Il “DOGMA” centrale della farm acodinam ica
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Farm<strong>acodinam</strong><strong>ica</strong> II<br />
Mariapia Vairetti<br />
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia<br />
Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e<br />
Molecolare
Processo di riconoscimento fra <strong>farm</strong>aco e recettore
TIPI DI RECETTORI<br />
Recettori di membrana<br />
- recettori ionotropici (recettori recettori-canali canali<br />
ionici) ionici<br />
- recettori metabotropici (regolano regolano la sintesi<br />
di secondi messaggeri)<br />
messaggeri)<br />
- recettori accoppiati a chinasi<br />
Recettori intracellulari
Molecole segnale<br />
liposolubili attraversano<br />
la membrana<br />
cellulare e si legano a<br />
recettori nel citoplasma<br />
o nel nucleo<br />
Molecole segnale<br />
idrosolubili non<br />
attraversano<br />
la membrana<br />
cellulare e si legano a<br />
recettori sulla superficie<br />
delle cellule<br />
Recettore<br />
nel citoplasma<br />
Recettore<br />
nel nucleo<br />
Endocrine RECETTORI system — signaling PER GLI molecule ORMONI<br />
needs to<br />
be carried around the body by the blood stream to<br />
be considered a "true hormone."<br />
Gli ormoni sono secreti dalle ghiandole endocrine nel circolo sanguigno<br />
tramite il quale raggiungono tutti i tessuti e organi corporei. Solo le cellule con<br />
i recettori per l’ormone produrranno una risposta
RECETTORI PER I NEUROTRASMETTITORI<br />
I neurotrasmettitori sono rilasciati dalle cellule nervose nella sinapsi<br />
e agiscono localmente su recettori posti sulle cellule bersaglio<br />
Esempio: acetilcolina liberata a livello <strong>della</strong><br />
giunzione neuromuscolare<br />
<strong>Il</strong> neurotrasmettitore acetilcolina<br />
liberato dal motoneurone attivando<br />
i recettori nicotinici provoca la contrazione<br />
dei muscoli striati
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RECETTORI<br />
INTRA- INTRA<br />
CELLULARI<br />
(regolano la<br />
trascrizione gen<strong>ica</strong>)<br />
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Aspetti quantitativi dell’interazione<br />
Farmaco-Recettore<br />
1
Che cosa è un Farmaco che agisce come agonista?<br />
Si definisce agonista un <strong>farm</strong>aco che si lega ad un recettore<br />
e genera una risposta biolog<strong>ica</strong>.<br />
Generalmente una agonista riproduce gli effetti dei<br />
composti endogeni3<br />
2
In base all’attività intrinseca i <strong>farm</strong>aci sono classif<strong>ica</strong>ti in:<br />
AGONISTI: attività intrinseca = 1<br />
ANTAGONISTI: attività intrinseca = 0<br />
AGONISTI PARZIALI: attività intrinseca compresa tra 0 e 1<br />
Agonista<br />
endogeno Farmaco<br />
(ormone, agonista<br />
neurotrasmettitore, ecc.<br />
Farmaco<br />
antagonista<br />
AGONISTA = <strong>farm</strong>aco che interagendo con un recettore produce una<br />
risposta<br />
ANTAGONISTA = <strong>farm</strong>aco che interagendo con un recettore non<br />
produce da solo alcuna risposta ma modif<strong>ica</strong> l’interazione dell’agonista<br />
dell’agonista<br />
(endogeno o esogeno) con il recettore diminuendone la risposta
Aspetti quantitativi dell’interazione Farmaco-Recettore<br />
a) L’interazione tra un Farmaco e un Recettore segue la<br />
legge dell’azione di massa (la velocità di una reazione<br />
chim<strong>ica</strong> è proporzionale al prodotto delle concentrazioni dei<br />
reagenti)<br />
b) <strong>Il</strong> Farmaco interagisce con un Recettore e l’effetto<br />
risultante è proporzionale al numero di Recettori occupati
Ka: costante di<br />
equilibrio è uguale<br />
alla concentrazione<br />
di <strong>farm</strong>aco richiesta<br />
per occupare il 50%<br />
dei siti di legame<br />
all’equilibrio. Più<br />
alta l’affinità del<br />
<strong>farm</strong>aco per i<br />
recettori minore<br />
sarà la Ka.
L’interazione <strong>farm</strong>aco recettore è saturabile<br />
<strong>Il</strong> legame tra il Farmaco e Recettore aumenta all’aumentare <strong>della</strong> dose.<br />
Che cosa sono le curve concentrazione-risposta e doserisposta?<br />
Curva concentrazione-risposta: relazione tra concentrazione<br />
di un <strong>farm</strong>aco ed il grado di risposta<br />
Curva dose-risposta: relazione tra dose somministrata ed il<br />
grado di risposta (sono eliminate le influenze <strong>farm</strong>acocinetiche)<br />
Da un punto di vista quantitativo le risposte <strong>farm</strong>acologiche<br />
possono essere definite come:<br />
a) Risposte graduali (risposte misurabili in continuo)<br />
b) Risposte del tutto o nulla (quantali) (dose/numero<br />
individui in cui si verif<strong>ica</strong> l’effetto)
La risposta di tipo quantale mette in rapporto la frequenza con cui si<br />
verif<strong>ica</strong> una definita risposta, con il valore delle dosi impiegate (risposta<br />
del “tutto o nulla”).
Curve dose-risposta GRADUALE:<br />
L’effetto di un <strong>farm</strong>aco è proporzionale al numero di recettori occupati,<br />
quindi aumenta all’aumentare <strong>della</strong> dose.<br />
L’effetto massimo si verif<strong>ica</strong> quando tutti i recettori sono occupati.
Relazione log dose-effetto<br />
Farmaci agonisti
Potenza di un Farmaco<br />
• Potenza: quanto <strong>farm</strong>aco è necessario per indurre una<br />
risposta.<br />
• Più bassa la dose richiesta, più il <strong>farm</strong>aco è potente. Si<br />
esprime come la dose che provoca il 50% <strong>della</strong> risposta.<br />
• L’affinità per il recettore è un importante fattore per<br />
determinare la potenza.<br />
• La potenza è indice <strong>della</strong> dipendenza dell’effetto dalla<br />
dose del <strong>farm</strong>aco.<br />
• La potenza influenza la dose necessaria per ottenere un<br />
determinato effetto.<br />
1
Eff<strong>ica</strong>cia di un Farmaco<br />
• Eff<strong>ica</strong>cia: è la risposta massima prodotta da un <strong>farm</strong>aco.<br />
• Dipende dal numero di complessi <strong>farm</strong>aco-recettore<br />
formati e dall’efficienza con cui il recettore attivato produce<br />
un’azione cellulare.<br />
• L’altezza <strong>della</strong> curva dose-risposta rispecchia l’eff<strong>ica</strong>cia<br />
• L’eff<strong>ica</strong>cia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività<br />
intrinseca del <strong>farm</strong>aco nell’indurre un determinato effetto.<br />
Eff<strong>ica</strong>cia<br />
2
Potenza<br />
• Importante nella determinazione del dosaggio<br />
• Relativamente importante per gli usi clinici<br />
• Non è giustif<strong>ica</strong>ta l’opinione che tra due <strong>farm</strong>aci il più potente<br />
sia clin<strong>ica</strong>mente migliore.<br />
• Potenza bassa è uno svantaggio solo se la dose eff<strong>ica</strong>ce è<br />
troppo grande ed ostacola la somministrazione<br />
Effetto massimo o eff<strong>ica</strong>cia<br />
• Caratterist<strong>ica</strong> principale del <strong>farm</strong>aco<br />
• Plateau nella curva dose-effetto<br />
• Dipende dalle sue proprietà intrinseche e dal sistema recettoreeffettore<br />
• Non è correlato alla potenza<br />
Relazione log dose-effetto
Pendenza (o coefficiente angolare)<br />
• Ind<strong>ica</strong> la maneggevolezza del <strong>farm</strong>aco<br />
• Una forte pendenza ind<strong>ica</strong> che un piccolo aumento <strong>della</strong> dose<br />
del <strong>farm</strong>aco provoca un grande cambiamento <strong>della</strong> risposta<br />
• Una curva poco pendente ind<strong>ica</strong> che un cambiamento <strong>della</strong><br />
dose del <strong>farm</strong>aco non induce un cambiamento signif<strong>ica</strong>tivo nella<br />
risposta<br />
Variabilità (variazione biolog<strong>ica</strong>)<br />
• Comparsa di differenze nell’intensità <strong>della</strong> risposta tra individui<br />
<strong>della</strong> stessa popolazione a cui è stata somministrata la stessa<br />
dose di <strong>farm</strong>aco<br />
• Plateau nella curva dose-effetto<br />
• Dipende dalle sue proprietà intrinseche e dal sistema recettoreeffettore<br />
• Non è correlato alla potenza<br />
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Indice terapeutico = DL50/DE50<br />
Misura del margine di errore ammissibile nel somministrare un dato<br />
<strong>farm</strong>aco in dosi superiori a quelle terapeutiche (es.: benzodiazepine<br />
meglio dei barbiturici)<br />
Esprime un concetto di validità generale, non fornisce alcuna misura<br />
sull’utilità di un <strong>farm</strong>aco.<br />
Gli agenti terapeutici dotati di selettività per tipi o sottotipi recettoriali<br />
costituiscono una gamma di vasto impiego clinico con indice<br />
terapeutico elevato.<br />
Indice terapeutico<br />
L’indice terapeutico (IT)<br />
di un <strong>farm</strong>aco è il<br />
rapporto tra la dose<br />
letale media (DL50) e la<br />
dose eff<strong>ica</strong>ce media<br />
(DE50).
Indice terapeutico:<br />
L’indice terapeutico è un indice <strong>della</strong> sicurezza di un <strong>farm</strong>aco.<br />
I <strong>farm</strong>aci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri.<br />
I <strong>farm</strong>aci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli.