Visualizza PDF - Società Italiana di Andrologia
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Ruolo dell’età paterna nell’infertilità <strong>di</strong> coppia 145<br />
Il permanere <strong>di</strong> un’attiva spermatogenesi nel maschio<br />
<strong>di</strong> età avanzata consente l’accumulo <strong>di</strong> mutazioni<br />
autosomiche dominanti e la loro possibile trasmissione<br />
alla progenie con conseguente manifestazione<br />
delle patologie correlate nella prima generazione.<br />
Per quanto riguarda le malattie monogeniche un<br />
incremento della frequenza <strong>di</strong> patologie autosomiche<br />
dominanti nella progenie <strong>di</strong> padri con età avanzata è<br />
stato descritto per alcune patologie genetiche tra le<br />
quali l’acondroplasia, l’osteogenesi imperfetta, la<br />
neurofibromatosi, la MEN 2 e la sindrome <strong>di</strong> Apert<br />
(craniosinostosi, sindattilia a carico <strong>di</strong> mani e pie<strong>di</strong>,<br />
ipoplasia me<strong>di</strong>ofacciale), la sindrome <strong>di</strong> Pfeiffer, la<br />
sindrome <strong>di</strong> Crouzon e la schizofrenia 2 20 . Non è tuttavia<br />
semplice stabilire quale possa essere il rischio<br />
relativo in termini percentuali all’aumentare dell’età<br />
paterna al concepimento, in quanto esistono dei meccanismi<br />
più complessi che entrano in gioco sia in termini<br />
<strong>di</strong> selezione negativa che positiva che fanno sì<br />
che l’incidenza alla nascita <strong>di</strong> alcune patologie monogeniche<br />
sia <strong>di</strong>versa da quella attesa sulla base del<br />
tasso calcolabile <strong>di</strong> mutazione spontanea. Il più noto<br />
tra questi è il vantaggio selettivo che la mutazione<br />
G1138A del gene FGFR3, responsabile <strong>di</strong> acondroplasia,<br />
determina nello spermatozoo in termini <strong>di</strong> fertilizzazione<br />
e, successivamente, nell’embrione in termini<br />
<strong>di</strong> impianto e crescita embrionale 27 , e che rende<br />
l’acondroplasia la <strong>di</strong>splasia scheletrica vitale più frequente<br />
nella popolazione mon<strong>di</strong>ale.<br />
L’accumulo <strong>di</strong> mutazioni nel genoma dello spermatozoo<br />
correlato all’età paterna riguarda, verosimilmente,<br />
sia le mutazioni <strong>di</strong> tipo recessivo che <strong>di</strong> tipo<br />
dominante; è evidente che solo per quelle dominanti<br />
è possibile una valutazione clinica <strong>di</strong>retta. Per le mutazioni<br />
recessive è possibile ipotizzare solo un aumento<br />
del carico genetico negativo per le generazioni<br />
future ma non è praticabile una valutazione a tappeto<br />
in ampie casistiche della loro frequenza in relazione<br />
con l’età paterna a soli fini <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o.<br />
Difficoltà e bias nel rilievo dell’influenza<br />
dell’età paterna sullo stato <strong>di</strong> salute del<br />
concepito<br />
Gli stu<strong>di</strong> epidemiologici che hanno cercato <strong>di</strong> verificare<br />
la relazione fra età paterna e rischio <strong>di</strong> malformazioni<br />
su base genetica o aneuploi<strong>di</strong>e del prodotto<br />
del concepimento non sono molto numerosi. Questi<br />
stu<strong>di</strong> si sono dovuti confrontare con una scarsa sensibilità<br />
generale per il problema <strong>di</strong>mostrata dal fatto<br />
che spesso i certificati <strong>di</strong> nascita sono risultati non ri-<br />
portare l’età paterna. Altro elemento non trascurabile<br />
è il fatto che l’età paterna sembra correlare con<br />
l’età della partner per cui è assolutamente necessario<br />
<strong>di</strong>stinguere l’effetto dell’età paterna da quello dell’età<br />
materna cosa che risulta <strong>di</strong>fficile per la tendenza<br />
prevalente a costituire coppie <strong>di</strong> partners con età<br />
simile. Può giocare una certa responsabilità l’erronea<br />
assunzione che il perdurare <strong>di</strong> un’attiva spermatogenesi<br />
e della fertilità maschile anche in età avanzata<br />
sia in grado <strong>di</strong> garantire anche la normalità della prole<br />
concepita. Vi potrebbe essere sotto questo aspetto<br />
una certa analogia con quanto già in passato osservato<br />
nel campo dell’infertilità coniugale nel quale la<br />
“responsabilità” del mancato concepimento veniva<br />
spesso, erroneamente, attribuita aprioristicamente alla<br />
sola partner femminile. Come ben sappiamo lo<br />
sviluppo della conoscenza in ambito <strong>di</strong> infertilità coniugale<br />
ha invece consentito <strong>di</strong> documentare come in<br />
realtà tale “responsabilità” sia, in una percentuale dei<br />
casi stimabile intorno al 40%, riconducibile ad un<br />
fattore maschile. Circa possibili bias <strong>di</strong> rilevazione in<br />
grado <strong>di</strong> rendere ancor più arduo il compito <strong>di</strong> in<strong>di</strong>viduare<br />
una relazione fra età paterna e patologia della<br />
progenie, è da sottolineare il fatto che le malformazioni<br />
non sono sempre riportate alla nascita ma<br />
spesso solo dopo il primo anno <strong>di</strong> vita; per <strong>di</strong> più alcune<br />
patologie genetiche si manifestano clinicamente<br />
dopo i primi anni <strong>di</strong> vita. Un’ulteriore <strong>di</strong>fficoltà<br />
nel rilevare l’associazione fra età paterna ed aberrazioni<br />
cromosomiche numeriche nel prodotto del concepimento,<br />
come precedentemente segnalato, è data<br />
dall’elevata efficienza della pressione selettiva negativa<br />
nei confronti della più frequente delle aneuploi<strong>di</strong>e<br />
del prodotto del concepimento.<br />
Conclusioni<br />
Al momento quin<strong>di</strong> è possibile concludere che la relazione<br />
fra età paterna e patologie della progenie merita<br />
ulteriori approfon<strong>di</strong>menti per una serie <strong>di</strong> motivi:<br />
1) i dati attualmente <strong>di</strong>sponibili in letteratura sono insufficienti<br />
e talora contrad<strong>di</strong>ttori;<br />
2) è possibile una sottostima del fenomeno legato a<br />
bias <strong>di</strong> rilevazione;<br />
3) il trend è nella <strong>di</strong>rezione <strong>di</strong> uno spostamento in<br />
avanti dell’età paterna al momento del concepimento;<br />
4) esiste la premessa biologica per ipotizzare che nel<br />
corso delle <strong>di</strong>visioni meiotiche gli spermatozoi<br />
possano, sulla base della ipotesi “copy and error”,<br />
essere sede <strong>di</strong> accumulo progressivo <strong>di</strong> mutazioni