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Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
LA FARMACODINAMICA<br />
i principi attivi agiscono nella stragrande maggioranza dei casi in questo modo:<br />
• si associano ad un target molecolare proteico.<br />
• Formano con esso dei legami deboli.<br />
• Ne causano la attivazione.<br />
• Innescano un meccanismo di trasmissione intracellulare.<br />
si attiva quindi un segnale intracellulare che genera un effetto che può essere di natura ECCITATORIA o<br />
di natura INIBITORIA. Esistono tuttavia due importantissime eccezioni a questo meccanismo di azione<br />
generale:<br />
• ANESTETICI GENERALI INALATORI E ALCOLI la cui presenta è sufficiente a generare a livello<br />
cerebrale un effetto che può essere più o meno specifico: questi principi attivi non<br />
interagiscono, almeno per quanto noto fino ad oggi, con uno specifico recettore per svolgere la<br />
loro azione. La particolarità di questi composti GASSOSI è che sono in grado di indurre una<br />
anestesia chirurgica, ma:<br />
◦ a concentrazioni ASSOLUTE profondamente differenti.<br />
◦ a concentrazioni PERCENTUALI RISPETTO ALLA SATURAZIONE DEL GAS MOLTO SIMILI.<br />
Questo particolare induce a pensare al fatto che vi sia effettivamente una interazione FISICA e<br />
non di tipo LIGANDO RECETTORE. Questi composti sono inoltre chimicamente molto differenti<br />
tra loro, è difficile immaginare che ci possa essere una interazione specifica con un recettore<br />
per ciascuno di essi. Le teorie, abbastanza poco convincenti, addotte relative alla azione di<br />
questi farmaci sono:<br />
◦ la formazione di una INTERAZIONE CON PROTEINE DI MEMBRANA con formazione di tasca<br />
lipofila a scarsa specificità.<br />
◦ La induzione, a CONCENTRAZIONE SUFFICIENTE, DI UNA DEPRESSIONE DELLA SENSIBILITÀ<br />
DEL TESSUTO.<br />
Alcuni anestetici inalatori e lo stesso alcol manifestano poi una azione depressiva diffusa, ma<br />
maggiormente concentrata in alcuni neuroni: per esempio l'etanolo agisce principalmente sui<br />
canali GABA.<br />
La maggiore problematica relativa a questo tipo di farmaci è che NON ESISTE, non essendo<br />
presente una interazione specifica, una TERAPIA DISINTOSSICANTE APPROPRIATA.<br />
• I CHEMIOTERAPICI ANTITUMORALI ALCHILANTI: si tratta di un gruppo di farmaci che forma<br />
legami covalenti con le basi del DNA, causano danni alle cellule simili a quelli generati da<br />
radiazioni ionizzanti. Possono in alcuni casi presentare una certa specificità, ma gli alchilanti<br />
generalmente sono aspecifici nella loro azione cellulare. Il primo chemioterapico<br />
antineoplastico individuato è sicuramente la MOSTARDA AZOTATA, analogo della MOSTARDA<br />
SOLFORATA, usata come gaso nocivo in guerra; questi due composti hanno una attività:<br />
◦ irritante sulla cute.<br />
◦ Linfolitica<br />
la mostarda azotata, molto più maneggevole della mostarda solforata, venne utilizzata<br />
soprattutto per il trattamento dei linfomi. Dal punto di vista matematico è importante<br />
ricordare il fatto che la azione di questo farmaco non è proporzionale al picco di<br />
concentrazione che raggiunge, ma alla complessiva esposizione cui la cellula viene sottoposta:<br />
l'effetto E è proporzionale all'area sotto la curva di concentrazione nel tempo e non al suo<br />
1
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
picco.<br />
IL RUOLO DEL RECETTORE:<br />
il ruolo del recettore è FONDAMENTALE nello studio della dinamica del farmaco, il recettore con la sua<br />
struttura chimica, come accennato fondamentalmente proteica, determina:<br />
• la relazione quantitativa tra il medicinale somministrato e il suo effetto in vivo.<br />
• La selettività della azione del medicinale somministrato.<br />
• La attività di:<br />
◦ principi attivi AGONISTI.<br />
◦ Principi attivi ANTAGONISTI.<br />
All'agonista naturalmente presente nell'organismo.<br />
DEFINIZIONI:<br />
è fondamentale anzitutto definire alcuni concetti:<br />
• AGONISTA: principi attivi che si associano ad un recettore fisiologico e mimano l'effetto del suo<br />
attivatore biologico innescando la via di trasmissione intacellulare ad esso associata.<br />
• AGONISTA PARZIALE: principi attivi che a prescindere dalla loro dose presentano un effetto<br />
netto inferiore a quello di un agonista puro.<br />
• AGONISTA INVERSO: principio attivo che blocca il recettore nella sua forma inattiva legandosi<br />
al suo sito attivo, ha effetto opposto rispetto all'agonista e in questo differisce dall'antagonista<br />
che invece semplicemente blocca il sito di legame.<br />
• ANTAGONISTA: principio attivo senza alcun effetto in termini di attivazione della via associata<br />
al recettore cui si lega, ma capace con il suo legame di rendere bloccare la possibilità di<br />
interazione tra agonista e recettore. Nel complesso distinguiamo:<br />
◦ ANTAGONISTA COMPETITIVO che si lega al medesimo sito attivo dell'agonista competendo<br />
con esso.<br />
◦ ANTAGONISTA NON COMPETITIVO che si lega in altra sede ed induce una serie di<br />
deformazioni strutturali del recettore che ne impediscono l'associazione con l'agonista.<br />
◦ ANTAGONISTI DI ALTRO TIPO che possono essere:<br />
▪ ANTAGONISTI CHIMICI che semplicemente si legano al principio attivo agonista<br />
inattivandolo, senza interagire con il recettore.<br />
▪ ANTAGONISTI FISIOLOGICI cioè antagonisti che agendo su altre vie e su altri recettori<br />
sono in grado di indurre una risposta che, almeno clinicamente, è contraria a quella<br />
indotta dall'agonista, per esempio l'insulina rispetto ad ormoni iperglicemizzanti.<br />
GLI SPARE RECEPTORS:<br />
altro fattore importante da prendere in considerazione è sicuramente il rapporto tra un agonista e i<br />
suoi recettori: ci si attende che il massimo effetto per un dato principio attivo si possa ottenere solo<br />
per la saturazione di tutti i recettori presenti, ma questo non è sempre vero. Si parla di SPARE<br />
RECEPTORS NEL MOMENTO IN CUI LA MASSIMA RISPOSTA AD UN AGONISTA SI POSSA OTTENERE<br />
SENZA CHE TUTTI I RECETTORI SIANO OCCUPATI.<br />
Un tipico esempio di spare receptors è legato per esempio all'effetto delle catecolamine sul cuore:<br />
anche nel momento in cui il 90% dei recettori per la noradrenalina sia occupato da antagonisti<br />
irreversibili, è possibile ottenere una massima risposta inotropa positiva.<br />
Questo tipo di evento si spiega nei diversi tessuti in due modi:<br />
• l'effetto iniziato dal legame dell'agonista con il recettore presenta una durata molto più<br />
prolungata rispetto alla durata del legame stesso: in questo caso l'effetto intracellulare,<br />
2
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
praticamente sempre CATALITICO, assume una entità proporzionalmente maggiore.<br />
• L'agente limitante l'effetto indotto dal legame tra agonista e recettore non è il recettore o il<br />
ligando, ma un elemento intracellulare: in questo caso basta una piccola quantità di legami ad<br />
indurre un effetto.<br />
VALUTAZIONE MATEMATICA DELL'EFFETTO DI AGONISTI E ANTAGONISTI:<br />
in modelli di studio in vitro è possibile determinare in modo abbastanza preciso la attività di un<br />
farmaco e di principi attivi che con esso interagiscono tramite formule matematiche.<br />
LA CURVA DOSE-EFFETTO E LA CURVA DOSE-LEGAME:<br />
la curva dose-effetto è la curva che mette in relazione la concentrazione di un principio attivo con il<br />
suo effetto clinico, la curva dose-legame mette invece in relazione la concentrazione di un principio<br />
attivo con il numero di recettori cui si associa in pratica. Dal punto di vista pratico l'equazione della<br />
curva è la medesima:<br />
E= Emax∗C<br />
CEC 50<br />
dove:<br />
• Emax indica la massima risposta ottenibile dal farmaco.<br />
• C indica la concentrazione del farmaco.<br />
• E indica l'effetto osservato per il farmaco alla<br />
concentrazione C.<br />
• EC50 indica la concentrazione alla quale si ottiene l'effetto<br />
equivalente al 50% dell'effetto massimo raggiungibile.<br />
Dove:<br />
• Bmax indica il numero massimo di legami che si possono formare, il numero di recettori<br />
presenti insomma.<br />
• C indica la concentrazione del principio attivo.<br />
• KD indica la concentrazione alla quale il 50% dei siti risulta saturato.<br />
EFFETTO (E)<br />
1<br />
0.5<br />
EC 50<br />
CONCENTRAZIONE logC<br />
Emax<br />
B= Bmax∗C<br />
CK D<br />
EFFETTO (E)<br />
1<br />
0.5<br />
EC 50<br />
CONCENTRAZIONE (C)<br />
si tratta di fatto di una IPERBOLE, tuttavia generalmente<br />
la concentrazione del principio attivo non viene espressa<br />
come valore assoluto ma come LOGARITMO ottenendo<br />
quindi un grafico di questo tipo:<br />
complessivamente quindi un farmaco presenta una curva<br />
dose effetto che può essere più o meno ripida e più o<br />
meno ampia in termini di effetto.<br />
La curva presenta una zona, quella più ripida,<br />
particolarmente sensibile in termini di rapporto tra<br />
effetto e concentrazione del farmaco.<br />
La curva risulta radicalmente modificata dalla presenza<br />
di altri agonisti e antagonisti.<br />
E<br />
m<br />
ax<br />
3
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
FARMACI MANEGGEVOLI E NON:<br />
il diagramma dose effetto di un farmaco consente di determinare QUANTO QUESTO FARMACO SIA<br />
MANEGGEVOLE: PIÙ RIPIDA È LA CURVA PIÙ LE VARIAZIONI DI CONCENTRAZIONE SARANNO<br />
IMPORTANTI DAL PUNTO DI VISTA DELL'EFFETTO.<br />
EFFETTO<br />
100<br />
50<br />
0<br />
ED50<br />
01 10 20 30 40 50<br />
DOSE IPOTETICA<br />
Possiamo dire che a parità di<br />
variazione assoluta della dose,<br />
la diminuzione variazione<br />
dell'effetto è molto più<br />
importante per il farmaco che<br />
presenta la sigmoide più ripida.<br />
Naturalmente il medesimo<br />
effetto si registra per incrementi<br />
della concentrazione, non solo<br />
per diminuzioni della stessa.<br />
Un tipico esempio è quello del confronto tra benzodiazepine e barbiturici dove le benzodiazepine<br />
hanno una curva molto meno ripida e effetti avversi molto meno importante rispetto ai barbiturici.<br />
DEFINIZIONI:<br />
sulla base di quanto detto finora possiamo quindi definire:<br />
• AFFINITÀ: tendenza di un agonista a formare un legame e a mantenerlo senza dissociarsi.<br />
• POTENZA: la concentrazione o dose di un principio attivo capace di produrre il 50% della della<br />
sua massima efficacia, coincide fondamentalmente con il reciproco di ED50: più basso è ED50,<br />
più potente sarà il farmaco.<br />
• EFFICACIA o ATTIVITÀ INTRINSECA: capacità di determinare una risposta a seguito della<br />
formazione del legame, coincide con l'effetto massimo raggiungibile con l'agonista puro. Al<br />
variare di questo parametro possiamo avere per un pari numero di legami una risposta<br />
maggiore o minore a seconda del farmaco. La attività intrinseca può essere relazionata, come<br />
accennato, alla attività intrinseca dell'agonista puro e può quindi variare tra:<br />
◦ 1, cioè massima, tipica degli agonisti puri come definiti in precedenza.<br />
◦ Maggiore di 0 ma minore di 1 per tutti gli agonisti parziali.<br />
◦ 0 per un qualsiasi antagonista competitivo: si lega ma non da nessun effetto di attivazione.<br />
KD e EC50 possono essere quindi coincidenti, ma non necessariamente: se il farmaco infatti presenta<br />
una particolare efficacia, può indurre un effetto equivalente al 50% dell'effetto massimo anche a<br />
concentrazioni più basse di quelle necessarie a formare il 50% dei legami; le variabili coinvolte sono<br />
poi moltissime.<br />
4
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
La POTENZA è una MISURA UNICAMENTE RELATIVA: se un farmaco presenta un effetto massimo<br />
maggiore di un altro, presenta generalmente una potenza inferiore rispetto ad esso, infatti molto<br />
spesso LA CONCENTRAZIONE NECESSARIA A RAGGIUNGERE IL 50% DELL'EFFETTO SARÀ MAGGIORE:<br />
EFFETTO DELLA COPRESENZA DI PIÙ AGONISTI:<br />
EFFETTO (E)<br />
1<br />
0.5<br />
EC 50<br />
1<br />
EC 50<br />
2<br />
Emax<br />
È chiaro che il<br />
farmaco 1 presenta<br />
una potenza<br />
farmacologica<br />
maggiore, ma una<br />
efficacia massima (o<br />
efficacia) inferiore.<br />
CONCENTRAZIONE logC<br />
sulla base delle definizioni fin ora date possiamo dire che:<br />
• ponendo due agonisti completi o agonisti in eguale concentrazione in uno stesso ambiente<br />
l'effetto netto sarà equivalente a quello di aver raddoppiato le concentrazioni del singolo<br />
agonista: i due elementi hanno infatti il medesimo effetto.<br />
• Ponendo un agonista parziale nello stesso ambiente in cui si trova un agonista puro otterremo<br />
invece un effetto differente: i due composti competono per il medesimo sito di legame, ma uno<br />
dei due presenta una EFFICACIA inferiore.<br />
EFFETTO DELLA PRESENZA DI UN AGONISTA PARZIALE E DI UN AGONISTA PURO:<br />
posti in un ambiente due composti che competono per un medesimo sito di legame, si innescano<br />
chiaramente dei meccanismi di competizione, ma se abbiamo detto che l'agonista parziale presenta<br />
una efficacia inferiore all'agonista puro, all'aumentare dei siti attivi saturati con tale agonista parziale,<br />
avremo UNA DIMINUZIONE DELL'EFFETTO rispetto a quanto registrato in presenza del solo agonista<br />
puro. Il concetto si può raffigurare in questo modo:<br />
EFFETTO<br />
1<br />
0.5<br />
0<br />
DOSE IPOTETICA (log)<br />
Effetto farmacologico<br />
Concentrazione<br />
dell'agonista puro<br />
Concentrazione<br />
dell'agonista parziale<br />
5
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
la incompleta capacità dell'agonista parziale di evocare una risposta completa non va attribuita al<br />
fatto che vi sia un numero inferiore di legami come accennato, bensì al fatto che questo tipo di<br />
agonista risulta fisiologicamente meno attivo, ha un effetto parzialmente inibitorio sulla pathway<br />
intracellulare che attiva.<br />
Visto l'effetto pratico di questo tipo di medicinale, molto spesso agonisti parziali molto deboli vengono<br />
utilizzati in clinica come antagonisti.<br />
EFFETTO DELLA COPRESENZA DI AGONISTA E ANTAGONISTA:<br />
come accennato gli antagonisti si dividono in due categorie:<br />
• ANTAGONISTI REVERSIBILI: sono antagonisti che innescano meccanismi competitivi e<br />
occupano siti recettoriali attivamente, tuttavia la loro affinità con il recettore è abbastanza<br />
bassa da consentire a concentrazioni rilevanti dell'agonista di prevalere su di essa.<br />
• ANTAGONISTI IRREVERSIBILI: sono agonisti che invece presentano una affinità di legame con il<br />
sito recettoriale estremamente alto, tanto alto da non poter essere invertito dalla presenza di<br />
alte concentrazioni di agonista, l'unico modo per ripristinare la risposta all'agonista è eliminare<br />
il recettore occupato e sostituirlo con uno neosintetizzato. Questo tipo di antagonista può:<br />
◦ associarsi in modo covalente al sito di legame dell'agonista.<br />
◦ Può fungere da antagonista allosterico: si associa ad un altro sito di legame sul recettore<br />
rendendolo incompatibile con l'agonista.<br />
L'effetto sul grafico efficacia-concentrazione può essere raffigurato nei due casi in questo modo:<br />
EFFETTO (E)<br />
1<br />
0.5<br />
0.25<br />
EC 50<br />
EC 50<br />
CONCENTRAZIONE (C)<br />
Agonista puro<br />
in presenza di un antagonista competitivo è possibile determinare quale sia la concentrazione di<br />
agonista necessaria per ottenere comunque un effetto massimo, nello specifico si calcola<br />
generalmente il rapporto tra C la concentrazione necessaria ad ottenere l'effetto massimo di agonista<br />
puro e C' la concentrazione necessaria ad ottenere il medesimo effetto in presenza di un antagonista<br />
competitivo:<br />
Emax<br />
Emax<br />
Agonista + antagonista<br />
reversibile<br />
Agonista + antagonista<br />
irreversibile<br />
Dal punto di vista pratico quindi:<br />
-Un antagonista reversibile non<br />
cambia mai l'effetto massimo<br />
raggiungibile, ma muta<br />
significativamente la EC 50<br />
dell'agonista.<br />
-Un antagonista irreversibile muta<br />
significativamente l'efficacia<br />
massima raggiungibile, ma non è<br />
detto, ma è possibile, che muti la<br />
EC 50 dell'agonista.<br />
Espresso in termini di<br />
concentrazione logaritmica<br />
(sigmoidi):<br />
effetto<br />
[C]log<br />
6
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
si tratta della equazione di Shield, dove [I] è la concentrazione di antagonista competitivo presente e K i<br />
la sua costante di dissociazione. Questa formula viene spesso utilizzata per determinare la costante di<br />
dissociazione di un antagonista.<br />
Gli antagonisti irreversibili sono spesso farmaci molto potenti e difficili da controllare in quanto il loro<br />
smaltimento dipende unicamente dal turnover del recettore e non da meccanismi di competizione,<br />
ricordiamo inoltre che la presenza di spare receptors può vanificare la azione dell'agonista<br />
irreversibile.<br />
APPLICAZIONI ALLA PRATICA CLINICA:<br />
in modelli clinici chiaramente la applicazione di questo tipo di procedimenti non è così semplice: molto<br />
spesso le curve dose-efficacia non possono essere applicate alla pratica clinica in quanto non è<br />
possibile determinare precisamente l'entità dell'effetto. Questi ostacoli vengono generalmente<br />
superati DETERMINANDO LA QUANTITÀ DI PRINCIPIO ATTIVO NECESSARIA A PRODURRE UN CERTO<br />
EFFETTO IN UNA GRANDE POPOLAZIONE DI PAZIENTI O ANIMALI DA ESPERIMENTO e quindi<br />
PRODUCENDO QUINDI UNA CURVA DI DISTRIBUZIONE DI QUESTO TIPO DI EFFETTO. Sulla base di<br />
quanto rilevato clinicamente o sperimentalmente quindi si possono determinare due parametri<br />
particolarmente utilizzati:<br />
• ED50 o median effective dose: la dose necessaria ad ottenere una risposta specificata nel 50%<br />
del campione.<br />
• TD50 o median toxic dose: la dose necessaria ad ottenere una risposta tossica nel 50% del<br />
campione.<br />
• LD50 o median lethal dose: la dose necessaria ad ottenere una risposta letale nel 50% del<br />
% di individui rispondenti<br />
100%<br />
50%<br />
ED 50<br />
Maggiore è la distanza tra<br />
le due curve, più sicuro è il<br />
medicinale.<br />
Dose somministrata<br />
C [I ]<br />
=1<br />
C '<br />
Dal punto di vista matematico è possibile esprimere la “sicurezza” relativa all'uso di un medicinale con<br />
L'INDICE TERAPEUTICO ovvero il RAPPORTO TRA TD50 E ED50.<br />
I meccanismi di iper o iporeattività possono poi essere dovuti a numerosissime variabili intrinseche al<br />
paziente.<br />
FATTORI FARMACODINAMICI DI INTERESSE CLINICO:<br />
K i<br />
LD 50<br />
Raffigurazione schematica di<br />
curve di distribuzione e curve<br />
cumulative da esse derivate:<br />
queste curve danno<br />
informazioni, oltre che<br />
relative alla natura del<br />
medicinale, riguardo alla<br />
risposta nella popolazione<br />
sottoposta al principio attivo.<br />
7
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
è importante ricordare il fatto che il valore clinico più importante non è la POTENZA DI UN<br />
MEDICINALE, ma la sua EFFICACIA o MASSIMA EFFICACIA che, combinata con fattori a carattere<br />
farmacocinetico, determina la EFFICACIA CLINICA DEL PRINCIPIO ATTIVO.<br />
MODIFICAZIONI DELLA RISPOSTA FARMACODINAMICA:<br />
come accennato in precedenza, molti aspetti farmacodinamici a carattere idiosincrasico non possono<br />
essere spiegati se non in termini farmacogenetici, tuttavia esistono diversi fenomeni clinicamente<br />
comprensibili sopratutto relativamente alla POSSIBILITÀ CHE SI INNESCHINO DELLE VARIAZIONI<br />
DELLA RISPOSTA A PRINCIPI ATTIVI NEL CORSO DELLA TERAPIA. Quattro sono i fattori che<br />
principalmente possono influire sulla capacità del paziente di rispondere adeguatamente ad una dose<br />
del farmaco:<br />
• ALTERAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO CHE RAGGIUNGE IL<br />
RECETTORE: si tratta di fattori principalmente farmacocinetici come la frazione di<br />
assorbimento, la rapidità di smaltimento e la distribuzione del farmaco nel corpo.<br />
• MODIFICAZIONI DELLA CONCENTRAZIONE DI LIGANDI ENDOGENI: si tratta di un fattore<br />
estremamente importante, gli antagonisti per esempio modificano moltissimo la loro attività a<br />
seconda che sia o meno presente un ligando endogeno, lo stesso vale per gli agonisti parziali 1 .<br />
• ALTERAZIONE NEL NUMERO O NEL FUNZIONAMENTO DEI RECETTORI, nello specifico:<br />
◦ altri composti endogeni possono diminuire la risposta ad un dato tipo di stimolo per<br />
meccanismi di feedback, molto spesso si tratta di ormoni.<br />
◦ L'agonista stesso può indurre nelle cellule sensibili una modificazione della entità della<br />
risposta relativa a:<br />
▪ RIDUZIONE DEL NUMERO DEI RECETTORI UTILI si parla di DOWN REGULATION.<br />
▪ RIDUZIONE DELL'EFFICACIA DELLA VIA INNESCATA DAL RECETTORE si parla di<br />
DESENSIBILIZZAZIONE.<br />
Questi fenomeni possono indurre due conseguenze cliniche particolarmente gravi:<br />
◦ LA TACHIFILASSI cioè una rapidissima induzione di tolleranza ad un farmaco o ad una<br />
classe di farmaci.<br />
◦ L'OVERSHOOT: un antagonista diminuendo l'effetto di un ligando endogeno, induce la<br />
cellula a sintetizzare grandi quantità di recettori per lo stesso, nel momento in cui<br />
l'antagonista venga dismesso L'EFFETTO NETTO DELL'AGONISTA ENDOGENO<br />
INCREMENTERÀ IMPROVVISAMENTE anche se la sua concentrazione sarà sempre la stessa,<br />
provocando fenomeni anche molto gravi. La dismissione di una terapia con antagonisti<br />
deve quindi essere sempre eseguita in modo molto attento.<br />
Naturalmente il fenomeno è soggetto, come accennato, a fenomeni a carattere genetico.<br />
• MODIFICAZIONI DELLA PATHWAY INNESCATA DAL RECETTORE: variazioni della risposta<br />
cellulare all'agonista sono fenomeni osservati quotidianamente nella somministrazione di<br />
farmaci.<br />
DIVERSI TIPI DI EFFETTI INDESIDERATI:<br />
gli effetti indesiderati, siano tossici o letali, possono derivare da diversi comportamenti del principio<br />
attivo somministrato, nello specifico distinguiamo:<br />
• EFFETTI AVVERSI DETERMINATI DAL LEGAME CON IL RECETTORE TARGET: nella maggior parte<br />
dei casi gli effetti avversi sono delle estensioni non volute di effetti terapeutici.<br />
1 Esempio tragico di questo tipo di effetto riguarda l'uso dell'agonista parziale del recettore per la angiotensina II<br />
SARALASIN: questo abbassa la pressione in caso di ipertensione indotta da angiotensina II, ma se l'ipertensione è sodio<br />
dipendente e la angiotensina II risulta presente in concentrazioni minime, l'effetto è ipertensivo.<br />
8
Giordano Perin; <strong>farmacologia</strong> 3: <strong>farmacodinamica</strong><br />
• EFFETTI AVVERSI DETERMINATI DAL LEGAME CON IL RECETTORE TARGET, MA IN ALTRI TESSUTI:<br />
si tratta di un evento abbastanza comune. Nel complesso possiamo dire che sono tre le<br />
strategie terapeutiche utili ad evitare questo tipo di problema:<br />
◦ somministrare il medicinale nella dose utile più bassa il possibile.<br />
◦ Aggiungere principi attivi che, agendo diversamente, possano consentire di diminuire la<br />
dose del principio attivo necessaria.<br />
◦ Somministrare il principio attivo in modo da renderlo maggiormente disponibile in dati siti<br />
piuttosto che in altri, per esempio tramite areosol.<br />
• EFFETTI AVVERSI DETERMINATI DAL LEGAME CON ALTRI TIPI DI RECETTORI.<br />
LA MEDICINA DELLE TOSSICODIPENDENZE, METADONE E BUPRENOLFINA:<br />
i due farmaci maggiormente utilizzati nel trattamento delle tossicodipendenze sono:<br />
• METADONE: agonista puro per il recettore µ degli oppiacei, presenta però una emivita molto più lunga e<br />
riduce di conseguenza le crisi di astinenza.<br />
• BUPRENOLFINA: agonista parziale per il recettore µ degli oppiacei, presenta quindi un effetto minore<br />
rispetto allo stupefacente puro.<br />
Il paziente che prende buprenolfina ha un duplice vantaggio rispetto a chi assume metadone:<br />
• è parzialmente disintossicato in quanto l'effetto stupefacente è di per se stesso inferiore.<br />
• Nel caso in cui intenda prendere una dose di eroina per esempio, otterrà un effetto inferiore: essendo<br />
infatti un agonista parziale, la buprenolfina inibisce l'effetto complessivo della morfina.<br />
Il paziente è quindi dissuaso dal ritornare alla morfina che non gli da la stessa forte sensazione.<br />
SINERGISMO E ANTAGONISMO SU BASE FUNZIONALE:<br />
in termini pratici è possibile valutare come due farmaci interagiscono eseguendo degli studi di<br />
sinergiso o antagonismo su base funzionale, valutando cioè come varia l'effetto di due farmaci<br />
associati nella somministrazione. Graficamente possiamo tracciare un grafico concentrazione effetto e<br />
raffigurare le due concentrazioni dei farmaci A e B utilizzate in rapporto all'effetto. Possiamo quindi<br />
dire che:<br />
• se somministrando le due ED50 per i due farmaci contemporaneamente L'EFFETTO FINALE<br />
COINCIDE CON IL MASSIMO EFFETTO DI A O DI B si parla di EFFETTO ADDITIVO.<br />
• Se somministrando la metà delle due ED50 (cioè la concentrazione necessaria per ciascuno dei<br />
due farmaci per ottenere ¼ dell'effetto) e otteniamo un effetto massimo, c'è una fase di<br />
SINERGISMO e SI PARLA DI SINERGISMO FUNZIONALE.<br />
• se somministrando la dose necessaria per entrambi i farmaci ad ottenere l'effetto massimo e<br />
otteniamo un effetto INFERIORE a quello che otterremmo somministrando uno solo dei due<br />
farmaci alla stessa concentrazione allora si parla di ANTAGONISMO FUNZIONALE.<br />
Questo tipo di approccio può essere estremamente utile nella valutazione della MIC per diversi<br />
antibiotici testati in vitro su colonie batteriche specifiche.<br />
9