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16 S. Mazzoli Responsabile Centro per le Malattie a Trasmissione Sessuale, Ospedale S. Maria Annunziata, Azienda Sanitaria di Firenze, Firenze Le infezioni da Chlamydia trachomatis Introduzione Le infezioni da chlamydia sono conosciute fin dall’antichita’ ed infatti la descrizione della malattia oculare, meglio nota come Tracoma, è stata ritrovata nei papiri di Ebers, che rappresentano il più completo testo di medicina egizia, datati 1500 anni prima di Cristo, ed anche in antichi documenti cinesi. Le infezioni da Chlamydiae colpiscono un vasto range di ospiti tra i metazoi: le Chlamydiae sono infatti caratterizzate dalla capacità di infettare dai vertebrati alle amebe ed agli invertebrati inclusi celenterati, artropodi e molluschi. Molte Chlamydiae trovano nell’ospite una “riserva “naturale e persistono al suo interno in uno stato apparentemente asintomatico. Negli ultimi 20 anni l’interesse per questi particolari microrganismi si è accresciuto a dismisura ed i numerosi studi hanno chiarito moltissimi punti sulla classificazione, sulla biologia e sulla patogenesi dell’infezione clamidiale, grazie soprattutto all’enorme impatto della biologia molecolare e dell’immunologia anche in questo campo; ancora oggi, però, non siamo riusciti a scoprire tutti i misteri sia della biologia intrinseca al microrganismo e della capacità delle Chlamydiae di produrre infezioni croniche, latenti, persistenti, capaci di resistere al sistema immunitario umano ed animale e di essere antibiotico resistenti. Inoltre non siamo ancora riusciti a produrre un vaccino valido per infezioni che spaziano dalle infezioni oculari, a quelle a trasmissione sessuale, a quelle dell’apparato respiratorio ed ad infezioni cronico-persistenti con danni gravi, come nella artrite reattiva, nella malattia coronaria cronica, nella malattia infiammatoria pelvica, ad es., che producono gravissimi danni sociali, psicologici, economici alla salute umana. Il costo nel mondo delle infezioni clamidiali è ogni anno enorme.
La patogenesi delle infezioni da chlamydiae è essenzialmente legata al particolare ciclo biologico ed alle particolare imunobiologia di questi organismi che le rendono uniche. Biologia delle Chlamydiae Le Chlamydiae sono microrganismi appartenenti alla famiglia delle Chlamydiales, parassiti obbligati delle cellule eucariotiche caratterizzati da un particolare ciclo di sviluppo intra ed eso cellulare che si svolge nell’arco di 48- 72 ore completamente. Il ciclo si caratterizza dalla presenza di forme chlamydiali varie che sono rappresentate essenzialmente dal corpo elementare (CE) e dal corpo reticolare (CR). Il ciclo biologico permette la perpetuazione della infezione da una cellula permissiva ad un’altra nell’individuo infettato. Il ciclo biologico delle chlamydiae rappresenta un unicum nel regno microbico. Il corpo elementare rappresenta la forma infettante capace di passare l’infezione da una cellula all’altra. Viene “ingerito” a livello cellulare tramite il fenomeno della endocitosi. Una volta nella cellula si forma un vacuolo che evade la distruzione fagolisosomiale. I due fenomeni fondamentali sono rappresentati dalla adesione e dalla entrata. Al momento tutti i tentativi di definire le adesine od i recettori cellulari coinvolti nella adesione sono risultati inconclusivi. Gli studi sono stati eseguiti sui biovars di Chlamydia trachomatis ed hanno mostrato una differenza tra i biovars oculo-genitali e quelli del linfogranuloma venereo. Probabilmente le Chlamydiae hanno la possibilità di aderire ed entrare nelle varie cellule, come i virus, sebbene a differenza di questi ultimi presentino una bassa avidità per le cellule, attraverso interazioni con componenti cellulari comuni; questo spiegherebbe il così amplio spettro di infezione verso un relativamente alto numero di cellule animali: comunque, nonostante numerosi studi non è stato possibile ancora chiarire questo punto della loro biologia. Il corpo elementare misura 0.2-0.3 microns ha un core elettron denso, l’RNA:DNA ratio è 1:1, l’attività metabolica è relativamente inattiva. Nel corpo elementare il DNA e’ fortemente condensato e legato a due proteine basiche istoni-simili che sembrano avere un fondamentale ruolo nella formazione del CE (Pedersen et al., 1994 ;1996). Tra i 15 ed i 60 minuti dalla inclusione gli eventi chiave sono rappresentati dall’inizio di una sintesi proteica e inizio della trascrizione dell’EUO genes (Kaul et al., 1997). L’EUO (early upstream open reading frame) è una proteina altamente espressa all’inizio del ciclo chlamydiale ed è una proteasi che porta alla decondensazione del caratte- monografia Fig.1 Ciclo cellulare di Chlamydia S.Mazzoli 1999, mod. 2003 Infezioni Sessualmente Trasmissibili ristico nucleoide del CE, necessaria ad iniziare la trascrizione di altri geni e rappresenta pertanto una proteina chiave nell’iniziare il ciclo cellulare. La distruzione degli istoni permette la diffusione del DNA, la trascrizione genica e la traslazione. Dai 60 minuti alle 8 ore dalla entrata nella cellula si ha la trasformazione dei corpi elementari in corpi reticolari attraverso processi che comprendono la riduzione dei ponti disolfuro della MOMP (Major outer membrane protein), la maggior proteina di membrana esterna, a monomeri, la attivazione di oltre 200 geni che rimangono attivi anche nella fase di forte divisione dei corpi reticolari successiva dalle 8 alle 16 ore dall’infezione cellulare. Complessivamente, Chlamydia trachomatis, per esempio, raddoppia il suo contenuto di DNA ogni 2-3 ore durante la replicazione, già con un’inizio di sintesi da 2 a 4 ore dall’inizio della infezione. Vengono attivati “trascritti precoci” durante la conversione da EB a RB, “trascritti del ciclo intermedio” durante la crescita e la moltiplicazione dei corpi reticolari e “trascritti tardivi” durante la differenziazione da RB ad EB (Shaw et al., 2000). Il corpo reticolare misura circa un micron, è fragile, pleomorfico, non infettante per l’ospite l’RNA:DNA ratio è 1:3 (aumento dei ribosomi), metabolicamente attivo, in stadio replicativo. Già dalla quindicesima ora sembra iniziare l’espansione dell’endosoma clamidiale a nuovo corpo elementare con condensazione del DNA sugli istoni. Alla quarantesima ora inizia il ciclo del rilascio cellulare dei nuovi corpi elemetari formati pronti a reinfettare altre cellule. 17
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