REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
“....la terra datrice di biade produce moltissimi farmaci,
molti buoni, e misti alcuni mortali....”
(Omero, Odissea, libro IV, vv.219-232).
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REAZIONI AVVERSE
A.D.R. (Adverse Drug Reaction)
• Effetti indesiderati o indesiderabili, effetti
collaterali, effetti secondari, reazioni
avverse
• OMS 1972: “ogni reazione nociva e non
desiderata che sopravvenga in modo
fortuito in alcuni soggetti sottoposti, ai fini
terapeutici, profilattici o diagnostici, al
trattamento con uno o più medicamenti
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– Esito fatale
ADR GRAVI (FDA)
– Pericolo di vita
– Richiede ospedalizzazione
– Prolunga l’ospedalizzazione
– Causa disabilità
– Causa anomalie congenite
– Richiede interventi atti a prevenire danni
permanenti
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CAUSE DI MORTE IN USA NEL
Heart disease
Cancer
Stroke
Adverse drug reactions
Pulmonary disease
Accidents
Pneumonia
Diabetes
Lazarou et al., JAMA, 279, 1208 (1998)
1994
743,460
529,904
150,108
106,000
101,077
90,523
75,719
53,894

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
• Provocano 106.000 morti/anno
• Rappresentano 4a-5a causa di morte in USA
• Il 51% dei farmaci approvati causano ADR gravi
dopo l’introduzione sul mercato: ATTENZIONE!
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JAMA 1998;279(19):1571-73

EPIDEMIOLOGIA
PAZIENTI OSPEDALIZZATI CON REAZIONI
AVVERSE
Farmaco % Pz con ADR
Antipertensivi 12
Anticoagulanti 11
Antibiotici 6
Antiaritmici 4
Antiinfiammatori 3
Diuretici 3
Analgesici 2
May FE et,al. Clin Pharmacol Ther 22:323, 1977.
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• Antibiotici
• Antineoplastici*
• Anticoagulanti
• Farmaci cardioattivi*
• Ipoglicemizzanti
• Antiipertensivi
• FANS
• Farmaci attivi sul SNC*
CAUSE di ADR
100%
80%
60%
40%
20%
0%
*costituiscono il 69% di ADRs fatali
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Cefazolin
Ceftazidime
Ceftriaxone
Clindamycin
Gentamicin
Nafcillin
Oxacillin
Timentin
Tobramycin
Vancomycin
Vestibolare tox.
Epatotox.
Nefrotox.
Leucopenia
Orticaria
Nausea vomito
Diarrea
Febbre
Rash
Anafilassi

ADR: ORGANI COINVOLTI
• APPARATO RESPIRATORIO
• APPARATO CARDIOVASCOLARE
• APPARATO GI
• APPARATO RENALE - GENITOURINARIO
• SISTEMA EMATOPOIETICO
• SNC
• CUTE
• SISTEMA ENDOCRINO
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ADR- FATTORI DI RISCHIO
• ETA’ (bambini e anziani)
• POLI-TERAPIA
• CO-MORBIDITA’
• INSUFFICIENZE D’ORGANO
• CONDIZIONI FISIO-
PATOLOGICHE (gravidanza,
allattamento…)
• PREGRESSA ADR
• ECCESSIVA DOSE O
DURATA TERAPIA
• PREDISPOSIZIONE
GENETICA
FREQUENZA ADR (%)
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6 0
5 0
4 0
3 0
2 0
1 0
0
0-5 6-10 11-15 16-20
NUMERO DI FARMACI
May FE. Clin Pharmacol Ther 1977

ADR: Classificazione
• TEMPI DI INSORGENZA
• GRAVITA’
• TIPOLOGIA
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ADR: Classificazione
• TEMPI INSORGENZA EVENTO:
• Acuto < 60 minuti
• Sub-acuto 1 - 24 ore
• Ritardato > 1 giorno
• GRAVITÀ:
• Media
• non richiede cambiamenti della terapia
• Moderata
• Richiede cambiamenti della terapia, trattamenti aggiuntivi,
ospedalizzazione
• Grave
• Determina disabilità o pericolo di vita
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• TIPOLOGIA
ADR: Classificazione
TIPO A
REAZIONI PREVEDIBILI
DIPENDENTI INDIPENDENTI
ATTIVITA’ FARMACOLOGICA
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TIPO B
REAZIONI IMPREVEDIBILI

Classificazione
• Tipo A (Risposta aumentata)
• Correlate all’attività farmacologica
• Spesso prevedibili e dose dipendenti
• Frequenti
• Responsabili di circa il 70% di ADR
• Bassa mortalità
• Tipo B (Risposta bizzarra)
• In genere non correlate al meccanismo d’azione
nè alla dose
• Rare
• Imprevedibili
• Alta mortalità
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ESEMPI ….
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Ipnotici
LO STESSO FARMACO PUO’ PROVOCARE
REAZIONI AVVERSE DI TIPO A e B
Tiazidici
FANS
Insulina
FARMACI
Antidepressivi
Levodopa
Beta-bloccanti
Digossina
Penicilline
Aminoglicosidi
Tetracicline
Nausa, vomito
Ipokaliemia, gotta
Diarrea
Oto-nefrotossicita’
Discromie dentali
Ulcera peptica
Ipoglicemia
TIPO A
Effetti anticolinergici
Sintomi da sospensione
Vomito, discinesie
Bradicardia, broncospasmo
Epatotossicita’
Epatotossicita’
Anemie emolitica
Rash cutaneo
Ginecomastia
Piastrinopenia, vasculite
Anafilassi, rash
Rash cutaneo
TIPO B
Fotosensibilizzazione
Asma, aplasia midollare
Anemia emolitica

Tipo A
(Aumentata)
Tipo B
(Bizzarra)
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci
(Lancet 2000, 356:1255-9)
Caratteristiche Esempi Trattamento
•Correlate alla dose
•Collegate all’azione
•Comuni
•Prevedibili
•Bassa mortalità
•Scoperte prima della
commercializzazione
•Non correlate alla dose
•Non collegate all’azione
•Non comuni
•Imprevedibili
•Alta mortalità
•Scoperte dopo la
commercializzazione
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•Sindrome 5-HT •Ridurre la dose o
da SSRI
sospendere il
•Effetti anticolinergici farmaco
da triciclici
•Dispepsia da FANS
•Cefalea da nitroderivati
•Shock anafilattico
da penicillina
•Ipertermia
maligna da
anestetici
•Stevens-Johnson
da lamotrigina
•Emolisi da
primachina
•Sospendere il
farmaco ed evitarlo
in futuro

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -2-
(Lancet 2000, 356:1255-9)
Tipo C
(Chronic)
Tipo D
(Delayed)
Caratteristiche Esempi Trattamento
•Correlate alla dose
e al tempo di
somministrazione
•Correlate all’accumulo
del farmaco
•Non comuni
•Ritardate
•In genere correlate alla
dose
•Si manifestano dopo un
tempo più o meno
prolungato dalla
sospensione del farmaco
•Non comuni
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•Soppressione
dell’asse
ipotalamoipofisi-surrene
da steroidi
•Carcinogenesi
•Teratogenesi
•Discinesia
tardiva
•Ridurre la dose o
sospendere
gradualmente
•Spesso non esiste
trattamento
continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -3-
(Lancet 2000, 356:1255-9)
Tipo E
(End of use)
Tipo F
(Failure)
Caratteristiche Esempi Trattamento
•Da sospensione
•Si manifestano subito
dopo la sospensione del
farmaco
•Non comuni
•Inaspettato insuccesso
terapeutico
•Correlate alla dose
•Spesso causate da
interazioni tra farmaci
•Comuni
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•Sindrome da
sospensione da
steroidi od
oppioidi
•Inefficacia dei
contraccettivi
orali quando
usati con
induttori
enzimatici (es.
rifampicina)
•Risomministrare il
farmaco e
sospenderlo
gradualmente
•Aumento del
dosaggio,
considerare i
farmaci concomitanti

FARMACI RITIRATI DAL MERCATO
NEGLI ANNI ‘90
FARMACO CLASSE CAUSA
Astemizolo antistaminico intossicaz. grave
Bromfenac analgesico epatotossicità
Dexfenfluramina anoressizzante toss.cardiovascolare
Felbamato anticonvulsivante anemia aplastica
Flosequinan vasodilatatore aumentata mortalità
Grepafloxacina antibiotico aritmie
Mibefradil Ca antagonista intossicaz. grave
Temafloxacina antibiotico severe ADR
Terfenadina antistaminico intossicaz. grave
Travafloxacina antibiotico epatotossicità
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J Clin Pharmacol 40:1093, 2000

Gravi reazioni avverse che hanno attirato
l’attenzione sui rischi da farmaci
Anno
1880
1937
1952
1954
1961
1966
1967
1972
Farmaco
Cloroformio
Sulfanilamide
Cloramfenicolo
Stalinon
Talidomide
Contraccettivi
Simpaticomimetici
Dietilstilbestrolo
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Reazione
Arresto cardiaco
Avvelamento da dietilenglicole
Anemia aplastica
Avvelenamento fatale
Focomelia
Tromboembolismo
Morti da asma
Carcinoma vaginale

Cerivastatina (Lipobay)
• Indicazione: statina
• ADR : Rabdomiolisi
– Debolezza muscolare e mialgia molto frequenti
– Molti casi se in associazione a gemfibrazil
– Riportati morti anche senza chiaro legame
• Lipobay ritirato dal mercato nel 2001
References: Psaty BM, et al, JAMA, 2004 Dec 1; 292 (21), 2622-31
Ahmad S.R., J Gen Intern Med, 2003; 18:57-60
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News
Bayer decides to withdraw cholesterol lowering drug
Fred Charatan, Florida
CERIVASTATIN (Baycol in the United States, Lipobay in the United Kingdom), a
cholesterol lowering drug made by Bayer Corporation and initially approved in the US in
1997, has been withdrawn by the manufacturer. There have been 31 deaths in the US
from severe rhabdomyolysis in patients taking the drug. Twelve patients were taking
concomitant gemfibrozil, which lowers blood concentration of triglycerides.
Rhabdomyolysis, a serious and potentially fatal adverse effect of all statin (cholesterol
lowering) drugs, is about 10 times more common with cerivastatin than with other
statins, according to Dr John Jenkins, director of the office of drug evaluation at the US
Food and Drug Administration (FDA).
Fatal rhabdomyolysis after cerivastatin treatment has been reported most frequently
when the drug is given at high doses, when it is used in elderly patients, and particularly
when it is prescribed with gemfibrozil.
In a letter to health professionals dated 8 August 2001, Bayer said that its data
indicated "an increased reporting rate of rhabdomyolysis at the 0.8 mg dose of Baycol
alone." The FDA agreed with and supported Bayer's decision to withdraw cerivastatin
from the US market……………
© BMJ, August 18, 2001
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STATINE – TOLLERABILITA’
L’effetto sulla funzione epatica è dose-dipendente,
si manifesta entro i primi tre mesi e la sua incidenza
è valutata intorno al 1 – 3 %
(Farmer J. & Torre Amione G.: Drug Saf. 23, 197, 2000).
Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare
e incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato
essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia.
Il rischio è dose-dipendente e pertanto sale
considerevolmente nei pazienti trattati con i dosaggi
più elevati di statine
(Christian U. et al. Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998).

STATINE –TOLLERABILITA’
FATTORI DI RISCHIO di MIO-TOSSICITA’
(Rosenson RS – Am J Med 116,408, 2004)
Fattori legati al paziente:
età avanzata, sesso femminile, disfunzione
epatica, insufficienza renale, ipotiroidismo, dieta
(succo di pompelmo), politerapia.
Fattori legati alle statine:
alti livelli sistemici, elevata lipofilia, alta
biodisponibilità, ridotto legame alle proteine
plasmatiche, meccanismi di bio-inattivazione
(citocromi)

STATINE :INTERAZIONI E TOLLERABILITA’
L’incidenza di miopatia sale dallo 0,1% fino al 3% nei
pazienti trattati con associazione statina-acido nicotinico, al 5%
nei pazienti trattati con gemfibrozil e statine, ed addirittura al
28% in caso di associazione statina-gemfibrozil-ciclosporina. Il
rischio è particolarmente evidente nei soggetti trattati con alte
dosi di statine
(Christian U. et al., Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998).
Nel caso di associazione di questo tipo, è opportuno
monitorare i pazienti con storia clinica e determinazione dei
livelli di CPK ad intervalli di sei settimane
(Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996).

CASI FATALI DI RABDOMIOLISI DA STATINE
REGISTRATI DALLA F.D.A. PRIMA DEL GIUGNO 2000
(Fonte: Staffa J.A.: N Engl J Med 346, 539, 2002)
CERIVASTATINA - CASI TOTALI 31 comprendenti:
12 casi in associazione con gemfibrozil
12 casi in monoterapia con 0,8 mg
6 casi in monoterapia con 0,4 mg
1 caso con dosaggio ignoto
INCIDENZA PER MILIONE DI PRESCRIZIONI
TUTTE LE STATINE INSIEME : 0,15
CERIVASTATINA : 3,16
ALTRE STATINE : 0,04 – 0,19
CERIVASTATINA / ALTRE STATINE > 16-80

CERIVASTATINA:
DATI DELLA FARMACOVIGILANZA ITALIANA
Fonte: Boll. Informazione Farmaci n° 4-5, 2001
Reazioni avverse segnalate al 29/08/2001 : 122
Casi di rabdomiolisi: 21
Casi di mialgia/miopatia : 49
Altri eventi (cefalea, gastralgia, ecc) : 52
Eventi occorsi in associazione a gemfibrozil : 11
Eventi occorsi in associazione a ciclosporina : 1
Casi mortali : 4
3 dei quali per sospetta rabdomiolisi
ed 1 per infarto

TOSSICITA’ MUSCOLO SCHELETRICA DA STATINE
La lezione della cerivastatina
Dosaggi elevati : rischio dose-dipendente
Interazione con i fibrati
Interazioni farmacologiche a livello del sistema
dei citocromi (CYP 3A4)

SEGNALAZIONI IN LOMBARDIA
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REAZIONI ALLERGICHE AI FARMACI
Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione
fra un antigene esterno e anticorpi prodotti
dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci
possono indurre reazioni allergiche nei
seguenti modi:
1. Il farmaco può essere una proteina
potenzialmente immunogenica
2. Può diventare un antigene completo in
seguito al legame con proteine endogene
3. Può causare o potenziare una reazione fra un
antigene self modificato e un anticorpo
4. Può causare la sintesi di autoanticorpi
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Epidemiologia delle reazioni
allergiche da farmaci
2.7% in 48.000 pazienti in 20 anni (diagnosticate da
un allergologo) in Svizzera (Allergy, 1997)
2.3% in 15.438 pazienti in 7 anni, confermate da un
dermatologo nell’area di Boston (JAMA,1986)
2%-3% dei pazienti ospedalizzati ha una reazione
allergica da farmaci (Allergy: Principles and Practice 1993)
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Tempo di comparsa delle reazioni allergiche
0-60 min
Reazioni acute
Shock anafilattico
1-24 ore
Reazioni subacute
Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre
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1g-varie settimane
Reazioni ritardate
Esantema, porpora vascolare, pneumopatie
agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da
siero, angioite allergica
Malattie di organo, dermatiti

Esempi di reazioni allergiche ai farmaci
Cute
• Orticaria
• Rash maculopapulare
• Eritema nodoso
• Eczema
• Eruzione lichenoide
• Vasculite
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Necrolisi epidermica tossica
Sangue
• Trombocitopenia
• Agranulocitosi
• Anemia emolitica
• Anemia aplastica
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Fegato
• Epatite colestatica
• Epatite epatocellulare
Rene
• Nefrite interstiziale
• Glomerulonefrite
Polmone
• Polmonite (eosinofila,
alveolare, interstiziale)
Sistemiche
• Anafilassi
• Vasculiti
• Malattia da siero
• LES

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche
Anafilassi
• Aspirina
• Cefalosporine
• Diclofenac
• Penicilline
• Streptochinasi
• Cotrimossazolo
• Suxametonio
• Tiopentale
• Tubocurarina
Reazioni epatiche
• Carbamazepina
• FANS
• Alotano
• Fenitoina
• ACE-inibitori
• Amiodarone
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Discrasie ematiche
• Captopril
• Clorpromazina
• Penicilline
• Penicilline
• Sulfasalazina
• Cotrimossazolo
• Ac. Valproico
• Ticlopidina
Reazioni cutanee
• Carbamazepina
• Penicilline
• Lamotrigina
• Fenitoina
• Fenobarbitale
• Fluorochinoloni

REAZIONI TIPO I O ANAFILATTICHE
Mediata da: Organi principalmente colpiti Caratteristiche
IgE che si legano ai
mastociti ed ai basofili e
causano liberazione di
mediatori
dell’infiammazione
Tratto gastroenterico
(allergia alimentare)
Cute
(orticaria e dermatite
atopica)
Sistema respiratorio
(rinite ed asma)
Apparato cardiovascolare
(shock anafilattico)
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La reazione avviene
rapidamente in
soggetti
precedentemente
sensibilizzati

Shock anafilattico
• Causa più frequente PENICILLINE (1/50.000 pz)
• Altre cause:
CEFALOSPORINE
ASPIRINA
STREPTOCHINASI
EPARINA
VACCINI
CONTRASTO
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75% delle morti da anafilassi

REAZIONI TIPO II O CITOLITICHE
Mediata da: Principali esempi Caratteristiche
IgM o IgG che attivano
direttamente il
complemento e
determinano lesioni di
cellule circolanti
Anemia emolitica da:
penicillina
metildopa
Porpora trombotica trombocitopenica
da:
chinidina
ticlopidina
clopidogrel
Agranulocitosi:
sulfamidici
Lupus eritematoso sistemico
procainamide
idralazina
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La reazione si
sviluppa
lentamente e reverte
dopo molti mesi dalla
sospensione del
farmaco

REAZIONI TIPO III O DA IMMUNOCOMPLESSI
Mediata da: Principali esempi Caratteristiche
IgG con formazione di complessi
antigene anticorpo che fissano il
complemento. Tali complessi si
depositano nell’endotelio vascolare
dando luogo ad una risposta
infiammatoria (malattia da siero)
Alotano
Penicilline
Sulfamidici
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Sindrome di Stevens-
Johnson
Eritema multiforme
Artrite
Nefrite
La reazione si
sviluppa
lentamente, dura 6-12
giorni e quindi scema
lentamente dopo che
l’agente responsabile
è eliminato

REAZIONI IV O DA SENSIBILITA’ RITARDATA
Mediata da: Principali esempi
Mediata da T-linfociti e macrofagi.
Le cellule sensibilizzate vengono a
contatto con l’antigene e si genera
una risposta infiammatoria mediata
da linfochine con infiltrazione di
neutrofili e macrofagi
FARMACI:
• Lidocaina
• Sulfamidici
∀ β-lattamici antibiotici
• Fenitoina
• Carbamazepina
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Dermatite da contatto:
Nichel
Lebrec et al., Cell Biology and Toxicology, 15, 57 (1999)

FARMACO - ALLERGIA
Alcune reazioni allergiche sono causate da impurità non eliminate
durante la preparazione del farmaco, oppure dagli eccipienti
I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per
essere allergeni. Alcuni (ormoni, siero, destrano) sono immunogeni
Le penicilline sono i farmaci che più frequentemente provocano allergie
(sia per largo impiego che per la presenza negli alimenti)
REAZIONE TIPO I
REAZIONE TIPO II
REAZIONE TIPO III
REAZIONE TIPO IV
Dermatiti da contatto
m. autoimmuni
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Penicilline, ormoni peptidici
(insulina, ACTH), anestetici locali
Penicilline, FANS, cloranfenicolo,
eparina, diuretici tiazidici
Penicilline, FANS, sulfamidici, sieri
eterologhi, barbiturici
anestetici locali, disinfettanti, creme

IDIOSINCRASIA
Reazione anomala che si verifica dopo somministrazione di
un farmaco solo in particolari soggetti o gruppi di soggetti,
che non abbia un meccanismo immunomediato di tipo
allergico
Molte reazioni idiosincrasiche sono geneticamente
determinate e sono probabilmente dovute a deficit biochimici.
Carenza di G6PD anemia emolitica da agenti ossidanti
Carenza di metaemoglobina reduttasi metaemoglobinemia da clorochina
Carenza di glutatione epatotossicità da paracetamolo
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IDIOSINCRASIA
Anormale reazione dell’organismo a determinate sostanze
Meccanismo: alterazioni congenite del patrimonio enzimatico di alcuni
individui (?)
Le alterazioni genetiche responsabili delle risposte idiosincrasiche
imprevedibili si manifestano per i seguenti meccanismi:
I) ridotta sintesi enzimatica. favismo: deficit di glucosio-6 forfato deidrogenasi
(importante per riduzione del glutatione) ⇒ assunzione di farmaci “ossidanti” –
sulfamidici, aspirina, ecc – e fave determina grave emolisi. Gli eritrociti perdono la loro
capacità di riduzione e l’assunzione di sostanze ossidanti provoca la formazione di H 2 O 2
che non può essere ridotta.
II) alterata sintesi enzimatica. Apnea da succinilcolina. Alterata
pseudocolinesterasi, minore affinità per il farmaco ⇒ effetto miorilassante prolungato fino
ad apnea.
III) Proteine trasportatrici alterate (qualitativa e/o quantitativa).
Alterazione nella distribuzione di un farmaco.

EPATOPATOSSICITA’ DA
FARMACI
Motivo per:
• Fermare studi preclinici
• Terminare studi clinici
• Togliere dal mercato un farmaco
F. Ballet, J. Hepatol., 26 (Suppl. 2), 26 (1997)

• Anti-ipertensivi
• Anti-colesterolemici
• NSAIDs
• Antibiotici
• Antidiabetici
EPATOTOSSICITA’
• Anticonvulsivanti
• Agenti psicotropi
• Anestetici inalatori
• Erbe !!!!!

FARMACI RITIRATI PER EPATOTOSSICITA’
Iproniazide
Ibufenac (in Europe only)
Ticrynafen
Benoxaprofen
Perihexilene (in France)
Dilevalol (in Portugal,
Ireland)
Bromfenac
Troglitazone
1956
1975
1979
1982
1985
1990
1998
2000

RECENTE RISCONTRO EPATOTOSSICITA’
• Tasmar, anti-Parkinson, 1998
• Trovan, antibiotico, 1999
• Cylert, attention deficit hyperactivity
disorder, 1999
• Eulexin, anti-androgenico/anti-neoplastico,
1999
• Serzone, anti-depressivo, 2001
• Arava, anti-aritmico, 2002

EPATITE IMMUNE DA ALOTANO
F
P450
F C C Br
F C C Cl
F
H
Cl
Halothane Trifluoroacetyl Chloride
F
F
O
Hepatocyte
Humoral and Cellular Immune Responses
Toxicity
O F
C
C F
F

INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
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ESTERNE
Interazioni tra farmaci
• Farmaceutica (in vitro)
Molte molecole possono interferire tra
loro in vitro! Le interazioni sono tante
e portano spesso alla formazione di
complessi insolubili!
Incompatibilità: es. penicillina G + eparina
• E’ buona norma evitare di combinare farmaci
arbitrariamente
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INTERNE
Interazioni tra farmaci
• Farmacocinetica in fase di assorbimento
Colestiramina + warfarin
• Farmacocinetica in fase di distribuzione
Amiodarone + warfarin
• Farmacocinetica in fase di metabolismo
Fenobarbital + warfarin
• Farmacocinetica in fase di eliminazione
Probenecid + penicillina G
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Interazioni tra farmaci
• Farmacodinamica sullo stesso
recettore
β-bloccanti + β 2 -agonisti (antagonismo)
• Farmacodinamica sul meccanismo
d’azione
β-bloccanti + vasodilatatori (potenziamento)
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Interazioni tra farmaci
• Le interazioni tra farmaci possono
essere sfruttate per aumentare
l’efficacia della terapia oppure per
diminuire gli effetti tossici di un
farmaco
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TIPI DI INTERAZIONI
L’esito (C) di un’interazione può essere:
ADDITIVO: C=A+B
SUPER-ADDITIVO: C>A+B
SUB-ADDITIVO: C

TIPO DI INTERAZIONE
Unidirezionale
A B
Bidirezionale
A B
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CLASSIFICAZIONE DEI MECCANISMI
• ALTERAZIONI NELL’ASSORBIMENTO
1-Formazione di complessi/chelazione
Es.: antacidi + tetracicline
Tetracicline formano un complesso
insolubile con i cationi divalenti Ca ++ , Mg ++
2-Alterato transito GI
Es.: anticolinergici + paracetamolo
Ritardato assorbimento paracetamolo
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COMPOSTI CHE LEGANO Fe ++
ACETAMINOPHEN MINOXIDIL
AMPICILLIN NALIDIXI ACID
CAPTOPRIL NORFLOXACIN
CARBIDOPA PENICILLAMINE
CIPROFLOXACIN RIFAMPIN
ETHAMBUTOL TETRACYCLINE
FOLIC ACID THYROXINE
INDOMETHACIN LEVODOPA
METHYLDOPA
SALICYLIC ACID
RIDOTTO ASSORBIMENTO
TERAPIA MARZIALE
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Effetto del solfato ferroso (325 mg) sulla conc.pl. di levodopa e carbidopa
dopo ingestione di Sinemet (100/25) in pazienti affetti da Parkinson.
Concentrazioni senza (in blu) e con (rosso) solfato ferroso somministrato
allo stesso momento.
Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol 30:599-605, 1990
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Tetracicline
Riduzione dell’assorbimento
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Jaminet, 1969.

CLASSIFICAZIONE DEI MECCANISMI
• ALTERAZIONI NELL’ASSORBIMENTO
1-Formazione di complessi/chelazione
2-Alterato transito GI
3- Alterato pH gastrico
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Effetto degli Antiacidi sull’assorbimento di Fe presente in un
Complesso Multivitaminico
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O'Neil-Cutting MA, Crosby WH. JAMA 255, 1986.

•ALTERATIONI ALTERATIONI NEL METABOLISMO EPATICO
1- Induzione
Es.: fenobarbital + warfarin
Fenobarbital aumenta il metabolismo del
warfarin, con conseguente riduzione
dell’effetto anticoagulante
2- Inibizione
Es.: cimetidina + teofillina
Cimetidina riduce il metabolismo della
teofillina con conseguente aumento di
eventi avversi
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Effetto del fenobarbital (60 mg qd) sulle concentrazioni
plasmatiche di dicumarolo e PT (INDUZIONE)
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Cucinell SA, et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 6, 1965.

INTERAZIONE FRA SUCCO DI POMPELMO E
LOVASTATINA IN VOLONTARI SANI
(INIBIZIONE)
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Kantola T. et al. Clin Pharmacol. Ther 63, 1998

• ALTERAZIONE DEL LEGAME ALLE
PROTEINE PLASMATICHE
ES.: fenitoina + ac.valproico
Il legame alle proteine dell’acido valproico
viene ridotto e la Css diminuisce
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Alterazione legame alle proteine
plasmatiche
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•ALTERAZIONE ALTERAZIONE CLEARANCE RENALE
1- Aumento del flusso renale
Es.: idralazina + digossina
Idralazina aumenta la clearance della
digossina
2- Inibizione della secrezione tubulare attiva
Es.: probenecid + penicillina
Probenecid prolunga l’emivita della
penicillina, permettendo singola
somministrazione
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ALTERAZIONE CLEARANCE RENALE
3- Alterazione del riassorbimento tubulare
Es.: antacidi + aspirina
Antacidi aumentano pH urinario,
riducendo il riassorbimento di salicilati
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4- Azione sul flusso renale
Effetto dei vasodilatatori sull’azione cardiaca, sulla funzione
renale e sull’escrezione di digossina.
CI – indice cardiaco
PAH – clearance dell’ac.p-aminoippurico
dell’ac. -aminoippurico
RBF – flusso renale
Dig CLr – digossina clearance
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Cogan JJ, et al. Circulation 64, 1981.

Clearance (ml/min)
20
15
10
5
0
Control
Cimetidine
D DZD CZD OXM
Effetto della cimetidina sulla clearance di diazepam (D),
desmetildiazepam (DZD), clordiazepossido (CZD) e oxazepam
(OXM). CZD values are x10, while OXM values are 1/10.
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Somogyi A, Gugler R. Clin Pharmacokinet, 1982.

5- Azione sulla secrezione tubulare attiva
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6- pH Urine
Clearance di salicilato in 11 bambini con febbre reumatica trattati con
antiacido.
Salicylic acid renal
clearance (ml/min)
20
16
12
8
4
0
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4 5 6 7 8
Urine pH
Levy G et al. N Engl J Med 293, 1975.

Conclusioni
• Le interazioni farmacologiche rappresentano la fonte
primaria di ADRs di tipo A e sono quasi sempre
prevedibili
• Molte ADRs di tipo B sembrano mediate da linfociti T
e da anticorpi specifici indotti dalla formazione di
complessi tra metaboliti reattivi e proteine
• Le ADRs di tipo B possono essere dovute anche ad
alleli rari che producono enzimi, recettori e/o fattori di
trascrizione
• Studi di tossicogenomica e proteomica renderanno
possibile l’identificazione di fattori di regolazione
normalmente implicati nei meccanismi di protezione
cellulare dalle ADRs

PATOLOGIE RESPIRATORIE DA
FARMACI
• Asma: beta-bloccanti, calcio antagonisti, aspirina,
NSAIDs, contraccettivi orali
• Tosse: ACE inibitori
• Polmonite interstiziale: amiodarone, tocainidina,
flecainid, idroclorotiazide, penicilline
• Edema polmonare: fenotiazine, butirrofenoni e
antidepressivi triciclici
• Fibrosi: nitrofurantoina e metisergide
• Meccanismo non chiaro in quasi tutti i casi
L. Ben-Noun, Drug Safety 23, 143 (2000)

T CELL REATTIVITA’ A
FARMACI CHE CAUSANO
EPATOTOSSICITA’
Cotrimoxazole
Erythromycin
Ketoconazole
Ampicillin
Allopurinol
Ibuprofen
Captopril
Methyldopa
Enalapril
Maria and Victorino, Gut, 41, 534 (1997)
Chlorpromazine
Amineptine
Dothiepine
Phenytoin
Carbamazepine
Tamoxifen
Glibenclamide
Lovastatin
Propylthiouracil

Differenze farmacocinetica delle statine:
Pravastatin
a
Rosuvastatina

Rabdomiolisi su 10000 persone-anno
di terapia con statine in mono/politerapia
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D a v id J . G ra h a m e t a l. J A M A , 2 0 0 4 .

APTENE
Ampicillina
Carbenicillina
Penicillina
Meticillina
Cefalosporine
Tetracicline
Tolbutamide
T. Deloughery, Immunol.
Allergy Clin. of North Am.
18, 829 (1998)
ANEMIA EMOLITICA DA
Diclofenac
FARMACI
IMMUNOCOMPLESSI
Isoniazide
Tetracicline
Chinidina
Tiopentale
Clorpromazina
Nomifensina
Lists drugs causing aplastic anemia,
agranulocytosis, and
thrombocytopenia
AUTOANTICORPI
Cefalosporine
Diclofenac
Levodopa
Metildopa
Procainamide
Nomifensina
Tolmentin

Interazioni farmacodinamiche
Esempi
Fenotiazine antagonismo α-adrenergico
Antistaminici anti H1
Antidepressivi triciclici
antagonismo muscarinico
Fluorochinoloni inibizione GABAA
Fluorochinoloni, macrolidi,
ketolidi
Oxazolidinoni inibizione MAO
inibizione ripolarizzazione cardiaca
Aminoglucosidi potenziamento blocco placca
neuromuscolare
Ketoconazolo (itraconazolo) inibizione HCG
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Interazioni farmacocinetiche
Inibizione
assorbimento
Tetracicline
Fluorochinoloni
Itraconazolo
Aumento
assorbimento
Digossina
Esempi
Antiacidi
Ioni Ca 2+
Latte, latticini
Antiacidi (antistaminici anti H 2 )
pH (digiuno, antistaminici anti H 2 ,
antiacidi, inibitori pompa protonica,
didanosina)
Riduzione sintesi vitamina K per
dismicrobismo intestinale da
antibiotici

Ciprofloxacina 500mg per os in 15 volontari sani
Concentrazione plasmatica (mg/l)
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media AUC 24h (mg/l·h)
Acqua 12.05
Succo d’arancia 9.44
Succo d’arancia + calcio 7.45
Tempo (ore)
Neuhofel AL et al., 2002

IDIOSINCRASIA E FARMACO - ALLERGIA
IDIOSINCRASIA
È presente dalla nascita
I farmaci che la provocano
NON sono antigeni
È presente la relazione doseeffetto
Terapia con antagonisti
quando possibile
Le manifestazioni sono
diverse da farmaco a
farmaco e spesso ripetono gli
effetti del sovradosaggio
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FARMACO-ALLERGIA
Si può manifestare in qualunque
periodo della vita
I farmaci che la provocano hanno
caratteristiche di antigeni
Le manifestazioni allegiche sono in
genere dose-indipendenti
Terapia standard delle
reaz.allergiche (es. adrenalina,
cortisonici, antiistaminici)
Le manifestazioni allergiche sono
uniformi (es. shock anafilattico,
asma bronchiale), indipendenti dal
farmaco

Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del
polimorfismo genetico del citocromo P450
Enzima
polimorfo
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
Eliminazione
diminuita
Warfarin
Fenitoina
Tolbutamide
FANS
Diazepam
Antid. Triciclici
Antiaritmici
SSRIs
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Reazione
avversa
Emorragie
Atassia
Ipoglicemia
Emorragie GI (?)
Sedazione
Cardiotossicità
Aritmie
Nausea
↓ attivazione
profarmaco
Losartan
Proguanil
Tramadolo
Codeina

EFFETTI INDESIDERATI DA FARMACI SU BASE
GENETICA (IDIOSINCRASIA)
ALTERAZIONE
GENETICA
Assenza catalasi eritrocitaria
Deficit G6P-deidrogenasi
Carenza di metaemoglobinareduttasi
Ridotta sintesi DNA midollo
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FARMACI
COINVOLTI
H 2 O 2
Paracetamolo
Sulfamidici
Aspirina
vit. K
Lidocaina
Sulfamidici
Nitriti
Cloramfenicolo
REAZIONE TOSSICA
Acatalasia: ulcere cangrenose
(bocca)
Crisi emolitiche
Cianosi da metaemoglobinemia
Aplasia del midollo

Effetto di sumatriptan sull’assorbimento di
paracetamolo in pz. con emicrania
Parametri Paracetamolo +Sumatriptan p
Cmax max (mg/L) 36.3 (10.9) 18.3 (6.7) 0.001
tmax max (hr) 1.4 (0.4) 2.7 (1.0) 0.001
t1/2 1/2 (hr) 2.3 (0.7) 3.0 (1.4) NS
AUC 0-1.5
26.9 (9.5) 11.8 (3.7) 0.001
AUC 0-3
62.3 (14) 33.1 (12.9) 0.001
AUC
109 (37) 78.8 (31.3) NS
AUC0-8 0-8
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Rani PU, et al. Clin Pharmacokinet 11, 1996.