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12 Infezione da HIV: trasmissione verticale biologico di HIV, i cui polimorfismi/espressione potrebbero influenzare la suscettibilità alla infezione e/o replicazione virale. Trattamento antiretrovirale in gravidanza e prevenzione della trasmissione verticale. Tre classi principali di farmaci sono attualmente disponibili: gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) e gli inibitori della proteasi (PI). Vari trial clinici hanno dimostrato che il trattamento antiretrovirale riduce drasticamente il tasso di trasmissione verticale. La profilassi con zidovudina (ZDV), un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, diminuisce il rischio di trasmissione del 68% quando somministrata nelle tre fasi (durante la gravidanza, intraparto, e post-parto nel bambino per le prime 6 settimane di vita). Il parto cesareo elettivo, combinato con profilassi antiretrovirale riduce a meno del 2 % il rischio di trasmissione. Alcuni trial sono stati effettuati in questi ultimi anni al fine di valutare l’efficacia di schemi di profilassi meno complessi, meno costosi, più brevi e quindi più facilmente applicabili nei paesi in via di sviluppo (Tabella 2). E’ di particolare importanza il risultato ottenuto nel trial HIVNET 012, in Uganda; la somministrazione di una singola dose di nevirapina, un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, alla madre all’inizio del travaglio e al bambino entro le 72 ore dalla nascita riduce del 47% il tasso di trasmissione rispetto al trattamento continuo con ZDV somministrato alla madre dall’inizio del travaglio al parto e al bambino durante i primi sette giorni di vita. In una recente analisi effettuata valutando costi e complessità del trattamento con l’efficacia della prevenzione,i risultati ottenuti nell’HIVNET012 appaiano essere i più incoraggianti e questo schema di profilassi appare attualmente quello maggiormente proponibile nei paesi in via di sviluppo. Va tuttavia sottolineato che nei vari trial la profilassi è periparto e non previene quindi la trasmissione attraverso l’allattamento; questo spiega perchè l’efficacia dei diversi trial nel prevenire la trasmissione verticale diminuisce con l’aumentare dell’età del bambino (Tabella 2). Quale sia l’impatto dei vari farmaci antiretrovirali sulla madre e sul feto o neonato è un argomento di estrema attualità. Effetti collaterali associati all’assunzione di tutte le categorie di farmaci sono state recentemente riportati. Solamente per alcuni dei farmaci antiretrovirali vi sono Tabella 2 ________________________ Regime Antiretrovirale Trial Allatt. Farmaco* Gravidanza Parto Post-Parto Riduzione Tasso ______________________________________________ Trasmissione§ ________________ madre bambino PACTG NO ZDV SI SI NO Si 68 % 076 a partire per 6 valutato a dalla 14-34 settimane 18 mesi _____________________________________________________________________ settimana Thailand NO ZDV SI SI NO NO 50 % a partire valutato a dalla 36 6 mesi _____________________________________________________________________ settimana Ivory SI ZDV SI SI NO NO 37 % Cost a partire valutato a dalla 36 6 mesi _____________________________________________________________________ settimana Ivory SI ZDV SI SI Si NO 38 % Cost/ a partire per una valutato a Burkina dalla 36-38 settimana 3 mesi Faso _____________________________________________________________________ settimana PETRA A SI ZDV/3TC SI SI Si Si 63 % Uganda/ a partire per una per una valutato a Tanzania dalla 36 settimana settimana 6 settimane settimana 32% valutato a _____________________________________________________________________ 18 mesi PETRA B SI ZDV/3TC NO SI Si Si 42 % Uganda/ per una per una valutato a Tanzania settimana settimana 6 settimane 19% valutato a _____________________________________________________________________ 18 mesi HIVNET 012 SI ZDV NO SI NO Si - Uganda per una Braccio _____________________________________________________________________ 1 settimana HIVNET 012 SI NVP SI NO SI 47 % Uganda (singola (singola valutato a Braccio 2 dose) dose entro 14-16 _____________________________________________________________________ 72 ore) settimane° * ZDV, Zidovudina; 3TC, Lamivudina; NVP, nevirapina; § La riduzione nel tasso di trasmissione è stata calcolata comparando il numero dei nati infetti nel gruppo in trattamento rispetto ai nati infetti nel gruppo di controllo; ° La riduzione è stimata rispetto al gruppo in trattamento con ZDV. sufficienti studi su modelli animali che comprovano assenza di rischio per il feto, ma per la maggior parte o non vi sono studi sufficienti o vi sono evidenze di possibile rischio. I dati relativi alla popolazione umana sono tutt’ora molto scarsi; sono stati riportati 8 casi di possibili mitocondriopatie su 1754 nati esposti perinatalmente a inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Secondo le attuali linee guida a tutte le donne in gravidanza deve essere offerto un trattamento antiretrovirale che tenga conto della salute della madre e della efficacia nel prevenire la trasmissione. Tab 2 Trial clinici per la prevenzione della trasmissione verticale HIV
Diagnosi e monitoraggio delle infezioni a trasmissione verticale: problematiche attuali Infezioni da sottotipi non-B Vi sono due tipi principali di HIV: l’HIV-1 e l’HIV-2. Mentre l’HIV-2 è rimasto sostanzialmente localizzato nel centro-est Africa, l’infezione da HIV-1 è pandemica. In base alla variabilità genetica gli isolati primari di HIV-1 sono stati suddivisi in 10 sottotipi, da A a J, e sono state identificate almeno 16 varianti generate per ricombinazione tra sottotipi differenti (CRF; circulating recombinant forms). In Italia, così come in Europa e negli Stati Uniti, il sottotipo B è quello più diffuso; questo sottotipo, pur essendo quello più studiato, è minoritario a livello mondiale. Va sottolineato che molti dei tests molecolari commerciali sono stati messi a punto per rilevare ceppi virali appartenenti al sottotipo B di HIV-1 e quindi la loro capacità di rilevare virus appartenenti ad altri sottotipi varia sensibilmente. Tuttavia, in relazione soprattutto ai flussi migratori, sempre più frequentemente vengono isolati, anche in Italia, ceppi virali appartenenti ad altri sottotipi. Nella nostra casistica, la percentuale di nati da madre HIV-positiva di origine extraeuropea è salita dal 5% nel 1991 al 59 % nel 2002 (Figura 3A); in una prima serie di analisi effettuate su 57 madri provenienti da vari paesi extraeuropei, per lo più africani, abbiamo identificato HIV appartenenti a più di 10 sottotipi/ CRF virali (Figura 3B). Nel bambino, data la persistenza degli anticorpi materni anche sino ai 18 mesi di età, la diagnosi di infezione deve essere effettuata mediante identificazione diretta del virus (mediante coltura virale) o di sequenze genetiche virali (mediante reazione polimerasica a catena, PCR) monografia Infezioni Sessualmente Trasmissibili (Tabella 3). L’isolamento virale, comunemente eseguito coltivando le cellule del paziente con linfociti di donatori sani prestimolati con fitoemoagglutinina, garantisce una specificità del 100% ed è l’unica metodica che permette di isolare l’agente virale infettante, indipendentemente dal sottotipo di appartenenza; ha gli svantaggi di essere lungo, costoso e complesso. La metodica senz’altro più agevole per la diagnosi diretta di infezione è la identificazione degli acidi nucleici virali mediante reazione polimerasica a catena (PCR). Poichè i saggi diagnostici molecolari possono essere meno sensibili per i sottotipi virali non-B e possono anche fallire nel caso di nuove varianti CRF, è importante onde evitare risultati “falsi negativi” validare nell’isolato virale materno il saggio molecolare impiegato per la diagnosi di infezione nel neonato. Diagnosi di infezione durante profilassi o allattamento Poichè la maggior parte delle infezioni avviene in periodo perinatale e sono necessari più cicli di replicazione virale per ottenere livelli virali documentabili, nessuno dei test disponibili permette di diagnosticare il 100% dei nati infetti alla nascita. Un risultato negativo entro i primi giorni di vita non è probante di assenza di infezione e la diagnosi deve essere ripetuta almeno dopo il primo e terzo mese di età. Data la capacità dei farmaci antiretrovirali di diminuire i livelli di replicazione virale, nei neonati sottoposti a profilassi è, a maggior ragione, opportuno che il test diagnostico sia ripetuto dopo il terzo mese di età. Va inoltre sottolineata, nonostante l’allattamento sia sconsigliato alle donne HIV-positive, la possibilità di una trasmissione via latte. Come sopra cita- Fig. 3 (A). Origine geografica delle madri HIV-sieropositive afferenti al nostro centro dal 1984 al 2002. (B). Analisi molecolare degli isolati virali in 57 madri di origine extraeuropea. L’analisi filogenetica degli isolati virali con i ceppi di riferimento (contrassegnati dai diversi colori) è stata eseguita utilizzando le sequenze del gene env. 13
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