autismo - neuroimaging - ENGIM San Paolo

AUTISMO: NECESSITA’ DI UN APPROCCIO
MULTIDISCIPLINARE SIA NELLA VALUTAZIONE CHE
NEL TRATTAMENTO
Prof. Paolo Onorati
-Dipartimento Pediatrico per le Disabilità Congenite e dello Sviluppo IRCCS S. Raffaele Pisana Roma
-Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia V. Erspamer , Università “La Sapienza” Roma

Eziologia
L’eziologia dei Disturbi Generalizzati di Sviluppo è ancora
sconosciuta e probabilmente sono quadri clinici ad eziologia
multipla:
– Fattori ambientali/nelle relazioni significative nei primi
periodi della vita (che poggiano oggi non più su un modello
solo psico-analitico ma su un modello neuroscientifico);
– Fattori genetici;
– Fattori e condizioni neurologiche;
– Fattori tossico/chimici;
– Infezioni;
– Proteine dalla dieta e peptidi, che causano un disturbo
neuroimmunoendocrinologico.
Esiste un Network Neuropsicoimmunoendocrinologico.

Strumenti di Valutazione
Strumenti di Screening
– CH.A.T
– M- CH.A.T
– P.D.D.S.T. Stage I
– A.S.A.S.
Procedure Diagnostiche Formali
– Diagnosi Clinica: DSM-IV TR; ICD-10
– Interviste e checklist: ADI-R, ABC
– Strumenti osservativi: CARS, PEP-R, ADOS-G
Valutazioni specifiche per definire i profili di
sviluppo

Strumenti osservativi
– CARS (Childhood Autism Rating Scale)
Scala di valutazione che permette di esplorare 15 aree di
sviluppo, raccogliendo informazioni in contesti vari e da fonti
molteplici. L’applicazione a bambini di tutte le età.
Ciascuna delle 15 voci riceverà un punteggio da 1 a 4:
1. Entro i limiti normali per l’età
2. Leggermente anormale per l’età
3. Alquanto anormale per l’età
4. Fortemente anormale per l’età
I punteggi rappresentano un continuum che permettono di
individuare la presenza o meno di comportamenti autistici

• Modo di mettersi in
relazione con le persone
• Comportamento
imitativo
• Risposte emotive
• Uso del corpo
• Uso degli oggetti
• Adattamento ai
cambiamenti
• Risposte visive
Le 15 voci
• Risposte di ascolto
• Portare alla bocca,
annusare e toccare gli
oggetti
• Paura o ansietà
• Comunicazione verbale
• Comunicazione non verbale
• Livello di attività
• Livello e costanza delle
reazioni intellettive
• Impressioni generali

Il modello di osservazione secondo
Dosen
– Questo modello si basa sulla “Developmental perspective”come un
approccio realmente innovativo ed utile nella valutazione, diagnosi e
trattamento psichiatrico degli individui con Disabilità Intellettiva (A.
Dosen, 1990; 1997)
– Schema of Appraisal of Emotional Developmental (SAED) (A. Dosen,
2005) strumento di valutazione che permette di cogliere lo sviluppo
emotivo e di personalità degli individui, sia negli eventuali
comportamenti “adeguati” che “inadeguati”.
– Questo modello interpretativo si colloca chiaramente oltre una
esclusiva diagnosi dello sviluppo cognitivo, muovendosi all’interno di
una cornice più ampia dove la valutazione degli aspetti psico-sociali
dello sviluppo individuale permette una maggiore completezza nelle
possibilità diagnostiche di eventuali disturbi psicopatologici.

Schema of Appraisal of Emotional
Developmental (SAED)
Valutazione eseguita mediante una ripresa video suddivisa in 4 fasi:
– Prima fase
Il bambino viene invitato ad entrare in stanza con un operatore
Mentre l’operatore svolge un compito viene invitato il bambino a
fare ciò che desidera.
L’obiettivo è quello di provocare una frustrazione nel bambino e
osservare la sua reazione.
– Seconda fase
L’operatore interagisce con il bambino, l’obiettivo è valutare la
modalità relazionale.
– Terza fase
Esce il professionista e vengono invitate ad entrare i genitori,
l’obiettivo è valutare la modalità relazionale con i genitori.
– Quarta fase.
Vengono invitati ad entrare i coetanei del bambino al fine di
valutare la modalità di relazione con i pari.
Ogni fase ha una durata di 10 minuti

Dosen Score sheet
User Guide
• Per completare lo sheet deve essere
utilizzato “the schema of appraisal of
emotional developmental”.
• Per ogni sessione di valutazione
(osservazione 1-10) dare un valore da 1
a 5 secondo le fasi (fase 1, 2, 3, 4, 5).
• Sommare la frequenza di ogni fase.
• La fase più rappresentativa
corrisponde allo sviluppo emozionale
dell’individuo.
•Lo sviluppo emozionale
dell’individuo può essere considerato
equivalente alla struttura psicologica
corrispondente

Protocolli Clinico-Diagnostici
– Anamnesi accurata
– Valutazione Neurologica
– Valutazione psicologica
– Valutazione logopedica
– EEG
– Valutazione audiologica
– Valutazione oftalmologica
– Valutazione RMN dell’encefalo
– Valutazione genetico-metabolica
– Studio funzionalità tiroidea
– Esclusione di Celiachia
– Valutazione degli aspetti
tossici/infezioni/intolleranze, allergie alimentari e
studio dell’aspetto neuroimmunoendocrino

Terapie ???
– Dieta
– Psicomotricità
– Logopedia (con una figura professionale esperta nell’area
della relazione della comunicazione in età molto precoce)
– Approcci educativi basati sui principi del comportamento,
metodo TEACCH e ABA (APPLIED BEHAVIORAL
ANALYSIS)
– Psicoterapia
– Psicoterapia di sostegno ai genitori
– Educatori, specialmente quando ci spostiamo verso l’età
adolescenziale con interventi centrati sulle autonomie
personali e sociali sempre mettendo in primo piano la
relazione e la comunicazione e potenziando gli aspetti
pragmatici del linguaggio
– Terapia farmacologica ??????????

L’ANAMNESI
1) ANAMNESI FAMILIARE
2) ANAMNESI GRAVIDANZA
- minacce d’aborto
- assunzione di farmaci
- patologie durante la gravidanza
3) ANAMNESI PERSONALE
- tappe dello sviluppo psicomotorio
- sviluppo comunicativo e del linguaggio
- funzioni fisiologiche (ritmo sonno veglia, alimentazione, controllo
sfinterico)
4) ESAME NEUROLOGICO OBIETTIVO

- Genet Med. 2007 May;9(5):268-74.
- Genetic testing in autism: how much is enough?
- Herman GE, Henninger N, Ratliff-Schaub K, Pastore M, Fitzgerald S, McBride KL.Center
for Molecular and Human Genetics, Columbus Children's Research Institute, Columbus, Ohio
43205, USA. hermang@ccri.net
- PURPOSE: To evaluate the yield of genetic testing in children with autism spectrum
disorders. METHODS: We performed a retrospective chart review of 71 unrelated patients
with a diagnosis of an isolated autism spectrum disorder seen in a genetics clinic over a
period of 14 months. For most, referrals occurred after evaluation by a developmental
pediatrician and/or psychologist to establish the diagnosis. Tiered laboratory testing for the
majority of the patients followed a guideline that was developed in collaboration with
clinicians at The Autism Center at Children's Hospital, Columbus, OH. RESULTS: The
patients included 57 males and 14 females; 57 met DSM-IV criteria for autism, with the rest
being Asperger or pervasive developmental disorder not otherwise specified. Macrocephaly
[head circumference (HC) >or=95%] was present in 19 (27%). Two children had visible
chromosome abnormalities (47,XYY; 48,XY + 2mar/49,XY + 3mar). Two patients with autism
and macrocephaly had heterozygous mutations in the PTEN tumor suppressor gene. Three
females had Rett syndrome, each confirmed by DNA sequencing of the MECP2 gene.
Extensive metabolic testing produced no positive results, nor did fragile X DNA testing.
- CONCLUSION: The overall diagnostic yield was 10% (7/71). PTEN gene
sequencing should be considered in any child with macrocephaly and autism or
developmental delay. Metabolic screening may not be warranted in autism
spectrum disorders without more specific indications or additional findings.

SINDROME AUTISTICA
TRATTI AUTISTICI ASSOCIATI
AD ALTRE PATOLOGIE
(X Fragile Syndrome, Fenilchetonuria; Down Syndrome)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La diagnosi di autismo, in quanto basata su criteri comportamentali,
può porre problemi di diagnosi differenziale con le seguenti categorie
nosografiche nelle quali sono frequentemente associati disturbi
comportamentali:
Ritardo mentale
Ipoacusia
Sindrome di Landau Kleffner
Disturbi Specifici di Linguaggio
Schizofrenia

Voxel-based Morphometry:
applicazioni nell’Autismo

Voxel-based Morphometry
(VBM)
E’ una tecnica di analisi che produce mappe delle differenze di
volume cerebrale (materia grigia/materia bianca/LCS)
statisticamente significative, esistenti tra un gruppo di pazienti
e un gruppo di controllo
Consente di identificare eventuali correlazioni (test-score, età,
sesso, ecc.)
E’ un ottimo indizio nella identificazione a priori delle regioni
cerebrali di interesse per una successiva ed eventuale
misurazione volumetrica (es. tecniche volumetriche ROI-based)
E’ stato definito un paradigma di elaborazione standardizzato,
che utilizza il software SPM99 o SPM2
Le MRI devono avere caratteristiche di acquisizione simili (!)

Original
sMR images
Normalized
sMR images
Segmented
GM
Template
Smoothed
GM
Voxel Based Morphometry
This is a whole-brain unbiased method to compare local
concentrations of different tissue types (gray/white matter
and cerebral spinal fluid) between two groups, after spatial
normalization and segmentation of the sMR images (Wright et
al., 1995)
Original sMR images are spatially normalized on the
basis of a standardized template
Spatially normalized images are segmented into
gray matter, white matter, and csf on the basis of
standardized prior probability maps
Segmented images are smoothed
Smoothed images of two groups are the input data
of the statistical analysis
group 1 group 2
Statistical Parametric
Map

Visualizzazione dei risultati

VBM nell’autismo
La tecnica VBM e’ stata utilizzata in
uno studio effettuato su 16 soggetti
affetti da autismo (ASD) e 16
soggetti di controllo, con un range di
eta’ da 12 a 20 anni [Gordon D.
Waiter, Justin H.G. Williams, Alison
D. Murray, Anne Gilchrist, David I.
Perrett, and Andrew Whitend. “A
voxel-based investigation of brain
structure in male adolescents with
autistic spectrum disorder”.
NeuroImage 22, 2004, 619–625].

VBM nell’autismo
I risultati dello studio mostrano:
i) un significativo aumento del volume di
materia grigia negli ASD nel giro destro
fusiforme;
ii) nella regione temporo-occipitale destra,
iii) nella regione compresa tra il polo frontale
sinistro e la corteccia frontale mediale.
iv) Un significativo decremento del volume di
materia grigia e’ stato individuato nel talamo
destro.

Aumento (scala dell’arancione) e diminuzione (scala del blu) del volume della materia
grigia

Spettroscopia MRS
E' una tecnica entrata nell'ambito
della clinica solo dagli anni '90.
Permette lo studio del metabolismo
cerebrale in vivo, in modo simile alla
PET ma senza essere invasiva.
Gli elementi misurabili con la
spettroscopia (N-Acetil aspartato,
Colina, Creatina, Acido lattico) sono
in grado segnalare l’insorgenza di
•danni cerebrali di tipo degenerativo
•secondari a fenomeni autoimmuni
•tumorali. Consente inoltre di valutare
l'efficacia di terapie antitumorali o
anti-infiammatorie.
LESIONE
INFIAMMATORIA
Possibilità di
ottenere delle
mappe
colorate dei
singoli metaboliti
(individuazione
zona “calda” X
biopsia)

Perfusione tissutale, PWI
Esiste una stretta relazione tra funzionalità fisiologica, metabolismo e apporto locale di sangue.
Applicando modelli matematici sperimentali sulle proprietà del trasporto del sangue e sui
meccanismi di scambio con il tessuto, si risale alla misura dei parametri emodinamici, quali il flusso
cerebrale di sangue (CBF), il Volume Ematico (CBV) ed il Tempo di Transito Medio (MTT)
(tecnica denominata Dynamic Susceptibility Contrast Magnetic Resonance Imaging (DSC -
MRI).
Analogamente alla SPECT e alla PET, tale tecnica misura specificamente il parametro CBF, essa ha
il vantaggio di non utilizzare alcun tipo di contrasto, è assolutamente non-invasiva, e quindi è
riproducibile e ripetibile. Grazie alla sua peculiare caratteristica di assoluta non invasività, la
tecnica ASL risulta facilmente applicabile in studi di neuroscienze di base in particolare in età
pediatrica.

La Trattografia ricostruita mediante immagini del Tensore di Diffusione (DTI) è una
tecnica non invasiva e altamente ripetibile
icostruzioni 3D
Trattografia
Consente di rappresentare con elevato dettaglio anatomico
1. i fasci di connessione del tronco encefalico
2. le lunghe fibre associative corticali encefaliche
Consente:
1. lo studio delle funzioni integrative dei sistemi neuronali (disturbi comportamentali e cognitivi:
l’afasia di conduzione, la dislessia )
2. la comprensione delle funzioni cerebrali (link tra imaging di diffusione e sintomatologia clinica)
Future potenziali applicazioni
1. caratterizzazione di malformazioni cerebrali (cromosomopatie, C.P.I.)
2. identificazione dei pattern neuroanatomici nei processi neurodegenerativi
3. valutazione del danno locale ed a distanza nelle lesioni cerebrali di varia natura
4. mappatura assonale prechirurgica di tumori cerebrali o nell’epilessia farmacoresistente.

fMRI – effetto BOLD
SMA
MA
Applicazioni cliniche
Fisiologia comportamentale
Task motorio
(finger
tapping)
la fMRI ha dato un forte impulso ai progressi delle neuroscienze cognitive, che già negli anni 80 si erano
avvicinate all’imaging con gli studi PET. Molti (>90%) degli studi fMRI hanno avuto nello scorso decennio
obiettivi di ricerca.
Una quota crescente degli esami, viene finalizzata ad espliciti obiettivi diagnostici in situazioni cliniche
specifiche. La quota maggiore degli esami diagnostici fMRI riguarda la programmazione neurochirurgica
in pazienti con patologie tumorali cerebrali come anche la programmazione chirurgica delle patologie
pilettiche, nelle quali la visualizzazione diretta del focus epilettogeno con fMRI consente di
“personalizzare” il programma chirurgico
Molto interessanti, seppur ancora in via di sviluppo iniziale le applicazioni fMRI che studiano i processi
plastici cerebrali. studiare direttamente il divenire dei processi plastici consentirebbe di ottimizzare
gli interventi terapeutici, farmacologici o neuroriabilitativi, perché producano i migliori risultati
funzionali.

L’approccio neurofarmacologico