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Ruolo dell’età paterna nell’infertilità di coppia 145
Il permanere di un’attiva spermatogenesi nel maschio
di età avanzata consente l’accumulo di mutazioni
autosomiche dominanti e la loro possibile trasmissione
alla progenie con conseguente manifestazione
delle patologie correlate nella prima generazione.
Per quanto riguarda le malattie monogeniche un
incremento della frequenza di patologie autosomiche
dominanti nella progenie di padri con età avanzata è
stato descritto per alcune patologie genetiche tra le
quali l’acondroplasia, l’osteogenesi imperfetta, la
neurofibromatosi, la MEN 2 e la sindrome di Apert
(craniosinostosi, sindattilia a carico di mani e piedi,
ipoplasia mediofacciale), la sindrome di Pfeiffer, la
sindrome di Crouzon e la schizofrenia 2 20 . Non è tuttavia
semplice stabilire quale possa essere il rischio
relativo in termini percentuali all’aumentare dell’età
paterna al concepimento, in quanto esistono dei meccanismi
più complessi che entrano in gioco sia in termini
di selezione negativa che positiva che fanno sì
che l’incidenza alla nascita di alcune patologie monogeniche
sia diversa da quella attesa sulla base del
tasso calcolabile di mutazione spontanea. Il più noto
tra questi è il vantaggio selettivo che la mutazione
G1138A del gene FGFR3, responsabile di acondroplasia,
determina nello spermatozoo in termini di fertilizzazione
e, successivamente, nell’embrione in termini
di impianto e crescita embrionale 27 , e che rende
l’acondroplasia la displasia scheletrica vitale più frequente
nella popolazione mondiale.
L’accumulo di mutazioni nel genoma dello spermatozoo
correlato all’età paterna riguarda, verosimilmente,
sia le mutazioni di tipo recessivo che di tipo
dominante; è evidente che solo per quelle dominanti
è possibile una valutazione clinica diretta. Per le mutazioni
recessive è possibile ipotizzare solo un aumento
del carico genetico negativo per le generazioni
future ma non è praticabile una valutazione a tappeto
in ampie casistiche della loro frequenza in relazione
con l’età paterna a soli fini di studio.
Difficoltà e bias nel rilievo dell’influenza
dell’età paterna sullo stato di salute del
concepito
Gli studi epidemiologici che hanno cercato di verificare
la relazione fra età paterna e rischio di malformazioni
su base genetica o aneuploidie del prodotto
del concepimento non sono molto numerosi. Questi
studi si sono dovuti confrontare con una scarsa sensibilità
generale per il problema dimostrata dal fatto
che spesso i certificati di nascita sono risultati non ri-
portare l’età paterna. Altro elemento non trascurabile
è il fatto che l’età paterna sembra correlare con
l’età della partner per cui è assolutamente necessario
distinguere l’effetto dell’età paterna da quello dell’età
materna cosa che risulta difficile per la tendenza
prevalente a costituire coppie di partners con età
simile. Può giocare una certa responsabilità l’erronea
assunzione che il perdurare di un’attiva spermatogenesi
e della fertilità maschile anche in età avanzata
sia in grado di garantire anche la normalità della prole
concepita. Vi potrebbe essere sotto questo aspetto
una certa analogia con quanto già in passato osservato
nel campo dell’infertilità coniugale nel quale la
“responsabilità” del mancato concepimento veniva
spesso, erroneamente, attribuita aprioristicamente alla
sola partner femminile. Come ben sappiamo lo
sviluppo della conoscenza in ambito di infertilità coniugale
ha invece consentito di documentare come in
realtà tale “responsabilità” sia, in una percentuale dei
casi stimabile intorno al 40%, riconducibile ad un
fattore maschile. Circa possibili bias di rilevazione in
grado di rendere ancor più arduo il compito di individuare
una relazione fra età paterna e patologia della
progenie, è da sottolineare il fatto che le malformazioni
non sono sempre riportate alla nascita ma
spesso solo dopo il primo anno di vita; per di più alcune
patologie genetiche si manifestano clinicamente
dopo i primi anni di vita. Un’ulteriore difficoltà
nel rilevare l’associazione fra età paterna ed aberrazioni
cromosomiche numeriche nel prodotto del concepimento,
come precedentemente segnalato, è data
dall’elevata efficienza della pressione selettiva negativa
nei confronti della più frequente delle aneuploidie
del prodotto del concepimento.
Conclusioni
Al momento quindi è possibile concludere che la relazione
fra età paterna e patologie della progenie merita
ulteriori approfondimenti per una serie di motivi:
1) i dati attualmente disponibili in letteratura sono insufficienti
e talora contraddittori;
2) è possibile una sottostima del fenomeno legato a
bias di rilevazione;
3) il trend è nella direzione di uno spostamento in
avanti dell’età paterna al momento del concepimento;
4) esiste la premessa biologica per ipotizzare che nel
corso delle divisioni meiotiche gli spermatozoi
possano, sulla base della ipotesi “copy and error”,
essere sede di accumulo progressivo di mutazioni