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132 un livello di educazione superiore e hanno una normale vita di relazione 14 . Dal punto di vista cardiocircolatorio, molte patologie hanno un’incidenza maggiore tra i soggetti con KS, facendo emergere un probabile ruolo patogenetico della sindrome. Ad esempio, alcune condizioni associate a scarsi livelli ematici di testosterone, quali il diabete o l’obesità addominale, sono fattori di rischio per l’aterosclerosi. È frequente il riscontro di vene varicose, con associato un maggiore rischio di trombosi venosa profonda in almeno un terzo dei casi. Il maggior rischio di patologie trombo-emboliche in soggetti ipogonadici sembra esser dovuto alla ridotta fibrinolisi secondaria al calo degli androgeni, che comporta anche un maggior rischio di sviluppare aterosclerosi. Nei pazienti KS si riscontra anche di frequente una lieve anemia 3 . Secondo alcune recenti teorie, il testosterone stesso agisce come vasodilatatore: se iniettato direttamente nelle coronarie induce aumento del lume vasale in soggetti con coronaropatia conclamata 19 . In base a questo, il ridotto livello di testosterone circolante presente nei soggetti KS potrebbe spiegare l’aumentata incidenza di malattie cardiocircolatorie. La sindrome inoltre, comporta una generale intolleranza al glucosio, in alcuni casi probabilmente secondaria ad una alterata regolazione del metabolismo degli acidi grassi che comporta, a sua volta, obesità addominale 3 : la dislipidemia incrementa quindi il rischio di sviluppare forme di diabete mellito di tipo 1 e tipo 2. Infine gli ormoni sessuali giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo del sistema muscolare, osseo e articolare: sono già state dimostrate l’attività di anabolizzante proteico degli androgeni e il ruolo protettivo degli estrogeni nelle donne in età fertile nei confronti dell’osteoporosi. La densità minerale ossea BMD (bone mineral density) aumenta molto durante la pubertà, per poi assestarsi in valori simili all’adulto circa due anni dopo il completamento della pubertà stessa 20 . Il deficit di androgeni comporta direttamente un calo del BMD, per cui i soggetti con KS presentano non solo un maggior rischio di essere affetti da osteoporosi, ma anche una precoce insorgenza della patologia: tra i soggetti KS l’incidenza dell’osteopenia supera il 40%. A livello istologico, nell’ipogonadismo (e quindi nella KS) si nota perdita di tessuto osseo, con ridotta attività osteoblastica di deposizione della matrice sia organica che minerale, cui si aggiunge una perdita di componente compatta molto maggiore rispetto alla componente trabecolare. L’escrezione urinaria di idrossiprolina nei pazienti con KS varia con l’età, con un massimo durante l’adolescenza fino a minimi cambiamenti nell’adulto 20 . KS e cancro F. Ceccato et al. La probabilità dei pazienti KS di sviluppare alcuni tipi di neoplasie è peculiare, in quanto il meccanismo patogenetico della sindrome appare direttamente correlato ad alcune patologie, mentre sembra addirittura un fattore di protezione per altre. In generale, la mortalità per tutti i tipi di patologia neoplastica risulta aumentata nei pazienti con KS, con un indice di SMR (standardized mortality ratio) pari a 1,2, mentre nei pazienti con mosaico 46,XY/47,XXY l’indice di SMR è 2,5 18 . Utilizzando come parametro statistico l’eccesso di rischio assoluto AER (Absolute Excess Risk per 100.000 soggetti-anno) risulta particolarmente aumentata nella KS la mortalità per cancro ai polmoni (AER + 23,7), linfomi non-Hodgkin (AER + 12,1) e tumore alla mammella maschile (AER + 9,3) 18 . In quest’ultimo, la mortalità risulta 20-40 volte superiore rispetto al campione di controllo e l’età media della diagnosi si avvicina ai 58 anni (significativamente diminuita rispetto ai controlli). La trasformazione neoplastica sembra essere secondaria alla ginecomastia estrogeno-dipendente 21 . Per quanto riguarda i linfomi, alcuni Autori suggeriscono come causa eziologica la generale immunodeficienza che può essere indotta dalla scarsa presenza di androgeni in circolo 18 . Tale ipoandrogenizzazione è protettiva nei confronti dell’insorgenza di cancro alla prostata nei pazienti KS, i quali presentano un rischio di trasformazione neoplastica nettamente inferiore rispetto alla popolazione di controllo. È noto inoltre che vi è una correlazione inversa tra numero di CAG e rischio di cancro alla prostata, essendo questa una neoplasia ormono-dipendente 14 . Poiché, come precedentemente menzionato, nei soggetti KS vi è una preferenziale inattivazione dell’allele CAG più corto, ciò comporta un’incidenza significativamente ridotta di cancro alla prostata con AER -10,3 18 . Secondo recenti studi esiste un’ulteriore spiegazione al fatto che un elevato livello di testosterone circolante predispone all’ipertrofia prostatica. KS, fertilità e riproduzione La KS è una delle più frequenti cause genetiche di infertilità maschile. Infatti, in circa il 10% dei maschi azoospermici, che si sottopongono ad accertamenti per valutare la propria fertilità, viene riscontrato un cariotipo 47,XXY.
Nuove prospettive sulla sindrome di Klinefelter 133 La maggior parte dei pazienti KS presenta un liquido seminale con assenza di spermatozoi nell’eiaculato 22 . La biopsia testicolare rivela una marcata fibrosi dei tubuli seminiferi, con completa assenza della linea spermatogenetica e iperplasia delle cellule di Leydig. Anche se in generale si tende a considerare il paziente con KS come incapace a riprodursi, sono descritte in letteratura gravidanze ottenute con concepimento naturale con partner KS relativamente giovani e con oligozoospermia grave 7 . In rari casi, infatti, rimangono attivi alcuni foci residui di spermatogenesi incompleta, in quanto bloccata nelle fasi precoci della prima divisione meiotica 22 , che possono andare incontro a meiosi. Ciò è ancora più frequente nei casi di mosaicismo 46,XX/47,XXY. La conferma dell’esistenza di una spermatogenesi residua è data dal fatto che il numero riscontrato di eventuali spermatozoi iperaploidi 24,XX o 24,XY è significativamente maggiore rispetto a quelli attesi e prodotti dalla frazione di spermatogoni normali 46,XY (Tab. I). I maschi con KS producono un elevato numero di spermatozoi aneuploidi in risposta all’alterato cariotipo degli spermatogoni o a non-disgiunzioni meiotiche indotte dall’ambiente testicolare, particolarmente ostile e compromesso nella sindrome. Nei gameti di un paziente affetto da KS risulta particolarmente aumentata la frequenza del numero di disomie XX (4,6 ± 2,6%) e XY (10,0 ± 5,9%) mentre le disomie YY si inseriscono in un normale range di variabilità 22 . A dimostrazione del fatto che anche gli spermatogoni 47,XXY possono andare incontro a meiosi, la maggior frequenza di spermatozoi iperaploidi 24,XX o 24,XY non è associata a una maggior presenza di gameti ipoaploidi 22,0 (come ci si aspetterebbe in caso di non-disgiunzione a carico di uno spermatogonio 46,XY). Nei casi di residua spermatogenesi, alcune tecniche di fecondazione assistita possono dare la possibilità ai pazienti KS di avere figli propri. Se alcuni gameti immaturi sono presenti nei testicoli, precisamente nei tubuli seminiferi, essi possono essere estratti tramite biopsie testicolari multiple mediante TESE (testicular sperm extraction). La probabilità di trovare spermatozoi con questo metodo in pazienti con KS si attesta tra il 25 e il 40%. Il riscontro di gameti residui è più frequente nei soggetti giovani, perché il numero di spermatozoi diminuisce rapidamente con l’età. Risulta perciò fondamentale che la diagnosi di KS venga fatta il prima possibile, per garantire la crioconservazione del seme prima che si sia manifestata l’infertilità completa 7 , dal momento che anche l’eventuale somministrazione terapeutica di androgeni influenza negativamente la fertilità 6 . Essendo tipo TESE, la biopsia testicolare è una tecnica diagnostica particolarmente invasiva, è sempre consigliato valutare la presenza di alcuni indicatori che suggeriscono una residua spermatogenesi. I parametri che possono correlare positivamente con una Tab. I. Frequenza delle aneuploidie dei cromosomi sessuali degli spermatozoi nel liquido seminale di dodici uomini con sindrome di Klinefelter (da Ferlin et al. 22 , mod.). Sex chromosome aneuploidies of seminal spermatozoa in twelve men with Klinefelter Syndrome (modified from Ferlin et al. 22 ). Gameti normali Disomie Altri X Y XX YY XY 43,4 48,8 1,2 0,1 1,4 5,1 51,9 24,6 6,9 0,2 14,6 1,8 56,0 28,6 3,3 0,1 10,0 2,0 49,6 48,3 0,4 0,4 0,5 0,8 49,9 44,9 0,6 0,4 1,0 3,2 49,6 28,5 4,4 0 16,4 1,1 49,8 27,5 7,5 1,8 12,8 0,6 50,8 28,4 5,8 0 14,5 0,5 51,3 24,0 6,1 0 14,2 4,4 52,4 27,0 6,4 0,1 13,5 0,6 53,2 26,4 6,4 0,3 13,1 0,6 53,9 26,2 6,5 0,4 8,4 4,6 Totale (n: 12) 51,0 ± 3,1 * 31,9 ± 9,4 * 4,6 ± 2,6 * 0,3 ± 0,5 10,0 ± 5,9 * 2,1 ± 1,7 * Controlli (n: 103) 49,4 ± 1,6 49,0 ± 1,7 0,1 ± 0,5 0,1 ± 0,9 0,2 ± 0,5 0,1 ± 0,4 * = p < 0,01
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