“Farmaci psicoattivi” - Appunti esami Farmacia e CTF

“Farmaci psicoattivi”
Farmaci stimolanti o sedativi capaci di influenzare la psiche

Neurolettici
(antipsicotici)
Antagonizzano o minimizzano
allucinazioni e delusioni, riducono
l’eccitazione psicomotoria,
facilitano la socializzazione e il
reinserimento nella società
“Farmaci psicoattivi”
• Trovano impiego nel trattamento delle psicosi
• Rappresentativi della classe sono:
L’effetto fondamentale di
queste sostanze è il controllo
dell’attività dopaminergica del
SNC

Neurolettici
(antipsicotici)
Antidepressivi e
stabilizzanti dell’umore
“Farmaci psicoattivi”
• Trovano impiego nel trattamento delle psicosi
• Rappresentativi della classe sono:
Provocano dell’attività della
norepinefrina e della serotonina ai
recettori postsinaptici del
cervello e di altri tessuti
Ammine tricicliche
Antidepressivi eterociclici
MAO inibitori
Sali di litio
Anticonvulsivanti (carbamazepina)

Neurolettici
(antipsicotici)
Antidepressivi e
stabilizzanti dell’umore
Ansiolitici
(tranquillanti minori)
“Farmaci psicoattivi”
• Trovano impiego nel trattamento delle psicosi
• Rappresentativi della classe sono:
• Trovano impiego nel trattamento dell’ansietà associata
a condizioni psiconevrotiche e psicosomatiche
• Rappresentativi della classe sono:
L’azione ansiolitica sembra
manifestarsi a livello del sistema
limbico e potrebbe comportare un
potenziamento dell’attività
inibitoria del GABA con del
turnover della NA o di altri
neuromediatori

“Antidepressivi”
Molti antidepressivi triciclici inibiscono il riassorbimento
neuronale dei neurotrasmettitori
I triciclici tradizionali sono relativamente aspecifici in quanto essi
stessi o i loro metaboliti sono efficaci inibitori del riassorbimento sia
della norepinefrina (NE) che della serotonina (5-HT)
reuptake

“Antidepressivi”
La depressione è caratterizzata da una sintomatologia molto
varia. In genere si hanno malinconia, sensi di colpa e, in alcuni casi,
manie suicide
I diversi stati depressivi possono essere
dovuti ciascuno ad un particolare
meccanismo biochimico
La frequenza degli episodi depressivi
dipende da fattori individuali e ciò porta ad
incertezza nella descrizione clinica del
fenomeno e dell’effetto dei farmaci

“Antidepressivi”
• Nei timolettici i due anelli aromatici non sono coplanari
Timolettici
N
X
Neurolettici
N
S
N
O
X
S
O
N
Relazioni struttura-attività

R
Imipramina R = N(CH 3 ) 2
Desipramina R = NHCH 3
“Timolettici”
R
Amitriptilina R = N(CH 3 ) 2
Nortriptilina R = NHCH 3
• Generalmente i derivati monometilici sono più attivi e più rapidi dei disostituiti
La loro migliore attività è stata associata
ad un importante effetto sterico del
gruppo metilico
Gli omologhi superiori (etilico e propilico)
sono meno potenti

R
Imipramina R = N(CH 3 ) 2
Desipramina R = NHCH 3
“Timolettici”
R
Amitriptilina R = N(CH 3 ) 2
Nortriptilina R = NHCH 3
• L’attività come inibitori del riassorbimento dei mediatori, potrebbe essere
correlata ad analogie steriche con la norepinefrina.
OH
HO
•La posizione relativa di uno dei
due anelli aromatici e dell’azoto
alifatico del farmaco deve infatti
corrispondere a quella
dell’epinefrina
N

Ipotesi delle ammine biogene
“Timolettici”
La depressione patologica sembra dovuta ad un ridotto
effetto eccitatorio delle ammine biogene a livello dei siti
postsinaptici cerebrali.
Farmaci triciclici
Inibizione dell’attività
dei trasportatori
neuronali
Ammine biogene a
livello sinaptico
Blocco del riassorbimento
neuronale
Meccanismo d’azione
Norepinefrina
(NE)
Serotonina
(5-HT)

“Timolettici”
• L’azione antidepressiva di questi farmaci si manifesta con
forte ritardo dall’inizio della terapia (7-14 giorni)
• Le azioni biochimiche di alcuni antidepressivi
sull’incorporazione del neurotrasmettitore o sul suo
metabolismo sembrano essere quasi immediate
Meccanismo d’azione
Ipotesi dell’esistenza di fenomeni di adattamento dei recettori postsinaptici
La depressione patologica sembra legata a variazioni indotte
sui recettori postsinaptici accoppiati ai sistemi
adenilciclasi/AMPc
Farmaci triciclici
Somministrazioni
ripetute
Livelli di AMPc per
stimolazione dei
recettori
Livelli di AMPc per
iperstimolazione
Numero dei siti di
legame disponibili
I fase
II fase

HO-
N
R
Imipramina R = N(CH 3 ) 2
Desipramina R = NHCH 3
Reazioni metaboliche
“Timolettici”
• La desipramina blocca il riassorbimento
neuronale della norepinefrina, senza alcun
effetto sulla serotonina
N
O
Metabolismo
• Sono ben assorbiti per via orale e vengono
eliminati prevalentemente con le urine
sottoforma di glucuronidi
Demetilazione della catena
Idrossilazione di un anello
Rimozione catena laterale
Formazione N-ossido
• Il prodoto mono-demetilato dell’imipramina (desipramina) è attivo e può
contribuire agli effetti dell’imipramina

Sintesi imipramina
CH3
NO 2
N
N
CH3
imipramina
Cl 2
hν
CH3
Cl
N
H
NO 2
Cl
NaNH 2 , toluene
H3C N
CH3
KOH/EtOH
∆
HCl / ∆
(-NH 4 Cl)
O2N
NO2
H2N
NH2
H 2 / Ni Raney

Aril e arilossialchilammine
Composti vari
CF3
O
Fluossetina
(Prozac)
NHCH 3
N
“Timolettici”
N
N
O
N
Trazodone
(Desyrel)
N
F
N
H
O
Paroxetina
Cl
(Paxil)
O
O

Aril e arilossialchilammine
CF3
O
Fluossetina
(Prozac)
NHCH3 NH2 “Timolettici”
• Gli isomeri R ed S della fluossetina hanno
la stessa efficacia
Inibitore dell’assorbimento
della serotonina
Norfluossetina
• L’isomero (S) della norfluossetina è invece più attivo della (R) norfluossetina

Aril e arilossialchilammine
CF3
O
Fluossetina
(Prozac)
NHCH 3
“Timolettici”
• Gli isomeri R ed S della fluossetina hanno
la stessa efficacia
Inibitore dell’assorbimento
della serotonina
• L’isomero (S) della norfluossetina è invece più attivo della (R) norfluossetina
• Lo spostamento del gruppo
trifluorometilico dalla posizione
para alla meta e alla orto
Affinità per il recettore

Aril e arilossialchilammine
F
N
H
O
Paroxetina
(Paxil)
O
O
“Timolettici”
Sostituzioni sull’azoto
Modificazioni dell’anello
ariletereo
attività

Aril e arilossialchilammine
CF3
O
Fluossetina
(Prozac)
“Timolettici”
NHCH 3
F
N
H
O
Paroxetina
(Paxil)
Caratteristiche strutturali minime associate all’attività inibitrice del
riassorbimento
Anello aromatico
Catena carboniosa
o ossicarboniosa di
4 termini
O
O
Funzione azotata
basica

N
N
N
O
N
Trazodone
(Desyrel)
N
“Timolettici”
Cl
Non ha alcun effetto sul
riassorbimento delle
ammine biogene
• Il trazodone viene metabolizzato a m-clorofenilpiperazina
+ Recettori
postsinaptici
Agonista dei recettori
serotoninergici centrali

N
N
Sintesi trazodone
Cl
N
N
O
+
O
H 2N
N
trazodone
NH
NH 2
N
∆
-HCl
-NH 3
Cl
N
NaNH 2 , toluene
N NH
O
NH2
N
N
NH
O
NH
O
+
N NH
Cl
NH2
N
N
Cl

Gli effetti secondari degli
antidepressivi triciclici vengono
principalmente attribuiti alla
componente anticolinergica periferica
Gli effetti secondari di tipo
cardiovascolare sono
• ipotensione posturale
• tachicardia
• aritmie (a dosi elevate)
“Timolettici”
Le nuove classi di antidepressivi provocano
• secchezza delle fauci
• stipsi
• ritensione urinaria
• riduzione della capacità
di accomodamento
Effetti colinergici
Cardiotossicità