Visualizza PDF - Società Italiana di Andrologia
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Ruolo dell’età paterna nell’infertilità <strong>di</strong> coppia 143<br />
In linea generale dei <strong>di</strong>eci stu<strong>di</strong> FISH che hanno indagato<br />
la relazione fra età paterna e la frequenza <strong>di</strong><br />
cariotipo 24,XY (conseguenza <strong>di</strong> un <strong>di</strong>fetto della I <strong>di</strong>visione<br />
meiotica) a livello spermatozoario cinque<br />
hanno trovato una correlazione positiva con l’età paterna<br />
con un aumento <strong>di</strong> due-tre volte della frequenza<br />
nei maschi con età ≥ 50 anni. In tre <strong>di</strong> questi cinque<br />
stu<strong>di</strong> la <strong>di</strong>fferenza ha raggiunto la significatività<br />
statistica. Circa le <strong>di</strong>somie derivanti da <strong>di</strong>fetto della<br />
seconda <strong>di</strong>visione meiotica (24,XX e 24,YY) sei degli<br />
un<strong>di</strong>ci stu<strong>di</strong> FISH hanno rilevato un effetto dell’età<br />
paterna 13 . Sembra dunque che sia la meiosi I<br />
(MI) che la meiosi II (MII) possano risentire <strong>di</strong><br />
un’influenza negativa dell’età paterna la cui entità è<br />
stata <strong>di</strong>versamente valutata come più rilevante per la<br />
MII 1 o analoga per MI ed MII 13 .<br />
Alcuni Autori hanno inoltre osservato un’aumentata<br />
frequenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>somia XY e <strong>di</strong> <strong>di</strong>somia 21 nei padri <strong>di</strong><br />
pazienti affetti da sindome <strong>di</strong> Turner 15 o Down 16 rispettivamente.<br />
Tuttavia, in questi stu<strong>di</strong> non è stata<br />
esclusa la possibilità <strong>di</strong> altri fattori pre<strong>di</strong>sponenti. In<br />
particolare, nelle aneuploi<strong>di</strong>e autosomiche non era<br />
stata presa in considerazione la possibilità <strong>di</strong> un mosaicismo<br />
gona<strong>di</strong>co, che può rappresentare un fattore<br />
<strong>di</strong> rischio specifico per una determinata aneuploi<strong>di</strong>a,<br />
oppure, più in generale, un’anomalia delle proteine<br />
del complesso sinaptonemale, con<strong>di</strong>zione che può<br />
determinare un’alterata formazione dei bivalenti e<br />
dei crossing over, con conseguente aumentato rischio<br />
<strong>di</strong> non <strong>di</strong>sgiunzione cromosomica 17 . Infine, per<br />
quanto riguarda le anomalie dei cromosomi sessuali,<br />
è stato sottolineato come un’alterazione dell’organizzazione<br />
nucleolare, essenziale per la formazione del<br />
bivalente XY 18 , possa essere alla base della <strong>di</strong>somia<br />
X paterna in modo età-<strong>di</strong>pendente.<br />
Considerando l’aneuploi<strong>di</strong>a nel prodotto del concepimento<br />
come conseguenza delle aneuploi<strong>di</strong>e gametiche,<br />
vanno fatte alcune considerazioni preliminari.<br />
Come è noto esiste infatti un meccanismo naturale<br />
<strong>di</strong> pressione selettiva negativa nei confronti<br />
dei prodotti del concepimento con anomalie del cariotipo<br />
che fa sì che molte aneuploi<strong>di</strong>e del prodotto<br />
del concepimento esitino in aborti precoci o ad<strong>di</strong>rittura<br />
preclinici (entro il I trimestre con visualizzazione<br />
o meno <strong>di</strong> camera ovulare rispettivamente).<br />
Ciò si traduce in un ridotto numero <strong>di</strong> concepimenti<br />
aneuploi<strong>di</strong> evolutivi e a termine rispetto a quelli<br />
attesi sulla base della frequenza delle aneuploi<strong>di</strong>e<br />
gametiche. Tale meccanismo <strong>di</strong> selezione <strong>di</strong>mostra<br />
una efficienza <strong>di</strong>versa per le <strong>di</strong>verse aneuploi<strong>di</strong>e<br />
cromosomiche <strong>di</strong>mostrabile dalla <strong>di</strong>fferente prevalenza<br />
dei <strong>di</strong>versi cariotipi nei prodotti abortivi del I<br />
trimestre. Mentre per le monosomie e trisomie autosomiche<br />
e per la monosomia 45,XO tale efficienza<br />
sembra molto elevata, questa risulta bassa per il<br />
cariotipo 47,XXY e per la trisomia 21 che spesso<br />
arrivano a termine e vengono infatti osservate molto<br />
<strong>di</strong> rado come cariotipo <strong>di</strong> prodotti abortivi. Peraltro<br />
mentre per la trisomia 21, riconducibile nel 90%<br />
dei casi ad un <strong>di</strong>fetto della I <strong>di</strong>visione meiotica materna,<br />
vi è una importante associazione del rischio<br />
con l’età materna (1/350 a 35 aa 1/100 a 40 aa della<br />
partner), per il cariotipo 47,XXY (riconducibile<br />
solo nel 50% dei casi ad un <strong>di</strong>fetto della meiosi paterna)<br />
l’associazione con l’età paterna, sebbene<br />
possibile, è molto meno evidente.<br />
Per quanto concerne invece la monosomia 45,XO derivante<br />
nell’80% dei casi omogenei dalla per<strong>di</strong>ta del<br />
cromosoma <strong>di</strong> origine paterna, l’elevata selezione<br />
naturale esercitata su questa aneuploi<strong>di</strong>a (99% <strong>di</strong><br />
abortività) fa sì che l’incidenza alla nascita sia pari<br />
ad un solo caso su 2.500 nati femmine. Se si assume<br />
che il 99% delle monosomie 45,XO esita in aborto<br />
precoce, si evince che la frequenza <strong>di</strong> tale cariotipo<br />
patologico dovrebbe essere pari a 1 caso su 25 concepimenti<br />
(1/2.500 x 100) e quin<strong>di</strong> il cariotipo patologico<br />
più frequente. La maggioranza <strong>di</strong> cariotipi<br />
45,XO è dovuta alla per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> un cromosoma sessuale<br />
non correlata con la <strong>di</strong>sgiunzione meiotica 19 . Ciò<br />
è anche <strong>di</strong>mostrato dal fatto che, se la frequenza particolarmente<br />
elevata del cariotipo 45,XO (circa l’1-<br />
2% delle gravidanze) fosse da ricondurre esclusivamente<br />
ad errori <strong>di</strong> <strong>di</strong>sgiunzione meiotica, ci si dovrebbe<br />
aspettare una frequenza altrettanto elevata dei<br />
cariotipi “complementari” 47,XXY, 47,XYY e<br />
47,XXX; al contrario la frequenza <strong>di</strong> tali aneuploi<strong>di</strong>e<br />
gonosomiche è nettamente inferiore (almeno <strong>di</strong> un<br />
or<strong>di</strong>ne <strong>di</strong> grandezza) rispetto alla monosomia X<br />
(45,XO).<br />
In conclusione, riguardo alla relazione fra età dei<br />
partners e non <strong>di</strong>sgiunzione autosomica, se l’età materna<br />
si può ritenere chiaramente correlata con tale rischio<br />
a seguito <strong>di</strong> un <strong>di</strong>fetto della prima meiosi, un<br />
analogo legame con l’età paterna sembra molto più<br />
sfumato. Circa le aneuploi<strong>di</strong>e dei cromosomi sessuali,<br />
è invece in<strong>di</strong>viduabile una maggiore responsabilità<br />
paterna e molti stu<strong>di</strong>, anche se non tutti, sembrano<br />
in<strong>di</strong>viduare una relazione fra età paterna e <strong>di</strong>fetti<br />
della I e II <strong>di</strong>visione meiotica. Si è inoltre stimato,<br />
sulla base della notevole varietà dei meccanismi <strong>di</strong><br />
non <strong>di</strong>sgiunzione, come improbabile un elevato rischio<br />
<strong>di</strong> ricorrenza <strong>di</strong> trisomia dei cromosomi sessuali.<br />
Ciò può avere una rilevanza nel counselling della<br />
coppia con pregressa trisomia.