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Nuove prospettive sulla sindrome di Klinefelter 129
Comportamento del cromosoma X
soprannumerario
Nelle donne sono normalmente presenti due cromosomi
X (46,XX), mentre nel maschio sono presenti
un solo cromosoma X e un Y (46,XY). Quest’ultima
condizione, definita emizigosi, comporta che il maschio
possieda una sola copia dei geni veicolati dal
cromosoma X. Per compensare il dosaggio genico,
nelle donne uno dei due cromosomi X viene inattivato
(silenziato) quando l’embrione femminile è ancora
alle prime divisioni mitotiche, in uno stadio inferiore
alle 100 cellule. Questo fenomeno si chiama
Lyonizzazione in onore di Mary Lyon, che per prima
descrisse questo pattern biologico nel 1961 8 . Il silenziamento
di uno dei due cromosomi X avviene tramite
metilazione di alcune sequenze di DNA con conseguente
compattamento della cromatina, che di fatto
diventa inaccessibile alla RNA-polimerasi, impedendo
così la trascrizione dei geni. La scelta del cromosoma
da inattivare è completamente casuale e
possiede una certa “memoria”, tanto che le cellule figlie
possiedono tutte il medesimo pattern di “X inattivato”
della cellula da cui derivano. Il gene deputato
al controllo dell’inattivazione è XIST (X inactive
specific transcript), che agisce sul centro di attivazione
dell’X detto Xic (X inactivation center), un locus
cis-attivo del cromosoma X che regola e gestisce
l’eventuale inattivazione. Il gene XIST si trova nel
braccio lungo dell’X e trascrive per un RNA che viene
espresso solo dal cromosoma inattivato. Dato che
tale RNA si trova nel nucleo e non codifica per alcuna
proteina, sembra proprio che sia l’RNA stesso a
regolare l’inattivazione epigenetica dell’X. XIST
non viene normalmente espresso nei maschi con cariotipo
normale (46,XY), in quanto la presenza di un
unico cromosoma X impedisce la sua trascrizione.
Ognuno dei due cromosomi X del maschio KS possiede
una probabilità a priori di rimanere attivo del
50%: all’interno di Xic c’è una regione definita Xce
(X controlling element), destinata alla scelta di quale
cromosoma X inattivare. In caso di eterozigosi di
Xce (che si configura nel maschio KS) uno dei due è
più attivo e garantisce la trascrizione del cromosoma
che lo veicola; viceversa, in caso di omozigosi per
Xce non vi sono ipermetilazioni preferenziali e
ognuno dei due cromosomi X ha la stessa probabilità
di esser silenziato 9 .
Un ulteriore elemento di complessità è costituito dal
fatto che non tutti i geni presenti sull’X ipermetilato
vengono silenziati. Secondo studi recenti, il 15% dei
geni X-linked sfugge all’inattivazione e quindi si
presenta in duplice copia biallelica nei pazienti con
KS 10 11 . Curiosamente, i geni che sfuggono all’inattivazione
sono principalmente localizzati in un cluster
nella parte distale del braccio corto del cromosoma
X (Xp), mentre altri studi indicano i geni localizzati
nel braccio lungo (Xq) come principali responsabili
della patogenesi della KS 10 . Qualunque sia la loro
localizzazione, il fenotipo causato dalla sindrome
deriva probabilmente proprio dalla presenza di un
dosaggio genetico non compensato, perché doppio
rispetto al normale.
Recenti studi sui topi hanno dimostrato che esistono
almeno una decina di geni X-linked che vengono selettivamente
espressi durante la spermatogenesi e
sembrano implicati nello sviluppo dei gameti nella fase
mitotica iniziale della spermatogenesi. Di questi,
sei geni sono sicuramente espressi anche nel testicolo
umano e, sebbene la loro funzione sia ancora sconosciuta,
sembrano essere coinvolti nella mitosi dello
spermatogonio. Un’alterazione di tali geni potrebbe
essere implicata nella ridotta fertilità dei pazienti KS,
poiché nella maggior parte di questi soggetti gli spermatogoni
si bloccano proprio dopo la prima mitosi, incapaci
di avanzare allo stadio di meiosi 12 .
KS e polimorfismo del Recettore degli
Androgeni
Il Recettore degli Androgeni (RA) è una proteina appartenente
alla famiglia dei recettori nucleari, dotata
di un dominio che riconosce selettivamente gli androgeni.
RA è composto da 3 domini: un dominio
TAD situato all’estremità N-terminale e dotato di attività
trans-attivante, un dominio DBD che riconosce
specifiche sequenze di DNA e un dominio LBD con
residui specifici per il legame con gli androgeni.
Quando arriva il segnale umorale l’ormone steroideo,
altamente lipofilo, attraversa la membrana cellulare,
si lega a RA costituendo il complesso dimerico
ormone-recettore attivo che, tramite una modifica
conformazionale, trasloca nel nucleo dove, mediante
il dominio DBD, si lega a determinate sequenze di
DNA, consentendone la trascrizione. Il gene RA
mappa nel locus Xq11-12, la cui sequenza nucleotidica
non è omogenea nella popolazione perché possiede
un tratto altamente polimorfico a livello del
primo esone, in cui è presente una sequenza ricca di
triplette CAG (Fig. 2) che vengono tradotte in un
tratto di poli-glutamine nel dominio TAD.
Recentemente si è scoperto che questo polimorfismo
è direttamente responsabile dell’affinità del recettore