la TAO deve essere cont<strong>in</strong>uata per più di 1 anno, e solo raramente per tutta la vita. I nuovi<br />
<strong>in</strong>ibitori orali della tromb<strong>in</strong>a sono molto promettenti, e altrettanto efficaci, ma non più sicuri, dei cumar<strong>in</strong>ici: pertanto, gli stessi<br />
pr<strong>in</strong>cipi saranno verosim<strong>il</strong>mente confermati anche per questi nuovi farmaci.<br />
Deep Venous Thrombosis (DVT) is a chronic recurrent disease. The <strong>in</strong>cidence of DVT <strong>in</strong> the general population ranges between<br />
1 and 2 cases per 1000 persons per year. The all cause mortality of this condition is surpris<strong>in</strong>gly high with<strong>in</strong> the first 30 days from the<br />
acute episode. Fatal pulmonary embolism (PE) is responsible for mortality <strong>in</strong> 20% of the lethal cases. Factors for early death are age,<br />
male gender, physical fra<strong>il</strong>ty, conf<strong>in</strong>ement to bed, heart-lung disease, and malignancy. Risk factors for venous thromboembolism<br />
(VTE) are surgery, medical <strong>il</strong>lnesses, malignancy, pregnancy, hormonal contraceptives, an <strong>in</strong>creased body mass <strong>in</strong>dex, and the<br />
primary thromboph<strong>il</strong>ias. The thrombogenic effect of oral contraceptives is greatly potentiated by the presence of one of the two<br />
commonest thromboph<strong>il</strong>ic mutations (of Factors V and II). Recurrences cumulatively amount to about 16% with<strong>in</strong> the first 2 years<br />
and may reach even 30% <strong>in</strong> ten years. However the absolute hazard of recurrence per 1000 patients/days sharply decl<strong>in</strong>es over<br />
time. Ma<strong>in</strong> factors for recurrences are idiopathic versus provoked DVT, permanent versus transient risk factors, proximal versus<br />
distal DVT, wh<strong>il</strong>e the role of Factor V and II mutations is st<strong>il</strong>l matter of debate. Among patients present<strong>in</strong>g with PE, the case-fatality<br />
rate of recurrent VTE is high. Attempts at prediction of recurrences are presently develop<strong>in</strong>g. The negative predictive power of<br />
D-Dimer measured after stopp<strong>in</strong>g anticoagulation has been extensively studied by our group. Coupl<strong>in</strong>g of D-Dimer with<br />
ultrasonographic evaluation of residual ve<strong>in</strong> thrombosis (RVT) greatly enhances the predictive power of D-Dimer and RVT taken<br />
alone.In the future, these and other criteria might become useful <strong>in</strong> order to "ta<strong>il</strong>or" anticoagulant therapy on the <strong>in</strong>dividual patient.<br />
Only patients at very high risk of recurrences should be treated with oral anticoagulants for more than 12 months and only<br />
sometimes for their whole life. The new oral thromb<strong>in</strong> <strong>in</strong>hibitors are very promis<strong>in</strong>g, and as effective but no safer than coumar<strong>in</strong>s:<br />
thus, the same pr<strong>in</strong>ciples are likely to be confirmed also for these new drugs.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:30-35)<br />
Key words: deep ve<strong>in</strong> thrombosis • pulmonary embolism • venous thromboembolism recurrences<br />
oral anticoagulants • new antithromb<strong>in</strong> agents<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong> Ricevuto <strong>il</strong> 18 ottobre 2003; accettato <strong>il</strong> 21 novembre 2003.<br />
Vascular Medic<strong>in</strong>e, University of Bologna, Italy.<br />
Cl<strong>in</strong>ical Research Unit on Thromboph<strong>il</strong>ias, "Mar<strong>in</strong>o Gol<strong>in</strong>elli" Foundation
Correspond<strong>in</strong>g author: Prof. Sergio Coccheri<br />
Università di Bologna<br />
Via Massarenti, 9 - 40138 Bologna<br />
Tel e Fax 051 6364668, E-ma<strong>il</strong> coccheri@med.unibo.it, trombosi@orsola-malpighi.med.unibo.it<br />
It J Practice Cardiol is ava<strong>il</strong>able at http://www.ancecardio.it<br />
Epidemiological notes<br />
The <strong>in</strong>cidence of confirmed venous<br />
thromboembolism (VTE) <strong>in</strong> the overall<br />
population, evaluated as Deep Ve<strong>in</strong><br />
Thrombosis (DVT), ranges between 1<br />
and 2 cases per 1000 subjects per<br />
year (1).<br />
In the hospitalized population asymptomatic<br />
DVT is <strong>in</strong>deed very frequent(2):<br />
phlebographic <strong>in</strong>vestigations have<br />
shown an <strong>in</strong>cidence of "<strong>in</strong>strumental"<br />
DVT without prophylaxis as high as 40-<br />
60% <strong>in</strong> patients after orthopedic surgery,<br />
25% after oncological surgery,<br />
20% after general gynecological surgery<br />
etc. Regard<strong>in</strong>g "medical" patients, phlebographic<br />
DVT rates vary from 30% <strong>in</strong><br />
patients with stroke or heart fa<strong>il</strong>ure, to<br />
14-15% <strong>in</strong> patients with acute medical <strong>il</strong>lnesses.<br />
VTE has a surpris<strong>in</strong>gly high all-cause<br />
mortality rate, amount<strong>in</strong>g to 28% with<strong>in</strong><br />
the first 30 days and to 36% with<strong>in</strong> one<br />
year (1). Early death is due to fatal pulmonary<br />
embolism <strong>in</strong> 20% of the lethal<br />
cases. In the rema<strong>in</strong><strong>in</strong>g cases, mortality<br />
is due to the underly<strong>in</strong>g condition<br />
(other surgical complications, heart or<br />
lung disease, malignancy), as DVT often<br />
occurs <strong>in</strong> the more seriously <strong>il</strong>l patients.<br />
Among "ambulatory" patients who refer<br />
to Thrombosis Services for suspected<br />
DVT, about 20% really have DVT.<br />
The ma<strong>in</strong> criteria for DVT suspicion are<br />
listed <strong>in</strong> standard scores among which<br />
the most used are those proposed by<br />
Wells.<br />
Ma<strong>in</strong> risk factors<br />
In the recent Olmstedt County study<br />
(1) ma<strong>in</strong> risk factors for VTE appeared<br />
to be: hospitalization for surgery or<br />
medical <strong>il</strong>lnesses, trauma, malignancy<br />
with or without chemotherapy, neurologic<br />
disease with extremity paresis,<br />
and prior superficial ve<strong>in</strong> thrombosis.<br />
However, <strong>in</strong> the female sex, pregnancy,<br />
puerperium and the use of oral contraceptives<br />
are very relevant additional<br />
risk factors (3,4). Regard<strong>in</strong>g more specifically<br />
Pulmonary Embolism (PE), <strong>in</strong><br />
the ICOPER study (5), a recent or previous<br />
diagnosis of DVT or PE, an <strong>in</strong>creased<br />
body mass <strong>in</strong>dex, surgery with<strong>in</strong><br />
2 months, bedrest for more than 5<br />
days, cancer, current cigarette smok<strong>in</strong>g,<br />
chronic obstructive pulmonary disease,<br />
trauma, and congestive heart fa<strong>il</strong>ure<br />
emerged as the ma<strong>in</strong> risk predictors. A<br />
known hypercoagulable state was present<br />
<strong>in</strong> 5% of the cases.<br />
The thromboph<strong>il</strong>ic states<br />
Among primary thromboph<strong>il</strong>ic states a<br />
clear dist<strong>in</strong>ction is necessary. A first<br />
group of thromboph<strong>il</strong>ias, namely the<br />
coagulation <strong>in</strong>hibitor deficiencies as Antithromb<strong>in</strong><br />
III, Prote<strong>in</strong> C and Prote<strong>in</strong> S<br />
defects, carry a high risk of VTE. However,<br />
as these defects are very rare <strong>in</strong><br />
the general population, their "attributable"<br />
risk <strong>in</strong> patients with VTE rema<strong>in</strong>s<br />
low. On the contrary, the more recently<br />
described thromboph<strong>il</strong>ic mutations of<br />
factors V and II carry only a moderate<br />
to low risk of cl<strong>in</strong>ical disease, but their<br />
high prevalence <strong>in</strong> the general population<br />
(5 to 8%) makes their "attributable"<br />
risk relevant. Furthermore, wh<strong>il</strong>st<br />
<strong>in</strong> the first group (<strong>in</strong>hibitor deficiencies)<br />
DVT episodes are of generally early onset<br />
and unprovoked, <strong>in</strong> the second<br />
group DVT is frequently triggered by<br />
concomitant acquired risk circumstances,<br />
the onset of first episode may be<br />
belated, and fam<strong>il</strong>y history may be undependable<br />
(6).<br />
Among the acquired, concomitant risk<br />
circumstances, a special role must be<br />
attributed to hormonal oral contraceptives<br />
(OC) (7,8). We also have addres-<br />
S. Coccheri<br />
Venous Thromboembolism<br />
31
32<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
sed this problem by study<strong>in</strong>g a large<br />
series of women with previous VTE,<br />
part of which wh<strong>il</strong>e us<strong>in</strong>g OC (4). The<br />
prevalence of the two commonest<br />
thromboph<strong>il</strong>ic mutations <strong>in</strong> the heterozigous<br />
form was respectively 19.3% for<br />
FV and 9.6% for F II mutation, wh<strong>il</strong>e<br />
2.7% were carriers of both defects. In<br />
absence of such mutations the odds ratio<br />
for VTE related only to use of OC<br />
was 2.4, but was heightened to 41 <strong>in</strong><br />
carriers of the FV, to 58.6 <strong>in</strong> carriers of<br />
the F II mutation, and to 86.5 <strong>in</strong> the<br />
few carriers of both defects (4). We also<br />
found an <strong>in</strong>crease of VTE risk under<br />
the p<strong>il</strong>l (by 3.5) <strong>in</strong> women with high<br />
prothromb<strong>in</strong> levels and a normal genotype(9).<br />
Recurrences of venous<br />
thromboembolism<br />
VTE is a chronic recurrent disease (10).<br />
In the Olmsted County study (1), the<br />
cumulative <strong>in</strong>cidence of the first VTE<br />
recurrence was 16.6% <strong>in</strong> two years,<br />
23% <strong>in</strong> 5 years and 30% <strong>in</strong> 10 years.<br />
However, the absolute hazard of recurrence<br />
per 1000 patients/days correspondently<br />
decl<strong>in</strong>ed from 30 at 90<br />
days to 20 at 2 years, and was as low<br />
as 5 at 10 years. Sim<strong>il</strong>ar figures had<br />
been reported also by other Authors<br />
(11, 12) and were confirmed <strong>in</strong> a recent<br />
meta-analysis (13).<br />
The cumulative <strong>in</strong>cidence of fatal PE after<br />
a first episode of DVT is about 2.6%<br />
(11). In a systematic review by Douketis<br />
et al. (14) the rate of fatal PE dur<strong>in</strong>g effective<br />
treatment of acute DVT was<br />
0.4%, and rema<strong>in</strong>ed 0.3 per 100<br />
pts/years after anticoagulant therapy.<br />
Among patients present<strong>in</strong>g with PE,<br />
however, the case-fatality rate of recurrent<br />
DVT or PE was as high as 26.4%.<br />
Thus, patients present<strong>in</strong>g with PE are at<br />
higher risk of death <strong>in</strong> case of a recurrent<br />
episode than those present<strong>in</strong>g<br />
with DVT. Regard<strong>in</strong>g the post-Thrombotic<br />
Syndrome (PTS) its cumulative <strong>in</strong>cidence<br />
has been shown to be 22.8%<br />
after 2 years, 28% after 5 y and 29%<br />
after 8 y (12). The development of PTS<br />
appeared to be strongly associated with<br />
ips<strong>il</strong>ateral DVT recurrences.<br />
What are the risk factors for<br />
recurrences?<br />
Ma<strong>in</strong> risk factors for recurrences are<br />
"idiopathic" versus "secondary" VTE,<br />
permanent versus transient risk circumstances<br />
at first episode (13), a history of<br />
previous VTE, presence of primary<br />
thromboph<strong>il</strong>ic states either congenital<br />
(ma<strong>in</strong>ly AT III, Prote<strong>in</strong> C and S deficiences)<br />
or acquired (LAC and antiphospholipid<br />
syndrome). However, the two<br />
commonest thromboph<strong>il</strong>ic mutations<br />
(abnormal Factor V and Factor II) are<br />
st<strong>il</strong>l open to debate as significant factors<br />
for recurrences (16), except for the<br />
comb<strong>in</strong>ed heterozigous (17) or the s<strong>in</strong>gle<br />
homozigous defects.<br />
Malignancy is an important risk factor<br />
for recurrences. Even dur<strong>in</strong>g effective<br />
oral anticoagulant therapy a higher rate<br />
of thrombotic recurrences, together<br />
with a significantly higher bleed<strong>in</strong>g risk<br />
has been observed (18, 19).<br />
Can VTE recurrences be<br />
predicted?<br />
The levels of D-Dimer three months after<br />
stopp<strong>in</strong>g oral anticoagulation showed<br />
a high negative predictive value<br />
(NPV) for VTE recurrences (20). In a<br />
further study of our group (21) altered<br />
D-Dimer at 1 month test<strong>in</strong>g after discont<strong>in</strong>uation<br />
of anticoagulation was associated<br />
with a higher rate of recurrence,<br />
expecially <strong>in</strong> those subjects with an<br />
idiopathic first DVT episode, and/or<br />
with thromboph<strong>il</strong>ia. The NVP for recurrences<br />
of the 1-month D-Dimer level<br />
was as high as 96% <strong>in</strong> the patients with<br />
thromboph<strong>il</strong>ia.<br />
The extent of persistent residual ve<strong>in</strong><br />
thrombosis (RVT) after a first DVT episode<br />
also appears to be a dependable<br />
predictor of recurrences (20, 21). This<br />
result needs some <strong>in</strong>terpretation for<br />
what concerns the contralateral recurrences,<br />
that amount to almost 50% of<br />
the total. We tried therefore to couple<br />
the two mentioned criteria, namely D-<br />
Dimer and RVT and found that the<br />
predictive power of RVT was greatly<br />
enhanced by a comb<strong>in</strong>ed D-Dimer<br />
measurement (mx recurrence rate of
14% pts/y <strong>in</strong> patients with both alterations)<br />
(24).<br />
Implications for secondary<br />
prevention of VTE<br />
A number of cl<strong>in</strong>ical trials have been<br />
devoted to the problem of "optimal duration"<br />
of oral anticoagulant therapy<br />
(OAT) after a first or a second episode<br />
of VTE. "Optimal duration" of oral anticoagulant<br />
therapy should warrant effective<br />
and long last<strong>in</strong>g protection from<br />
VTE recurrences comb<strong>in</strong>ed with a m<strong>in</strong>imum<br />
risk of bleed<strong>in</strong>g. Four ma<strong>in</strong><br />
trials on this subject have been thoroughly<br />
reviewed <strong>in</strong> the Cochrane Library<br />
(25). Recurrent VTE was effectively<br />
prevented only wh<strong>il</strong>e oral anticoagulants<br />
were actually given. Although<br />
the relative risk reduction for recurrences<br />
rema<strong>in</strong>ed constant, the absolute<br />
risk decreased over time due to its already<br />
mentioned spontaneous decl<strong>in</strong>e.<br />
Hence, the efficiency of OAT tends to<br />
decrease with exceed<strong>in</strong>g prolongation,<br />
as the hemorrhagic risk correspondently<br />
<strong>in</strong>creases with duration. The<br />
WODIT study (26), on patients with<br />
idiopatic proximal DVT treated either<br />
for 3 or 12 months showed <strong>in</strong> fact that<br />
recurrences were effectively prevented<br />
only wh<strong>il</strong>e oral anticoagulants were given.<br />
At the three years follow-up term<br />
there was <strong>in</strong>deed no difference <strong>in</strong> the<br />
total number of recurrences between<br />
the short and long duration group.<br />
Long-term or life-long prolongation<br />
should therefore be limited to patients<br />
at very high risk of recurrences, and<br />
unt<strong>il</strong> the risk of bleed<strong>in</strong>g complications<br />
rema<strong>in</strong>s acceptable.<br />
The problem of the risk-benefit ratio of<br />
prolonged OAT has been <strong>in</strong>vestigated<br />
<strong>in</strong> the "PREVENT" study (27), <strong>in</strong> which<br />
patients with idiopathic VTE wen randomized<br />
to cont<strong>in</strong>ue OAT with a low<strong>in</strong>tensity<br />
regimen (INR 1.5-2) after<br />
complet<strong>in</strong>g a course of regular treatment.<br />
After a mean treatment duration<br />
and follow-up of 2,1 y the low regimen<br />
patients showed a considerable risk reduction<br />
versus placebo. However most<br />
recently a direct comparison between<br />
low and regular anticoagulant regimen<br />
after a standard treatment period confirmed<br />
the superiority of the regular over<br />
the low-regimen management (27).<br />
F<strong>in</strong>ally, we believe that the choice of<br />
the duration or the option of re-start<strong>in</strong>g<br />
OAT may be <strong>in</strong>fluenced <strong>in</strong> the future<br />
by the "predictab<strong>il</strong>ity" of recurrences,<br />
but a specific study of <strong>in</strong>tervention is<br />
needed <strong>in</strong> that respect.<br />
Alternatives to oral<br />
anticoagulants <strong>in</strong> secondary<br />
prevention of VTE<br />
LMW hepar<strong>in</strong>s have been evaluated <strong>in</strong><br />
several studies as an alternative for<br />
long-term treatment of VTE. In a metaanalysis<br />
of seven trials van der Heijden<br />
et al (29) found that the reduction <strong>in</strong><br />
risk of VTE under long-term LMWH<br />
treatment was no different from that<br />
seen with OAT, wh<strong>il</strong>e the differences <strong>in</strong><br />
bleed<strong>in</strong>g significantly favoured LMWH.<br />
The ma<strong>in</strong> problem of cl<strong>in</strong>ical application<br />
of these trials is their uncerta<strong>in</strong> <strong>in</strong>dication<br />
regard<strong>in</strong>g the dose of LMW<br />
hepar<strong>in</strong>. Although LMW hepar<strong>in</strong>s<br />
seem potentially as effective as coumar<strong>in</strong>s<br />
<strong>in</strong> prevent<strong>in</strong>g recurrences, and<br />
may even be safer, they are more expensive,<br />
have practical drawbacks, and<br />
their posology is uncerta<strong>in</strong> (28). Thus,<br />
vitam<strong>in</strong> K antagonists currently rema<strong>in</strong><br />
the treatment of choice for secondary<br />
prevention of VTE.<br />
The new orally active direct thromb<strong>in</strong><br />
<strong>in</strong>hibitor Ximelagatran is the most likely<br />
future candidate to substitute for coumar<strong>in</strong><br />
drugs <strong>in</strong> the treatment of VTE<br />
(31). The perspective of us<strong>in</strong>g one s<strong>in</strong>gle<br />
drug from the acute to the postacute<br />
and the chronic phases of DVT<br />
without the burden of laboratory control<br />
is certa<strong>in</strong>ly attractive, but needs def<strong>in</strong>ite<br />
and deta<strong>il</strong>ed confirmation <strong>in</strong> the<br />
complex fam<strong>il</strong>y of trials under way <strong>in</strong><br />
these <strong>in</strong>dications.<br />
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2003; 1: 41-47<br />
S. Coccheri<br />
Venous Thromboembolism<br />
35
36<br />
Primo Soccorso nell'arresto cardiocircolatorio<br />
extraospedaliero ac: bls-bls-d<br />
Prehospital first aid <strong>in</strong> CA: BLS-BLSD<br />
B. Mura<br />
Il Primo Soccorso è l'aiuto prestato da chiunque si trovi <strong>in</strong> presenza di una vittima che ha perso conoscenza, ha una ostruzione<br />
delle vie aeree o si trova <strong>in</strong> stato di apnea o è <strong>in</strong> arresto cardiaco, prima causa della Morte Cardiaca Improvvisa (MCI). Perno<br />
del Primo Soccorso è la Rianimazione Cardio-Polmonare (RCP) che si svolge con un <strong>in</strong>sieme di manovre di fondamentale<br />
importanza, allo scopo di suffragare la possib<strong>il</strong>ità di sopravvivenza del paziente <strong>in</strong> arresto cardiocircolatorio, <strong>il</strong> più grave degli<br />
eventi. La RCP può essere effettuata <strong>in</strong> situazioni extra o <strong>in</strong>traospedaliere e richiede la conoscenza di un <strong>in</strong>sieme di pr<strong>in</strong>cipi<br />
la cui diffusione potrebbe <strong>in</strong>crementare la possib<strong>il</strong>ità di <strong>in</strong>terventi cap<strong>il</strong>lari fra la popolazione. La RCP si compone di due<br />
momenti fondamentali; <strong>il</strong> Massaggio Cardiaco Esterno (MCE) e la vent<strong>il</strong>azione assistita che dovrebbero essere attuati con<br />
estrema rapidità, allo scopo di evitare danni irreparab<strong>il</strong>i alla cellula nervosa ed al cervello come organo. La Defibr<strong>il</strong>lazione<br />
consente oggi di ottenere risultati migliori, contribuendo a salvare più vite umane.<br />
First Aid is def<strong>in</strong>ed as the assistance given by a person to any other person who has lost consciousness or is affected by respiratory<br />
airway obstruction, apnoea, or cardiac arrest, the latter be<strong>in</strong>g the ma<strong>in</strong> cause of Sudden Death (SD). The crucial factor <strong>in</strong><br />
adm<strong>in</strong>ister<strong>in</strong>g First Aid is Cardio-Pulmonary Reanimation (CPR) which consists of a set of operations that have to be effectively<br />
completed to ensure the survival to ensure the survival of patients with cardiac arrest, one of the most life-threaten<strong>in</strong>g events.<br />
CPR can be performed <strong>in</strong> or out of hospital, and requires the knowledge and sk<strong>il</strong>ls to apply a set of pr<strong>in</strong>ciples which, if adequately<br />
widespread, could secure a cap<strong>il</strong>lary action with<strong>in</strong> the population. CPR consists of two basic operations: External Cardiac Massage<br />
(ECM) and assisted vent<strong>il</strong>ation, to be performed <strong>in</strong> the shortest time, so as to prevent irreparable damages to the neurons and<br />
the bra<strong>in</strong>. In the present time, defibr<strong>il</strong>lation allows us to obta<strong>in</strong> better results and contributes to sav<strong>in</strong>g many human lives.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:36-38)<br />
Key words: first aid • cardiac arrest • sudden death<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong> Ricevuto <strong>il</strong> 18 settembre 2003; accettato <strong>il</strong> 21 ottobre 2003.<br />
Cardiologo. Medico Sportivo C.O.N.I. F.M.S.I.<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Benito Mura<br />
Via Monserrato, 40 - 09028 Sestu (CA)<br />
Tel. 070260188, Fax 070260188<br />
It J Practice Cardiol is ava<strong>il</strong>able at http://www.ancecardio.it<br />
L'arresto Cardio-Circolatorio (ACC) è<br />
una delle pr<strong>in</strong>cipali cause di morte nei<br />
paesi <strong>in</strong>dustrializzati.<br />
Dagli studi più accreditati, risulta che<br />
l'arresto Cardio-Circolatorio colpisce<br />
una persona su m<strong>il</strong>le circa 60.000 persone<br />
l'anno <strong>in</strong> Italia.<br />
Il "PRIMO SOCCORSO" è l'aiuto che<br />
chiunque può prestare ad una o più<br />
persone, vittime di un <strong>in</strong>cidente o di un<br />
malore, nell'attesa che <strong>in</strong>tervenga un<br />
soccorso sanitario qualificato.<br />
Differisce qu<strong>in</strong>di, dal "PRONTO SOC-<br />
CORSO" che è effettuato da personale<br />
specializzato: Medici, Infermieri, Volontari<br />
Soccorritori, con l'aus<strong>il</strong>io di attrezzature<br />
adeguate e terapie farmacologiche,<br />
direttamente sul luogo dell'evento,<br />
durante <strong>il</strong> trasporto della vittima, sul<br />
mezzo di soccorso e, <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e, nell'ambito<br />
di un presidio ospedaliero.<br />
A questo servizio, def<strong>in</strong>ito Sistema di<br />
Emergenza-Urgenza**, corrisponde un<br />
numero sanitario unico, <strong>il</strong> 118, istituito<br />
sul tutto <strong>il</strong> territorio nazionale per le<br />
chiamate relative all'urgenza ed emergenza<br />
e qu<strong>in</strong>di al soccorso, tenendo<br />
presente che nell'urgenza l'<strong>in</strong>tervento
deve essere rapido, entro un'ora al massimo,<br />
ma <strong>in</strong> modo articolato, con possib<strong>il</strong>ità<br />
di approfondimenti diagnostici.<br />
Nell'emergenza, <strong>in</strong>vece, <strong>il</strong> soccorso deve<br />
essere immediato da parte di chi sia<br />
presente all'evento e con qualsiasi<br />
mezzo a disposizione per preservare le<br />
pr<strong>in</strong>cipali funzioni vitali e salvare la vita<br />
del paziente.<br />
Perno del Primo Soccorso è <strong>il</strong> BLS: BA-<br />
SIC LIFE SUPPORT, cioè <strong>il</strong> supporto di<br />
Base delle funzioni vitali.<br />
Per questo, l'<strong>in</strong>tervento di RCP e/o di<br />
defibr<strong>il</strong>lazione deve essere effettuato<br />
entro 3-6 m<strong>in</strong>uti dall'arresto cardiaco,<br />
allo scopo di evitare appunto, danni irreversib<strong>il</strong>i<br />
alle cellule cerebrali ed al cervello<br />
<strong>in</strong>teso come organo.<br />
Se una persona viene soccorsa <strong>in</strong> questo<br />
<strong>in</strong>tervallo di tempo, ha <strong>il</strong> 40% di<br />
probab<strong>il</strong>ità di sopravvivere senza danni<br />
neurologici.<br />
Se l'arresto cardiaco per fibr<strong>il</strong>lazione<br />
ventricolare viene affrontato con <strong>il</strong> defibr<strong>il</strong>latore<br />
dopo dieci m<strong>in</strong>uti dalla comparsa<br />
della crisi, <strong>il</strong> paziente ha una sola<br />
probab<strong>il</strong>ità su cento di riprendersi completamente.<br />
Le probab<strong>il</strong>ità di salvezza, senza lesioni<br />
irreversib<strong>il</strong>i al cervello, scendono, <strong>in</strong>fatti,<br />
del 10% ogni m<strong>in</strong>uto trascorso <strong>in</strong> arresto.<br />
Allo scopo di prevenire tutto ciò, si attiva<br />
la catena della sopravvivenza:<br />
* Accesso precoce al sistema di emergenza.<br />
* Inizio precoce delle procedure di BLS<br />
(con particolare riferimento al BLS<br />
messo <strong>in</strong> atto dalle persone presenti).<br />
* Defibr<strong>il</strong>lazione precoce, cioè arrivo<br />
precoce sul posto di una equipe <strong>in</strong><br />
grado di praticare la defibr<strong>il</strong>lazione.<br />
* Inizio precoce del trattamento <strong>in</strong>tensivo.<br />
Le ultime due fasi sono parte della<br />
ACLS: Advanced Cardiac Life Support,<br />
<strong>il</strong> Supporto Vitale Avanzato, che prevede<br />
la defibr<strong>il</strong>lazione, l'<strong>in</strong>tubazione tracheale<br />
e l'impiego di farmaci, ecc.<br />
Per arresto cardio-respiratorio si <strong>in</strong>tende<br />
un improvviso arresto della vent<strong>il</strong>azione<br />
e della circolazione spontanea.<br />
La Rianimazione Cardio-Polmonare costituisce<br />
l'<strong>in</strong>sieme delle manovre capaci<br />
di fornire una adeguata vent<strong>il</strong>azione e<br />
circolazione durante l'arresto cardio-respiratorio,<br />
s<strong>in</strong>o a che non sia possib<strong>il</strong>e<br />
riprist<strong>in</strong>are una attività-cardio-polmonare<br />
spontanea.<br />
La RCP può essere attuata su base sia<br />
extra che <strong>in</strong>tra ospedaliera e richiede la<br />
conoscenza di una serie di pr<strong>in</strong>cipi e<br />
metodiche, la cui diffusione cap<strong>il</strong>lare potrebbe<br />
<strong>in</strong>crementare le possib<strong>il</strong>ità di <strong>in</strong>tervento<br />
nella popolazione, stante anche<br />
la approvazione della legge sull'uso<br />
del defibr<strong>il</strong>latore semiautomatico, pubblicata<br />
sulla G.U. del 3.4.2001, come da<br />
notizia <strong>in</strong>formativa sul periodico <strong>ANCE</strong><br />
del 3/2001, consentito anche a personale<br />
laico adeguatanente preparato.<br />
La terapia cardiologica di urgenza (Emergency<br />
Cardiac Care: ECC) si compone di<br />
due fasi:<br />
* Il sostegno di base alle funzioni vitali:<br />
<strong>il</strong> BLS.<br />
* Il sostegno avanzato alle funzioni vitali:<br />
l'ACLS: Advanced Cardiac Life<br />
Support.<br />
Le manovre base della BLS sono <strong>il</strong> massaggio<br />
cardiaco esterno e la respirazione<br />
bocca-bocca o con pallone di Ambu<br />
ad uno o a due soccorritori.<br />
Il BLS-D prevede, oltre alle manovre<br />
base del BLS, la defibr<strong>il</strong>lazione esterna<br />
superficiale semiautomatica, ad uno o a<br />
due soccorritori, <strong>in</strong> genere, due.<br />
Non entriamo nella descrizione tecnica<br />
delle varie manovre sia del BLS che del<br />
BLS-D, compito di un regolare corso<br />
teorico pratico di addestramento.<br />
La ACLS prevede, oltre alle manovre<br />
del BLS e del BLS-D, un <strong>in</strong>sieme di <strong>in</strong>terventi<br />
ut<strong>il</strong>i a sostenere una vent<strong>il</strong>azione<br />
ed una circolazione ottimale, l'<strong>in</strong>cannulamento<br />
di una vena per l'eventuale<br />
somm<strong>in</strong>istrazione di farmaci, l'<strong>in</strong>tubazione<br />
tracheale etc.<br />
Il programma delle Emergency Cardiovascular<br />
Care segue generalmente, le<br />
l<strong>in</strong>ee guida della American Heart Association<br />
e della European Resuscitation<br />
Counc<strong>il</strong>.<br />
Motivi etici validissimi suggeriscono<br />
quando la RCP non va <strong>in</strong>iziata o va <strong>in</strong>terrotta.<br />
La volontà del paziente e la sua<br />
autonomia decisionale vanno assolutamente<br />
rispettate.<br />
La RCP non va <strong>in</strong>iziata: per malattie<br />
manifeste gravi, croniche, deb<strong>il</strong>itanti,<br />
term<strong>in</strong>ali, <strong>in</strong>curab<strong>il</strong>i; per la presenza di<br />
evidenti segni cl<strong>in</strong>ici di morte; nei casi<br />
<strong>in</strong> cui esponga <strong>il</strong> soccorritore a gravi ri-<br />
B. Mura<br />
Primo Soccorso nell’arresto<br />
cardiocircolatorio<br />
37
38<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
schi di lesioni fisiche; nei casi <strong>in</strong> cui vi<br />
siano evidenti segni di <strong>in</strong>ut<strong>il</strong>ità dal punto<br />
di vista medico, cosa che avrebbe <strong>il</strong><br />
solo scopo, altrimenti, di procrast<strong>in</strong>are<br />
la morte di un paziente con l'occupazione,<br />
se ricoverato, di un letto di terapia<br />
<strong>in</strong>tensiva, prezioso e costoso.<br />
Né si procede al solo scopo di dimostrare<br />
a parenti, fam<strong>il</strong>iari o presenti che<br />
si è tentato "<strong>il</strong> tutto per tutto".<br />
Si è detto precedentemente, quali sono<br />
i tempi entro i quali si può agire salvando<br />
da danni irreversib<strong>il</strong>i la cellula<br />
nervosa o <strong>il</strong> cervello come organo: oltre<br />
questi limiti si ritiene che la RCP non<br />
abbia senso, per cui se <strong>in</strong>iziata, va <strong>in</strong>terrotta.<br />
Va <strong>in</strong>terrotta quando l'arresto cardiaco<br />
si sovrappone ad una malattia a prognosi<br />
<strong>in</strong>fausta nel breve periodo, quando<br />
sussistano segni evidenti di danno<br />
neurologico come la midriasi fissa e<br />
persistente.<br />
Generalmente un periodo di 30 m<strong>in</strong>uti<br />
comunque, <strong>in</strong> presenza, di arresto<br />
cardiaco persistente o di ritmo ventricolare<br />
<strong>in</strong>efficace, è considerato "Quanto<br />
Basta".<br />
SIGLE<br />
ACLS Advanced Cardiac Life Support<br />
AHA American Heart Association<br />
BLS Basic Life Support<br />
BLS-D Basic Life Support Defibr<strong>il</strong>lation<br />
CCA Cardio-Circulatory Arrest<br />
ECC Emergency Cardiac Care<br />
EMS Emergency Medical Services<br />
ECM External Cardiac Massage<br />
CPR Cardio-Pulmonary Resuscitation<br />
CA Cardiac Arrest<br />
SD Sudden Death<br />
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Disease and Stroke. Manuale BLS per<br />
istruttori. Emergency Cardiovascular<br />
Care Program 1997-99.Centro Scientifico<br />
Editore.<br />
**<br />
EMERGENZA:<br />
Circostanza imprevista; situazione di crisi o<br />
di pericolo, da affrontare con tempestività e<br />
risolutezza. Indica sempre una particolare<br />
gravità.<br />
URGENZA:<br />
Situazione che propone una necessità impellente<br />
che richiede IMMEDIATO INTE-<br />
RESSAMENTO e PRONTA SOLUZIONE:<br />
con cautela, “IN FRETTA”, ma non “CON<br />
FRETTA!”. L’Urgenza qu<strong>in</strong>di, configura situazioni<br />
di gravità superiore all’emergenza.<br />
L’entità dell’Urgenza è direttamente<br />
proporzionale al pericolo immediato di vita<br />
dell’<strong>in</strong>fortunato: bisogna <strong>in</strong>tervenire subito<br />
e rapidamente eseguire. L’Urgenza è<br />
sempre una situazione gravissima: l’arresto<br />
respiratorio, emorragie imponenti, oltre<br />
ad essere molto gravi, sono anche casi<br />
urgentissimi.
Prevenzione cardiovascolare nella donna<br />
<strong>in</strong> menopausa: luci ed ombre della terapia<br />
ormonale sostitutiva.<br />
Dopo i risultati degli ultimi trial dobbiamo<br />
dire addio all’ombrello protettivo?<br />
Cardiovascular prevention <strong>in</strong> postmenopausal<br />
women: pros and cons of Hormon<br />
Replacement Therapy.<br />
Based on the results of recent trials, shall we<br />
abandon the protective umbrella altogether?<br />
G. Spagnolo*, E. Dell’Agata Mursia*<br />
Dopo la “condanna” della terapia ormonale sostitutiva emersa dai risultati del recente “Women Health Iniziative”, viene affrontato<br />
nei dettagli, dal duplice punto di vista del cardiologo e del g<strong>in</strong>ecologo, <strong>il</strong> problema delle varie terapie ormonali sostitutive<br />
disponib<strong>il</strong>i per la prevenzione delle malattie cardiovascolari nelle donne <strong>in</strong> post-menopausa. Acquisito <strong>in</strong>fatti <strong>il</strong> dato che le malattie<br />
cardiovascolari sono divenute, negli ultimi anni, la pr<strong>in</strong>cipale causa di morte nelle donne <strong>in</strong> post-menopausa, si conclude che non<br />
si deve r<strong>in</strong>unziare a questo tipo di prevenzione, riservando però le vere e proprie terapie ormonali a donne relativamente<br />
giovani, all’<strong>in</strong>izio della menopausa, e che non hanno ancora sv<strong>il</strong>uppato le manifestazioni cl<strong>in</strong>iche della malattia coronarica.<br />
After the “blemish” put on Hormon Replacement Therapy by the results of the latest “Women Health Iniziative”, the problem<br />
aris<strong>in</strong>g from the present situation of the various Hormon Replacement Therapies avaible for the prevention of cardiovascular<br />
diseases <strong>in</strong> postmenopausal women must necessar<strong>il</strong>y be dealt with <strong>in</strong> deta<strong>il</strong>, both from the cardiologist’s and the gynecologist’s<br />
po<strong>in</strong>ts of view. Given the fact that cardiovascular diseases have become <strong>in</strong> recent years the ma<strong>in</strong> cause of death <strong>in</strong> postmenopausal<br />
women, it ensues that this type of prevention cannot be done away with. The actual Hormon Replacement Therapies should,<br />
however, be directed to relatively young women, at the very beg<strong>in</strong>n<strong>in</strong>g of menopause, who have st<strong>il</strong>l not developed the cl<strong>in</strong>ical<br />
symptoms of coronary heart disease.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:39-44)<br />
Key words: prevention • menopause • hormon replacement therapy (HRT)<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong> Ricevuto <strong>il</strong> 18 settembre 2003; accettato <strong>il</strong> 21 ottobre 2003.<br />
* <strong>ANCE</strong> fellows<br />
Relazione tenuta al Sem<strong>in</strong>ario Nazionale <strong>ANCE</strong> “Giornate Adriatiche di Cardiologia”, Colli del Tronto (AP), 20-22 giugno 2003.<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Giorgio Spagnolo<br />
Via don Lorenzo M<strong>il</strong>ani, 83 - 50011 Antella (FI)<br />
Tel. 055 621238, E-ma<strong>il</strong> giorgio.spagnolo@<strong>in</strong>w<strong>in</strong>d.it<br />
It J Practice Cardiol is ava<strong>il</strong>able at http://www.ancecardio.it<br />
Parte Prima:<br />
Il parere del cardiologo<br />
G. Spagnolo<br />
Da tempo avevamo percepito l’esigenza<br />
di un puntuale aggiornamento su<br />
questa tematica, quando sono giunti gli<br />
<strong>in</strong>attesi risultati dello studio randomizzato<br />
“Women’s Health Initiative”, a<br />
smentire quella che f<strong>in</strong>o al giorno prima<br />
avevamo ritenuto una quasi certezza,<br />
ossia la capacità degli ormoni fem-<br />
39
40<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
m<strong>in</strong><strong>il</strong>i di ostacolare la comparsa e la<br />
progressione dell’arteriosclerosi coronarica<br />
(1).<br />
Inut<strong>il</strong>e nascondere che per ciascuno di<br />
noi questa smentita è arrivata come<br />
una doccia fredda, che ha peraltro reso<br />
ancora più <strong>in</strong>teressante l’approfondimento<br />
di quello che comunque rimane<br />
un aspetto fondamentale della prevenzione<br />
delle malattie cardiovascolari, come<br />
è stato opportunamente puntualizzato<br />
su “Cardiologia Extraospedaliera”<br />
da un recente <strong>in</strong>tervento di Maria Grazia<br />
Modena (2).<br />
Scrivono G.Jackson e S.Palacios sull’autorevole<br />
European Heart Journal che<br />
cardiologi e g<strong>in</strong>ecologi sono figure specialistiche<br />
che di rado collaborano strettamente,<br />
e che <strong>il</strong> tentativo di stab<strong>il</strong>ire<br />
questo legame di collaborazione sta diventando<br />
sempre più impellente (3).<br />
Ebbene, da noi <strong>in</strong> Toscana questo legame<br />
esiste da tempo, e più di una volta<br />
avevamo affrontato <strong>in</strong>sieme questo argomento<br />
giungendo alla conclusione<br />
che non tutte le terapie ormonali sostitutive<br />
sono uguali; ma da questo al sospettare<br />
che <strong>il</strong> famoso “cerotto” peggiorasse<br />
addirittura la situazione, tanta<br />
è la differenza.<br />
E <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e, a gettare altra benz<strong>in</strong>a sul fuoco<br />
del nostro comune <strong>in</strong>teresse su questo<br />
argomento, è giunto puntualissimo<br />
un recente editoriale di Pier Luigi Prati<br />
su “Cuore e Salute”, nel quale, a sottol<strong>in</strong>eare<br />
ulteriormente l’importanza dell’argomento,<br />
è stata addirittura co<strong>in</strong>volta<br />
la copert<strong>in</strong>a, con la splendida immag<strong>in</strong>e<br />
della “femme a l’ombrelle” di<br />
Claude Monet, e l’allarmante quesito:<br />
“Menopausa, cuore e cerotto: addio<br />
speranze?” (4).<br />
Fatte queste doverose premesse, cerchiamo<br />
di riep<strong>il</strong>ogare la situazione, non<br />
voglio dire con delle certezze, perché<br />
purtroppo, come è ben noto, la medic<strong>in</strong>a<br />
non è una scienza esatta, e qu<strong>in</strong>di<br />
noi medici non abbiamo mai certezze;<br />
ma almeno con dei punti fermi.<br />
Le malattie cardiovascolari rappresentano<br />
la pr<strong>in</strong>cipale causa di morte nelle<br />
donne <strong>in</strong> post-menopausa. Alla base di<br />
questo dato <strong>in</strong>controvertib<strong>il</strong>e la constatazione<br />
che le modificazioni ormonali<br />
cui la donna va <strong>in</strong>contro <strong>in</strong> questo periodo<br />
sono alla base dell’<strong>in</strong>cremento<br />
dei fattori di rischio cardiovascolare. In<br />
altre parole, quello della donna è <strong>il</strong><br />
cuore di una specie protetta per un fenomeno<br />
f<strong>in</strong>alisticamente ut<strong>il</strong>e alla procreazione<br />
ed al mantenimento della<br />
specie. La protezione è di natura ormonale,<br />
<strong>il</strong> cosiddetto ombrello estrogenico,<br />
e si <strong>in</strong>terrompe con la menopausa.<br />
A conferma dell’efficienza dell’ombrello<br />
estrogenico, <strong>il</strong> dato statistico che,<br />
prima dei 55 anni, la mortalità masch<strong>il</strong>e<br />
per coronaropatia è quattro volte superiore<br />
a quella femm<strong>in</strong><strong>il</strong>e, e, anche se<br />
altri importanti fattori di rischio, <strong>in</strong> prima<br />
l<strong>in</strong>ea fumo e diabete, sono capaci<br />
di rompere ombrelli e protezioni sia<br />
nell’uomo che nella donna, questo fondamentale<br />
dato epidemiologico non<br />
ne viene scosso.<br />
Acquisito qu<strong>in</strong>di <strong>il</strong> dato (ripeto che<br />
non voglio dire “la certezza” per i motivi<br />
detti prima) che, superata l’età fert<strong>il</strong>e,<br />
la donna vada perdendo <strong>il</strong> priv<strong>il</strong>egio<br />
della protezione dalla coronaropatia,<br />
è divenuta spontanea la sp<strong>in</strong>ta a<br />
valutare l’efficacia della terapia ormonale<br />
sostitutiva, effettuata <strong>in</strong> genere<br />
da noi per via transdermica con i famosi<br />
cerotti, e per via orale negli Stati<br />
Uniti; e i risultati molto positivi di diversi<br />
studi osservazionali comparsi a<br />
partire dagli anni ’60, avevano portato<br />
a concludere molto euforicamente<br />
che gli estrogeni, ormoni femm<strong>in</strong><strong>il</strong>i per<br />
eccellenza, rappresentano <strong>il</strong> farmaco<br />
più efficace per <strong>il</strong> cuore della donna <strong>in</strong><br />
menopausa.<br />
Ma tutte queste ricerche erano di tipo<br />
osservazionale, cioè condotte senza <strong>il</strong><br />
gruppo di controllo, ed è evidente che<br />
le conclusioni degli studi controllati,<br />
cioè randomizzati, sono ben più affidab<strong>il</strong>i<br />
o credib<strong>il</strong>i di quelle degli studi osservazionali.<br />
E sono appunto le conclusioni<br />
del più recente studio controllato<br />
“Women’s Health Initiative”, che hanno<br />
dato l’ultima spallata alla <strong>il</strong>lusione che la<br />
terapia ormonale sostitutiva fosse capace<br />
di prevenire la malattia coronarica
nella donna <strong>in</strong> menopausa. Ho parlato<br />
prima di doccia fredda: ebbene la doccia<br />
diventa gelida quando leggiamo,<br />
sempre nelle conclusioni del WHI, che<br />
gli estrogeni, a dispetto del loro noto effetto<br />
positivo sull’assetto lipidico, addirittura<br />
favorirebbero <strong>in</strong>farti, ictus e trombosi<br />
venose! Per cercare però di disgelare<br />
almeno parzialmente la situazione,<br />
dobbiamo dire che i numeri non sono<br />
drammatici, <strong>in</strong> quanto l’<strong>in</strong>cremento della<br />
mortalità cardiovascolare r<strong>il</strong>evato dal<br />
WHI nelle donne <strong>in</strong> terapia ormonale<br />
sostitutiva è risultato pari all’1,5 per m<strong>il</strong>le<br />
contro l’1,3 per m<strong>il</strong>le del placebo, e<br />
qu<strong>in</strong>di irr<strong>il</strong>evante, però sufficiente ad<br />
escludere la capacità della terapia ormonale<br />
di proteggere la donna <strong>in</strong> menopausa<br />
dagli eventi cardiovascolari, ed<br />
a fare qu<strong>in</strong>di sospendere lo studio per<br />
motivi etici.<br />
Ed allora, come conclude Pier Luigi<br />
Prati su “Cuore e Salute”, “cerotto addio”?<br />
Prima di passare alle risposte,<br />
facciamo qualche altra considerazione,<br />
perché molte “certezze” sono state<br />
smentite <strong>in</strong> questi ultimi anni. Ad<br />
esempio, <strong>il</strong> fumo, l’iperlipemia e l’ipertensione<br />
arteriosa rimangono i più<br />
comuni fattori di rischio, ma la prevalenza<br />
dell’obesità e del diabete è considerevolmente<br />
aumentata negli anni<br />
recenti. Tradizionalmente anche l’appartenenza<br />
al sesso masch<strong>il</strong>e è considerata<br />
un importante fattore di rischio.<br />
Tuttavia, nel corso degli ultimi<br />
15 anni, le donne hanno superato gli<br />
uom<strong>in</strong>i per quanto riguarda <strong>il</strong> numero<br />
dei decessi per patologia cardiovascolare<br />
(5). E sarebbe molto <strong>in</strong>teressante<br />
valutare quanto <strong>in</strong>cida su quest’ultimo<br />
dato l’esplosiva accoppiata fumo-p<strong>il</strong>lola<br />
anticoncezionale.<br />
Ma andiamo per gradi: acquisito che la<br />
terapia ormonale sostitutiva non riduce<br />
<strong>il</strong> rischio di coronaropatia, esistono nuovi<br />
dati <strong>in</strong>teressanti sulla sua efficacia<br />
nelle donne che non hanno ancora sv<strong>il</strong>uppato<br />
le manifestazioni cl<strong>in</strong>iche della<br />
malattia coronarica (6). Ed <strong>in</strong>oltre, e mi<br />
riferisco qui al quesito fondamentale<br />
“Quale tipo di terapia ormonale?”, dobbiamo<br />
tener presente che oltre ai classici<br />
estrogeni dei vari tipi di cerotti, è da<br />
diversi anni anche da noi impiegato,<br />
sempre nella terapia ormonale sostitutiva<br />
nelle donne <strong>in</strong> menopausa, uno steroide<br />
s<strong>in</strong>tetico, <strong>il</strong> tibolone, capace di<br />
esercitare attività estrogenica, progest<strong>in</strong>ica<br />
e debolmente androgenica, <strong>in</strong> relazione<br />
al tessuto-bersaglio pr<strong>in</strong>cipalmente<br />
co<strong>in</strong>volto: per questa ragione si<br />
dice che <strong>il</strong> tibolone ha attività tessutospecifica.<br />
Gli effetti estrogenici sui s<strong>in</strong>tomi<br />
vasomotori (le famose “caldane”),<br />
sulla vag<strong>in</strong>a e sull’osso, <strong>in</strong>dicano che <strong>il</strong><br />
tibolone è efficace nel trattamento dei<br />
s<strong>in</strong>tomi climaterici e della perdita ossea,<br />
e che d’altra parte <strong>il</strong> tibolone non causa<br />
stimolazione estrogenica dell’endometrio<br />
o del tessuto mammario, riducendo<br />
così <strong>il</strong> rischio di effetti collaterali,<br />
come sangu<strong>in</strong>amento e tensione mammaria<br />
(7). È <strong>in</strong>fatti noto che le donne <strong>in</strong><br />
trattamento con tibolone non presentano<br />
<strong>il</strong> sangu<strong>in</strong>amento di tipo mestruale,<br />
abituale <strong>in</strong>vece per le donne che assumono<br />
estrogeni con <strong>il</strong> cerotto.<br />
Inf<strong>in</strong>e <strong>il</strong> tibolone svolge numerosi effetti<br />
positivi sull’apparato cardiovascolare. Esso<br />
aumenta la fibr<strong>in</strong>olisi senza alterare i<br />
parametri della coagulazione, stimola la<br />
gittata cardiaca, <strong>il</strong> flusso ematico e <strong>il</strong> r<strong>il</strong>asciamento<br />
delle pareti vasali, senza <strong>in</strong>durre<br />
effetti sfavorevoli sul metabolismo<br />
glucosio/<strong>in</strong>sul<strong>in</strong>a, né sulla pressione<br />
arteriosa (nelle donne ipertese). Ha<br />
<strong>in</strong>oltre dimostrato un effetto antischemico<br />
nelle donne con ang<strong>in</strong>a. Per<br />
quanto riguarda l’assetto lipidico, <strong>il</strong> tibolone<br />
ha effetti positivi sui livelli di trigliceridi,<br />
di colesterolo totale e sulle lipoprote<strong>in</strong>e,<br />
quantunque possa anche<br />
ridurre i livelli di colesterolo HDL. Pertanto<br />
le evidenze <strong>in</strong>dicano un effetto<br />
globalmente benefico del tibolone sul<br />
rischio cardiovascolare (8).<br />
Fatte queste doverose premesse sul tibolone<br />
<strong>in</strong> maniera decisamente più<br />
dettagliata rispetto a quelle fatte sugli<br />
estrogeni, <strong>in</strong> quanto questo farmaco è<br />
meno noto ai colleghi cardiologi non<br />
tanto perché sia recente, <strong>in</strong> quanto non<br />
lo è, ma perché f<strong>in</strong>o a tempi recenti <strong>il</strong><br />
suo impiego su larga scala è stato fortemente<br />
penalizzato dal costo elevato<br />
(oggi <strong>in</strong>vece la dim<strong>in</strong>uzione del prezzo<br />
e l’<strong>in</strong>gresso <strong>in</strong> fascia A hanno elim<strong>in</strong>ato<br />
G. Spagnolo et al.<br />
Prevenzione cardiovascolare<br />
nella donna <strong>in</strong> menopausa<br />
41
42<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
questo handicap), fatte qu<strong>in</strong>di queste<br />
doverose premesse, cerchiamo di trarre<br />
delle conclusioni su questo complesso<br />
argomento.<br />
Cerotto addio, qu<strong>in</strong>di? In pieno accordo<br />
con le conclusioni di P.L. Prati su<br />
“Cuore e Salute”, direi proprio di no.<br />
Quando la donna, entrata da poco <strong>in</strong><br />
menopausa, effettua terapia ormonale<br />
sostitutiva su consiglio del g<strong>in</strong>ecologo<br />
perché molto disturbata da ansia, dolori<br />
ossei, vampate, sudorazione, non vi è<br />
motivo che si privi del cerotto: non si <strong>il</strong>luda<br />
sui vantaggi per <strong>il</strong> cuore, ma non<br />
ne tema neppure effetti dannosi. Ed<br />
ancora m<strong>in</strong>ori sono gli effetti collaterali<br />
del tibolone (vi ripeto che, tra l’altro,<br />
non produce sangu<strong>in</strong>amento di tipo<br />
mestruale).<br />
Resti chiaro comunque che la terapia<br />
ormonale sostitutiva, sulla base delle<br />
odierne evidenze, dovrà essere eseguita<br />
su donne relativamente giovani ed<br />
all’<strong>in</strong>izio della menopausa, mirando a<br />
mantenere aperto l’ombrello estrogenico<br />
protettivo, e mirando così ad effettuare<br />
una prevenzione primaria, resa<br />
possib<strong>il</strong>e dal migliorato assetto lipidico.<br />
Decisamente sconsigliab<strong>il</strong>e sarà<br />
<strong>in</strong>vece <strong>il</strong> dest<strong>in</strong>are la terapia ormonale<br />
sostitutiva a donne anziane. Illudendosi<br />
<strong>in</strong> una riapertura dell’ombrello protettivo<br />
si f<strong>in</strong>irebbe con l’attuare un velleitario<br />
tentativo di prevenzione secondaria,<br />
con <strong>il</strong> rischio di vedere peggiorare<br />
la situazione di vasi coronarici<br />
già colpiti dall’arteriosclerosi, danneggiab<strong>il</strong>i<br />
attraverso gli effetti favorenti la<br />
coagulazione <strong>in</strong>travasale da parte degli<br />
ormoni femm<strong>in</strong><strong>il</strong>i.<br />
Questo può dirvi <strong>il</strong> cardiologo: alla <strong>in</strong>dispensab<strong>il</strong>e<br />
collaborazione con <strong>il</strong> g<strong>in</strong>ecologo<br />
è affidata <strong>in</strong>vece la risposta all’ultima<br />
domanda: “Quale tipo di terapia<br />
ormonale?”. Abbiamo visto che <strong>il</strong> tibolone<br />
non è un estrogeno. Alla competenza<br />
specifica di Elga Dell’Agata affidiamo<br />
qu<strong>in</strong>di, oltre a tutto quello che<br />
di specifico avrà da dirci sull’<strong>in</strong>tero argomento,<br />
la risposta se con questo steroide<br />
s<strong>in</strong>tetico possiamo o meno superare<br />
<strong>il</strong> limite che, <strong>in</strong> base alle attuali evidenze,<br />
oggi siamo costretti a porre alle<br />
terapie estrogeniche.<br />
Parte seconda:<br />
Il parere del g<strong>in</strong>ecologo<br />
E. Dell’Agata Mursia<br />
Prima di formulare, per quanto ci è<br />
possib<strong>il</strong>e, una risposta al quesito “Quale<br />
tipo di terapia ormonale?”, è ut<strong>il</strong>e fare<br />
alcune considerazioni di ord<strong>in</strong>e generale.<br />
È <strong>in</strong>nanzitutto opportuno tenere d’occhio<br />
due pericoli: le mode e i luoghi comuni.<br />
Evitiamo qu<strong>in</strong>di accuratamente <strong>il</strong><br />
pericolo di considerare un “pret-a-porter”<br />
quanto <strong>il</strong> progresso offre a sostegno<br />
di un periodo così delicato per la<br />
donna, e, se vogliamo portare <strong>il</strong> dovuto<br />
rispetto al valore della terapia sostitutiva,<br />
dobbiamo avere <strong>il</strong> buon senso di<br />
appoggiarla, come un albero da frutto,<br />
su un terreno adatto e ben preparato.<br />
Qu<strong>in</strong>di, prima di mettere mano a<br />
qualsiasi terapia ormonica di sostegno<br />
<strong>in</strong> menopausa, cerchiamo di valutare<br />
al meglio: quando, quale, come,<br />
quanto, e, <strong>in</strong> seguito, per quanto tempo.<br />
La donna, da parte sua, dovrà<br />
mettere ord<strong>in</strong>e, per quanto dipende<br />
da lei, nelle sue abitud<strong>in</strong>i di vita (fumo,<br />
stress, dieta, orari...); si dovranno<br />
esam<strong>in</strong>are i dati relativi all’anamnesi<br />
fam<strong>il</strong>iare (tumori, diabete, ictus, cardiopatie<br />
negli ascendenti), ed andranno<br />
controllati gli esami ematologici di<br />
base (assetto lipidico, glucidico, coagulativo,<br />
funzione tiroidea). In soggetti<br />
con situazioni venose a rischio,<br />
ed <strong>in</strong> particolare per donne che lavorano<br />
a lungo <strong>in</strong> piedi, sarà <strong>in</strong>oltre ut<strong>il</strong>e<br />
una valutazione angiologica. Opportuna<br />
anche una visita oculistica per<br />
esam<strong>in</strong>are, nell’occhio, la situazione<br />
vascolare. Indispensab<strong>il</strong>i, ovviamente,<br />
la valutazione g<strong>in</strong>ecologica, senologica,<br />
e l’ecografia dell’addome. In soggetti<br />
con problemi di massa corporea<br />
abnorme o con slivellamenti metabolici,<br />
sottoporre la paziente al giudizio<br />
dell’endocr<strong>in</strong>ologo può aiutare molto<br />
nella scelta terapeutica. Saranno <strong>in</strong>oltre<br />
opportuni: esame cardiologico,<br />
doppler delle carotidi, MOC delle anche<br />
e del rachide lombo-sacrale.<br />
E, sulla base di tutti questi dati, <strong>il</strong> giu-
dizio del g<strong>in</strong>ecologo darà l’<strong>in</strong>dicazione<br />
alla terapia adeguata al s<strong>in</strong>golo soggetto,<br />
nel momento della sua particolare<br />
situazione funzionale, tenendo<br />
presente che, nella stessa persona, le<br />
condizioni di base variano secondo<br />
l’età ed <strong>il</strong> contesto esistenziale. È ben<br />
noto, <strong>in</strong>fatti, che la menopausa costituisce<br />
per la donna un “passaggio” molto<br />
diffic<strong>il</strong>e sia per l’assestamento del suo<br />
fisico, sia per la frequente coesistenza<br />
di circostanze ost<strong>il</strong>i sul piano esistenziale:<br />
nell’età che per l’uomo è <strong>in</strong>dicata<br />
come “dorata maturità”, la donna si<br />
trova a salvaguardare una serie di elementi<br />
nel contesto della sua vita, come<br />
si raccolgono i grani di una collana<br />
che si sf<strong>il</strong>a fra le dita: bellezza, equ<strong>il</strong>ibrio,<br />
affetti, <strong>in</strong>iziative... Altro che rassegnarsi<br />
ad avere tra le mani un ombrello<br />
chiuso! Cerchiamo per questa<br />
donna di aprirne uno, <strong>il</strong> più ampio<br />
possib<strong>il</strong>e, leggero e maneggevole, come<br />
quelli di ottimo materiale e di buona<br />
fattura!<br />
Dunque: quale terapia? Ovviamente,<br />
per quanto si è detto, i provvedimenti<br />
saranno diversi rispetto ai vari momenti:<br />
è qu<strong>in</strong>di necessario <strong>in</strong>dividuare quali<br />
siano i punti deboli da sorvegliare, sia<br />
nel “passaggio”, sia nella situazione stab<strong>il</strong>izzata.<br />
In pre-menopausa, quando la capacità<br />
riproduttiva non è ancora spenta, ma si<br />
verificano irregolarità mestruali, l’impiego<br />
di “p<strong>il</strong>lole” a basso dosaggio di ultima<br />
generazione, può aiutare la donna<br />
a superare un periodo di grande <strong>in</strong>certezza.<br />
A menopausa stab<strong>il</strong>izzata <strong>in</strong>vece, <strong>in</strong><br />
un soggetto “sano”, col metabolismo<br />
<strong>in</strong> ord<strong>in</strong>e, senza allarme per i seni,<br />
senza problemi nella storia fam<strong>il</strong>iare,<br />
una HRT sequenziale, o, se vogliamo<br />
tener quieto l’endometrio, comb<strong>in</strong>ata,<br />
può essere impiegata con successo,<br />
tenendo ferma l’attenzione verso i<br />
controlli nel tempo. Sono disponib<strong>il</strong>i<br />
vari dosaggio e varie vie di somm<strong>in</strong>istrazione<br />
con scelta motivata: orale,<br />
transdermica (cerotti e gel), spray nasale.<br />
E, <strong>in</strong> caso di donna “sana”, ma<br />
con seni suscettib<strong>il</strong>i o con tendenza al-<br />
l’ipertrofia dell’utero, con endometrio<br />
florido e <strong>in</strong> menopausa stab<strong>il</strong>izzata, <strong>il</strong><br />
tibolone può trovare la sua giusta applicazione.<br />
Prima di concludere, un breve sguardo<br />
ai “nuovi arrivi” sull’orizzonte della terapia<br />
di sostegno <strong>in</strong> menopausa. Sembra<br />
che nell’ambito dei fitofarmaci si apra<br />
un capitolo promettente. In attesa di<br />
conferme, se consideriamo effettiva l’azione<br />
estrogenica delle formulazioni<br />
proposte, <strong>il</strong> loro impiego richiederà, per<br />
la paziente, la stessa accurata valutazione<br />
di base richiesta per l’HRT. Nel settore<br />
della prevenzione e della terapia<br />
dell’osteoporosi, per <strong>il</strong> rachide <strong>in</strong> particolare,<br />
si propone <strong>il</strong> raloxifene, modulatore<br />
selettivo dei recettori estrogenici<br />
(9,10), che agisce sull’osso e parzialmente<br />
sul metabolismo del colesterolo,<br />
dim<strong>in</strong>uendo <strong>il</strong> colesterolo totale e l’LDL.<br />
Non agisce <strong>in</strong>vece sull’endometrio, e rispetta<br />
o addirittura protegge <strong>il</strong> tessuto<br />
mammario.<br />
Per quanto riguarda la durata del trattamento,<br />
oggi la valutazione dei dati<br />
acquisiti permette di suggerire un periodo<br />
ottimale di c<strong>in</strong>que anni, oltre <strong>il</strong><br />
quale occorre prudenza. Abbiamo<br />
<strong>in</strong>oltre già visto che, nelle donne più<br />
anziane, la tentazione di mettere mano<br />
a provvedimenti ormonici potrebbe<br />
essere <strong>in</strong>opportuna e pericolosa. E<br />
per quanto riguarda <strong>il</strong> seno (rischio<br />
tumore!), prima di mettere mano alla<br />
HRT, come si è già detto, bisogna fare<br />
molta attenzione all’anamnesi fam<strong>il</strong>iare,<br />
e, <strong>in</strong> caso di dubbio, sentire <strong>il</strong><br />
parere del senologo. Per <strong>il</strong> tibolone è<br />
<strong>in</strong>f<strong>in</strong>e possib<strong>il</strong>e tenere “la guardia” più<br />
bassa.<br />
Possiamo dunque concludere affermando<br />
che i preparati attualmente a<br />
disposizione ci permettono di poter<br />
eseguire <strong>in</strong> piena tranqu<strong>il</strong>lità terapie<br />
mirate secondo l’età delle pazienti e le<br />
condizioni di base. Evitiamo qu<strong>in</strong>di di<br />
sentirci <strong>in</strong>ibiti rispetto all’uso di terapie<br />
ormoniche per <strong>il</strong> timore di eventi negativi,<br />
che, del resto, si possono evitare<br />
usando prudenza, attenzione, buon<br />
senso, e collaborando fra le varie specializzazioni.<br />
G. Spagnolo et al.<br />
Prevenzione cardiovascolare<br />
nella donna <strong>in</strong> menopausa<br />
43
44<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
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La terapia domic<strong>il</strong>iare della trombosi<br />
venosa profonda<br />
Home treatment of deep-ve<strong>in</strong> thrombosis<br />
P. Prandoni<br />
L'<strong>in</strong>troduzione nella pratica cl<strong>in</strong>ica delle epar<strong>in</strong>e a basso peso molecolare ha aperto la strada al trattamento domic<strong>il</strong>iare della<br />
trombosi venosa profonda (TVP) degli arti <strong>in</strong>feriori. Due ampi studi randomizzati ed una serie di studi prospettici di coorte<br />
hanno chiaramente dimostrato la fattib<strong>il</strong>ità, l'efficacia e la sicurezza del trattamento domic<strong>il</strong>iare di pazienti selezionati con TVP,<br />
esenti da complicazioni con l'impiego di dosi fisse di epar<strong>in</strong>a a basso peso molecolare. Tale strategia si associa con un<br />
miglioramento della qualità di vita dei pazienti, e determ<strong>in</strong>a un r<strong>il</strong>evante risparmio dei costi sanitari.<br />
The <strong>in</strong>troduction <strong>in</strong> cl<strong>in</strong>ical pratice of the low-molecular-weight hepar<strong>in</strong>s has opened the way for home treatment of deep-ve<strong>in</strong><br />
thrombosis (DVT) of the lower extremities. Two large randomized studies and several prospective cohort studies have clearly<br />
demonstrated the feasib<strong>il</strong>ity, efficacy, and safety of home treatment of selected uncomplicated patients with DVT with fixed of<br />
low-molecular-weight hepar<strong>in</strong>s. This strategy is associated with an improvement of patients' quality of life and a relevant reduction<br />
<strong>in</strong> health care costs.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:45-48)<br />
Key words: deep-ve<strong>in</strong> thrombosis • home treatment • low-molecular-weight hepar<strong>in</strong><br />
© 2003 <strong>ANCE</strong> Ricevuto <strong>il</strong> 18 settembre 2003; accettato <strong>il</strong> 7 novembre 2003.<br />
Università di Padova Cl<strong>in</strong>ica Medica II<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: Paolo Prandoni<br />
Via Ospedale Civ<strong>il</strong>e, 105 - 35128 Padova<br />
Tel. 049 8212656, Fax. 049 8212661, E-ma<strong>il</strong> paoloprandoni@t<strong>in</strong>.it<br />
It J Practice Cardiol is ava<strong>il</strong>able at http://www.ancecardio.it<br />
La disponib<strong>il</strong>ità per <strong>il</strong> trattamento della<br />
trombosi venosa profonda (TVP) delle<br />
epar<strong>in</strong>e a basso peso molecolare (p.m.),<br />
che posseggono una efficacia ed una<br />
sicurezza non <strong>in</strong>feriori a quelle dell’epar<strong>in</strong>a<br />
standard (1,2), ha reso possib<strong>il</strong>e<br />
<strong>il</strong> trattamento domic<strong>il</strong>iare di tale temib<strong>il</strong>e<br />
affezione, un tempo considerata<br />
paradigmatica della necessità di ricovero<br />
ospedaliero. Esse, <strong>in</strong>fatti, sono somm<strong>in</strong>istrab<strong>il</strong>i<br />
a dosi fisse per via sottocutanea,<br />
presc<strong>in</strong>dendo dalla necessità di<br />
monitoraggio di laboratorio (3).<br />
La strada per tale <strong>in</strong>novativa modalità<br />
di terapia della TVP è stata aperta da<br />
due studi prospettici randomizzati su<br />
larga scala, pubblicati nel 1996 (4,5).<br />
Globalmente un migliaio di pazienti<br />
ambulatoriali s<strong>in</strong>tomatici con TVP associata<br />
o meno ad embolia polmonare<br />
(EP) sono stati randomizzati all'una<br />
o all'altra delle seguenti due strategie:<br />
trattamento ospedaliero con epar<strong>in</strong>a<br />
standard per via endovenosa cont<strong>in</strong>ua,<br />
o trattamento domic<strong>il</strong>iare (<strong>in</strong> parte<br />
o per <strong>in</strong>tero) con una frazione epar<strong>in</strong>ica<br />
a basso p.m. (nadropar<strong>in</strong>a <strong>in</strong><br />
uno studio, enoxapar<strong>in</strong>a nell'altro) per<br />
via sottocutanea a dosaggi adattati al<br />
peso corporeo. La terapia coumar<strong>in</strong>ica<br />
venne <strong>in</strong>iziata contemporaneamente a<br />
quella epar<strong>in</strong>ica <strong>in</strong> entrambi i gruppi<br />
di trattamento. L'osservazione prospettica<br />
dei pazienti si sp<strong>in</strong>se f<strong>in</strong>o a sei<br />
mesi a partire dalla data dell'arruolamento.<br />
Tali studi hanno dimostrato la<br />
fattib<strong>il</strong>ità e sicurezza del trattamento<br />
domic<strong>il</strong>iare della TVP <strong>in</strong> pazienti non<br />
complicati. Eventi emorragici gravi e<br />
ricorrenze tromboemboliche furono<br />
<strong>in</strong>fatti registrati con frequenza sim<strong>il</strong>mente<br />
bassa <strong>in</strong> entrambi i gruppi di<br />
45
46<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
Tab. 1<br />
Risultati pr<strong>in</strong>cipali di due<br />
studi multicentrici dest<strong>in</strong>ati<br />
alla valutazione del<br />
trattamento domic<strong>il</strong>iare<br />
con epar<strong>in</strong>a a basso p.m.<br />
di pazienti con TVP.<br />
trattamento (Tabella I). In particolare,<br />
eventi fatali non furono r<strong>il</strong>evati nelle<br />
prime due settimane <strong>in</strong> alcun paziente<br />
trattato a domic<strong>il</strong>io. Il trattamento domic<strong>il</strong>iare<br />
risultò gradito ai pazienti, e<br />
Numerosi studi prospettici pubblicati<br />
successivamente hanno dato ampio<br />
supporto alla fattib<strong>il</strong>ità e sicurezza del<br />
trattamento domic<strong>il</strong>iare della TVP con<br />
l'una o l'altra delle epar<strong>in</strong>e a basso<br />
p.m. (8-13), oggi disponib<strong>il</strong>i ed autorizzate<br />
per questa <strong>in</strong>dicazione anche dalle<br />
autorità sanitarie italiane. Una percentuale<br />
considerevole di pazienti con<br />
TVP acuta può oggi ricevere un trattamento<br />
efficace, sicuro e gratificante<br />
con una delle numerose epar<strong>in</strong>e a basso<br />
p.m. disponib<strong>il</strong>i <strong>in</strong> commercio, ut<strong>il</strong>izzando<br />
le dosi raccomandate per<br />
ogni s<strong>in</strong>gola epar<strong>in</strong>a sulla base degli<br />
studi disponib<strong>il</strong>i (3).<br />
Va tuttavia chiarito che a tutt'oggi rimangono<br />
evidenti <strong>in</strong>dicazioni al ricovero<br />
ospedaliero. Esse sono rappresentate<br />
da pazienti alcoolisti o poco complianti,<br />
pazienti che abbiano affezioni<br />
di altra natura che richiedono l'ospedalizzazione,<br />
pazienti con alto sospetto<br />
di neoplasia occulta, pazienti con s<strong>in</strong>tomatologia<br />
cl<strong>in</strong>ica di embolia polmonare<br />
(con presenza, cioè, di s<strong>in</strong>tomi manifesti,<br />
mentre <strong>il</strong> r<strong>il</strong>ievo sc<strong>in</strong>tigrafico di<br />
embolia polmonare as<strong>in</strong>tomatica, comunissimo<br />
<strong>in</strong> pazienti con TVP prossimale,<br />
è destituito di ogni valore e pertanto<br />
non rappresenta una contro<strong>in</strong>dicazione<br />
al trattamento domic<strong>il</strong>iare), pazienti<br />
ad alto rischio di sangu<strong>in</strong>amento<br />
per effetto di terapie anticoagulanti,<br />
pazienti che abitano troppo lontano da<br />
presidi ospedalieri, anziani soli e comunque<br />
pazienti <strong>in</strong> cui non sia possib<strong>il</strong>e<br />
<strong>il</strong> monitoraggio della terapia anticoagulante<br />
orale. Anche <strong>in</strong> costoro si<br />
determ<strong>in</strong>ò <strong>in</strong> entrambi gli studi una<br />
r<strong>il</strong>evante riduzione dei costi, anche<br />
quando l'analisi teneva <strong>in</strong> considerazione<br />
gli oneri di fatto gravati sui pazienti<br />
e sulle loro famiglie (6,7).<br />
Koopman et al. (4) Lev<strong>in</strong>e et al. (5)<br />
LMWH UFH LMWH UFH<br />
(n=202) (n=198) (n=247) (n=253)<br />
Recidiva TVP/EP 14 (6.9%) 17 (8.6%) 13 (5.3%) 17 (6.7%)<br />
Emorr. maggiore 1 (0.5%) 4 (2.0%) 5 (2.0%) 3 (1.2%)<br />
Mortalità 14 (6.9%) 16 (8.1%) 11 (4.4%) 17 (6.7%)<br />
UFH = epar<strong>in</strong>a standard<br />
LMWH = epar<strong>in</strong>a a basso p.m.<br />
potrà, per effetto della disponib<strong>il</strong>ità di<br />
questa nuova categoria di farmaci, ridurre<br />
la durata del ricovero ospedaliero<br />
ottenendo comunque un considerevole<br />
risparmio della spesa sanitaria. È<br />
<strong>in</strong> ogni caso fondamentale adottare<br />
una strategia flessib<strong>il</strong>e da paziente a<br />
paziente, comunque mirata al contenimento<br />
dei tempi di degenza e qu<strong>in</strong>di<br />
dei costi, che va dal ricovero ord<strong>in</strong>ario<br />
con dimissione precoce, al trattamento<br />
ambulatoriale, al trattamento domic<strong>il</strong>iare<br />
propriamente detto.<br />
Il trattamento domic<strong>il</strong>iare presenta poi<br />
alcuni aspetti che è necessario chiarire.<br />
Anzitutto non deve esimere dal ricorso<br />
alla diagnosi strumentale di TVP,<br />
<strong>in</strong>dispensab<strong>il</strong>e <strong>in</strong> tutti i casi al f<strong>in</strong>e di<br />
evitare terapie non necessarie; <strong>in</strong> secondo<br />
luogo non deve esimere dalla<br />
ricerca di cause della trombosi (neoplasie<br />
occulte, stati trombof<strong>il</strong>ici, ecc.) <strong>in</strong><br />
pazienti selezionati; ed <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e richiede<br />
che l'<strong>in</strong>staurazione ed <strong>il</strong> mantenimento<br />
della terapia anticoagulante orale,<br />
che di necessità deve essere associata<br />
alla terapia epar<strong>in</strong>ica, siano gestiti direttamente<br />
dalle strutture di base, attualmente<br />
poco preparate a questo<br />
compito. La terapia domic<strong>il</strong>iare della<br />
TVP richiede uno sforzo organizzativo<br />
aggiuntivo rispetto agli abituali standard<br />
assistenziali. Il paziente va istruito<br />
circa le modalità e <strong>il</strong> significato della<br />
terapia che è chiamato <strong>in</strong> parte ad<br />
autogestirsi (senza essere sovraccaricato<br />
di ansietà), deve trovare un accesso<br />
priv<strong>il</strong>egiato <strong>in</strong> caso necessiti di<br />
consigli medici, e deve avere una co
stante reperib<strong>il</strong>ità di personale medico<br />
o paramedico.<br />
Il timore che i pazienti a domic<strong>il</strong>io possano<br />
deambulare <strong>in</strong> modo precoce o<br />
comunque <strong>in</strong>tempestivo è vanificato<br />
dalla persuasiva dimostrazione che la<br />
deambulazione precoce - <strong>in</strong> un paziente<br />
correttamente anticoagulato ed<br />
esente da s<strong>in</strong>tomi cl<strong>in</strong>ici di embolia polmonare<br />
- non solo non è pericolosa,<br />
ma è addirittura auspicab<strong>il</strong>e (14,15). E<br />
ciò vale anche per i casi <strong>in</strong> cui l'eco-<br />
Doppler mostra un’immag<strong>in</strong>e di trombo<br />
cosiddetto "flottante" all'<strong>in</strong>terno del<br />
lume venoso. Autorevoli dimostrazioni<br />
hanno più volte negato qualsiasi valore<br />
a tale r<strong>il</strong>ievo (16,17). D'altra parte <strong>in</strong> tutti<br />
gli studi cl<strong>in</strong>ici f<strong>in</strong> qui eseguiti, che<br />
hanno dimostrato la sicurezza del trattamento<br />
domic<strong>il</strong>iare, i pazienti sono stati<br />
<strong>in</strong>vitati a deambulare precocemente,<br />
compatib<strong>il</strong>mente con la s<strong>in</strong>tomatologia<br />
a carico dell'arto <strong>in</strong>feriore, presc<strong>in</strong>dendo<br />
da tale <strong>in</strong>formazione.<br />
Ricordiamo <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e che anche nel paziente<br />
trattato a domic<strong>il</strong>io con una epar<strong>in</strong>a<br />
a basso p.m. è raccomandab<strong>il</strong>e almeno<br />
un controllo della conta piastr<strong>in</strong>ica<br />
dopo 5-7 giorni: <strong>il</strong> rischio di tale temib<strong>il</strong>e<br />
complicanza, anche se presente<br />
<strong>in</strong> misura nettamente <strong>in</strong>feriore con l'uso<br />
di questa categoria di farmaci rispetto<br />
all'epar<strong>in</strong>a standard, non è <strong>in</strong>teramente<br />
soppresso.<br />
Per concludere va segnalato che si<br />
stanno affacciando sulla scena cl<strong>in</strong>ica<br />
nuove categorìe di farmaci, attualmente<br />
<strong>in</strong> avanzata fase sperimentale, che<br />
presentano caratteristiche fortemente<br />
<strong>in</strong>novative nei confronti dei farmaci tradizionali.<br />
Tra essi figurano <strong>il</strong> pentasaccaride,<br />
farmaco <strong>in</strong>iettab<strong>il</strong>e per via sottocutanea<br />
dotato di specifica capacità <strong>in</strong>ibitoria<br />
nei confronti del fattore Xa (18)<br />
e lo ximelagatran, farmaco somm<strong>in</strong>istrab<strong>il</strong>e<br />
per via orale dotato di specifica<br />
capacità <strong>in</strong>ibitoria nei confronti della<br />
tromb<strong>in</strong>a (19). Entrambi non necessitano<br />
di monitoraggio di laboratorio. I<br />
risultati di importanti studi cl<strong>in</strong>ici, già<br />
disponib<strong>il</strong>i per ciascuna delle due categorie<br />
di farmaci (18,19), prospettano su<br />
basi concrete la possib<strong>il</strong>ità che <strong>in</strong> un<br />
prossimo futuro sarà possib<strong>il</strong>e semplificare<br />
ulteriormente <strong>il</strong> trattamento domic<strong>il</strong>iare<br />
della TVP.<br />
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2003 (Suppl.): OC003.
Le disfunzioni del nodo del seno e la s<strong>in</strong>drome<br />
bradi-tachicardia: aspetti cl<strong>in</strong>ici, diagnosi<br />
elettrocardiografica e strategie terapeutiche<br />
Sick s<strong>in</strong>us syndrome and brady-tachy syndrome.<br />
Cl<strong>in</strong>ical aspects, ECG diagnosis and therapeutic<br />
strategies.<br />
C. D'Ascia*, S.L. D'Ascia<br />
La malattia del nodo del seno <strong>in</strong>clude numerose alterazioni che co<strong>in</strong>volgono la funzione di emergenza e propagazione degli<br />
impulsi al tessuto atriale e le proprietà elettriche dello stesso atrio. Le cause possono essere organiche o funzionali con<br />
<strong>in</strong>terventi patologici diretti o <strong>in</strong>diretti. Il danno anatomo-patologico più r<strong>il</strong>evante è rappresentato dalla sostituzione del tessuto<br />
normale con tessuto fibroso. Cl<strong>in</strong>icamente ciò comporta bradicardia, blocchi seno-atriali e alternanza di bradicardia con<br />
tachiaritmia e fibr<strong>il</strong>lazione atriale. La diagnosi, oltre che cl<strong>in</strong>icamente, si effettua con esami elettrocardiografici, specie con<br />
registrazione cont<strong>in</strong>ua o <strong>in</strong>termittente tipo Holter, nonché con studio elettrofisiologico. La terapia è strettamente <strong>in</strong>dividuale e<br />
spesso è necessario ricorrere a stimolazione atrioguidata con pac<strong>in</strong>g bicamerale. La terapia orale è basata su anticoagulanti<br />
ed aspir<strong>in</strong>a mentre raramente efficace può risultare la terapia con aritmici.<br />
The sick s<strong>in</strong>us syndrome (D.N.S.), <strong>in</strong>cludes numerous electrophysiological alterations that <strong>in</strong>volve both the <strong>in</strong>tr<strong>in</strong>sic function and the<br />
impulse conduction towards the surround<strong>in</strong>g atrial tissue and the conduction system, and the electrical properties of the atrium itself.<br />
They can be connected to organic or functional causes and affect the structures <strong>in</strong> a direct or <strong>in</strong>direct way; but, ma<strong>in</strong>ly, is a seno-atrial<br />
tissue fibrousis the most visible process <strong>in</strong> the region architectonic upsett<strong>in</strong>g: it is related to male sex and to old age people.<br />
Cl<strong>in</strong>ically and electrocardiographically it <strong>in</strong>cludes several pathologies characterized by bradycardia or chronotropic <strong>in</strong>competence,<br />
by seno-atrial blocks and a brady-tachy syndrome, that is characterized by the bradycardia and by different forms of<br />
tachyarhythmias alternation, and by the atrial fibr<strong>il</strong>lation as well. The cl<strong>in</strong>ical picture can be a much variable one, and pass from<br />
asymptomatic to general neurological disturbs, up to serious thromboembolism disturbs both peripheral and central. The diagnostic<br />
documentation is <strong>in</strong>dispensable, especially the ecocardiographical one, that <strong>in</strong> many cases can be only obta<strong>in</strong>ed through cont<strong>in</strong>uous<br />
registration methods such as Holter, or <strong>in</strong>termittent registrations of events; an <strong>in</strong>vasive method (electrophysiological study) is rarely<br />
necessary for the pathology documented demonstration. The treatment strategies can differ from patient to patient, due to the<br />
variab<strong>il</strong>ity of the possible pathologies, but the so frequent presence of bradyarhythmias often leads to the treatment, <strong>in</strong> a successfull<br />
way, through the atrioventricular bicameral pac<strong>in</strong>g, accord<strong>in</strong>g to the guide l<strong>in</strong>es. Q1 Essential, and widely demonstrated by now,<br />
the anticoagulant treatment benefits, both for aspir<strong>in</strong> and placebo. Completely useless, on the other hand, the medications, often<br />
more harmful than effective. An eye must go to the new AF methodical approach as well, through the radiofrequency transcatheter<br />
ablation, and to the pace–makers algorithms dedicated to its prevention, <strong>in</strong> cases <strong>in</strong> which the prem<strong>in</strong>ent DNS component is the AF.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:49-58)<br />
Key words: sick s<strong>in</strong>us syndrome • brady-tachy syndrome<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong> Ricevuto <strong>il</strong> 10 luglio 2003; accettato <strong>il</strong> 14 novembre 2003.<br />
*Dirigente settore funzionale di aritmologia, Dipartimento Scienze Cardiologiche, Università Federico II Napoli<br />
Correspond<strong>in</strong>g author: C. D'Ascia<br />
Tel./Fax 080 7463075, Cell. 348 3315470, E-ma<strong>il</strong> crisdas@virg<strong>il</strong>io.it<br />
It J Practice Cardiol is ava<strong>il</strong>able at http://www.ancecardio.it<br />
Il concetto di Malattia del nodo del seno o<br />
Disfunzione del nodo del seno o Sick s<strong>in</strong>us<br />
syndrome (DNS), <strong>in</strong>teso come s<strong>in</strong>drome<br />
cl<strong>in</strong>ica, è piuttosto recente e si deve,<br />
<strong>in</strong>torno agli anni Sessanta, a Lown (1)<br />
che descrisse la presenza di un ritmo atriale<br />
caotico che spesso seguiva una cardioversione<br />
elettrica per fibr<strong>il</strong>lazione atriale<br />
(FA) e, successivamente a Ferrer che sottol<strong>in</strong>eò<br />
la presenza simultanea di bradicardia<br />
49
50<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
e tachicardia negli atri malati (2,3).<br />
Oggi per disfunzione del nodo del seno<br />
(DNS) si <strong>in</strong>tende un ampio range di alterazioni<br />
elettrofisiologiche (EF) che comprendono<br />
sia i disturbi della funzione del<br />
nodo del seno (NS), <strong>in</strong>teressando sia la<br />
formazione che l’emergenza dell’impulso,<br />
sia la propagazione di esso verso gli<br />
atri ed <strong>il</strong> sistema di conduzione,sia la funzione<br />
dei pace-maker (PM) sussidiari e,<br />
più <strong>in</strong> generale, del tessuto atriale che<br />
presenta una <strong>in</strong>crementata suscettib<strong>il</strong>ità<br />
alle tachiaritmie (TA) atriali (4,5).<br />
Fisiopatologia<br />
I disord<strong>in</strong>i possono essere causati da processi<br />
che alterano l’<strong>in</strong>tegrità anatomica o<br />
funzionale del nodo del seno e/o degli<br />
atri o di entrambi. Essi possono <strong>in</strong>fluenzare<br />
direttamente le strutture: “disfunzioni<br />
<strong>in</strong>tr<strong>in</strong>seche” e possono essere causati<br />
dalla cardiopatia coronarica, dai processi<br />
tromboembolici o flogistici dell’arteriola<br />
del NS, dalle cardiomiopatie congenite o<br />
ad etiologia sconosciuta, dalla chirurgia<br />
cardiaca. Le “disfunzioni estr<strong>in</strong>seche”<br />
<strong>in</strong>teressano <strong>in</strong>direttamente le strutture<br />
cardiache e sono più frequentemente<br />
causate da farmaci, <strong>in</strong>fluenze autonomiche,<br />
alterazioni elettrolitiche o metaboliche,<br />
distiroidismo, anoressia (6-12).<br />
Il processo anatomopatologico più r<strong>il</strong>evante<br />
è rappresentato dalla sostituzione<br />
delle normali cellule senoatriali con tessuto<br />
fibroso: la conseguente alterazione<br />
dell’architettura regionale si traduce <strong>in</strong><br />
una perdita della funzione (13,14). Nei<br />
soggetti giovani la DNS è stata attribuita<br />
ad un presunto danno diretto sulla<br />
struttura correlato a pregressa chirurgia<br />
cardiaca (15,16) atriale o settale, ma è<br />
stata altresì osservata <strong>in</strong> pazienti con<br />
malattie cardiache congenite non trattate<br />
chirurgicamente ed, <strong>in</strong> alcuni casi,<br />
si è riscontrato un disturbo fam<strong>il</strong>iare<br />
della funzione senoatriale (7-24); talvolta<br />
<strong>in</strong> alcuni casi l’orig<strong>in</strong>e rimane sconosciuta:<br />
DNS idiopatica (25).<br />
Epidemiologia<br />
Vi è una stretta relazione tra grado di fibrosi<br />
del NS ed età (26), così come tra<br />
presenza di DNS ed età dei pazienti: <strong>il</strong><br />
settimo decennio di vita sembra <strong>il</strong> più<br />
rappresentato (27), e così per <strong>il</strong> sesso<br />
masch<strong>il</strong>e (28).<br />
Segni cl<strong>in</strong>ici ed<br />
elettrocardiografici<br />
Dal punto di vista elettrocardiografico e<br />
cl<strong>in</strong>ico, la disfunzione del nodo del seno<br />
si manifesta con diverse patologie:<br />
1) bradicardia s<strong>in</strong>usale severa;<br />
2) pause ed arresti s<strong>in</strong>usali;<br />
3) blocchi senoatriali;<br />
4) tachiaritmie atriali croniche (specialmente<br />
FA a bassa risposta ventricolare<br />
media);<br />
5) alternanza di bradi e tachiaritmie<br />
(s<strong>in</strong>drome bradi-tachi);<br />
6) <strong>in</strong>competenza cronotropa con risposta<br />
<strong>in</strong>appropriata durante esercizio<br />
fisico o stress emozionale.<br />
Molti soggetti con DNS sono completamente<br />
as<strong>in</strong>tomatici, altri possono mostrare<br />
una ampia gamma di disturbi legati alle<br />
condizioni di perfusione <strong>in</strong>termittente<br />
ad organi critici per l’<strong>in</strong>appropriata bradicardia<br />
o tachicardia e/o i concomitanti fenomeni<br />
tromboembolici: contemporaneamente<br />
disturbi generici o neurologici<br />
o, più specificamente, cardiaci come vertig<strong>in</strong>i<br />
o cardiopalmo. In questi casi i s<strong>in</strong>tomi<br />
da soli sono <strong>in</strong>sufficienti a stab<strong>il</strong>ire la diagnosi,<br />
anche per la loro fugacità: la correlazione<br />
con la documentazione elettrocardiografica<br />
si r<strong>il</strong>eva essenziale (2,3,37-41).<br />
Valutazione diagnostica<br />
Le <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i proposte per la diagnosi di<br />
DNS sono molte (Tab. 1) ma, certamente,<br />
<strong>il</strong> primo step, che rimane <strong>il</strong> più accessib<strong>il</strong>e<br />
e, spesso, risolutivo, è l’ECG ottenuto <strong>in</strong><br />
corso di s<strong>in</strong>tomatologia sospetta o di aritmia<br />
oppure la documentazione dell’evento<br />
registrato con metodica Holter (29,30).<br />
Comunque l’approccio diagnostico rimane<br />
<strong>in</strong>dividuale e può variare da paziente<br />
a paziente, sulla guida della s<strong>in</strong>tomatologia<br />
cl<strong>in</strong>ica; solo <strong>in</strong> rari casi, si rende necessario<br />
l’uso di metodiche <strong>in</strong>vasive, quali<br />
lo studio elettrofisiologico transesofageo<br />
(SETE) o endocavitario (SEF) (31-33)<br />
Mediante la valutazione dei tempi di recupero<br />
del nodo del seno massimo<br />
(TRNSmax) e corretto per la frequenza<br />
cardiaca basale (TRNS), essi offrono reali<br />
conoscenze sullo stato funzionale del<br />
NS (Tab. 2); <strong>in</strong>oltre, con lo SEF è possib<strong>il</strong>e<br />
analizzare, allo stesso tempo, la funzione<br />
del nodo atrio-ventricolare (NAV),<br />
spesso contemporaneamente compromessa,<br />
e qu<strong>in</strong>di <strong>in</strong>dirizzare, <strong>in</strong> maniera
mirata, la eventuale terapia elettrica<br />
(Fig. 1). Un ruolo r<strong>il</strong>evante hanno assunto<br />
le nuove generazioni di registratori di<br />
eventi a funzione <strong>in</strong>termittente ed azionab<strong>il</strong>i<br />
al bisogno o, <strong>in</strong> casi eccezionali, i<br />
registratori di eventi impiantab<strong>il</strong>i.<br />
Valutazione diagnostica della funzione del Nodo del Seno<br />
- Monitoraggio ECGrafico<br />
Registrazione ambulatoriale cont<strong>in</strong>ua 24-48 ore<br />
Registrazione di eventi <strong>in</strong>termittente<br />
- Test di esercizio<br />
Protocollo di valutazione cronotropa (M<strong>in</strong>nesota Pacemaker Response Exercise Protocol)<br />
- Test della funzione automatica<br />
Risposta ai riflessi o ad <strong>in</strong>terventi farmacologici<br />
- Studio elettrofisiologico<br />
Tempo di recupero del nodo del seno massimo e corretto<br />
- Valutazione del tempo di conduzione senoatriale<br />
Tecnica dell’extrasistolismo atriale<br />
Tecnica del pic<strong>in</strong>g atriale costante<br />
Registrazione diretta dell’elettrogramma del nodo del seno e sua durata<br />
- Frequenza cardiaca <strong>in</strong>tr<strong>in</strong>seca<br />
Da Zipes e Jalife, 1995, modificata<br />
Valori normali (msec) del tempo di recupero massimo del nodo<br />
del seno (TRNS) e corretto (TRNSC)<br />
Ricercatori TRNSmax TRNSCmax<br />
Mandel et al
52<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
Fig. 2<br />
S<strong>in</strong>drome bradi-tachi:<br />
bradicardia s<strong>in</strong>usale<br />
espressione di scarsa<br />
<strong>in</strong>competenza cronotropa<br />
del nodo del seno.<br />
Fig. 3<br />
S<strong>in</strong>drome bradi-tachi:<br />
bradicardia s<strong>in</strong>usale con<br />
fasi di aritmia extrasistolica<br />
caotica atriale, giunzionale<br />
e ventricolare ed <strong>in</strong>nesco<br />
di FA con un battito<br />
prematuro striale.<br />
Derivazioni periferiche ed<br />
endocavitarie:<br />
Halo 1-20 = atrio dx,<br />
dalla vena cava <strong>in</strong>feriore<br />
alla regione postero settale;<br />
HBDp-d = regione<br />
hissiana; RVp = apice<br />
ventricolo dx; Scp-d = seno<br />
coronario prox e distale.<br />
Inoltre, i disturbi del controllo autonomico<br />
del NS possono essere studiati esam<strong>in</strong>ando<br />
le risposte ai vari riflessi neurologici<br />
o mediante l’<strong>in</strong>tervento farmacologico<br />
(massaggio del seno carotideo, Valsalva,<br />
t<strong>il</strong>t-tests, somm<strong>in</strong>istrazione di nitroderivati,<br />
beta-bloccanti, isoproterenolo,<br />
atrop<strong>in</strong>a: ma, al di la del dato elettrofisiologico,<br />
l’ut<strong>il</strong>ità pratica, ai f<strong>in</strong>i diagnostici<br />
è da ritenersi trascurab<strong>il</strong>e (34), ed è<br />
stata alquanto ridimensionata (35,36).<br />
SINDROME BRADI-TACHI<br />
È, nel contesto delle DNS, senz’altro la<br />
forma cl<strong>in</strong>ica più rappresentativa e tra<br />
le più frequenti e mal gestib<strong>il</strong>e; si caratterizza<br />
per l’alternanza di fasi di <strong>in</strong>competenza<br />
cronotropa (Fig. 2) alternata a<br />
fasi di tachiaritmia atriale, <strong>il</strong> più spesso<br />
FA (Fig. 3) o Flutter atriale (FL) o TA, oppure<br />
aritmia atriale extrasistolica o caotica.<br />
Gli eventi bradi sono quasi sempre
appresentati da bradicardia s<strong>in</strong>usale<br />
(BS), talora giunzionale, raramente ventricolare;<br />
le fasi di tachicardia sono per<br />
lo più caratterizzate da FA, <strong>in</strong> m<strong>in</strong>ore<br />
misura da FL, TA ectopica o caotica<br />
(Fig. 4) e, <strong>in</strong> alcuni casi, da forme di tachicardie<br />
da rientro nodale o reciprocanti<br />
AV da vie accessorie. L’improvvisa<br />
cessazione di uno spontaneo episodio<br />
di tachicardia può determ<strong>in</strong>are una lunga<br />
fase di asistolia da soppressione del<br />
NS e dei segnapassi sussidiari (Fig. 5).<br />
Peraltro gli <strong>in</strong>terventi terapeutici farmacologici,<br />
miranti al controllo degli episodi<br />
tachicardici, possono esacerbare la<br />
tendenza alla bradicardia, con conseguente<br />
aggravamento della s<strong>in</strong>tomatologia<br />
e richiedere con urgenza un <strong>in</strong>tervento<br />
di cardiostimolazione. Inoltre questa<br />
alternanza di contrazioni atriali lente<br />
e rapide sembra essere particolarmente<br />
suscettib<strong>il</strong>e alla genesi di fenomeni<br />
C. D’Ascia et al.<br />
Le disfunzioni del nodo del seno<br />
Fig. 4<br />
S<strong>in</strong>drome bradi-tachi:<br />
bradicardia da segnapassi<br />
ectopico con <strong>in</strong>nesco di<br />
FA. Derivazioni periferiche<br />
ed endocavitarie:<br />
HRAp = atrio dx;<br />
HBDp-d = regione hissiana;<br />
RVp = apice ventricolo dx.<br />
Fig. 5<br />
S<strong>in</strong>drome Bradi-tachi:<br />
Fa con riprist<strong>in</strong>o spontaneo<br />
del ritmo s<strong>in</strong>usale.<br />
Derivazioni periferiche ed<br />
endocavitarie:<br />
Halo1-20=atrio dx, dalla<br />
vena cava <strong>in</strong>feriore alla<br />
regione postero settale;<br />
HBDp-d = regione hissiana;<br />
RVp = apice ventricolo dx;<br />
Scp-d = seno coronario<br />
prox e distale.<br />
53
54<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
tromboembolici che assumono, <strong>in</strong> questa<br />
forma cl<strong>in</strong>ica, una particolare r<strong>il</strong>evanza,<br />
configurando la s<strong>in</strong>drome braditachi<br />
come patologia ad alto rischio<br />
embolico (41).<br />
S<strong>in</strong>tomatologia<br />
Può essere dist<strong>in</strong>ta <strong>in</strong> una serie di disturbi<br />
più specificamente aritmici, specifica,<br />
come cardiopalmo o vertig<strong>in</strong>i f<strong>in</strong>o alla<br />
s<strong>in</strong>cope, legati alle due fasi dell’aritmia<br />
oppure al passaggio dalla fase rapida ad<br />
una più lenta,con ritardato <strong>in</strong>tervento di<br />
segnapassi sussidiari o alla completa soppressione<br />
del NS (asistolia).<br />
Ma esiste una altra serie di disturbi aspecifici,<br />
di diffic<strong>il</strong>e riconoscimento, <strong>in</strong> quanto<br />
comuni a numerose altre patologie sistemiche<br />
o neurologiche, e che, talvolta,<br />
sono molto subdoli. Questi sono legati,<br />
<strong>in</strong> maniera più o meno accentuata,a due<br />
meccanismi fondamentali: 1) l’ipoperfusione<br />
<strong>in</strong>termittente d’organo e 2) <strong>il</strong> micro<br />
e macroembolismo. La s<strong>in</strong>tomatologia<br />
cl<strong>in</strong>ica può essere molto sfumata<br />
ed accentuarsi progressivamente, come<br />
nel caso delle funzioni cerebrali che<br />
possono deteriorarsi con disturbi della<br />
memoria o della personalità, oppure presentarsi<br />
improvvisamente con la obliterazione<br />
arteriosa periferica, mono o polidistrettuale,<br />
o centrale con <strong>il</strong> quadro dello<br />
stroke paretico o term<strong>in</strong>ale.<br />
Storia naturale<br />
Sebbene la documentazione dell’aritmia<br />
rappresenti un passo cruciale nel<br />
determ<strong>in</strong>are l’appropriatezza dell’<strong>in</strong>tervento<br />
terapeutico nella DNS, la conoscenza<br />
della storia naturale della malattia<br />
è fondamentale per la strategia terapeutica<br />
da adottare che dovrà, comunque,<br />
mirare a ridurre gli episodi tachi e<br />
bradiaritmici, ut<strong>il</strong>izzando la modalità di<br />
pac<strong>in</strong>g più opportuna; è fondamentale<br />
stab<strong>il</strong>izzare <strong>il</strong> ritmo atriale ed attuare<br />
una adeguata prof<strong>il</strong>assi anticoagulante.<br />
La presenza, ad esempio, di concomitanti<br />
disturbi della conduzione AV suggerirà<br />
un uso limitato dei farmaci che<br />
possano alterarne le sue proprietà fisiologiche,<br />
rallentandone la conduzione, e<br />
<strong>in</strong>dirizzerà verso una scelta terapeutica<br />
sicuramente elettrica e, <strong>in</strong> particolare,<br />
con pac<strong>in</strong>g bicamerale. L’evoluzione verso<br />
una concomitante patologia del no-<br />
do AV, ritenuta frequentemente collegata<br />
alla DNS, sembrerebbe, <strong>in</strong>vece,<br />
più legata all’uso dei farmaci che non al<br />
progredire stesso della DNS (42).<br />
Per le tachiaritmie atriali Sutton e Kenny<br />
(43), analizzando una serie di studi<br />
comprensivi di 1.1 m<strong>il</strong>ione di pazienti,<br />
hanno r<strong>il</strong>evato che la media di nuove<br />
FA, <strong>in</strong> un follow-up di 38 mesi, era del<br />
15,8%, mentre, se si consideravano solo<br />
i pazienti trattati con pac<strong>in</strong>g atriale<br />
(AAI) o pac<strong>in</strong>g bicamerale (DDD), queste<br />
risultavano presenti solo nel 3,9%;<br />
se i pazienti, viceversa, erano stati trattati<br />
con pac<strong>in</strong>g ventricolare (VVI) la percentuale<br />
risaliva f<strong>in</strong>o al 22,3%. Questo<br />
dato fu considerato molto importante<br />
e, confermato da numerose altre osservazioni<br />
(44), ha sottol<strong>in</strong>eato l’importanza<br />
preventiva del pac<strong>in</strong>g atriale, sia <strong>in</strong><br />
generale che confrontata al pac<strong>in</strong>g ventricolare,<br />
soprattutto nei pazienti ad alto<br />
rischio di sv<strong>il</strong>uppare una FA.<br />
Il problema del tromboembolismo è<br />
stato particolarmente studiato, specie<br />
nella s<strong>in</strong>drome bradi-tachi, anche per la<br />
frequente concomitante presenza di<br />
FA. Sutton (43), Fairfax (40) e, più recentemente,<br />
Andersen (45) hanno r<strong>il</strong>evato<br />
una significativa riduzione dei fenomeni<br />
tromboembolici stimolando l’atrio<br />
o ambedue le camere piuttosto che<br />
<strong>il</strong> solo ventricolo: questi erano presenti<br />
<strong>in</strong> circa <strong>il</strong> 15,2% dei pazienti non trattati<br />
con PM e nel 13% di quelli trattati<br />
con pac<strong>in</strong>g ventricolare; viceversa l’<strong>in</strong>cidenza<br />
scendeva ad appena l’1,6%<br />
quando la stimolazione era effettuata<br />
nella camera atriale. La presenza di s<strong>in</strong>drome<br />
bradi-tachi e di FA, nel contesto<br />
di una DNS, ne aumentava <strong>il</strong> rischio<br />
tromboembolico, <strong>in</strong> ambedue le modalità<br />
di pac<strong>in</strong>g; viceversa le dimensioni<br />
atriali s<strong>in</strong>istre non sembravano rappresentare<br />
un fattore di rischio aggiuntivo<br />
(45).<br />
Gli eventi tromboembolici sono, altresì,<br />
ridotti dal trattamento con terapia anticoagulante,<br />
specie dai dicumarolici, ma<br />
anche dall’aspir<strong>in</strong>a, nei soggetti più giovani,<br />
e soprattutto <strong>in</strong> presenza di FA<br />
(46,47).<br />
Per la mortalità non si osservano significative<br />
variazioni tra pazienti affetti da<br />
DNS e popolazione generale (43),<br />
mentre un ruolo determ<strong>in</strong>ante hanno la
presenza di concomitanti patologie sistemiche<br />
o cardiache, anche <strong>in</strong> considerazione<br />
dell’elevata età dei pazienti (48).<br />
Gli eventi embolici cerebrali sembrano<br />
<strong>in</strong>cidere con percentuali variab<strong>il</strong>i dal 30<br />
al 50% tra le cause di morte nei pazienti<br />
con DNS (49).<br />
Strategie di trattamento<br />
La DNS è, come si è visto, con le sue<br />
molteplici forme cl<strong>in</strong>iche, talora eterogenee,<br />
una s<strong>in</strong>drome complessa ma,<br />
quando la s<strong>in</strong>tomatologia è chiaramente<br />
correlab<strong>il</strong>e alla presenza di bradiaritmia,<br />
la terapia elettrica mediante pac<strong>in</strong>g<br />
si dimostra altamente efficace.<br />
Inoltre numerosi studi hanno r<strong>il</strong>evato<br />
non solo un miglioramento emod<strong>in</strong>amico<br />
e cl<strong>in</strong>ico dei pazienti trattati, con<br />
le modalità di stimolazione fisiologica,<br />
atrio-guidata, ma anche un miglioramento<br />
della sopravvivenza, sia <strong>in</strong> generale<br />
che rispetto alle modalità di pac<strong>in</strong>g<br />
ventricolare, VVI/VVIR (50). Nella s<strong>in</strong>drome<br />
braditachi, <strong>in</strong> particolare, sono<br />
stati ipotizzati vari meccanismi elettrofisiologici<br />
per spiegare questo effetto antiaritmico:<br />
prevenzione della bradicardia-trigger<br />
della FA, riduzione della frequenza<br />
dei battiti prematuri atriali-triggers,<br />
prevenzione dei cicli atriali cortolungo,<br />
riduzione della dispersione della<br />
conduzione e della refrattarietà, mantenimento<br />
di un alto grado di blocco di<br />
uscita dei segnapassi sussidiari atriali<br />
(51). Si è anche evidenziato che alcune<br />
modalità di pac<strong>in</strong>g sono <strong>in</strong> grado di ridurre<br />
<strong>il</strong> tromboembolismo, pr<strong>in</strong>cipale<br />
responsab<strong>il</strong>e di morbidità e mortalità,<br />
ovviamente <strong>in</strong> concomitanza ad adeguata<br />
terapia anticoagulante: sia lo studio<br />
AFASAK (52) che lo SPAF (53) che<br />
<strong>il</strong> BAATAF (54) hanno dimostrato la maggiore<br />
efficacia del warfar<strong>in</strong>, sia rispetto<br />
al placebo, che all’aspir<strong>in</strong>a, che può essere<br />
adoperata nei soggetti più giovani,<br />
con m<strong>in</strong>ore frequenza di episodi di FA<br />
o con forma ‘lone’, comunque a dosaggio<br />
di 325 mg/die.<br />
Le società nord-americane di cardiologia,<br />
American College of Cardiology ed<br />
American Heart Association (55), hanno<br />
ben def<strong>in</strong>ito le l<strong>in</strong>ee guida nel trattamento<br />
della DSN. La concomitanza<br />
di FA, non solo non contro<strong>in</strong>dica la stimolazione<br />
bicamerale ma anzi può<br />
rappresentarne un motivo di scelta, con<br />
<strong>il</strong> supporto di modalità di stimolazione<br />
dedicata a questa aritmia, mediante l’uso<br />
di sensori con modulazione di frequenza<br />
ed algoritmi di stimolazione<br />
atriale costante (overdrive pac<strong>in</strong>g) la cui<br />
f<strong>in</strong>alità è quella di <strong>in</strong>crementare la percentuale<br />
di eventi atriali stimolati e ridurre<br />
quelli spontanei (56) o di prevenzione<br />
della pausa post-extrasistolica<br />
(57). Studi recenti suggeriscono,più <strong>in</strong><br />
dettaglio e con valutazione da caso a<br />
caso, un beneficio di modi di stimolazione<br />
più sofisticati come la stimolazione<br />
s<strong>in</strong>crona biatriale (58), la multisito<br />
atriale (59), quella del setto <strong>in</strong>tratriale<br />
(60), <strong>in</strong> aggiunta o meno a specifici algoritmi<br />
(61-66).<br />
Entrambi questi approcci sono <strong>in</strong> grado<br />
di ridurre significativamente gli episodi<br />
di FA nei pazienti con s<strong>in</strong>drome braditachi<br />
e, sebbene gli algoritmi di overdrive<br />
pac<strong>in</strong>g abbiano una percentuale di<br />
pac<strong>in</strong>g atriale più elevata, sostanziali differenze<br />
con <strong>il</strong> pac<strong>in</strong>g DDDR si notano<br />
solo <strong>in</strong> un sottogruppo di pazienti con<br />
una percentuale bassa di eventi stimolati:<br />
<strong>il</strong> che suggerisce che la percentuale di<br />
pac<strong>in</strong>g non è certamente l’unico parametro<br />
da considerare e che sicuramente<br />
altri fattori giocano un ruolo come la<br />
modulazione simpatovagale (67).<br />
In conclusione, la terapia elettrica, mediante<br />
adeguato pac<strong>in</strong>g, sia nella s<strong>in</strong>drome<br />
bradi-tachi che, più <strong>in</strong> generale,<br />
nella DNS, provvede a risolvere totalmente<br />
i problemi bradicardici e, contemporaneamente,<br />
a ridurre <strong>il</strong> rischio di<br />
FA e dei conseguenti fenomeni tromboembolici;<br />
<strong>in</strong>oltre è <strong>in</strong> grado di ridurre<br />
la mortalità e migliorare la tolleranza<br />
all’esercizio nei pazienti con <strong>in</strong>competenza<br />
cronotropa (68).<br />
Per quanto riguarda i presidi farmacologici<br />
abbiamo già accennato alla necessità<br />
di scoagulare i pazienti ed alle<br />
basse possib<strong>il</strong>ità risolutive dei farmaci<br />
antiaritmici e dei glucosidi cardioattivi<br />
<strong>in</strong> queste forme cl<strong>in</strong>iche: <strong>in</strong>fatti i farmaci<br />
da ut<strong>il</strong>izzare per migliorare la bradicardia<br />
sono poco attivi e praticamente<br />
<strong>in</strong>ut<strong>il</strong>izzab<strong>il</strong>i. D’altra parte digitalici, betabloccanti<br />
e calcio-antagonisti sono <strong>in</strong><br />
generale adoperati per prevenire la coesistenza<br />
di episodi tachiaritmici ma<br />
possono aumentare l’<strong>in</strong>cidenza di bra-<br />
C. D’Ascia et al.<br />
Le disfunzioni del nodo del seno<br />
55
56<br />
Giornale Italiano di Cardiologia Pratica<br />
It J Practice Cardiol<br />
Dicembre 2003<br />
diaritmia mediante depressione della<br />
funzione s<strong>in</strong>usale o atrioventricolare e<br />
possono essere considerati solo se <strong>in</strong><br />
associazione alla terapia elettrica.<br />
Un cenno, anche se da ritenersi ancora<br />
non def<strong>in</strong>itivo, ma i cui risultati diventano<br />
sempre più consistenti e sicuramente<br />
<strong>in</strong>coraggianti, va fatto nei confronti<br />
delle metodica di ablazione transcatetere<br />
e della chirurgia cardiaca della FA.<br />
Quest’ultima, che va, <strong>in</strong> genere, ut<strong>il</strong>izzata<br />
nei casi <strong>in</strong> cui si stia già <strong>in</strong>tervenendo<br />
sulle strutture cardiache per altre<br />
patologie concomitanti, ha oggi, con<br />
le nuove metodiche di ablazione diretta,<br />
sia con le radiofrequenze che con le<br />
microonde e la crioablazione, uno spazio<br />
discreto con alte percentuali di successo,<br />
a breve e medioterm<strong>in</strong>e, anche<br />
<strong>in</strong> base all’approccio adoperato ed alle<br />
camere trattate (69,70).<br />
I progressi delle metodiche di mappaggio<br />
<strong>in</strong>tracavitario e di ablazione transcatetere,<br />
effettuati con gli attuali sistemi<br />
tridimensionali, consentono, per via<br />
percutanea, di agire sul tessuto atriale,<br />
limitando l’approccio al solo atrio destro<br />
oppure a porzioni di esso, o riproducendo<br />
la tecnica di ‘maze’ o, più recentemente,con<br />
la <strong>in</strong>dividuazione ed<br />
ablazione diretta dei foci responsab<strong>il</strong>i<br />
dell’<strong>in</strong>nesco (71) o con l’isolamento delle<br />
vene polmonari (72); <strong>in</strong>oltre è possib<strong>il</strong>e<br />
effettuare con essi la verifica postoperatoria<br />
dell’efficacia delle lesioni effettuate,<br />
mediante la costruzione di mappe<br />
di propagazione dello stimolo.<br />
Ancora non del tutto soddisfacenti, soprattutto<br />
per la scarsa tolleranza del paziente<br />
alle scariche, la necessità di un<br />
back-up di defibr<strong>il</strong>lazione ventricolare,<br />
la selezione dei pazienti con limitati episodi<br />
di FA, risulta l’opzione del defibr<strong>il</strong>latore<br />
impiantab<strong>il</strong>e atriale; più spazio va<br />
assumendo la possib<strong>il</strong>ità di ut<strong>il</strong>izzare devices<br />
forniti con doppia possib<strong>il</strong>ità di defibr<strong>il</strong>lazione<br />
atriale e ventricolare, quando<br />
già vi sia l’<strong>in</strong>dicazione all’impianto<br />
per aritmie ventricolari preesistenti (73).<br />
Conclusioni<br />
Concludendo la disfunzione del nodo<br />
del seno è una s<strong>in</strong>drome che <strong>in</strong>clude<br />
molteplici aspetti cl<strong>in</strong>ici ad orig<strong>in</strong>e multifattoriale,<br />
spesso non fac<strong>il</strong>mente identificab<strong>il</strong>e<br />
cl<strong>in</strong>icamente, e la cui diagnosi<br />
si fonda prevalentemente sui segni<br />
elettrocardiografici mentre le metodiche<br />
<strong>in</strong>vasive sono di uso limitato. Il trattamento<br />
puo’ essere specifico ma, data<br />
la scarsa efficacia dei presidi farmacologici<br />
sia nel trattamento delle forme bradi<br />
che di quelle tachi, resta elettivo <strong>il</strong><br />
trattamento elettrico con stimolazione<br />
bicamerale con funzione di modulazione<br />
di frequenza associata eventualmente<br />
a specifici algoritmi, specie di<br />
prevenzione della FA. L’obiettivo di ridurre<br />
<strong>il</strong> tromboembolismo rimane di<br />
primaria importanza e si ottiene associando<br />
un pac<strong>in</strong>g fisiologico al trattamento<br />
anti-coagulante.<br />
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Heart J 135:1010-9,1998.<br />
67. Ricci R, Sant<strong>in</strong>i M et al: Impact of consistent<br />
atrial pac<strong>in</strong>g algorithm on premature<br />
atrial complexe number and<br />
paroxysmal atrial fibr<strong>il</strong>lation recurrences<br />
<strong>in</strong> brady-tachy syndrome: a randomized<br />
prospective crossover study. J<br />
Intervent Cardiac Electrophysiol 5:35-<br />
46,2000.<br />
68. Kappenberger LJ, Herpers L: Rate responsive<br />
dual chamber pac<strong>in</strong>g. PACE<br />
9:987-991,1986.<br />
69. Melo J, Adragao P et al: Electrosurgical<br />
treatment of atrial fibr<strong>il</strong>lation with a new<br />
<strong>in</strong>traoperative radiofrequency ablation<br />
catheter. Thorac Cardiovasc Surg 47<br />
(Suppl):370-372,1999.<br />
70. Ventur<strong>in</strong>i A,Asta A et al: Intraoperative<br />
radiomaze for atrial fibr<strong>il</strong>lation patients<br />
undergo<strong>in</strong>g heart surgery: which acute<br />
and long term results.Cardiac Arrhythmias<br />
pp 475,2001.<br />
71. Shah DC, Haissanguerre M et al: Focal<br />
atrial fibr<strong>il</strong>lation: The bordeaux experience.<br />
Cardiac Arrhythmias pp 443,2001.<br />
72. Pappone C, Rosanio S et al: M<strong>il</strong>an experience<br />
of catheter ablation for atrial fibr<strong>il</strong>lation.<br />
Cardiac Arrhythmias pp 447,2001.<br />
73. Luderitz B, Jung W: Quality of lyfe <strong>in</strong><br />
atrial fibr<strong>il</strong>lation. J Interv Card Electrophysiol<br />
4:201-209,2000.
Ipopotassemia e Normotensione.<br />
Un caso di S<strong>in</strong>drome di Gitelman<br />
Hypokalemia and Normotension.<br />
A Gitelman’s Syndrome Case Report<br />
A. Sciacqua, A.R. Ritacco, A. Caruso, S. Cassano,<br />
C. Ammendolea, R. Maio*<br />
*Cattedra di Medic<strong>in</strong>a Interna,<br />
U.O. di Malattie Cardiovascolari,<br />
Dipartimento di Medic<strong>in</strong>a Sperimentale e Cl<strong>in</strong>ica,<br />
Università degli Studi Magna Græcia di Catanzaro<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong><br />
Ricevuto <strong>il</strong> 2 ottobre 2003; accettato <strong>il</strong> 31 ottobre 2003.<br />
Correspond<strong>in</strong>g author:<br />
Angela Sciacqua<br />
Policl<strong>in</strong>ico Mater Dom<strong>in</strong>i<br />
Via T. Campanella - 88100 Catanzaro<br />
Tel. 0961 712399, Fax 0961 77<strong>556</strong>4, E-ma<strong>il</strong> angela.sciacqua@<strong>in</strong>w<strong>in</strong>d.it<br />
Gli autori riferiscono <strong>il</strong> caso cl<strong>in</strong>ico di una donna di 43 anni che viene ricoverata per s<strong>in</strong>tomatologia<br />
caratterizzata da: astenia, crampi muscolari, dispnea per sforzi m<strong>in</strong>imi ed ipopotassemia resistente<br />
alla terapia <strong>in</strong>fusionale con aspartato di potassio. L’iperpotassiemia persistente, <strong>in</strong> assenza di cause<br />
che la giustificassero ed <strong>in</strong> presenza di normotensione, <strong>in</strong>dirizzava verso una eziologia genetica<br />
della malattia.<br />
The authors describe the case of a 43-year-old woman hospitalized for symptoms of asthenia,<br />
muscle cramps, dyspnea for very m<strong>il</strong>d exertion, and a persistent hypokalemia, resistant to medical<br />
treatment with <strong>in</strong>fusion of potassium aspartate. The persistence of hypokalemia <strong>in</strong> the absence of<br />
underly<strong>in</strong>g causes to justify it and <strong>in</strong> the absence of high blood pressure suggested possible genetic<br />
diseases.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:59-61)<br />
Key words: normotension • hypokalemia<br />
Donna di 43 anni con astenia, crampi muscolari, difficoltà respiratoria e pollachiuria veniva<br />
ospedalizzata presso un P.O. locale dove veniva riscontrata ipopotassiemia persistente<br />
(K + =2.5-2.7 mEq/L).<br />
Per tale motivo si effettuava terapia <strong>in</strong>fusionale con aspartato di potassio che <strong>in</strong>crementava<br />
i livelli di potassiemia senza tuttavia normalizzarli. Dopo alcune settimane la paziente<br />
giungeva alla nostra osservazione. Il peso era 52 Kg (BMI=22 Kg/m 2 ), la pressione<br />
arteriosa era 110/60 mmHg, la frequenza cardiaca di 90/m<strong>in</strong>. L’esame obiettivo,<br />
a parte una lieve ipotonia muscolare, era nella norma.<br />
Gli esami di laboratorio rivelavano:<br />
esami ematochimici:<br />
azotemia 23.6 mg/dl, creat<strong>in</strong><strong>in</strong>emia 0.6 mg/dl, glicemia 80 mg/dl, sodiemia 145<br />
mEq/L, potassiemia 2.4 mEq/L, cloremia 99.9 mEq/L, calcemia 9.9 mEq/L, magnesiemia<br />
1.35 mEq/L, AST 17 U/L, ALT 16 U/L, Y GT 12.7 U/L;<br />
59
60<br />
esame emocromocitometrico:<br />
ematocrito 36.2%, emoglob<strong>in</strong>a 11.9 g/dl, globuli bianchi 6.86x10 6 /µL, globuli rossi<br />
5.80x10 6 /µL, piastr<strong>in</strong>e 205x10 3 /µL, formula leucocitaria conservata;<br />
esame ur<strong>in</strong>e:<br />
risultato nella norma con un pH di 7 ed un peso specifico di 1014;<br />
elettroliti ur<strong>in</strong>ari:<br />
calcio 10 mg/24 h (vn: 100-300), magnesio 2.5 mEq/24 h (vn: 6-10), cloro 102 mEq/24 h<br />
(vn: 110-250), fosfato 0.29 g/24 h (vn: 0.3-1.3), potassio 73 mEq/24 h (vn: 25-150), sodio<br />
90 mEq/24 h (vn: 40-220);<br />
attività ren<strong>in</strong>ica (PRA) ed aldosterone plasmatici:<br />
PRA: 6.0 pg/ml (vn: 2.4-21.9) e 28 pg/ml (vn: 3.5-65.6) rispettivamente <strong>in</strong> cl<strong>in</strong>o ed <strong>in</strong> ortostatismo;<br />
aldosterone 127 pg/ml (vn: 29.4-161.5) <strong>in</strong> cl<strong>in</strong>o e 159 pg/ml (vn: 38.1-313.3)<br />
<strong>in</strong> ortostatismo;<br />
emogasanalisi:<br />
pH 7.5, pCO2 40 mmHg, pO 2 82 mmHg, K + 2.3 mmol/L, Na + 136 mmol/L, HCO 3- 31.9<br />
mmol/L, BE 8.2 mmol/L;<br />
ecografia renale:<br />
nella norma;<br />
elettrocardiogramma:<br />
ritmo s<strong>in</strong>usale con FC di 90/m<strong>in</strong>. Asse del QRS normoorientato. Nei limiti la conduzione AV ed <strong>in</strong>traventricolare.<br />
Onde T di basso voltaggio da V2 a V6. QT corretto per la frequenza cardiaca 456.<br />
La presenza di ipopotassiemia <strong>in</strong> assenza di cause che la giustificassero (vomito importante,<br />
uso di lassativi o diuretici) con normali valori di pressione arteriosa (esclusione di<br />
forme di iperaldosteronismo primitivo e secondario) orientava verso la s<strong>in</strong>drome di Bartter,<br />
nonostante l’età avanzata della paziente. Tuttavia <strong>il</strong> quadro cl<strong>in</strong>ico e laboratoristico<br />
non rispecchiavano perfettamente tale diagnosi.<br />
Nel 1962, Bartter e coll. descrissero due pazienti con ipopotassiemia, alcalosi metabolica,<br />
iperaldosteronismo e normale pressione arteriosa, ridotta risposta pressoria all’<strong>in</strong>fusione<br />
di angiotens<strong>in</strong>a II ed iperplasia delle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare.<br />
Attualmente, si riconoscono due varianti cl<strong>in</strong>iche e genetiche di questa s<strong>in</strong>drome: la s<strong>in</strong>drome<br />
di Bartter vera e propria e la s<strong>in</strong>drome di Gitelman. Entrambe sono ereditate come<br />
tratto autosomico recessivo ma rappresentano due entità cl<strong>in</strong>iche e molecolari dist<strong>in</strong>te.<br />
La s<strong>in</strong>drome di Gitelman è un disord<strong>in</strong>e autosomico recessivo conosciuto anche come “variante<br />
ipocalciurica della s<strong>in</strong>drome di Bartter” o come “ipomagnesiemia-ipokaliemia fam<strong>il</strong>iare”, un disord<strong>in</strong>e<br />
primitivo del tubulo renale caratterizzato da ipopotassiemia cronica, ipomagnesiemia ed<br />
alcalosi metabolica renale, ed ipocalciuria non associata ad ipocalcemia o <strong>in</strong>sufficienza renale e<br />
normale f<strong>il</strong>trato glomerulare. È stato dimostrato che l’attività funzionale del canale di cotrasporto<br />
Na+-Cl- sensib<strong>il</strong>e ai diuretici tiazidici (ma non <strong>il</strong> carrier sensib<strong>il</strong>e alla furosemide), che si trova<br />
nel tubulo contorto distale, è alterata nei pazienti con s<strong>in</strong>drome di Gitelman.<br />
In tabella si riportano le pr<strong>in</strong>cipali differenze tra le due s<strong>in</strong>dromi:<br />
Bartter Gitelman<br />
Ritardo di crescita + +<br />
Poliuria +<br />
Tetania +<br />
Alcalosi ipokaliemica + +<br />
Ipomagnesiemia +<br />
Ipocalciuria +<br />
Elevate PG ur<strong>in</strong>arie + -<br />
Condrocalc<strong>in</strong>osi - +<br />
Difetto renale tratto spesso ascendente ansa Henle tubulo contorto distale<br />
Ereditarietà autosomica recessiva autosomica recessiva<br />
PG= prostagland<strong>in</strong>e
La diagnosi di s<strong>in</strong>drome di Gitelman piuttosto che di Bartter è favorita dall’assenza di<br />
poliuria importante o della tendenza alla disidratazione e dalla presenza di ipocalciuria<br />
e/o ipomagnesiemia.<br />
Dalla letteratura si ev<strong>in</strong>ce che i test emod<strong>in</strong>amici effettuati mediante somm<strong>in</strong>istrazione<br />
di diuretici possono essere ut<strong>il</strong>i nella diagnosi di s<strong>in</strong>drome di Gitelman.<br />
Nella nostra paziente abbiamo effettuato <strong>il</strong> test con idroclorotiazide. Sono stati somm<strong>in</strong>istrati<br />
25 mg di idroclorotiazide. Abbiamo calcolato, prima e dopo la somm<strong>in</strong>istrazione<br />
del diuretico, osmolarità plasmatica ed ur<strong>in</strong>aria, flusso ur<strong>in</strong>ario, clearance dell’acqua<br />
libera, clearance del cloro e frazione distale riassorbita del cloro. La somm<strong>in</strong>istrazione di<br />
idroclorotiazide non determ<strong>in</strong>ava modificazioni significative della clearance dell’acqua<br />
(0.58 vs 0.68 ml/m<strong>in</strong>) e della clearance del cloro (0.8 vs 0.5 ml/m<strong>in</strong>) e analogamente<br />
della frazione riassorbita di cloro (40 vs 50 %).<br />
Lo scarso effetto della somm<strong>in</strong>istrazione di idroclorotiazide può essere spiegato con una<br />
ridotta funzionalità del cotrasportatore Na+Cl- normalmente sensib<strong>il</strong>e ai tiazidici nel tubulo<br />
contorto distale. La s<strong>in</strong>drome di Gitelman è caratterizzata da un ridotto effetto dei<br />
diuretici tiazidici ma non dei diuretici dell’ansa. Nel nostro caso abbiamo anche effettuato<br />
<strong>il</strong> test con furosemide, risultato nella norma, per confermare la diagnosi.<br />
Pertanto la nostra paziente veniva dimessa con diagnosi di s<strong>in</strong>drome di Gitelman e consigliata<br />
terapia con risparmiatori di potassio e supplementazione di magnesio.<br />
Dopo due mesi di terapia, <strong>il</strong> controllo cl<strong>in</strong>ico-strumentale evidenziava normalizzazione delle<br />
anomalie riscontrate ed assenza di s<strong>in</strong>tomi. La pressione arteriosa era 110/70 mmHg.<br />
61
62<br />
Discorso sul metodo:<br />
<strong>il</strong> medico pratico e lo scienziato<br />
Discourse on method:<br />
the cl<strong>in</strong>ician and the scientist<br />
F. Enia<br />
Direttore UO Cardiologia II, AO “V. Cervello”, Palermo<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong><br />
Ricevuto <strong>il</strong> 6 settembre 2003; accettato <strong>il</strong> 29 ottobre 2003.<br />
Correspond<strong>in</strong>g author:<br />
Francesco Enia<br />
Via F. Liszt 47 - 90145 Palermo<br />
Tel. 091 6802694, E-ma<strong>il</strong> fenia@t<strong>in</strong>.it<br />
C’è un’idea diffusa <strong>in</strong> medic<strong>in</strong>a: <strong>il</strong> term<strong>in</strong>e “scienziato” spetta al solo medico di laboratorio ma non<br />
al “cl<strong>in</strong>ico”, <strong>il</strong> medico pratico cioè che sta accanto al malato. La vera scienza sarebbe effettuata<br />
soltanto nel laboratorio; <strong>il</strong> cl<strong>in</strong>ico si limiterebbe ad applicare questa scienza proveniente dal<br />
laboratorio. Questa idea è sbagliata. Il cl<strong>in</strong>ico, stando al fianco del malato e servendosi del metodo<br />
ipotetico-deduttivo, opera un lavoro scientifico, un vero e proprio esperimento che non è di<br />
secondo piano rispetto a quello proveniente dal laboratorio.<br />
There is an ambiguous idea <strong>in</strong> medic<strong>in</strong>e today: the cl<strong>in</strong>ical work may not be considered as<br />
a scientific work. The true science is performed <strong>in</strong> laboratories. So the cl<strong>in</strong>ical works are often<br />
dismissed as a mere application of the basic science studied <strong>in</strong> the <strong>in</strong>vestigator’s laboratories. I<br />
th<strong>in</strong>k it is a wrong idea. A cl<strong>in</strong>ician performs experiments <strong>in</strong> his rout<strong>in</strong>e activity treat<strong>in</strong>g sick people.<br />
The experiments of bedside and laboratory differ <strong>in</strong> their materials and modes of <strong>in</strong>ception but<br />
not <strong>in</strong> their basic <strong>in</strong>tellectual construction, that is hypothetical-deductive method.<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:62-65)<br />
Una premessa: uso <strong>il</strong> term<strong>in</strong>e “cl<strong>in</strong>ico” come s<strong>in</strong>onimo di “medico (o cardiologo) pratico”, di<br />
colui cioè che sta accanto al malato, accanto al suo letto; uso <strong>il</strong> term<strong>in</strong>e di “scienziato” come<br />
s<strong>in</strong>onimo di “medico del laboratorio”, addetto cioè alle tecnologie più o meno raff<strong>in</strong>ate.<br />
L’assunto dello scritto è <strong>il</strong> seguente: def<strong>in</strong>ire col term<strong>in</strong>e “scienziato” <strong>il</strong> solo medico di laboratorio<br />
costituisce una usurpazione; anche <strong>il</strong> cl<strong>in</strong>ico può essere ascritto con pieno diritto<br />
alla classe degli scienziati.<br />
L’orig<strong>in</strong>e di questa usurpazione è lontana nel tempo. Quando, soprattutto nel corso degli<br />
ultimi due secoli, alcuni cl<strong>in</strong>ici si sono spostati dalla corsia al laboratorio ne sono derivate<br />
due conseguenze r<strong>il</strong>evanti:<br />
1. un grande, rapido e lodevole sv<strong>il</strong>uppo delle tecnologie diagnostiche; uno sv<strong>il</strong>uppo talora<br />
esplosivo che ha richiesto personale e metodologie sempre più dedicate;<br />
2. un rallentamento, talora f<strong>in</strong>o allo stop, della scienza cl<strong>in</strong>ica, con perdita della centralità<br />
del rapporto <strong>in</strong>terpersonale medico-paziente e predom<strong>in</strong>io della patologia e della<br />
malattia come entità astratte; nel gergo si dice “ho ricoverato un <strong>in</strong>farto miocardico<br />
acuto” e non “ho ricoverato un paziente con <strong>in</strong>farto miocardico acuto”.<br />
Lo sv<strong>il</strong>uppo del metodo cl<strong>in</strong>ico non ha dunque avuto la stessa attenzione delle tecnologie<br />
di laboratorio. Il cl<strong>in</strong>ico colpevolmente, piuttosto che sv<strong>il</strong>uppare <strong>il</strong> suo approccio specifico<br />
al metodo scientifico, si è appropriato (spesso <strong>in</strong> modo acritico) degli approcci al metodo
di altre scienze non cl<strong>in</strong>iche (teoria di Bayes, analisi decisionale ecc.) applicandoli talora forzatamente<br />
alla cl<strong>in</strong>ica. Da ciò è derivato un equivoco tuttora persistente: <strong>il</strong> cl<strong>in</strong>ico, nella migliore<br />
delle ipotesi, è colui che tenta di applicare la scienza, che proviene dai laboratori, a<br />
un lavoro empirico al letto del malato, che è lavoro artigianale, sicuramente non scientifico<br />
e talora pers<strong>in</strong>o stregonesco. Si è arrivati <strong>in</strong> tal modo a un cl<strong>in</strong>ico che, afflitto da complesso<br />
di <strong>in</strong>feriorità verso gli scienziati dei vari laboratori, argomenta per dogmi o per decreti<br />
di autorità, avendo abdicato alla capacità di argomentare per ragionamenti.<br />
Perché viene data più importanza a quelli che Alvan Fe<strong>in</strong>ste<strong>in</strong> chiama i dati hard, cioè<br />
gli esami di laboratorio e strumentali? (1) Perché, per deformazione positivistica, questi<br />
appaiono degni di fede <strong>in</strong> quanto matematicamente trattab<strong>il</strong>i, mentre <strong>il</strong> rapporto medico<br />
paziente, essenza stessa della medic<strong>in</strong>a, non è matematicamente trattab<strong>il</strong>e.<br />
Quando <strong>il</strong> medico e <strong>il</strong> paziente entrano nella stanza <strong>in</strong> cui avverrà la visita (exam<strong>in</strong><strong>in</strong>g<br />
room degli autori anglosassoni) e viene chiusa la porta <strong>in</strong>izia <strong>il</strong> momento più importante<br />
del lavoro cl<strong>in</strong>ico. In quel piccolo spazio due persone si guardano negli occhi e si stab<strong>il</strong>isce<br />
un rapporto che co<strong>in</strong>volge e modifica entrambi i partecipanti. La persona è misteriosa,<br />
per <strong>in</strong>iziare a conoscerla bisogna arrivarci. Si trova però <strong>in</strong> una sua profondità<br />
<strong>in</strong>tima, enigmatica e occulta, diffic<strong>il</strong>e da raggiungere, al di là delle sue manifestazioni, al<br />
di là di ciò che pensa, che dice e che fa. Nella relazione tra <strong>il</strong> medico e <strong>il</strong> paziente può<br />
emergere s<strong>in</strong>o ad avvic<strong>in</strong>arsi molto alla superficie. La persona coesiste, sta-con: io medico<br />
sto con una persona sofferente, ascoltando la sua richiesta d’aiuto; io paziente soffro,<br />
ho paura, sto con una persona sperando che possa capirmi; per questo mi avvic<strong>in</strong>o. Inizia<br />
un gioco delicato e diffic<strong>il</strong>e di parole dette e non dette, di sfumature, di l<strong>in</strong>guaggi non<br />
verbali. È un vortice di paura, di speranza, d’ansia, di sfiducia che può arrivare al pianto,<br />
d’atti di coraggio spesso eroici, di desiderio di comprensione, d’aiuto richiesto esplicitamente<br />
o implicitamente. Ho paura. Come posso comunicargli questa notizia? Dovrò soffrire?<br />
Mi capirà? Dovrò morire? Perché non riesco a conquistare la sua fiducia?<br />
Il momento della malattia e l’eventuale prospettiva della morte costituiscono un’occasione<br />
unica per affrontare quello che probab<strong>il</strong>mente è <strong>il</strong> nodo più diffic<strong>il</strong>e che ogni uomo<br />
deve sciogliere. La persona è libera, ma come conc<strong>il</strong>iare questa libertà con i due<br />
momenti più importanti dell’esistenza, la nascita e la morte? Nascita e morte, <strong>in</strong>izio e f<strong>in</strong>e<br />
dell’avventura, hanno un carattere di necessità diametralmente opposto alla libertà.<br />
Nessuno nasce perché (e quando) vuole nascere e nessuno muore perché (e quando)<br />
vuole morire. Il suicidio non risolve <strong>il</strong> problema: non è una scelta libera tra alternative;<br />
è l’autoimposizione d’una morte <strong>in</strong>vece di un’altra, anticipando nel tempo ciò che è <strong>in</strong>evitab<strong>il</strong>e.<br />
La morte non è un atto libero; non ne siamo padroni; per quanto possiamo decidere<br />
di non morire, moriamo lo stesso. Questo problema, che sembra <strong>in</strong>solub<strong>il</strong>e o risolvib<strong>il</strong>e<br />
<strong>in</strong> modo cupo e pessimistico (l’uomo non è libero), ha <strong>in</strong>vece una soluzione<br />
lum<strong>in</strong>osa. Gli uom<strong>in</strong>i per tutta la loro vita possono fare f<strong>in</strong>ta che <strong>il</strong> problema non esista<br />
e non porsi domande <strong>in</strong>quietanti; oppure possono porsi le domande senza trovare una<br />
risposta soddisfacente. La malattia può aiutare molto nella ricerca dolorosa della risposta<br />
giusta. La soluzione appare, a chi la cerchi con semplicità e senza pregiudizi, d’una<br />
lum<strong>in</strong>osità abbagliante: è la lum<strong>in</strong>osità che avvolge s<strong>in</strong> dall’<strong>in</strong>izio <strong>il</strong> pensiero che pensa<br />
l’Inizio, sprofondando negli abissi del fondamento.<br />
Il medico deve comprendere e <strong>in</strong> qualche modo condividere <strong>il</strong> carico della persona che<br />
si rivolge a lui. Per fare questo deve compromettersi, donare all’altro qualcosa della propria<br />
vita. Scrive Adorno: "Ogni rapporto non de<strong>formato</strong> [...] è un dono. Colui <strong>in</strong> cui la<br />
logica della coerenza paralizza questa facoltà, si trasforma <strong>in</strong> cosa e congela" (2).<br />
Come pensare che tutto ciò sia matematicamente trattab<strong>il</strong>e?<br />
Eppure è sempre stata sottol<strong>in</strong>eata (e sistematicamente dimenticata) l’importanza, anche<br />
matematicamente trattab<strong>il</strong>e, della cl<strong>in</strong>ica, capacità cioè di un colloquio <strong>in</strong>telligente col malato<br />
(anamnesi), di un’ab<strong>il</strong>e visita (esame fisico) e delle conseguenti decisioni: secondo<br />
Crombie (3), l’88% delle diagnosi viene formulata al term<strong>in</strong>e della visita e dell’esame fisico;<br />
secondo Sandler (4), <strong>in</strong> un reparto di Medic<strong>in</strong>a generale, <strong>il</strong> 56% di diagnosi corrette<br />
è posto alla f<strong>in</strong>e dell’anamnesi, <strong>il</strong> 73% dopo la visita. Peraltro, <strong>il</strong> recente sv<strong>il</strong>uppo esplosivo<br />
di tecnologie complesse e costose non ha determ<strong>in</strong>ato la riduzione degli errori diagnostici,<br />
che è rimasta sostanzialmente <strong>in</strong>variata negli ultimi quaranta anni (5).<br />
63
64<br />
È opportuno riaffermare con chiarezza che la metodologia del cl<strong>in</strong>ico è metodologia scientifica.<br />
Il fondamento del ragionamento cl<strong>in</strong>ico è la capacità di formulare ipotesi e di ragionare<br />
con lo stesso metodo ipotetico-deduttivo delle altre scienze. L’ipotesi (presupposto,<br />
supposizione, congettura) è l’assunto che sta alla base del ragionamento, assunto che viene<br />
accettato come spiegazione di uno o più fatti e che spesso necessita di controlli osservativi<br />
e/o sperimentali. Quando la conoscenza è perfetta, co<strong>in</strong>cide con la verità; quando è<br />
imperfetta, si può configurare come ipotesi. Alla base della capacità di formulare ipotesi<br />
sta, come <strong>in</strong> ogni scienza, <strong>il</strong> desiderio di conoscere di più (nel caso specifico ciò co<strong>in</strong>cide<br />
con l’aiuto richiesto dall’ammalato), <strong>il</strong> desiderio di andare più <strong>in</strong> là, di superarsi…<br />
Uno dei problemi della medic<strong>in</strong>a attuale (e della crisi della cl<strong>in</strong>ica e della medic<strong>in</strong>a pratica) è<br />
legato alla <strong>in</strong>capacità di formulare ipotesi. Al desiderio di conoscere, si è sostituito un atteggiamento<br />
“notar<strong>il</strong>e” che porta all’acquisizione passiva e acritica di <strong>in</strong>formazioni, rimandando<br />
<strong>il</strong> ragionamento a quando verrà acquisito una sorta di completo data-base su quel paziente.<br />
Il medico esperto, che pensa scientificamente secondo <strong>il</strong> processo ipotetico-deduttivo, com<strong>in</strong>cia<br />
a ragionare rapidamente su pochi elementi <strong>in</strong>iziali (età, sesso, aspetto del paziente,<br />
motivo della richiesta di visita…) già nei primi m<strong>in</strong>uti del colloquio (è fondamentale<br />
l’importanza delle prime impressioni). Formula tre o quattro ipotesi, che devono essere:<br />
- semplici: la malattia sospettata spiega <strong>in</strong> modo l<strong>in</strong>eare e non complesso tutti i dati del paziente?<br />
- coerenti: nessi fisiopatologici, fattori predisponenti ed eventuali complicazioni sono<br />
compatib<strong>il</strong>i con la malattia sospettata?<br />
-adeguate: la malattia sospettata racchiude tutti i dati del paziente?<br />
Il punto di partenza può essere molto generale (per esempio febbre) o molto preciso<br />
(per esempio <strong>in</strong>farto miocardio acuto). Un esempio di formulazione di ipotesi: la dispnea<br />
<strong>in</strong> questo paziente è espressione di broncopatia? o di disfunzione del ventricolo s<strong>in</strong>istro?<br />
o è un equivalente ang<strong>in</strong>oso? o è espressione di ansia? Sono state formulate<br />
quattro ipotesi sulle quali lavorare.<br />
L’ipotesi fornisce un modello nosografico con cui confrontare i dati che vengono via via acquisiti<br />
e focalizza, come nucleo di aggregazione, la ricerca degli stessi evitando gli sprechi.<br />
La tabella riassume <strong>il</strong> processo della decisione cl<strong>in</strong>ica. Il punto di partenza è sempre la relazione<br />
medico-paziente e la capacità di stab<strong>il</strong>ire un buon rapporto che consenta al medico<br />
di acquisire le <strong>in</strong>formazioni necessarie. A questo livello scatta l’empatia, la capacità del<br />
medico di immedesimarsi nell’altra persona, diventando <strong>in</strong> qualche modo partecipe delle<br />
sue emozioni, come già accennato. Qu<strong>in</strong>di, secondo <strong>il</strong> metodo ipotetico-deduttivo, dopo<br />
l’acquisizione dei dati <strong>in</strong>iziali, si attiva la via problema-teorie-critica o, se si preferisce <strong>il</strong> l<strong>in</strong>guaggio<br />
popperiano, la via problema-congetture-confutazione. In alcuni casi è necessario<br />
impostare una terapia prima della diagnosi f<strong>in</strong>ale: per esempio somm<strong>in</strong>istrazione di epar<strong>in</strong>a<br />
nel forte sospetto di embolia polmonare o trasfusioni di sangue <strong>in</strong> caso di shock emorragico<br />
prima che sia <strong>in</strong>dividuata la sede dell’emorragia.<br />
Il processo ipotetico-deduttivo sta alla base di alcuni pr<strong>in</strong>cipali modelli di logica diagnostica<br />
(<strong>il</strong> riconoscimento del quadro, <strong>il</strong> ragionamento fisiopatologico, la diagnosi probab<strong>il</strong>istica).<br />
Non sta sicuramente alla base di quella che è stata def<strong>in</strong>ita la “strategia dell’esaurimento”<br />
(6), l’accurata e costante ricerca di tutti i dati (senza formulazione <strong>in</strong>iziale di ipotesi e qu<strong>in</strong>di<br />
acritica), seguita poi da un’accurata analisi degli stessi dati per tirarne fuori una diagnosi.<br />
Questa strategia (da abbandonare, anche se ancora adoperata nella formazione dei nostri<br />
medici) ha un doppio <strong>in</strong>conveniente: 1. la mancata ricerca mirata di <strong>in</strong>formazioni; 2. <strong>il</strong> sovraccarico<br />
di dati irr<strong>il</strong>evanti, che possono mettere <strong>in</strong> moto una cascata di esami <strong>in</strong>ut<strong>il</strong>i.<br />
Questo metodo applicato dal cl<strong>in</strong>ico al letto del malato è identico al metodo scientifico dei<br />
laboratori. Pasteur ne fornisce un lum<strong>in</strong>oso esempio <strong>in</strong> una lettera, citata da Federsp<strong>il</strong> (7):<br />
“Nel maggio 1879, una delle persone che lavoravano nel mio laboratorio ebbe numerosi<br />
foruncoli che si manifestavano a brevi <strong>in</strong>tervalli, ora su un punto del corpo, ora su un altro”.<br />
È l’osservazione <strong>in</strong>iziale.<br />
“Sempre preoccupato dell’idea del ruolo immenso degli esseri microscopici <strong>in</strong> natura, mi domandai<br />
se <strong>il</strong> pus dei foruncoli non contenesse uno di questi organismi la cui presenza, sv<strong>il</strong>uppo<br />
o fortuito trasporto, qua o là nell’ambiente, dopo che gli fosse stata aperta una porta, non<br />
avrebbe provocato l’<strong>in</strong>fiammazione locale”. È la formulazione dell’ipotesi. Qui sta <strong>il</strong> genio.<br />
“Era fac<strong>il</strong>e mettere questa idea alla prova dell’osservazione. Il 2 giugno fu praticata una
puntura alla base del piccolo cono di pus che sormontava uno dei foruncoli, posto sulla nuca.<br />
Il liquido della puntura venne subito sem<strong>in</strong>ato al contatto dell’aria pura. L’<strong>in</strong>domani <strong>il</strong> liquido di<br />
coltura ha perso la limpidezza e dà as<strong>il</strong>o a un unico organismo <strong>formato</strong> di piccoli punti sferici,<br />
riuniti a coppie di due granell<strong>in</strong>i. Il 14 giugno altro foruncolo sul collo della stessa persona. Stesso<br />
esame, stesso risultato”. È la verifica sperimentale dell’ipotesi. Qui sta lo scienziato.<br />
“Riassumendo, sembra certo che ogni foruncolo contenga un parassita microscopico aerobio,<br />
e che proprio a esso siano dovute l’<strong>in</strong>fiammazione locale e la formazione del pus<br />
che ne è la conseguenza”. È la deduzione.<br />
“I liquidi di coltura del piccolo organismo, <strong>in</strong>oculati sotto la pelle a conigli e cavie, fanno<br />
nascere degli ascessi, <strong>in</strong> genere poco volum<strong>in</strong>osi e che guariscono subito”. È l’ipotesi successiva<br />
col suo controllo.<br />
In conclusione:<br />
1. <strong>il</strong> cl<strong>in</strong>ico è primo attore sul palcoscenico della medic<strong>in</strong>a e deve tenere saldamente <strong>in</strong><br />
mano le red<strong>in</strong>i del ragionamento cl<strong>in</strong>ico, della costruzione diagnostico-terapeutica;<br />
2. si serve (senza esserne schiavo) dei dati tecnologici e di laboratorio, selezionando<br />
quelli necessari per le ipotesi formulate e <strong>in</strong>terpretandoli nel contesto di “quella persona”<br />
per i quali li ha richiesti;<br />
3. stando a fianco del s<strong>in</strong>golo paziente, adopera una metodologia pienamente scientifica,<br />
operando “esperimenti” che non sono affatto di secondo piano rispetto agli<br />
esperimenti provenienti dai laboratori.<br />
RELAZIONE MEDICO-PAZIENTE<br />
ACQUISIZIONE DEI DATI INIZIALI<br />
FORMULAZIONE DI UNA IPOTESI DIAGNOSTICA<br />
VERIFICA DELL’IPOTESI<br />
Se l’ipotesi è vera dovrebbero essere presenti altri dati (a, b...)<br />
con essa compatib<strong>il</strong>i e dovrebbero essere assenti i dati (x, y...)<br />
con essa <strong>in</strong>compatib<strong>il</strong>i<br />
IPOTESI CONFERMATA IPOTESI NON CONFERMATA<br />
DECISIONE TERAPEUTICA NECESSITA’ DI FORMULARE E<br />
VERIFICARE ALTRE IPOTESI<br />
OSSERVAZIONE DEI RISULTATI<br />
DELLA TERAPIA<br />
BIBLIOGRAFIA<br />
1. Fe<strong>in</strong>ste<strong>in</strong> A. Cl<strong>in</strong>ical Judgment. RE Krieger Publish<strong>in</strong>g Company, Malabar, Florida, 1967.<br />
2. Adorno T. M<strong>in</strong>ima moralia. E<strong>in</strong>audi, Tor<strong>in</strong>o, 1957.<br />
3. Crombie DL. Diagnostic process. J Coll Gen Practit, 1963; 579:6-14<br />
4. Sandler G. The importance of the history <strong>in</strong> the medical cl<strong>in</strong>ic and the cost of unnecessary tests.<br />
Am Heart J, 1980; 928:100-4.<br />
5. Kirch W e Schaft. C Misdiagnosis at a University <strong>in</strong> 4 medical eras. Report on 400 cases. Medic<strong>in</strong>e<br />
1996;75:29-40.<br />
6. Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P. Epidemiologia cl<strong>in</strong>ica. Scienza di base per la medic<strong>in</strong>a. Centro<br />
scientifico tor<strong>in</strong>ese, 1988.<br />
7. Federsp<strong>il</strong> G. I fondamenti del metodo <strong>in</strong> medic<strong>in</strong>a cl<strong>in</strong>ica e sperimentale. Picc<strong>in</strong> editore, Padova, 1980.<br />
Tab. 1<br />
Il processo della decisione<br />
cl<strong>in</strong>ica<br />
65
66<br />
Bibliografia Ragionata<br />
Annoted Bibliography<br />
G. Spagnolo<br />
<strong>ANCE</strong> Firenze<br />
© 2003 <strong>ANCE</strong><br />
Ricevuto <strong>il</strong> 2 settembre 2003; accettato <strong>il</strong> 31 settembre 2003.<br />
Correspond<strong>in</strong>g author:<br />
Giorgio Spagnolo<br />
Antella - Firenze<br />
Tel.055 621238, E-ma<strong>il</strong> giorgio.spagnolo@<strong>in</strong>w<strong>in</strong>d.it<br />
(It J Practice Cardiol 2003;1:66-70)<br />
Effetti antiossidanti del cioccolato.<br />
Plasma antioxidants from chocolate.<br />
Seraf<strong>in</strong>i M Bugianesi R Maiani G et al.<br />
Nature 2003; 424 (6492): 1013<br />
Alla luce del fatto <strong>in</strong>controvertib<strong>il</strong>e che la sempre più ridotta compliance dei nostri pazienti<br />
ai tanti (forse troppi!) farmaci suggeriti o imposti dalle varie l<strong>in</strong>ee-guida <strong>in</strong> tema<br />
di prevenzione delle malattie cardiovascolari dimostra, ogni giorno di più di essere <strong>il</strong><br />
pr<strong>in</strong>cipale ostacolo al successo delle nostre misure preventive, è divenuta per noi fondamentale<br />
una sempre più puntuale attenzione alle misure preventive che possiamo e<br />
dobbiamo cercare di ottenere con semplici modificazioni dello st<strong>il</strong>e di vita, prime fra<br />
queste l'elim<strong>in</strong>azione del fumo ed una corretta alimentazione.<br />
Di qui <strong>il</strong> particolare <strong>in</strong>teresse per questo recentissimo lavoro, che si aggiunge ad una lunga<br />
serie di studi epidemiologici che hanno dimostrato come <strong>il</strong> consumo di cibi e bevande ad<br />
elevato contenuto di polifenoli, <strong>in</strong> particolare flavonoidi, come frutta e verdura, cioccolato, the<br />
e v<strong>in</strong>o rosso (ed a proposito di quest'ultimo è doveroso qui ricordare i ripetuti contributi specifici<br />
del Direttore della nostra Rivista), sia associato ad una significativa dim<strong>in</strong>uzione del rischio<br />
di mortalità per malattie cardiovascolari. E, <strong>in</strong> particolare, sono numerosi gli studi che<br />
hanno messo <strong>in</strong> evidenza le proprietà del cioccolato ponendo <strong>in</strong> particolare l'attenzione sui<br />
polifenoli, sostanze che hanno una notevole concentrazione nei semi di cacao.<br />
È stato <strong>in</strong>oltre dimostrato che, tra queste, i flavonoidi sono caratterizzatati da un forte<br />
potere antiossidante capace dì contrìbuire al buono stato di salute dell'apparato cardiovascolare:<br />
con la loro azione antiossidante essi, <strong>in</strong>fatti, difendono l'organismo dalle lesioni<br />
provocate nelle cellule dai radicali liberi e possiedono <strong>in</strong>oltre una azione antitiaggregante<br />
piastr<strong>in</strong>ica, ut<strong>il</strong>e alla prevenzione dei trombi.<br />
Un ut<strong>il</strong>e aggiornamento sugli effetti positivi dei flavonoidi contenuti nel cioccolato ci<br />
giunge da questo studio italiano recentissimamente pubblicato su "Nature", con <strong>il</strong> quale<br />
un gruppo di ricercatori dell'lstituto Nazionale per gli Alimenti e la Nutrizione di Roma<br />
ha dimostrato che <strong>il</strong> latte <strong>in</strong>terferisce con l'assorbimento delle sostanze antiossidanti<br />
normalmente presenti nel cacao annullandone gli effetti benefici per l'organismo.<br />
Lo studio è stato condotto su un gruppo di volontari che a giorni alterni hanno consumato<br />
100 gr. di cioccolato fondente, 100 gr. dello stesso cioccolato fondente ma ac-
compagnato da 200 ml. di latte <strong>in</strong>tero, e 100 gr. di cioccolato al latte. Dopo un'ora dall'assunzione<br />
del cioccolato a tutti i partecipanti allo studio è stata testata la capacità antiossidante<br />
attraverso esami specifici del plasma. Dalla comparazione dei dati è risultato<br />
che i livelli di sostanze antiossidanti nel plasma aumentano notevolmente subito dopo l'<strong>in</strong>troduzione<br />
del cioccolato fondente, per tornare poi ai livelli di base nel giro di 4 ore,<br />
mentre questo non avviene quando si assume <strong>il</strong> cioccolato al latte e nemmeno quando <strong>il</strong><br />
cioccolato fondente è accompagnato da un bicchiere di latte.<br />
In altre parole è stato dimostrato che <strong>il</strong> latte <strong>in</strong>terferisce con l'assorbimento degli antiossidanti,<br />
annullando i benefici che si ottengono <strong>in</strong>troducendo piccole quantità di cioccolato<br />
fondente nella dieta: questo dato ci potrà essere estremamente ut<strong>il</strong>e <strong>in</strong> tutti i casi <strong>in</strong> cui<br />
riterremo opportuno <strong>in</strong>trodurre i flavonoidi nella dieta dei nostri pazienti per sfruttarne<br />
le qualità antiossidanti.<br />
I cardiologi devono discutere di sessualità con i loro pazienti<br />
coronaropatici.<br />
Bedell S, Duperval M, Goldberg R.<br />
Am. Heart J 2002; 144:2<br />
La sessualità è un fattore molto importante nell'<strong>in</strong>fluenzare la qualità della vita e può risultare<br />
alterata nei pazienti coronaropatici; e poco si sa su quanto i nostri pazienti desider<strong>in</strong>o<br />
ricevere dal loro cardiologo consigli <strong>in</strong> materia di sessualità.<br />
Questo studio si è appunto proposto <strong>in</strong> primo luogo di valutare <strong>in</strong> che misura questi<br />
pazienti desider<strong>in</strong>o discutere con <strong>il</strong> loro cardiologo su argomenti riguardanti la sessualità,<br />
ed <strong>in</strong>oltre di determ<strong>in</strong>are quanto queste preferenze dei pazienti trov<strong>in</strong>o riscontro<br />
nella realtà della pratica cl<strong>in</strong>ica.<br />
Dall'esame dei risultati di un questionario comp<strong>il</strong>ato da 48 donne e 188 uom<strong>in</strong>i coronaropatici<br />
<strong>in</strong> un ambulatorio cardiologico extraospedaliero è risultato che la stragrande<br />
maggioranza dei pazienti riteneva che <strong>il</strong> loro cardiologo dovesse parlare con loro della<br />
funzione sessuale, ma che però solo una m<strong>in</strong>oranza (<strong>il</strong> 3% degli uom<strong>in</strong>i e <strong>il</strong> 18% delle<br />
donne) credeva di essere stato <strong>in</strong> effetti adeguatamente <strong>in</strong><strong>formato</strong> su questa funzione.<br />
È risultato anche che la maggior parte dei colloqui si svolgevano con i pazienti maschi,<br />
e che di disfunzioni sessuali si parlava più con i maschi (43%) che con le femm<strong>in</strong>e (13%).<br />
Gli autori concludono che lo studio suggerisce che i pazienti accolgono positivamente<br />
l'opportunità di parlare della loro funzione sessuale con <strong>il</strong> proprio cardiologo, e che è<br />
qu<strong>in</strong>di opportuno che si dedichi una maggiore attenzione a questo aspetto della qualità<br />
della vita, specie nelle donne coronaropatiche.<br />
Da parte nostra, oltre all'apprezzamento per aver toccato un problema <strong>il</strong> cui <strong>in</strong>teresse<br />
è decisamente molto superiore alla frequenza con la quale se ne parla, desideriamo evidenziare<br />
come anche una ricerca semplice e di piccole dimensioni eseguib<strong>il</strong>e con estrema<br />
fac<strong>il</strong>ità a livello ambulatoriale possa essere ritenuta degna di ospitalità e di attenzione<br />
su pubblicazioni di eccellenza come <strong>il</strong> giornale dell'American Heart Association.<br />
67
68<br />
Confronto fra Angioplastica Primaria e Trombolisi Preospedaliera<br />
nell'Infarto Miocardico Acuto: studio randomizzato.<br />
Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizoroviez A Steg G, et al. ricercatori del gruppo<br />
di studio CAPTIM (Comparison of Angioplasty and Pre-hospital Thrombolysis<br />
<strong>in</strong> acute Myocardial Infarction)<br />
Lancet 2002; 360: 825-829<br />
Sebbene sia la fibr<strong>in</strong>olisi preospedaliera che l'angioplastica primaria abbiano effetti benefici<br />
sulla fibr<strong>in</strong>olisi <strong>in</strong>traospedaliera nell'<strong>in</strong>farto miocardico acuto esse s<strong>in</strong>ora non erano<br />
mai state messe a confronto diretto. Scopo di questo studio è appunto quello di <strong>in</strong>dagare<br />
se l'angioplastica primaria sia preferib<strong>il</strong>e alla trombolisi preospedaliera.<br />
Il trial multicentrico randomizzato CAPTIM ha co<strong>in</strong>volto 840 pazienti (dei 1200 <strong>in</strong>izialmente<br />
previsti) che avevano presentato da meno di 6 ore un <strong>in</strong>farto miocardico acuto<br />
con soprallivellamento del tratto ST e che avevano ricevuto i primi soccorsi da unità di<br />
emergenza mob<strong>il</strong>i. A 419 di questi pazienti è stata praticata la fibr<strong>in</strong>olisi preospedaliera<br />
con alteplase accelerato e agli altri 421 l'angioplastica primaria.<br />
Tutti sono poi stati trasferiti ad un centro con accesso all'angioplastica di emergenza.<br />
L'end-po<strong>in</strong>t primario è stato rappresentato da un <strong>in</strong>sieme di mortalità, re<strong>in</strong>farto non fatale<br />
e stroke deb<strong>il</strong>itante non fatale a 30 giorni.<br />
Il ritardo medio fra l'<strong>in</strong>sorgenza dei s<strong>in</strong>tomi ed <strong>il</strong> trattamento è risultato di 130 m<strong>in</strong>uti<br />
nel gruppo della fibr<strong>in</strong>olisi preospedaliera e di 190 m<strong>in</strong>uti (calcolati alla prima <strong>in</strong>sufflazione<br />
del pallonc<strong>in</strong>o) nel gruppo dell'angioplastica primaria. Una successiva angioplastica<br />
è stata eseguita <strong>in</strong> ospedale nel 26% dei pazienti del gruppo fibr<strong>in</strong>olisi. Il tasso dell'end-po<strong>in</strong>t<br />
primario è risultato dell' 82% (34 pazienti) nel gruppo della fibr<strong>in</strong>olisi preospedaliera<br />
e del 62% (26 pazienti) nel gruppo dell'angioplastica primaria. Sono deceduti<br />
16 (pari al 3,8%) dei pazienti assegnati al gruppo fibr<strong>in</strong>olisi preospedaliera e 20<br />
(pari al 4,8%) dei pazienti assegnati all'angioplastica primaria.<br />
Gli autori concludono che una strategia di angioplastica primaria non è risultata migliore<br />
di una strategia di trombolisi preospedaliera (con successivo trasferimento ad<br />
un centro ove è possib<strong>il</strong>e eseguire una trombolisi <strong>in</strong>traospedaliera) nei pazienti con<br />
<strong>in</strong>farto miocardico acuto.<br />
Possiamo aggiungere che i risultati di questo <strong>in</strong>teressante studio francese confermano<br />
le ultradecennali <strong>in</strong>tuizioni dell'<strong>ANCE</strong> a favore della trombolisi preospedaliera e confortano<br />
la conclusione che allo stato attuale <strong>il</strong> modo più appropriato di trattare un paziente<br />
con <strong>in</strong>farto miocardico acuto <strong>in</strong> evoluzione è <strong>il</strong> seguente: somm<strong>in</strong>istrare terapie<br />
antiaggreganti (aspir<strong>in</strong>a una tienopirid<strong>in</strong>a e possib<strong>il</strong>mente abciximab), <strong>in</strong>iziare <strong>il</strong> trattamento<br />
trombolitico e trasferire <strong>il</strong> paziente alla PTCA primaria, <strong>in</strong>dipendentemente dal<br />
fatto che la più prossima unità di caterizzazione disti 3 piani o 3 ore. Fare di meno oggi<br />
non può essere considerato un trattamento corretto.<br />
Il consumo di pesce riduce la frequenza cardiaca.<br />
Fish Consumption Is Associated With Lower Heart Rates.<br />
Dallongev<strong>il</strong>le J Yarnell J, Ducimetière P, et Al<br />
Circulation 2003; 108: 820-825<br />
Negli ultimi anni è stato ripetutamente sottol<strong>in</strong>eato <strong>il</strong> ruolo protettivo svolto dal consumo<br />
di pesce sull'apparato cardiovascolare, attraverso una dim<strong>in</strong>uzione del rischio di coronaropatia,<br />
della mortalità e della morte improvvisa, e tale ruolo ha ricevuto ampie conferma<br />
da una serie di studi condotti con la semplice dieta come <strong>il</strong> DART (Diet And Re<strong>in</strong>farction<br />
Trial) e con acidi grassi pol<strong>in</strong>saturi come <strong>il</strong> GISSI 2.
Partendo qu<strong>in</strong>di dalla premessa che <strong>il</strong> consumo di pesce riduce <strong>il</strong> rischio di morte improvvisa,<br />
questo recentissimo studio si è prefisso di dimostrare l'esistenza di una <strong>in</strong>terrelazione<br />
fra consumo di pesce e frequenza cardiaca.<br />
Lo studio è stato condotto su quasi 10.000 soggetti di sesso masch<strong>il</strong>e fra i 50 ed<br />
i 59 anni non coronaropatici reclutati <strong>in</strong> Francia ed a Belfast, Irlanda dal 1991 al<br />
1993. La frequenza cardiaca e <strong>il</strong> rischio di coronaropatia sono stati confrontati fra<br />
quattro categorie di consumatori di pesce e cioè: 1) meno di una volta per settimana<br />
(2662 soggetti) 2) una volta la settimana (4576 soggetti) 3) due volte per<br />
settimana (1964 soggetti) e 4) più di due volte per settimana (<strong>556</strong> soggetti). Dallo<br />
studio dei prof<strong>il</strong>i lipidici di questi soggetti è risultato che i livelli di acido eicosapentaenoico,<br />
di acido docosaesaenoico e di acidi grassi pol<strong>in</strong>saturi totali andavano<br />
crescendo con <strong>il</strong> consumo di pesce che trigliceridi, pressione arteriosa sistolica<br />
e pressione arteriosa diastolica risultavano più bassi e i livelli di colesterolo<br />
HDL più alti nei consumatori di pesce rispetto ai non consumatori, ed <strong>in</strong>f<strong>in</strong>e<br />
che la frequenza cardiaca andava dim<strong>in</strong>uendo via via che <strong>il</strong> consumo di pesce aumentava;<br />
e questa dim<strong>in</strong>uzione è risultata statisticamente signìficativa.<br />
Gli autori concludono che <strong>il</strong> consumo di pesce riduce la frequenza cardiaca nell'uomo e<br />
che dal momento che la frequenza cardiaca elevata si associa al rischio di morte improvvisa,<br />
questa riduzione può spiegare, almeno <strong>in</strong> parte, la dim<strong>in</strong>uizione del rischio di<br />
morte improvvisa nei consumatori di pesce.<br />
Questa conferma è, a nostro avviso, molto <strong>in</strong>teressante e veramente preziosa per <strong>il</strong> medico<br />
pratico <strong>in</strong> quanto consente ad un semplice <strong>in</strong>tervento dietetico mirato di ovviare,<br />
almeno <strong>in</strong> parte, ai rischi dì una ridotta compliance del paziente alle s<strong>in</strong> troppe terapie<br />
farmacologiche oggi imposte dalle varie l<strong>in</strong>ee guida.<br />
Valore prognostico del monitoraggio ambulatoriale della pressione<br />
arteriosa nei pazienti <strong>in</strong> trattamento antipertensivo.<br />
Prognostic value of ambulatory blood-pressure record<strong>in</strong>gs <strong>in</strong><br />
patients with treated hypertension.<br />
Clement DL De Buyzere ML De Bacquer DA et al.<br />
N Engl J Med 2003 ; 348: 2407-2415<br />
Puntuale come sempre, ci giunge dal NEJM un recentissimo contributo alla soluzione di<br />
uno dei più controversi problemi nel campo della prevenzione delle malattie cardiovascolari,<br />
quello del reale valore prognostico del monitoraggio ambulatoriale della pressione<br />
arteriosa. E non a caso questo prezioso contributo proviene da uno studio condotto sul<br />
territorio con una metodica non <strong>in</strong>vasiva che è ormai da tempo a disposizione di tutti.<br />
Partendo dal dato che s<strong>in</strong>ora non è certo che <strong>il</strong> monitoraggio per 24 ore della<br />
pressione arteriosa <strong>in</strong> pazienti ipertesi, sotto trattamento, sia predittivo di eventi<br />
cardiovascolari <strong>in</strong>dipendentemente dalle tradizionali misurazioni della pressione<br />
arteriosa effettuate nello studio del medico e dagli altri fattori di rischio cardiovascolare,<br />
gli autori hanno studiato <strong>in</strong> circa 2000 pazienti con un follow-up medio<br />
di 5 anni l'associazione fra i livelli ambulatoriali di base della pressione arteriosa<br />
e gli eventi cardiovascolari successivi.<br />
In questo ampio gruppo di soggetti sono stati documentati 157 eventi cardiovascolari,<br />
comprendenti <strong>in</strong>farto miocardico fatale e non fatale, ang<strong>in</strong>a pectoris, <strong>in</strong>terventi<br />
di rivascolarizzazione miocardica, morte improvvisa, scompenso cardiaco, stroke fatale<br />
e non fatale. Con l'analisi statistica di Cox, i dati sono stati corretti per i più comuni<br />
fattori di rischio cardíovascolare: età, sesso, fumo, diabete mellito, colesterole-<br />
69
70<br />
mia, <strong>in</strong>dice di massa corporea, uso di farmaci ipolipemizanti e presenza di precedenti<br />
eventi cardiovascolari; e si è giunti alla conclusione che, nei pazienti ipertesi<br />
trattati, una elevata pressione arteriosa sistolica o diastolica risultante dal monitoraggio<br />
ambulatoriale, risulta decisamente più sensib<strong>il</strong>e come fattore predittivo di eventi<br />
cardiovascolari, anche dopo correzione con i classici fattori di rischio, rispetto alle semplici<br />
r<strong>il</strong>evazioni della pressione arteriosa effettuate occasionalmente <strong>in</strong> ambulatorio.<br />
Questa documentata superiorità del monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa<br />
rispetto alle misurazioni ambulatoriali occasionali ai f<strong>in</strong>i della valutazione prognostica<br />
del trattamento antipertensivo, riveste a nostro avviso un significato molto importante<br />
ai f<strong>in</strong>i della corretta gestione del paziente iperteso, che deve essere f<strong>in</strong>alizzata non<br />
tanto alla semplice riduzione dei livelli pressori, quanto alla dim<strong>in</strong>uzione del rischio cardiovascolare<br />
determ<strong>in</strong>ata dalla malattia ipertensiva.
Prossimi Congressi e Corsi<br />
1/3 Dicembre - Roma, Italia<br />
III Corso annuale AIPO di Fisiopatologia Respiratoria su test da sforzo<br />
Cardiopolmonare<br />
Segreteria: AISC & MGR - AIM GROUP, Via A, Ristori 38, 00197 ROMA<br />
Tel. 06 809681, Fax 06 8088491, E-Ma<strong>il</strong> corsoaipo@aimgroup.it<br />
Internet www.aimgroup.it<br />
3/6 Dicembre - Barcellona, Spagna<br />
Euroecho 7<br />
Segreteria: Euroecho 7 Secretariat ESC, 2035 Route des Colles, Les Templiers,<br />
P.O. Box 179, 06903 Sophia Antipolis Cedex, France<br />
Tel. 33/4/92947600, Fax 33/4/92947601<br />
4/6 Dicembre - Houston, TX, USA<br />
Heart Fa<strong>il</strong>ure <strong>in</strong> Ch<strong>il</strong>dren and Young Adults:<br />
From Molecular Mechanisms to Medical and Surgical Strategies<br />
Segreteria: Office of Cont<strong>in</strong>u<strong>in</strong>g Medical Education, Baylor College of Medic<strong>in</strong>e,<br />
1709 Dryden, Suite 534, Houston TX 77030, USA<br />
Tel. 1/713/7988237, Fax 1/713/7987955, E-ma<strong>il</strong> cme@bcm.tmc.edu<br />
6/10 Dicembre - Roma, Italia<br />
64° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia<br />
Segreteria: AISC & MGR - AIM Group, Via A. Ristori 38, 00197 Roma<br />
Tel. 06 809681, Fax 06 8088491, E-ma<strong>il</strong> sic 2003@aimgroup.it<br />
12 Dicembre - Bologna, Italia<br />
Corso di Aggiornamento: Ecografia con Mezzo di Contrasto<br />
Segreteria: V Arienti, Divisione di Medic<strong>in</strong>a Interna, Ospedale Maggiore<br />
Largo B. Nigrisoli 2, 40133 Bologna<br />
Tel. 051 6478323 - Fax. 051 6478460 - E-ma<strong>il</strong> segreteria@unimediasrl.com<br />
13 Dicembre - Bologna, Italia<br />
Corso di Aggiornamento: I Fondamenti dell'Ecografia Cl<strong>in</strong>ica nella<br />
Medic<strong>in</strong>a Interna, Generale e d'Urgenza<br />
Segreteria: V. Arienti, Divisione di Medic<strong>in</strong>a Interna , Ospedale Maggiore,<br />
Largo B. Nigrisoli 2, 40133 Bologna<br />
Tel. 051 6478323, Fax 051 6478460, E-ma<strong>il</strong> segreteria@unimediasrl.com<br />
14/17 Gennaio S<strong>in</strong>gapore<br />
14 TH Asian Pacific Congress of Cardiology<br />
Segreteria: Parkway Promotions PTE LTD., 302 Orchard Road,16-04 Tong Bu<strong>il</strong>d<strong>in</strong>g,<br />
S<strong>in</strong>gapore 238862<br />
Tel. 65/68/364639, Fax 65/68/360436, E-ma<strong>il</strong> enquiry@14apcc.com<br />
17/24 Gennaio - Acapulco, Mexico<br />
22 nd Annual Symposium, Cl<strong>in</strong>ical Update <strong>in</strong> Anesthesiology And Advances<br />
In Techniques Of Cardiopulmonary Bypass<br />
Segreteria: Helen Ph<strong>il</strong>lips, Department Of Anaesthesiology, box 1010<br />
MT. S<strong>in</strong>ai School of Medic<strong>in</strong>e, 1 Gustave L. Levy Place, New York,<br />
NY 10029-6574, USA<br />
Tel. 1/212/2417630, Fax 1/212/4262009, E-ma<strong>il</strong> Helen. ph<strong>il</strong>lips@msnyuhealth.org<br />
71
72<br />
21/23 Gennaio - Monte-Carlo<br />
IFECC-VIII - Eighth International Forum for the Evalutation of Cardiovascular<br />
Care the Burden of Diabetes, Metabolic Syndrome and Blood Pressure<br />
Segreteria: Public Creations - partner of Aim Group, 27 Boulevard d'Italia,<br />
Monte-Carlo 98000 Monaco,<br />
Tel. 377/97973555, Fax 377/97973550, E-ma<strong>il</strong>: ifecc@pubblicreations.com<br />
Internet: www.aim - <strong>in</strong>ternationalgroup.com/2004/ifecc<br />
23 Gennaio - Firenze, Italia<br />
Riab<strong>il</strong>itazione e Prevenzione nelle Malattie del Cuore: le Attuali Strategie<br />
Segreteria: Regia Congressi, Via Pietro Dazzi, 12-14, 50141 Firenze<br />
Tel. e Fax 055 456531, E-ma<strong>il</strong> <strong>in</strong>fo@regiacongressi.it<br />
24/31 Gennaio - Trento, Italia<br />
The "New Frontiers" of Arrhythmias 2004 - 16 th International Congress<br />
Segreteria: O.I.C., Viale G. Matteotti 7, 50121 Firenze<br />
Tel. 055 50351, Fax 055 5001912, E-ma<strong>il</strong> Mar<strong>il</strong>leva2004@oic.it<br />
30/31 Gennaio - Genova, Italia<br />
V Convegno Interdiscipl<strong>in</strong>are-Cardiologi-Internisti e Medici di Medic<strong>in</strong>a<br />
Generale Scompenso Cardiaco: Update 2004 ed altro...<br />
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Cater<strong>in</strong>a 4, 16123 Genova<br />
Tel. 010 583224, Fax 010 5531544, E-ma<strong>il</strong> aristea@aristea.com<br />
5/7 Febbraio San Diego, CA, USA<br />
29Th International Stroke Conference<br />
Segreteria: American Heart Association National Center, 7272 Greenv<strong>il</strong>le Avenue,<br />
Dallas, TX 75231, USA<br />
Tel. 1/214/7061543, Fax. 1/214/7065262, E-ma<strong>il</strong> strokeconference@heart.org<br />
26/28 Febbraio - Genova, Italia<br />
Third Genoa Meet<strong>in</strong>g on "Hypertension, Diabetes and Renal Disease"<br />
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Cater<strong>in</strong>a 4, 16123 Genova<br />
Tel. 010 583224, Fax 010 5531544, E-ma<strong>il</strong> rossi@aristea.com<br />
1/6 Marzo - Melbourne, Australia<br />
International Congress on Fibr<strong>in</strong>olysis and Thrombolysis<br />
Segreteria: ICMS P/L., 84 Queensbridge Street, Southbank Vic 3006, Australia<br />
Tel. 61/3/96820244, Fax 61/3/96820288<br />
7/10 Marzo - New Orleans, Louisiana, USA<br />
53 RD annual Scientific Session of the American College of Cardiology<br />
Segreteria: American College of Cardiology, Heart House, 9111 OLD Georgetown Road,<br />
Betehesda, MD 20814-1699, USA<br />
Tel.1/301/8975400 - Fax. 1/301/8979745 - E-ma<strong>il</strong> resource@acc.org<br />
25/27 Marzo - Napoli, Italia<br />
Cardio Forum 2004<br />
Segreteria: Aristea, Salita di Santa Cater<strong>in</strong>a 4, 16123 Genova<br />
Tel. 010 583224, Fax 010 5531544, E-ma<strong>il</strong> aristea@aristea.com<br />
26/28 Marzo - Firenze, Italia<br />
Conoscere e Curare <strong>il</strong> Cuore 2004 - XXI Simposio di Cardiologia del Centro<br />
per la Lotta Contro l'Infarto Fondazione ONLUS<br />
Segreteria: Centro per la Lotta Contro l'Infarto - Fondazione ONLUS<br />
Viale Bruno Buozzi 60, 00197 ROMA<br />
Tel. 06 3218205, Fax063221068, E-ma<strong>il</strong> clicon@t<strong>in</strong>.it
25/30 Marzo - Phoenix, AR, USA<br />
29 TH Annual Meet<strong>in</strong>g of the Society of Cardiovascular and Interventional<br />
Radiology<br />
Segreteria: Society of Cardiovascular and International Radiology, 10201 Lee Highway,<br />
Suttee 500, 22030 Fairfax, Ca, USA<br />
Tel. 1/703/6911805, Fax 1/703/6911855, E-ma<strong>il</strong> <strong>in</strong>fo@scvir.org<br />
21/23 Apr<strong>il</strong>e - Napoli, Italia<br />
5° Congresso Nazionale di Aritmologia - AIAC (Associazione Italiana<br />
di Aritmologia e Cardiostimolazione)<br />
Segreteria: Adria Congrex, Via Sassonia 30, 47900 Rim<strong>in</strong>i<br />
Tel. 054 1305811, Fax. 054 1305825, E-ma<strong>il</strong> v.v<strong>in</strong>cenzi@adriacongrex.it<br />
29 Apr<strong>il</strong>e/1 Maggio - Cividale del Friuli (UD), Italia<br />
12th Alpe Adria - Cardiology Meet<strong>in</strong>g<br />
Segreteria: Key Congressi, Piazza della Borsa 7, 34121 Trieste<br />
Tel. 040 660352, Fax 040 660352, E-ma<strong>il</strong> congressi@keycongressi.it<br />
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Edizioni Sicex s.r.l.